Изменения цикла бодрствование-сон и двигательной активности в экспериментальной модели ранних стадий болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Долгих, Виктория Витальевна

• Долгих, Виктория Витальевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Долгих, Виктория Витальевна

Оглавление

Список используемых сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Паркинсона: этиология и патогенез

1.1.1. Гипотезы механизмов патогенеза БП

1.2. Нервно-психические нарушения при БП

1.2.1. Особенности нарушений сна при БП

1.3. Патофизиология нарушений сна при БП

1.4. Современная терапия БП и ее недостатки

1.5. Экспериментальные модели паркинсонизма

1.6. БП и нейротрофические факторы

1.6.1. Терапия БП нейротрофическими факторами

1.7. НЕК и GDNF

Глава 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Методика проведения двух этапов исследования

2.1.1. Схемы исследования

2.1.2. Ход операции 1 и 2 этапов

2.1.3. Методика введения пронейротоксина МФТП (1 этап исследования)

2.1.4. Ход операции по введению трансгенного белка GDNF

и введение пронейротоксина МФТП (2 этап исследования)

2.1.5. Регистрация, визуализация и обработка полисомнографических 62 данных

2.2. Методика проведения морфологического контроля

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние пронейротоксина МФТП на цикл сон-бодрствование и двигательную

активность

3.2. Влияние пронейротоксина МФТП и трансгенного белка GDNF на цикл сон- 79 бодрствование и двигательную активность

3.3. Морфоконтроль: влияние пронейротоксина МФТП на количество ДА

нейронов

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

6-OHDA - 6-гидроксидофамин

БС - быстрый сон1 (rapid eye movement sleep, REM-сон, сон с быстрыми движениями

глаз, парадоксальный сон) БП — болезнь Паркинсона ДА - дофаминергический ГЭБ — гематоэнцефалический барьер МАО-В — моноаминоксидаза-Б МКГ - меланин-концентрирующий гормон

МС - медленный сон1 (NREM sleep, SWS, медленноволновый сон)

МФДП+ — 1-метил-4-фенил-2,3-дигидропиридин-ион

МФП+ — 1-метил-4-фенил-пиридин ион (MPP+)

МФТП — 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (MPTP)

СБН - синдром беспокойных ног

ЭЭГ — электроэнцефалограмма

BDNF — brain-derived neurotrophic factor (нейротрофический фактор мозга)

COMT - катехол-О-метилтрансфераза

DAT — dopamine transporter (переносчик дофамина)

GDNF — glial cell-derived neurotrophic factor (нейротрофический фактор глиальных клеток)

GFLs — GDNF family of ligands (семейство лигандов нейротрофических факторов глиальных клеток)

HEK — human embryonic kidney cells (эмбриональные клетки почки человека) iRBD - идиопатический RBD

L-DOPA, L-ДОФА - левовращающий изомер диоксифенилаланина

RBD — REM Sleep Behavior Disorders (расстройства поведения в стадии REM-сна)

SNC — substantia nigra pars compacta (компактная часть чёрной субстанции)

SNR — substantia nigra pars reticulata (ретикулярная часть чёрной субстанции)

TH — tyrosinehydroxylase (тирозингидроксилаза)

TH+ - тирозингидроксилаза-позитивный

VTA — ventral tegmental area (вентральная область покрышки)

1 Термины «медленный» и «быстрый» сон имеют около десятка пар синонимов: медленноволновый -быстроволновый; обычный, ортодоксальный - парадоксальный; сон без быстрых движений глаз - сон с быстрыми движениями глаз; теленцефалический - ромбэнцефалический; спокойный - активированный; синхронизированный-десинхронизированный и т.д. Единой общепринятой англоязычной терминологии пока не выработано. Здесь мы используем парные русскоязычные термины «медленный сон - быстрый сон», рекомендованные основателем отечественной «медицины сна» и физиологии сна человека, акад. РАМН А.М.Вейном (1928-2003).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изменения цикла бодрствование-сон и двигательной активности в экспериментальной модели ранних стадий болезни Паркинсона»

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание, которое развивается в пожилом возрасте и характеризуется нарушениями двигательной активности -тремором, ригидностью, брадикинезией, а на поздней стадии и когнитивными расстройствами (Крыжановский и др., 2002). БП сопровождается потерей дофаминергических (ДА) нейронов в компактной части черной субстанции среднего мозга (substantia nigra/pars compacta, SNC) (Seidl et al., 2014). Процесс дегенерации протекает без видимых клинических проявлений благодаря активации компенсаторных механизмов (Zigmond, 1997; Bezard, Gross, 1998; Bergstrom, Garris, 2003; Bezard et al., 2003); симптомы возникают лишь, когда гибель ДА нейронов достигает критического порога в 50-60% от общей численности нейронов компактной части черной субстанции, а уровень дофамина, доставляемого в стриатум этими нейронами, падает в 4 раза (Bernheimer et al., 1973). Лечение на этой стадии уже неэффективно, возможно лишь медикаментозное облегчение симптомов и, в некоторых случаях, незначительное замедление развития заболевания (Kang et al., 2012; Chan et al., 2007), поэтому поиск ранних диагностических маркеров является сейчас первостепенной задачей (Ковальзон, Завалко, 2013; Ковальзон и др., 2014).

Большинство (от 60 до 98%, по данным разных авторов) пациентов, страдающих БП, имеют нарушения цикла сон-бодрствование, причем ряд исследований показывает, что эти симптомы обычно возникают рано, в самом начале болезни (Lees et al., 1988; Nausieda et al., 1982; Tandberg et al., 1998; Гусев и др., 2010; Mehta et al., 2008; Zoccolella et al., 2011). Нарушения сна при БП многообразны и представлены инсомниями, парасомниями, а также дневной сонливостью (De Cock et al., 2008). Расстройства сна могут на много лет опережать появление первых

моторных симптомов болезни и вследствие этого служить ранними предикторами БП (Abbott et al., 2005; Postuma et al., 2006). Эти данные указывают на необходимость более детального исследования изменений, связанных с нарушением структуры цикла сон-бодрствование при БП, их физиологических и биохимических основ (Ковальзон, Завалко, 2013; Ковальзон и др. 2014).

Моделирование паркинсонизма чаще всего осуществляется на крысах путем введения в мозг 6-гидроксидофамина - нейротоксина для ДА нейронов, а также на мышах и приматах путем введения 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), который в глиальных клетках превращается в 1 -метил-4-фенилпиридин ион (МФП+) - нейротоксин (Scheider J.S. at al, 2008). Вторая модель представляется более адекватной, поскольку МФТП, в отличие от 6-гидроксидофамина, (а) проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), оказывая при системном введении токсическое влияние как на мозг, так и на периферию; (б) вызывает нарушение моторного поведения, сходное с симптомами у больных. В подавляющем большинстве работ по моделированию БП использовались высокие полулетальные дозы токсина, что приводило к быстрому развитию «клинической» стадии, фактически минуя «доклиническую». В Институте биологии развития (ИБР) РАН (лаборатории академика М.В.Угрюмова) разработаны нейротоксические модели доклинической, переходной и ранней клинической стадий БП, в которых мышам линии C57BL/6 вводят подкожно специфический протоксин ДА нейронов -МФТП (Хаиндрава В.Г. и др., 2010). При введении в малой дозе (12 мг/кг) двукратно с двухчасовым интервалом у животных в течение двух недель развивается так называемая «досимптомная» стадия БП. При 4-кратном введении (с 2-часовыми интервалами) - переходная. При однократном в дозе 40 мг/кг - ранняя клиническая. Стадии идентифицировали по первым проявлениям нарушения моторного поведения, причем только по наиболее

чувствительному тесту - длине шага, а также по результатам гистологического исследования. Изменения ЭЭГ в цикле бодрствование-сон, как ранние маркеры БП, в этой модели до настоящего времени не изучались. Мы задались целью, на первом этапе настоящей работы, выявить изменения ЭЭГ и двигательной активности в цикле бодрствование-сон на вышеперечисленных ранних стадиях БП при использовании нейротоксической (МФТП) модели на мышах.

На следующем этапе исследования мы решили проверить возможный протекторный эффект от введения клеток линии НЕК293, трансгенных по GDNF, непосредственно в стриатум экспериментальных мышей с ранней клинической стадией БП (МФТП-модель) по показателям ЭЭГ в цикле бодрствование-сон и двигательной активности. Эта часть работы была проведена совместно с лабораторией нейрогенетики и генетики развития, (зав. - д.б.н. Г.В.Павлова), Институт биологии гена (ИБГ) РАН. В этой лаборатории разработаны методы подготовки и применения клеточного материала для трансплантации животным с экспериментальной нейродегенерацией. С помощью вектора с плазмидной конструкцией можно внедрять глиальный нейротрофический фактор (ГНФ, GDNF) в мозг экспериментальной модели. Что и было сделано: клетки НЕК293 были транфицированы с помощью плазмидной конструкции, содержащей ген новой изоформы GDNF, ген устойчивости к гентамицину, а также ген зеленого флуоресцентного белка (GFP) для контроля введения конструкции (Kust et al., 2015).

Известно, что глиальный нейротрофический фактор (glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF) был впервые выделен в 1993 г. из глиальных клеток крыс (Lin et al., 1993). Введенный в мозг очищенный белок GDNF был охарактеризован как фактор выживания ДА нейронов среднего мозга, который также вызывал морфологическую дифференциацию ДА клеток мозга и высокоафинный обратный захват

дофамина в культурах ДА нейронов среднего мозга, без явного влияния на не-ДА нейроны или глиальные клетки (Lin et al., 1993). Для GDNF характерен ретроградный транспорт зрелых молекул по аксону. Его функция - сохранение различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы, включая и ДА нейроны. Он влияет на рост аксонов, экспрессию генов функционально значимых белков.

Уровень GDNF, измеренного в материале больных БП, оказался существенно выше в нигростриатных ДА нейронах и их проекциях (SNC, хвостатое ядро, скорлупа), нежели в мозжечке и фронтальной коре (Mogy et al, 2001). Поскольку GDNF не проходит через ГЭБ, его локальная доставка в стриатум рассматривается как способ терапии БП (Kirik et al, 2004). Введение 7,5-22,5 мкг/сутки GDNF в боковые желудочки мозга, SNC и скорлупу способствовало восстановлению нигростриатной ДА регуляции, значительно улучшало моторную функцию, а также снижало показатели неврологического дефицита у обезьян с МФТП-повреждениями мозга. Продолженный в клинике больных БП этот подход (инфузия GDNF микронасосом в дорзальную часть скорлупы) улучшал моторные функции у пациентов (Grondin et al, 2003). Несмотря на эффективность GDNF в модельных исследованиях на грызунах и приматах, было показано, что после прекращения кратковременной терапии GDNF состояние животного медленно ухудшалось вплоть до исходного уровня (Zhang, 1997). Таким образом, для поддержания дофаминотрофического эффекта необходимо длительное регулярное введение GDNF.

Цели работы: (1) проверить, можно ли считать нарушения цикла бодрствование-сон на токсической модели неспецифическими маркерами БП на ее ранних стадиях; (2) проверить, могут ли трансгенные клетки HEK293/mGDNF, экспрессирующие белок GDNF, при их инъекции в стриатум экспериментальных мышей с моделью ранней клинической

стадии БП, повлиять на восстановление цикла сон-бодрствование и уровень двигательной активности животных.

Задачи исследования:

1) На мышах C57BL/6 с предварительным введением умеренных доз пронейротоксина МФТП (MPTP) исследовать динамику изменений цикла бодрствование-сон (по показателям ЭЭГ) и двигательной активности, которые могут быть индикаторами нарушений, сходных с симптомами развития БП.

2) Противодействовать этим нарушениям с помощью внутримозгового введения в область стриатума нового источника GDNF - трансгенных клеток HEK/GDNF.

Научная новизна результатов исследования.

В нашей работе впервые получены и проанализированы полисомнограммы мышей на МФТП-моделях ранних стадий БП, а также после введения трансгенных клеток HEK/GDNF.

Впервые обнаружены нарушения медленноволновой фазы сна на нейротоксических моделях ранних стадий БП, сходные с таковыми у пациентов, не проходящих лечение противопаркинсоническими препаратами.

Впервые выдвинуто предположение о связи нарушений структуры сна при ранних стадиях БП у людей и модельных животных по признаку выделения суточного мелатонина.

Впервые in vivo успешно протестирован новый метод доставки GDNF в мозг, разработанный в ИБГ РАН (Куст Н.Н, Павлова Г.В., Ревищин А.В.).

Впервые показана принципиальная возможность клеточной терапии БП на ранней стадии заболевания с помощью непосредственного введения

суспензии клеток HEK293/GDNF в стриатум модельных животных с экспериментально вызванной нейродегенерацией.

Научно-практическая значимость работы.

Нейродегенеративные заболевания — БП, болезнь Альцгеймера, БАС (боковой амиотрофический склероз) и др. - имеют огромное социальное значение, так как во многих случаях это одна из основных причин инвалидности и смертности людей трудоспособного и пожилого возраста. На данный момент не существует методов диагностики ранних (доклинических) стадий заболевания. Основным «маркером» доклинической стадии БП можно считать нарушения поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (RBD) (Schenk et al., 1996).

Не существует и методов лечения, которые могли бы устранить причину БП, затормозить патологические процессы в головном мозге. Современные препараты лишь уменьшают тяжесть симптомов БП. Основным противопаркинсоническим средством, замедляющим развитие этого заболевания, в настоящее время являются препараты, содержащие леводопу, но их применение вызывает целый ряд побочных эффектов, и помимо этого существует большая вероятность появления толерантности (нечувствительности) к лекарству. Именно поэтому поиск новых подходов для лечения и профилактики болезни Паркинсона является одной из главных задач современной неврологии. Важнейшее значение при этом приобретают методы клеточной и генной терапии с использованием стволовых клеток. Для повышения жизнеспособности и терапевтической эффективности клеточных препаратов осуществляется поиск генетических конструкций, способных экспрессироваться в клетках, продукты которых могут выделяться из этих клеток. Особенно перспективны в этом отношении конструкции, содержащие гены нейротрофических факторов, и, в частности, ген глиального нейротрофического фактора (GDNF).

Показано, что GDNF оказывает дифференцирующее и протективное воздействие на многие виды нервных клеток. В центральной нервной системе GDNF способствует дифференцировке и выживанию ДА нейронов черной субстанции среднего мозга (Lin et.al., 1993).

В ИБГ РАН (лаборатория Г.В. Павловой) были получены генетические конструкции, содержащие новую модификацию гена GDNF. Было показано, что продукты данных модификаций гена GDNF активно выделяются из трансфицированных клеток и стимулируют рост нервных отростков нейронов спинального ганглия сильнее, чем обычный GDNF (Kust et al, 2015).

В настоящей работе нами исследовано, на первом этапе - влияние на общую двигательную активность и структуру сна модельных животных малых и умеренных доз пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП), а на втором - влияние на те же параметры клеток HEK/GDNF после их инъекции в стриатум и последующего подкожного введения пронейротоксина МФТП.

Поскольку в работе показано, что нарушения цикла бодрствование -сон и уровня двигательной активности у мышей после введения МФТП могут рассматриваться как модель ранних стадий БП, то использование генных конструкций, позволяющих доставить GDNF в мозг, свидетельствует о перспективности такого подхода. Эти данные в дальнейшем могут быть использованы при разработке доклинической диагностики и терапевтических средств лечения БП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Системные введения малых и умеренных доз пронейротоксина МФТП мышам линии C57BL/6, моделирующие ранние стадии БП, вызывают нарушения общей двигательной активности и структуры цикла

бодрствование-сон, регистрируемые методом ЭЭГ в сочетании с регистрацией двигательной активности.

2) Системное введение умеренных доз пронейротоксина МФТП приводит к уменьшению количества ДА нейронов в компактной части черной субстанции и вентральной области покрышки среднего мозга мышей линии C57BL/6.

3) Предварительное внутримозговое (стриатум) введение трансгенных клеток HEK/GDNF/GFP эффективно препятствует развитию нарушений двигательной активности и цикла бодрствование-сон, вызванных токсическим действием МФТП.

Апробация диссертационной работы. Материалы диссертации были представлены на: 6-й (Москва, 2011), 7-й (Ростов-на-Дону, 2013) и 8-й (С.-Петербург, 2015) Российских (с международным участием) молодежных школах-конференциях "Сон - окно в мир бодрствования"; 3-й научно-практической конференции неврологов ФМБА России (Москва, 2013); 18-й Школе-конференции молодых ученых по физиологии высшей нервной деятельности и нейрофизиологии (Москва, 2014); 9-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы сомнологии» (Москва, 2014); XXI (Париж, 2012) и XXII (Таллин, 2014) съездах Европейского общества по изучению сна.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из которых три публикации - в журналах из списка Scopus и Web of Science и три статьи - в журналах из списка ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 114 страницах, содержит 30 рисунков и 3 таблицы. Работа состоит из введения,

обзора литературы, описания материалов и методов проведенного исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, который содержит 194 источников, включая 35 на русском и 159 - на английском языке.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Паркинсона: этиология и патогенез

БП является одним из самых распространенных социально значимых нейродегенеративных заболеваний. БП заболевает примерно каждый сотый человек, перешагнувший шестидесятилетний рубеж; на сегодняшний день, по данным ООН, им страдают около 6 млн. человек. Стоит также отметить, что у мужчин данное заболевание встречается чаще, чем у женщин. Эта болезнь вызывает дрожь в руках, общую скованность и, как следствие, проблемы с ходьбой и другими движениями, а также часто осложняется другими заболеваниями, которые рано или поздно приводят к смерти больного. Жертвами БП стали такие известные личности, как боксер Мохаммед Али, политик Ясер Арафат и Папа Римский Иоанн Павел II.

Своим названием БП обязана французскому неврологу Жану Шарко, который предложил назвать её в честь британского врача и автора «Эссе о дрожательном параличе» Джеймса Паркинсона, чей труд не был должным образом оценён при жизни. Таким образом, во второй половине XIX века официально было зарегистрировано нейродегенеративное заболевание, которое на сегодняшний день по распространённости занимает второе место после болезни Альцгеймера.

БП обусловлена, в основном, дегенерацией нейронов SNC и других пигментсодержащих ядер ствола головного мозга, и проявляется преимущественно двигательными нарушениями в виде гипокинезии, ригидности мышц, тремора покоя и постуральной неустойчивости, а также вегетативными, когнитивными и другими расстройствами.

БП характеризуется неуклонной дегенерацией ДА нейронов. Вследствие утраты нейронов SNC резко падает содержание дофамина в стриатуме и фермента тирозингидроксилазы (ТО), а также уменьшение числа ДА рецепторов. Предположительно, истощение дофамина приводит

к гиперактивности тормозного пути от стриатума (хвостатое ядро) к бледному шару (которые составляют экстрапирамидную систему), и соответствующим растормаживанием нейронов таламических паравентрикулярных и латеральных вентрикулярных ядер. В свою очередь, эти нейроны вызывают активацию нейронов двигательной коры и, следовательно, усиление разрядов мотонейронов, в том числе гамма-мотонейронов. В норме экстрапирамидная система посылает импульсы к периферическим двигательным нейронам. Эти сигналы играют важную роль в обеспечении миостатики путём готовности мышц к произвольным движениям. От деятельности данного отдела центральной нервной системы зависит способность человека принимать оптимальную для намеченного действия позу, достигается необходимое соотношение тонуса мышц-агонистов и антагонистов, а также плавность и соразмерность произвольных движений во времени и пространстве. Таким образом, при БП имеет место дефицит ДА влияний при усилении глутаматергических и холинергических влияний на тонус нейронов хвостатого ядра (Гусев и др., 2010).

Интересно, что при БП отмечается также снижение мелатониновых рецепторов MT1 и MT2 в черной субстанции и миндалине.

Вопрос об этиологии таких нейродегенеративных заболеваний, как БП, до сих пор остается нерешённым, хотя считается, что важным фактором риска является генетическая предрасположенность, обусловленная мутациями генов. В конечном итоге это приводит либо к утрате белков, необходимых для нормального функционирования нейронов, либо к появлению и накоплению агрегированных белков, оказывающих токсическое влияние на нейроны. Так, мутации в генах а-синуклеина, паркина и убиквитинкарбоксил-терминальной гидролазы могут приводить к развитию БП (Сломинский и др., 2003; Ross et al., 2008). При БП нейродегенеративный процесс в мозге запускается эндогенными

токсическими факторами, причем одни из них неспецифичны и оказывают токсическое влияние на многие популяции нейронов, а другие — специфичны, т.е. обладают высоким сродством к ДА нейронам. К неспецифическим факторам относится агрегированный фибриллярный белок — а-синуклеин, накапливающийся в тельцах Леви (МсКе№ et а1., 2004; РейисеШ et а!., 2008). К специфичным эндогенным нейротоксическим факторам относится №метил^)салсолинол, образующийся с помощью фермента ^метилтрансферазы из ^)салсолинола, а тот, в свою очередь, из дофамина и ацетальдегида (Levine et а!., 2004). Обладая структурным сходством с дофамином, N метил(R)салсолинол захватывается в ДА нейроны с помощью мембранного переносчика дофамина и вызывает разобщение окислительного фосфорилирования, что приводит к гибели нейронов (Магиуата et а!., 1992; Scheideг et а!., 2008). Одним из доказательств участия этого токсина в дегенерации нигростриатных ДА нейронов является его высокое содержание в ликворе и в нигростриатной системе у больных при БП.

На данный момент БП позиционируется как заболевание, характерное для старшей возрастной группы — чаще всего первые симптомы появляются в возрасте 55-60 лет. Характерной особенностью БП является то, что она развивается в течение длительного времени - до двадцати-тридцати лет — без проявления симптомов, т.е. в доклинической стадии. Только после гибели «порогового» числа ДА нейронов начинают появляться характерные симптомы, и заболевание переходит в клиническую стадию. Необходимо отметить, что под первыми симптомами имеются в виду моторные, а именно: тремор покоя, мышечная ригидность и гипокинезия, являющиеся своего рода «визитной карточкой» БП. Они появляются только после дегенерации большей части специфических нейронов, играющих ключевую роль в их регуляции. «Пороговой» является дегенерация 50-60% нейронов в черной субстанции и 70-80%

аксонов этих нейронов в стриатуме. Столь позднее проявление обусловлено включением механизмов пластичности мозга, способствующих компенсации функциональной недостаточности утраченных нейронов. Если это предположение справедливо, то нарушение функций на уровне организма начинают проявляться в виде клинических симптомов не только после почти полной деградации нейронов, обеспечивающих регуляцию этих функций, но и после «истощения» компенсаторных резервов мозга. Неудивительно, что все попытки лечения больного в этой поздней, так называемой клинической стадии не приводят к его излечению. Более того, несмотря на традиционную терапию, заболевание быстро прогрессирует, что приводит сначала к инвалидизации больного, а затем и к летальному исходу. В то время, как немоторные симптомы БП, такие как нарушения сна, обоняния, а также синдром хронической усталости появляются задолго (до нескольких десятков лет) до развития моторных нарушений (Угрюмов, 2010).

Однако нейродегенеративный процесс при БП затрагивает и другие отделы мозга. Так, оказалось, что наряду с нигростриатными ДА нейронами, дегенерируют и ДА нейроны в других отделах мозга, в частности, в тубероинфундибулярной системе. Дегенерации также подвержены нейроны, вырабатывающие и другие классические нейротрансмиттеры — норадренергические нейроны в голубом (синем) пятне ствола мозга ^еШ^ег, 1991) и серотонинергические нейроны в дорзальном ядре шва (На1Шау et а1., 1990; РейисеШ et а1., 2008). При этом обнаружен определенный временной градиент распространения нейродегенеративного процесса - он сначала охватывает дорсальное моторное ядро блуждающего нерва и переднее обонятельное ядро, затем распространяется последовательно на голубое пятно, черную субстанцию и базальные отделы переднего мозга, и только в поздней клинической стадии захватывает неокортекс, особенно лимбическую кору и

мультимодальную ассоциативную кору лобной и височной долей (Braak et al., 2004). В нейродегенерацию вовлечен также латеральный промежуточный столб спинного мозга, занимающий по времени вовлечения в патологический процесс промежуточное положение между началом нейродегенеративного процесса в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва и продолжением в черной субстанции (Klos et al., 2006). Нейродегенеративный процесс не ограничивается мозгом, а распространяется на периферическую нервную систему. Так, при БП отмечена дегенерация нейронов, иннервирующих сердце, желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, надпочечники и ряд других периферических органов (Braak et al., 2004).

По данным последних исследований, разрушительные процессы в мозге при БП происходят с двух его концов — рострального и каудального. От обонятельного и продолговатого мозга разрушения постепенно продвигаются к его геометрическому центру, захватывая «по дороге» все немиелинизированные или слабо миелинизированные нервные отростки (при этом отростки, защищенные толстой миелиновой оболочкой, остаются неповрежденными) (Ковальзон, Завалко, 2013; Ковальзон и др., 2014). Так, согласно современной классификации БП, выделяют 6 стадий нейродегенеративного процесса (рис.1А): 3 доклинические, или премоторные, и 3 клинические. На стадии 1 патология развивается в продолговатом мозге и покрышке Варолиева моста (VTA), а также в обонятельной луковице и переднем обонятельном ядре. На стадии 2 поражаются гигантоклеточное ядро ретикулярной формации продолговатого мозга, области вентральнее голубого пятна и сублатеродорзальное ядро (SLD), что, по всей видимости, может вызывать нарушения быстрого сна. Для стадии 3 характерна дегенерация ядер ножек моста, чёрной субстанции (SNC) и базальных ядер Мейнерта. Паркинсонизм и типичные для него моторные симптомы выявляются при

достаточной дегенерации чёрной субстанции, а когнитивные нарушения — при дегенерации ядер Мейнерта переднего мозга. На стадиях 4-6 поражения охватывают структуры лимбической системы и новой коры (Рис. 1Б) (Пастухов, 2013; Fernandez, 2008; Chaudhuri, 2011; Bhidayasiri, Truong, 2012).

С современной точки зрения разрушение нигростриатного пути и моторные симптомы можно считать не главным признаком БП, а клинически выявляемой финальной стадией многолетней нейродегенерации (Ковальзон, Завалко, 2013, Пастухов, Чеснокова, 2010; McDowell, Chesselet, 2012).

Наиболее достоверным способом подтверждения диагноза БП остается посмертное исследование головного мозга. Хотя точная постановка диагноза пациенту посмертно - для него не имеет никакого значения, в случае наследственной формы заболевания может быть важна для оценки рисков для других членов семьи (Угрюмов, 2010).

При макроскопическом исследовании мозга обнаруживается преимущественно потеря пигментации в области черной субстанции среднего мозга и голубого пятна моста при отсутствии патоморфологических маркеров других нейродегенеративных заболеваний. При микроскопическом исследовании синуклеопатии характеризуются присутствием телец и нейритов Леви, которые являются одним из характерных признаков БП, выявляемых иммуногистохимически с использованием антител к альфа-синуклеину и убиквитину (Spillantini et al., 1998). Также при данном заболевании в чёрной субстанции и голубом пятне были обнаружены «бледные тельца» — внутриклеточные гранулярные включения, которые замещают распадающийся нейромеланин.

Рис. 1. Преклинические и клинические стадии БП. А - Интенсивность окрашивания (от розового до темно-красного) отражает степень дегенерации нейронов в указанных областях.Б - Стрелками отображено распространение патологического процесса. Оттенки красного соответствуют рисунку А. (Braak, 2004; Пастухов, Чеснокова, 2010; Ковальзон, Завалко, 2013)

1.1.1. Гипотезы механизмов патогенеза БП

Наиболее изученными и достоверными молекулярными коррелятами БП являются гены, кодирующие белки альфа-синуклеин и паркин. Обнаружено, что прогрессирующий патологический процесс гибели ДА нейронов SNC сопровождается включением в них и ряд других структур телец и нейритов Леви, главным компонентом которых является неправильно упакованный белок альфа-синуклеин. В таком виде данный белок считается токсичным для клетки, и его накопление приводит к гибели клетки. Альфа-синуклеин обладает конформационными свойствами по отношению к своему окружению. Он относится к классу недоупорядоченных белков, не сворачивающихся в трехмерную глобулу. Такие свойства позволяют ему выполнять множество важных функций, среди которых - регуляция транскрипции, передача сигналов, обмен синаптических везикул, хранение и компартментализация нейротрансмиттеров, в первую очередь дофамина (Yavich et al., 2004). Остается неясным, за счет каких механизмов альфа-синуклеин мутирует и становится «неправильно» уложенным (Bennet, 2005; Uversky, 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Долгих, Виктория Витальевна, 2017 год

Список литературы

1. Глозман Ж.М., Левин О.С. Психические расстройства при экстрапирамидных заболеваниях. В кн.: Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению (под ред. В.Н.Штока и др.). М.:Медпресс-информ, 2002: 56-73.

2. Гуляева Н.В., Ерин А.Х. Роль свободнорадикальных процессов в развитии нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона и Альцгеймера) // Нейрохимия. 1995; 2: 3 - 15.

3. Гусев Е.И., Гехт А.Б., Попов Г.Р., Волкова НА., Пастухов Ю.Ф., Пронина Т.С.,Чеснокова А.Ю., Екимова И.В. Болезнь Паркинсона: клиника, диагностика и лечение // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты / Ред. Угрюмов М.В. М.: Наука. Т. 2010. С. 52-86.

4. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней. Избранные разделы: учебное пособие. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004. С. 60-66.

5. Ковальзон В.М. Основы сомнологии. Физиология и нейрохимия цикла бодрствование-сон млекопитающих. М.: «Бином. Лаборатория знаний». 2011а. 240 с.

6. Ковальзон В.М. Центральные механизмы регуляции цикла бодрствование - сон // Физиология человека. 2011б. Т. 37. С. 124-134.

7. Ковальзон В.М. Мозг и сон: от нейронов - к молекулам // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова. 2013а. Т. 62. №1. С.48-60.

8. Ковальзон В.М. Нейрофизиология и нейрохимия сна // Сомнология и медицина сна. Избранные лекции / Ред. Я.И.Левин, М.Г.Полуэктов. М.: «Медфорум». 2013б. С. 67-91.

9. Ковальзон В.М. Роль гистаминергической системы головного мозга в регуляции цикла бодрствование-сон // Физиология человека. 2013в. Т. 39. №6. С. 13-23.

10. Ковальзон В.М. Нейрофизиология и нейрохимия сна // Сомнология и медицина сна. Национальное руководство памяти А.М.Вейна и Я.И.Левина /Ред. М.Г.Полуэктов. М.: «Медфорум». 2016. С. 11 - 55.

11. Ковальзон В.М., Завалко И.М. Нейрохимия цикла бодрствование-сон и болезнь Паркинсона // Нейрохимия. 2013. Т. 30. № 3. С. 193-206.

12. Ковальзон В.М., Завалко И.М., Дорохов В.Б. Болезнь Паркинсона, дофаминергическая система мозга и регуляция сна // Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма" / Ред. М.В.Угрюмов. М.: "Научный мир". 2014. Т. 1. С.136-161.

13. Ковальзон В.М., Угрюмов М.В., Пронина Т.С., Дорохов В.Б., Манолов А.И., Долгих В.В., Украинцева Ю. В., Моисеенко Л. С., Полуэктов М.Г., Калинкин А.Л. Ранние стадии болезни Паркинсона: сравнительная характеристика цикла бодрствование-сон у пациентов и у модельных животных // Физиология человека. 2015. Т. 41. №6. С. 114118.

14. Крыжановский Г.Н., Карабань И.Н., Магаева С.В. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, лечение, профилактика). М: Медицина, 2002. 336 с.

15. Кулуа Т.К. Ночные симптомы болезни Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей. По материалам I Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движения. М., 2008. С. 100—103.

16. Левин О.С. Психические расстройства при болезни Паркинсона и их коррекция. В кн.: Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению (под ред. В.Н.Штока и др.). М.:Медпресс-информ, 2002.

17. Литвиненко И.В., Красаков И.В., Тихомирова О.В. Нарушения сна при болезни Паркинсона: патофизиологические механизмы, клинические варианты и направления коррекции // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей. По материалам II Национального конгресса по болезни Паркинсона и расстройствам движений. М., 2011. С. 93-97.

18. Лосано А. (Andres M. Lozano А.М.), Калиа С. (Kalia S.K.) Новые подходы к лечению болезни Паркинсона // В мире науки, 10, 2005. (http://www.sciam.ru/2005/10/biotechnology.shtml).

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

Луханина Е.П., Карабань Н.В., Мельник Н.А., Карасевич Н.В., Березецкая Н.М., Карабань И.Н. Применение церебролизина в комплексной терапии Болезни Паркинсона // Укр. вест. психоневр. 2006. Т. 14. С. 49.

Манолов А.И., Долгих В.В., Украинцева Ю.В., Завалко И.М., Ревищин А.В., Павлова Г.В., Пронина Т.С., Угрюмов М.В., Дорохов В.Б., Ковальзон В.М. Изменение двигательной активности и цикла бодрствование-сон на МФТП-модели болезни Паркинсона у мышей // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. 2014. Т. 100. №11. С. 1252- 1260

Манолов А.И., Ковальзон В.М., Украинцева Ю.В., Моисеенко Л.С., Дорохов В.Б. Зависимость точности автоматического выделения состояний сна и бодрствования у мышей от спектральных характеристик электроэнцефалограммы // Ж. высш. нервн. деят. 2015. Т. 65. №5. С.635-640.

Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М., 1993.

Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Нервно-психические нарушения болезни Паркинсона.

Неврология. Нейропсихиатрия. Психосоматика 2009; 2: 3-8.

Пастухов Ю.Ф. Изменение характеристик парадоксального сна — ранний признак болезни Пакинсона // Журн. высш. нерв.деят. 2013. Т. 63. С. 75-85.

Пастухов Ю.Ф., Чеснокова А.Ю. Альфасинуклеин в патогенезе болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний // Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты / Ред. Угрюмов М.В. М.: Наука. Т. 2010. С. 189-200.

Ратманова П. О., Евина Е. И., Напалков Д. А. Нарушения саккадических движений глаз на разных стадиях болезни паркинсона // Альманах клинической медицины, №13, 2006. Сакс О. Пробуждения. М. Астрель. 2013.

Сломинский П.А., Милосердова О.В., Попова С.Н. Анализ делеций мутаций в гене PARK2 при идиопатической формой болезни Паркинсона // Генетика. 2003. V. 2. P. 223228.

Угрюмов М.В. (ред.) Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты. М.: Наука, 2010. 450 с.

Угрюмов М.В. (ред.) Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. М.: Научный мир, 2014. Т.1. 580 с. Т. 2. 850 с.

Угрюмов М.В. Новые представления о патогенезе, диагностике и лечении болезни Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений / Ред. С.Н. Иллариошкин, ОС. Левин. М: НЦН РАМН, 2011. С. 158-164.

Украинцева Ю.В., Ковальзон В.М. Расстройства циркадианной регуляции у пациентов с болезнью Паркинсона, ч.1 // Физиология человека. 2016а. Т. 42. №4. С.110-119. Украинцева Ю.В., Ковальзон В.М. Расстройства циркадианной регуляции у пациентов с болезнью Паркинсона, ч.2 // Физиология человека. 2016б. Т. 42. №5. С.108-120. Хаиндрава В.Г. и др. Моделирование преклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. Т.110. № 7. С. 41-47.

Яхно Н.Н., Преображенская И.С. Проноран в лечении больных с ранними стадиями болезни Паркинсона. Неврол. журн. 2004; 4: 34-38.

Abbott R.D., Ross G.W., White L.R., Tanner C.M., Masaki K.H., Nelson J.S. Excessive daytime sleepiness and subsequent development of Parkinson disease // Neurology. 2005. V. 65. P. 1442-1446.

Airaksinen M.S., Saarma M. The GDNF family: Signalling, biological functions and therapeutic value // Nature Reviews Neuroscience. 2002. V. 3. N. 5. P. 383-394. Almirall H, Pigarev I.N., de la Calzada M.D., Pigareva M.L., Sagales T., Herrero M.T. Nocturnal sleep structure and temperature slope in MPTP treated monkeys // J. Neural Transm. 1999. V. 106. P. 1125-1134.

Ardouin C., Chereau I., Llorca P.M. et al. Assessment of hyper- and hypodopaminergic behaviours in Parkinson's disease. Rev. Neurol. 2009; 165; 845-856.

Arnulf I., Bonnet A.M., Damier P., Bejjani B.P., Seilhean D., Derenne J.P., Agid Y. Hallucinations, REM sleep and Parkinson's disease: a medical hypothesis // Neurology. 2000.

V.55. P.281-288.

41. Arnulf I.,Konofal E., Merino-Andreu M., Houeto J.L., Mesnage V., Welter M.L., Lacomblez L., Golmard J.L., Derenne J.P., Agid Y. Parkinson's disease and sleepiness: An integral part of PD // Neurology. 2002. V. 58. No. 7. P. 1019-1024.

42. Aron L., Klein R. Repairing the parkinsonian brain with neurotrophic factors // Trends in Neurosciences. 2011. V. 34. N. 2. P. 88-100.

43. Aznavour N., Cendres I., Bozzi C., Lemoine L., Buda C., Sastre J.P., Mincheva Z., Zimmer L., Lin J.S. MPTP animal model of Parkinsonism: dopamine cell death or only tyrosine hydroxylase impairment? A study using PET imaging, autoradiography, and immunohistochemistry in the cat // CNS Neurosci. Ther. 2012. V. 18. P. 934-941

44. Baumann C. Parkinsonism with excessive daytime sleepiness - a narcolepsy-like disorder? J. Neurol. 2005; 252: 139-145.

45. Behrstock S., Ebert A., McHugh J., Vosberg S., Moore J., Schneider B., Capowski E., Hei D., Kordower J., Aebisher P., Svendsen C.N. Human neural progenitors deliver glial cell line-derived neurotrophic factor to parkinsonian rodents and aged primates // Gene Therapy. 2006. V. 1. N. 13. P. 379-388.

46. Bennett M.C. The role of alpha-synuclein in neurodegenerative diseases // Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 105, N. 3. P. 311-331

47. Bergstrom B.P., Garris P.A. (2003) "Passive stabilization" of striatal extracellular dopamine across the lesion spectrum encompassing the presymptomatic phase of Parkinson's disease: a voltammetric study in the 6-OHDA-lesioned rat // J. Neurochem. 2003. V. 87. P. 1224-1236.

48. Bernheimer H., Birkmayer W., Hornykiewicz O., Jellinger K., Seitelberger F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington Clinical, morphological and neurochemical correlations // J. Neurol. Sci. 1973. V. 20. P. 415-455.

49. Bespalov M.M., Saarma M. GDNF family receptor complexes are emerging drug targets // Trends in Pharmacological Sciences. 2007. V. 28. N. 2. P. 68-74.

50. Bezard E., Gross C.E. Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach // Prog. Neurobiol. 1998. V. 55. P. 93-116.

51. Bezard E., Gross C.E., Brotchie J.M. Presymptomatic compensation in Parkinson's disease is not dopamine-mediated // Trends. Neurosci. 2003. V. 26. P. 215-221.

52. Bhidayasiri R., Truong D.D. Therapeutic strategies for nonmotor symptoms in early Parkinson's disease: the case for a higher priority and stronger evidence // Parkinsonism Relat. Disord. 2012. V. 18 P. 110-113.

53. Bjorklund T., Kirik D. Scientific rationale for the development of gene therapy strategies for Parkinson's disease // BBA - Molecular Basis of Disease. 2009. V. 1792. N. 7. P. 703-713.

54. Bjorklund T., Kordower J.H. Gene therapy for Parkinson's disease // Movement Disorders. 2010. V. 25. N. 1. P. 161-173.

55. Blanco-Centurion C., Gerashchenko D., Shiromani P.J. Effects of saporin-induced lesions of three arousal populations on daily levels of sleep and wake. J. Neurosci. 27(51): 14041-14048. 2007.

56. Bonnavion P., de Lecea L. Hypocretins in the control of sleep and wakefulness // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010. V. 10. P. 174-179.

57. Bordet, R., Devos D.; Brique S et al. Study of circadian melatonin secretion pattern at different stages of Parkinson's disease // Clin. Neuropharmacol. 2003. V. 26. No. 2. P. 65.

58. Bolitho S.J., Naismith S.L., Rajaratnam S.M.W. et al. Disturbances in melatonin secretion and circadian sleep-wake regulation in Parkinson disease // Sleep Med. 2014. V. 15. P. 342.

59. Bowenkamp K.E., Hoffman A.F., Gerhardt G.A. Glial cell line-derived neurotrophic factor supports survival of injured midbrain dopaminergic neurons // J. Comp. Neurol. 1995. V. 355. P. 479-489.

60. Braak H., Ghebremedhin E., Rub U. Stages in the development of Parkinson's disease-related pathology // Cell Tiss. Res. 2004. V. 318. P. 121-134.

61. Brizard M., Carcenac C., Bemelmans A.P., Feuerstein C., Mallet J., Savasta M. Functional reinnervation from remaining DA terminals induced by GDNF lentivirus in a rat model of early Parkinson's disease // Neurobiol. Dis. 2006. V. 21. P. 90-101.

62. Chan C.S., Guzman J.N., Ilijic E., Mercer J.N., Rick C., Tkatch T., Meredith G.E., Surmeier

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

D.J. 'Rejuvenation' protects neurons in mouse models of Parkinson's disease // Nature. 2007. V. 447. P. 1081-1086.

Chaudhuri K.R., Odin P., Antonini A., Martinez-Martin P. Parkinson's disease: the non-motor issues // Parkinsonism Relat. Disord. 2011. V. 17. P. 717-723.

Cornelia C. Sleep disorders in Parkinson's disease: an overview. Mov. Disord. 2007; 22: (Suppl. 17): 367-373.

ConnorB., KozlowskiD.A., UnnerstallJ.R. Glialcellline-derivedneurotrophicfactor (GDNF) genedeliveryprotectsdopaminergicterminalsfromdegeneration // Exp. Neurol. 2001. V. 169. P. 83-95.

Cunningham L.A., Su C. Astrocyte delivery of glial cell line-derived neurotrophic factor in a mouse model of Parkinson's disease // Exp Neurol. 2002 .V. 174. N. 2. P. 230-242. De Cock V.C., Vidailhet M., Arnulf I. Sleep disturbances in patients with parkinsonism // Nat. Clin. Pract. Neurol. 2008.V. 4. P. 254-266.

DeCock V.C., Vidailhet M., Leu S., Texeira A., Apartis E., Elbaz A., Roze E., Willer J.C., Derenne J.P., Agid. Y., Arnulf I. Restoration of normal motor control in Parkinson's disease during REM sleep // Brain. 2007. V. 130. No. 2. P. 450-456.

de la Herran-Arita A.K., Guerra-Crespo M., Drucker-Colin R. Narcolepsy and orexins: an

example of progress in sleep research // Front. Neurol. 2011. V. 2. P. 26.

Deierborg T., Soulet D., Roybon L., Hall V., Brundin P. Emerging restorative treatments for

Parkinson's disease // Progress in Neurobiology. 2008. V. 85. N. 4. P. 407-432.

Dhawan V., Healy D.G., Pal S., Chaudhuri K.R. Sleep-related problems of Parkinson's

disease // Age Ageing. 2006. V. 35. P. 220-228.

Do Thi N.A., Saillour P., Ferrero L., Paunio T., Mallet J. Does neuronal expression of GDNF effectively protect dopaminergic neurons in a rat model of Parkinson's disease? // Gene Ther. 2007. V. 14. P. 441-450.

Earley C.J., Barker B.P., Horska A., Allen R.P. MRI-determined regional brain iron concentrations in early- and late-onset restless legs syndrome // SleepMed. 2006. V. 7. P. 458461.

Ebadi M., Bashir R.M., Heidrick M.L., Hamada F.M., Refaey E.E., Hamed A., Helal G., Baxi M.D., Cerutis D.R., Lassi N.K. Neurotrophins and their-receptors in nerve injury and repair // Neurochemistry international. 1997. V. 30. N. 4-5. P. 347-374.

Evans J.R., Barker R.A. Neurotrophic factors as a therapeutic target for Parkinson's disease // Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2009. V. 12. N. 4. P. 437-447.

Factor S.A., Podskalny G.D., Barron K.D. Persistent neuroleptic-induced rigidity and dystonia in AIDS dementia complex: a clinico-pathological case report // J. Neurol. Sci. 1994. V. 127. P. 114-120.

Fahn S., Oakes D., Shoulson I. Levodopa and the progression of Parkinson's disease // N. Engl. J. Med. 2004. V. 351. P. 2498-2508.

Fernandez H.H. What we have learned about sleep disorders and psychosis after nearly two centuries of Parkinson's disease. Summary and conclusions // CNS Spectr. 2008. V. 13. P. 3435.

Fifel K., Dkhissi-Benyahya O., Cooper H.M. Lack of long-term changes in circadian, locomotor, and cognitive functions in acute and chronic MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,7-tetrahydropyridine) mouse models of Parkinson's disease. Chronobiology International. 30(7): 741-755. 2013.

Friedman J.H., Millman R.P. Sleep Disturbances and Parkinson's Disease. CNS Spectr. 2008; 3(Suppl. 4): 12-17.

Fronczek R., Overeem S., Lee S.Y.Y., Hegeman I.M., van Pelt J., van Duinen S.G., Lammers G.J., Swaab D.F. Hypocretin (orexin) loss and sleep disturbances in Parkinson's disease // Brain. 2008. V. 131. P. 88.

Fronczek R., Overeem S., Lee S.Y.Y., Hegeman I.M., van Pelt J., van Duinen S.G., Lammers G.J., Swaab D.F. Hypocretin (orexin) loss in Parkinson's disease // Brain. 2007. V. 130. P. 1577-1585.

Garcia I., Borreguero D., Larrosa O., Granizo J.J., De la Llave Y., Hening W.A. Circadian variation in neuroendocrine response to L-dopa in patients with restless legs syndrome //

Sleep. 2004. V. 27. P. 669-673.

84. Gash D.M., Zhang Z., Ovadia A. Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF // Nature. 1996. V. 380. P. 252-255.

85. Gerlach M., Riederer P. Animal models of Parkinson's disease: An empirical comparison with the phenomenology of the disease in man // J. Neural Transm. 1996. V. 103. P. 987-1041.

86. Gill S.S., Patel N.K., Hotton G.R. Direct brain infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease // Nat. Med. 2003. V. 9. P. 589-595.

87. Groiss S. J., Wojtecki L., Sudmeyer M., Schnitzler A. Deep Brain Stimulation in Parkinson's Disease // Ther. Adv. Neurol. Disord. 2009. V. 2. P. 20-28.

88. Grondin R., Zhang Z., Yi A. Chronic, controlled GDNF infusion promotes structural and functional recovery in advanced parkinsonian monkeys // Brain. 2002. V. 125. P. 2191-2201.

89. Halliday G.M., Blumbergs P.C., Cotton R.G. Loss of brain stem serotonin- and substance P-containing neurons in Parkinson's disease // Brain Res. 1990. V. 510. P. 104-107.

90. Hauser R.A., Zesiewicz T.A. Advances in the pharmacologic management of early Parkinson disease // Neurologist. 2007. V. 13. P. 126-132.

91. Hobson D. Excessive daytime sleepiness and sudden-onset sleep in Parkinson disease: a survey by the Canadian Movement Disorders Group. JAMA 2002; 287: 455-463.

92. Hong M., Mukhida K., Mendez I. GDNF therapy for Parkinson's disease // Expert. Rev. Neurother. 2008. V. 8. P. 1125-1139.

93. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) and brain function // Pharmacol. Rev. 1966. V. 18. P.925-964.

94. Hyman C., Hofer M., BardeY.-A., Juhasz M., Yancopoulos G.D., Squinto S.P., Lindsay R.M. BDNF is a neurotrophic factor for dopaminergic neurons of the substantia nigra // Nature. 1991. V. 350. N. 3. P. 230-232.

95. Iranzo A. Sleep-wake changes in the premotor stage of Parkinson disease // J. Neurol. Sci. 2011.V. 310. P.283-285.

96. Jellinger K.A. Pathology of Parkinson's disease. Changes other than nigrostriatal pathway // Mol. Chem. Neuropathol. 1991. V. 14. P. 153-197.

97. Jones K.R., Farinas I., Backus C., Reichardt L.F., Targeted disruption of the BDNF gene perturbs brain and sensory neuron development but not motor neuron development // Cell. 1994. V. 76. N. 6. P. 989-999.

98. Kang S., Cooper G., Dunne S.F., Dusel B., Luan C.H. Surmeier D.J., Silverman R.B. Cav1.3-selective L-type calcium channel antagonists as potential new therapeutics for Parkinson's disease // Nat. Commun. 2012. V. 3. P. 1146.

99. Kearns C.M., Gash D.M. GDNF protects nigral dopamine neurons against 6-hydroxydopamine in vivo // Brain Res. 1995. V. 672. P. 104-111.

100. Klos K.J., Ahlsog J.E., Josephs K.A. Alpha-synuclein pathology in the spinal cords of neurologically asymptomatic aged individuals // Neurology 2006. V. 66. P. 1100-1102.

101. Kojima H., Abiru Y., Sakajiri K., Ohishi N., Takamori M., Hetanaka H., Yagi K., Adenovirus-mediated transduction with human glial cell line-derived neurotrophic factor gene prevents 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydroperidine-induced dopamine depletion in striatum of mouse brain // Biochem Biophys Res Commun. 1997. V. 238. N. 2. P. 569-573.

102. Kordower J.H., Emborg M.E., Bloch J. Neurodegeneration prevented by lentiviral vector delivery of GDNF in primate models of Parkinson's disease // Science. 2000. V. 290. P. 767773.

103. Kordower J.H., Palfi S., Chen E.Y. Clinicopathological findings following intraventricular glial-derived neurotrophic factor treatment in a patient with Parkinson's disease // Ann. Neurol. 1999. V. 46. P. 419-424.

104. Kushikata T., Kubota T., Fang J., Krueger J.M. Glial cell line-derived neurotrophic factor promotes sleep in rats and rabbits // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2001. V. 280. P. R1001-R1006.

105. Kust N., Panteleev D., Mertsalov I., Savchenko E., Ryabalkina E., Revishin A., Pavlova G. Availability of pre- and pro-regions of transgenic GDNF affects the ability to induce axonal sprout growth // Mol Neurobiol. 2015. V. 51. №3. P. 1195-1205.

106. Laloux C., Derambure P., Jacquesson J.-M., Bordet R. Destee A., Monaca C. Effect of

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

dopaminergic substances on sleep/wakefulness in saline- and MPTP-treated mice // Brain Res.

2007. V. 1161. P. 79-87.

Laloux C., Derambure P., Kreisler A., Houdayer E., Brueziere S., Bordet R., Destee A., Monaca C. MPTP-treated mice: long-lasting loss of nigral TH-ir neurons but not paradoxical sleep alterations // Exp. Brain Res. 2008. V. 186. P. 635-642.

Lang A.E., Gill S., Patel N.K. Randomized controlled trial of intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor infusion in Parkinson disease // Ann. Neurol. 2006. V. 59. P. 459466.

Langston J.W., Ballard P., Tetrud J.W., Irwin I. Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis // Science. 1983. V. 219. P. 979-980. Lauer C., Riemann D., Lund R., Berger M. Shortened REM latency: a consequence of psychological strain? // Psychophysiology. 1987. V. 24. P. 263-271.

Le W., Sayana P., Jankovic J. Animal models of Parkinson's disease: A gateway to therapeutics? Neurotherapeutics. 11: 92-110. 2014.

Lees A.J., Blackburn N.A., Campbell V.L. The nighttime problems of Parkinson's disease // Clin. Neuropharmacol. 1988. V. 11. P. 512-519

Lees A.J., Ratziu V., Tolosa E., Oertel W.H. Safety and tolerability of adjunctive tolcapone treatment in patients with early Parkinson's disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2007. V. 78. P. 944-948.

Levine M.S., Cepeda C., Hickey M.A. Genetic mouse models of Huntington's and Parkinson's diseases: illuminating but imperfect // Trends Neurosci. 2004. V. 27. P. 691-697. Lima M.M.S., Andersen M.L., Reksidler A.B., Vital M.A.B.F., Tufik S. The Role of the Substantia Nigra Pars Compacta in Regulating Sleep Patterns in Rats // PLoS ONE. 2007. V. 2. N. 6. P. e513.

Lima M.M.S. Sleep disturbances in Parkinson's disease: The contribution of dopamine in REM sleep regulation. Sleep Medicine Reviews. 17(5): 377-375. 2012. Limoge-Lendais I., Robert C., Degrange M., Goldberg M., Stinus L., Limoge A. Study on superbond adhesion to the skull for chronic electrode implantation in the rat // Neurosci. Protocol. 1994. V. 70. No.1. P. 1-11.

Lin L.F., Doherty D.H., Lile J.D., Bektest S., Collins F. GDNF: a glial cell line-derived neurotrophic factor for midbrain dopaminergic neurons // Science. 1993. V. 260. N. 5111. P. 1130-1132.

Lindvall O., Wahlberg L.U. Encapsulated cell biodelivery of GDNF: A novel clinical strategy for neuroprotection and neuroregeneration in Parkinson's disease? // Experimental Neurology,

2008, V. 209. N. 9. P. 82-88.

Lo Bianco C., Deglon N., Pralong W., Aebischer P. Lentiviral nigral delivery of GDNF does not prevent neurodegeneration in a genetic rat model of Parkinson's disease // Neurobiol. Dis. 2004. V. 17. P. 283-289.

Love S., Plaha P., Patel N.K., Hotton G.R., Brooks D.J., Gill S.S. Glial cell line-derived neurotrophic factor induces neuronal sprouting in human brain // Nat. Med. 2005. V. 11. P. 703-704.

Mandel R.J., Spratt S.K., Snyder R.O., Leff S.E. Midbrain injection of recombinant adeno-associated virus encoding rat glial cell line-derived neurotrophic factor protects nigral neurons in a progressive 6-hydroxydopamine-induced degeneration model of Parkinson's disease in rats. Proc. Nat. Acad. Sci. 1997. V. 94. P. 14083-14088.

Marco S., Canudas A.M., Canalas J.M. Gavalda N., Perez-Navarro E., Alberch J. Excitatory amino acids differentially regulate the expression of GDNF, neurturin, and their receptors in the adult rat striatum // Experimental Neurology. 2002. V. 174. N. 2. P. 243-252. Marsden C D. Parkinson's disease // Lancet. 1990. V. 335. P. 948-952.

Maruyama W., Nakahara D., Ota M. N-methylation of dopamine-derived 6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, (R)-salsolinol, in rat brains: in vivo microdialysis study // J. Neurochem. 1992. V. 59. P. 395-400.

McDowell K., Chesselet M.F. Animal models of the non-motor features of Parkinson's disease // Neurobiol Dis. 2012. V. 46. P. 597-606.

McKeith I., Mintzer J., Aarsland D. Dementia with Lewy bodies // Lancet Neurol. 2004. V. 1.

128

129

130

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

P. 19-28.

McNaught K.S., Shashidharan P., Perl D.P. et al. Aggresome-related biogenesis of Lewy bodies // Europ. J. Neurosci. 2002. Vol. 16. P. 2136-2148.

Mehta S.H., Morgan J.C., Sethi K.D. Sleep disorders associated with Parkinson's disease: role of dopamine, epidemiology, and clinical scales of assessment // CNS Spectr. 2008. V. 13. P. 6-11.

Mierau J., Schingnitz G. Biochemical and pharmacological studies on pramipexole, a potent and selective dopamine D2 receptor agonist // Eur. J. Pharmacol. 1992. V. 215. P. 161-170. Mignot E. Narcolepsy as a model for brain autoimmune diseases // Front. Neurosci. 2009. V. 3. P. 426-427.

Mizuta I., Ohta M., Ohta K. Selegiline and desmethylselegiline stimulate NGF, BDNF, and GDNF synthesis in cultured mouse astrocytes // Biochem. Biophys. Res. 2000. V. 279. P. 751-755.

Monaca C., Laloux C., Jacquesson J.-M., Gele P., Marechal X., Bordet R., Destee A., Derambure P. Vigilance states in a parkinsonian model, the MPTP mouse // Eur. J. Neurosci. 2004. V. 20. N. 9. P. 2474-2478.

Montplaisir J., Allen R.P., Walters A., Ferini I., Strambi L. Restless Legs Syndrome as the Presenting Symptom of Multiple Myeloma // Principles and Practice in Sleep Medicine, 5th ed. / Eds. Kryger M.H., Roth T., Dement W.C. St. Louis: Elsevier, 2011. P. 1026-1037. Nagaseki Y., Shibazaki T., Hirai T. Long-term follow-up results of selective VIM-thalamotomy // J. Neurosurg. 1986. V. 65. P. 296-302.

Nakamura T., Uramura K., Nambu T., Yada T., Goto K., Yanagisawa M., Sakurai T. Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system // Brain Res. 2000. V. 873. P. 181-187.

Nausieda P.A., Weiner W.J., Kaplan L.R., Weber S., Klawans H.L. Sleep disruption in the course of chronic levodopa therapy: an early feature of the levodopa psychosis // Clin. neuropharmacol. 1982. V. 5. P. 183-94.

Nicole O., Ali C., Docagne F., Plawinski L., MacKenzie E.T., Vivien D., Buisson A. Neuroprotection mediated by glial cell line-derived neurotrophic factor: involvement of a reduction of NMDA-induced calcium influx by the mitogen-activated protein kinase pathway // J. of Neuroscience. 2001. V. 21. N. 9. P. 3024-3033.

Nutt J.G. Catechol-O-methyltransferase inhibitors for treatment of Parkinson's disease // Lancet. 1998. V. 351. P. 1221-1222.

Nutt J.G., Burchiel K.J., Comella C.L. Randomized, double-blind trial of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in PD // Neurology. 2003. V. 60. P. 69-73. Oerlemans W.G., de Weerd A.W. The prevalence of sleep disorders in patients with Parkinson's disease. A self-reported, community-based survey // Sleep Med. 2002. V.3. P. 147-149.

Oiwa Y., Nakai K., Itakura T. Histological effects of intraputaminal infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in Parkinson disease model macaque monkeys // Neurol. Med. Chir. 2006. V. 46. P. 267-275.

Olanow C.W., Fahn S., Muenter M. A multicenter double-blind placebocontrolled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet in Parkinson's disease // Mov. Disord. 1994. V. 9. P. 4047.

Otto D., Unsicker K., Basic FGF reverses chemical and morphological deficits in the nigrostriatal system of MPTP-treated mice // Neuroscience. 1990. V. 10. N. 6. P. 1912-1921. Palagini L., Baglioni C., Ciapparelli A., Gemignani A., Riemann D. REM sleep dysregulation in depression: state of the art // Sleep Med. Rev. 2013. V. 17. P. 377-390. Paratcha G., Ledda F. GDNF and GFRa: a versatile molecular complex for developing neurons // Trends in Neurosciences. 2008. V. 31. P. 384-391.

Patel N.K., Bunnage M., Plaha P., Svendsen C.N., Heywood P., Gill S.S. Intraputamenal infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor in PD: a two-year outcome study // Ann. Neurol. 2005. V. 57. P. 298-302.

Paus S., Brecht H.M., Koster J., Seeger G., Klockgether T., Wullner U. Sleep attacks, daytime sleepiness, and dopamine agonists in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2003. V. 18. No. 6.

P. 659-667.

149. Peever J., ' Luppi P.-H., Montplaisir J. Breakdown in REM sleep circuitry underlies REM sleep behavior disorder. Trends in Neurosciences. 37(5): 279-288. 2014.

150. Petrucelli L., Dickson D.W. Neuropathology of Parkinson's disease // Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems / Eds. R. Nass, S. Przedborski Amsterdam: Elsevier, 2008. P. 35-48.

151. Postuma R.B., Gagnon J.F., Vendette M., Montplaisir J. Idiopathic REM sleep behavior disorder in the transition to degenerative disease // Mov. Disord. 2009a. V. 24. N. 15. P. 22252232.

152. Postuma R.B., Gagnon J.F., Vendette M., Montplaisir J. Markers of neurodegeneration in idiopathic rapid eye movement sleep behaviour disorder and Parkinson's disease // Brain. 2009b. V. 132. P. 2298-2307.

153. Postuma R.B., Montplaisir J. Potential early markers of Parkinson's disease in idiopathic rapid eye-movement sleep behaviour disorder // Lancet. Neurol. 2006. V. 5. P. 552-553.

154. Przedborski S., Jackson-Lewis V., Djaldetti R. et al. The parkinsonian toxin MPTP: action and mechanism // Restor. Neurol. Neurosci. 2000. V. 16. P. 135-142.

155. Pungor K., Papp M., Kekesi K., Juhasz G. A novel effect of MPTP: the selective suppression of paradoxical sleep in cats // Brain. Res. 1990. V. 525. N. 2. P. 310-314.

156. Quinian M.P. Expression of antisense E1A in 293 cells results in altered cell morphologies and cessation of proliferation // Oncogene. 1993. V. 8. N. 2. P. 257 - 265.

157. Ross O.A., Braithwhaite A.T., Farrer M.J. Genetics of Parkinson's disease // Parkinson's disease: molecular and therapeutic insights from model systems / Eds. R. Nass, S. Przedborski Amsterdam: Elsevier, 2008. P. 9-33.

158. Rye D.B., Bliwise D.L., Dihenia B., Gurecki P. FAST TRACK: daytime sleepiness in Parkinson's disease // J. Sleep Res. 2000. V. 9. P. 63-69.

159. Sauer H., Rosenblad C., Bjorklund A. Glial cell line-derived neurotrophic factor but not transforming growth factor ?3 prevents delayed degeneration of nigral dopaminergic neurons following striatal 6-hydroxydopamine lesion // Proc. Nat. Acad. Sci. V. 92. P. 8935-8939.

160. Scheider J.S., Anderson D.W., Decamp E. 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced mammalian models of Parkinson's disease: potential uses and misuses of acute, and chronic models // Parkinson'sdisease: molecular and therapeutic insights from model systems / Eds. R. Nass, S. Przedborski, Amsterdam: Elsevier, 2008. P. 87-103.

161. Sedelis M., Rainer K.W., Schwarting J.P. Behavioral phenotyping of the MPTP mouse model of Parkinson's disease // Behav. Brain Res. 2001. V. 125. P. 109-122.

162. Seidl S.E., Santiago J.A., Bilyk H., Potashkin J.A. The emerging role of nutrition in Parkinson's disease // Front. Aging Neurosci. 2014. V. 7. P. 6-36.

163. Shoulson I. Datatop: a decade of neuroprotective inquiry. Parkinson Study Group. Deprenyl And Tocopherol Antioxidative Therapy Of Parkinsonism // Ann. Neurol. 1998. V. 44. P. 160166.

164. Shpirer I., Miniovitz A., Klein C., Goldstein R., Prokhorov T., Theitler J., Pollak L., Rabey J.M. Excessive daytime sleepiness in patients with Parkinson's disease: A polysomnography study. Movement Disorders. 21(9): 1432-1438. 2007.

165. Shults C.W., Kimber T., Martin D. Intrastriatal injection of GDNF attenuates the effects of 6-hydroxydopamine // Neuroreport. 1996. V. 7. P. 627-631.

166. Siegel G.J., Chauhan N.B. Neurotrophic factors in Alzheimer's and Parkinson's disease brain // Brain Research Reviews. 2000. V. 33. N. 2. P. 199-227.

167. Slevin J.T., Gash D.M., Smith C.D., Gerhardt G,A,, Kryscio R,, Chebrolu H,, Walton A,, Wagner R,, Young A,B. Unilateral intraputamenal glial cell line-derived neurotrophic factor in patients with Parkinson disease: response to 1 year of treatment and 1 year of withdrawal. J. Neurosurg. 2007. V. 106. P. 614-620.

168. Slevin J.T., Gerhardt G.A., Smith C.D., Gash D.M., Kryscio R., Young B. Improvement of bilateral motor functions in patients with Parkinson disease through the unilateral intraputaminal infusion of glial cell line-derived neurotrophic factor. J. Neurosurg. 2005. V. 102. P.216-222.

169. Smith M.P., Cass W.A. GDNF reduces oxidative stress in a 6-hydroxydopamine model of

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

Parkinson's disease // Neurosci. Lett. 2007. V. 412. P. 259-263.

Snow B.J., Vingerhoets F.J.G., Langston J.W. et al. Pattern of dopaminergic loss in the striatum of humans with MPTP induced parkinsonism // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 2000. V. 68. P. 313-316.

Spillantini M.G., Crowther R.A., Jakes R. Filamentous alpha-synuclein inclusions link multiple system atrophy with Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies // Neurosci. Lett. 1998. V. 251. P. 205-208.

Stromberg I., Bjorklund L., Johansson M., Tomac A., Collins F., Olson L., Hoffer B., Humpel C. Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor Is Expressed in the Developing but Not Adult Striatum and Stimulates Developing Dopamine Neurons in Vivo // Experimental Neurology. 1993. V. 124. N. 2. P. 401-412.

Tandberg E., Larsen J.P., Karlsen K. A community-based study of sleep disorders in patients with Parkinson's disease // Mov. Disord. 1998. V. 13. P. 895-899.

Tandberg E., Larsen J.P., Karlsen K. Excessive daytime sleepiness and sleep benefit in Parkinson's disease: a community-based study // Mov. Disord. 1999. V. 14. P. 922-927. Tatarewicz S.M., Wei X., Gupta S., Masterman D., Swanson S.J., Moxness M.S. Development of a maturing T-cell mediated immune response in patients with idiopathic Parkinson's disease receiving r-metHuGDNF via continuous intraputaminal infusion // J. Clin. Immunol. 2007. V. 27. P. 620-627.

Thannickal T.C., Lai Y.Y., Siegel J.M. Hypocretin (orexin) and melanin concentrating hormone loss and the symptoms of Parkinson's disease // Brain. 2008. V. 131. P. 87. Thannickal T.C., Lai Y.Y., Siegel J.M. Hypocretin (orexin) cell loss in Parkinson's disease // Brain. 2007. V. 130. P. 1586-1595.

Thomas P., Smart T.G. HEK293 cell line: A vehicle for the expression of recombinant proteins // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 2005. V. 51. P. 187-200. Tillerson J.L., Caudle W.M., Reveron M.E., Miller G.W. Detection of behavioral impairments correlated to neurochemical defi cits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine // Exp. Neurol. 2002. V. 178. P. 80-90. Tocumine J., Kakinohana O., Cizkova D., Smith D.W., Marsala M. Changes in spinal GDNF, BDNF, and NT-3 expression after transient spinal cord ischemia in the rat // Journal of Neuroscience Research. 2003. V. 74. N. 4. P. 552-561.

Tomac A., Lindqvist E., Lin L.-F. H., Orgen S.O., Young D., Hoffer B.J., Olson L. Protection and repair of the nigrostriatal dopaminergic system by GDNF in vivo // Nature. 1995. V. 373. P. 335-339.

Torterolo P., Lagos P., Monti J.M. Melanin-concentrating hormone: a new sleep factor? // Front. Neurol. 2011. V. 2. P. 14.

Ugrumov M.V., Khaindrava V.G., Kozina E.A., Kucheryanu V.G., Bocharov E.V., Kryzhanovsky G.N., Kudrin V.S., Narkevich V.B., Klodt P.M., Rayevsky K.S., Pronina T.S. Modeling of presymptomatic and symptomaticc stages of parkinsonism in mice // Neuroscience. 2011. V. 181. P. 175-188.

Uversky V.N. Neuropathology, biochemistry, and biophysics of a-synuclein aggregation //J. Neurochem. 2007. Vol. 103, N 1. P. 17-37.

Vendette M., Gagnon J.F., Soucy J.P., Gosselin N., Postuma R.B., Tuineag M., Godin I., Montplaisir J. Brain perfusion and markers of neurodegeneration in rapid eye movement sleep behavior disorder // Mov. Disord. 2011. V. 26. P. 1717-1724.

Vingerhoets F.J., Villemure J.G., Temperli P., Pollo C., Pralong E., Ghika J. Subthalamic DBS replaces levodopa in Parkinson's disease: two-yearf ollow-up // Neurology. 2002. V. 58. P.396-401.

Vitek J.L., Bakay R.A., Freeman A. Randomized trial of pallidotomy versus medical therapy for Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2003. V. 53. P. 558-569.

Xia C-F., Boado R.J., Zhang Y., Chu C., Pardridg W.M. Intravenous glial-derived neurotrophic factor genetherapy of experimental Parkinson's disease with Trojan horse liposomes and a tyrosinehydroxylase promoter // The Journal of Gene Medicine. 2008. V. 10. N. 3. P. 306-315.

Yavich L., Tanila H., Vepsalainen S., Jakala P. Role of alpha-synuclein in presynaptic

dopamine recruitment // J. Neurosci. 2004. Vol. 24. P. 11165-11170.

190. Youdim M.B., Maruyama W., Naoi M. Neuropharmacological, neuroprotective and amyloid precursor processing properties of selective MAO-B inhibitor antiparkinsonian drug, rasagiline // Drugs Today. 2005. V. 41. P. 369-391.

191. Zesiewicz T.A., Sullivan K.L., Hauser R.A. Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: epidemiology, etiology, and treatment // Curr. Neurol. Neurosci. 2007. V. 7. P. 302310.

192. Zhang Z., Miyoshi Y., Lapchak P.A. Dose response to intraventricular glial cell line-derived neurotrophic factor administration in parkinsonian monkeys // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. V.282. P.1396-1401.

193. Zigmond M.J. Do compensatory processes underlie the preclinical phase of neurodegenerative disease? Insights from an animal model of parkinsonism Neurobiol. Dis. 1997. V. 4. P. 247253.

194. Zoccolella S., Savarese M., Lamberti P., Manni R., Pacchetti C., Logroscino G. Sleep disorders and the natural history of Parkinson's disease: The contribution of epidemiological studies // Sleep Medicine Reviews. 2011. V. 15. P. 41-50.