Первичные MALT-лимфомы желудка I-II стадии (клинико-морфологичекие особенности, диагностика, лечение) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Москаленко, Оксана Александровна

• Москаленко, Оксана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Москаленко, Оксана Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И

МЕТОДЫ ИХ ОБСЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОДВАРИАНТОВ МАЬТ-ЛИМФОМ ЖЕЛУДКА I II СТАДИИ

ГЛАВА IV. НЕПОСРЕДСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ МАЬТ-ЛИМФОМЫ ЖЕЛУДКА III СТАДИИ

ГЛАВА У. ОТДАЛЁННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВИЧНОЙ МАЬТ-ЛИМФОМЫ ЖЕЛУДКА III СТАДИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичные MALT-лимфомы желудка I-II стадии (клинико-морфологичекие особенности, диагностика, лечение)»

В последние годы представления о лимфопоэзе в значительной мере уточнены благодаря фундаментальным исследованиям в области иммунологии. Современная классификация опухолей кроветворной и лимфоидной ткани Всемирной Организации Здравоохранения (Jaffe E.S. et al, 2001) отражает концепцию постулируемых нормальных аналогов опухолевых клеток: тот или иной вариант неходжкинской лимф омы (HXJI) - это блок дифференцировки В- или Т-клеток, наступивший на разных этапах созревания. Среди широкой палитры морфоиммунологических вариантов неходжкинских лимфом особое место принадлежит В - клеточным HXJT MALT - типа.

Концепция лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT), разрабатывается около 20 лет. MALT-лимфомы обычно развиваютя как локальные экстранодальные опухоли с наибольшей частотой первичного поражения желудка -50%.

В начале 90-х годов прошлого столетия, основываясь на детальном изучении морфологических особенностей опухолевой ткани, было выделено три гистологических подварианта первичных MALT-ом желудка, различающихся по клеточному составу. Однако до настоящего времени нет чётких клинико-морфологических данных, на основании которых можно было бы установить тот или иной морфологический подваринт MALT-лимфомы. Более того, дискутируется вопрос о клинической значимости и целесообразности разделения MALT-ом на подварианты. Отсутствует единое мнение о терапевтической тактике при MALT-омах разной распространённости.

В течение последних 15 лет стало известно, что MALT-лимфомы желудка ассоциированны с инфицированием Helicobacter pylori (более чем в 90% случаев). Это позволило предположить, что

H.pylori является причиной развития MALT-лимфом желудка и, как следствие этого, для определённых клинических ситуаций стали обсуждать новый оригинальный подход к лечению - использование антихеликобактерной терапии. Успешный опыт использования антихеликобактерной терапии при ранних стадиях обусловливал необходимость пересмотра показаний к хирургическому лечению первичных MALT-лимфом желудка.

Однако, несмотря на большой интерес к этой проблеме во всём мире, до сих пор не изучены в должной мере клинические особенности и не определена оптимальная тактика ведения первичных MALT-лимфом желудка.

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилось изучение особенностей клинического течения, диагностических критериев и определение тактики лечения первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии.

Для выполнения цели исследования были поставлены следующие задачи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

I. Изучение клинических особенностей различных морфологических подвариантов первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии;

2. Выработка оптимального комплекса диагностических мероприятий при первичных MALT-лимфомах желудка I - II стадии;

3. Определение показаний и терапевтических возможностей антихеликобактерной терапии первичных MALT-лимфом желудка;

4. Выработка показаний к хирургическому лечению первичных MALT-лимфом желудка различных морфологических подвариантов;

5. Разработка лекарственной терапии различных морфологических подвариантов первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии;

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Работа выполнена в различных клинических отделениях ГУ РОНЦ имени Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик М.И.Давыдов): химиотерапии гемобластозов (заведующий отделением - д.м.н., профессор Д.Ш.Османов), хирургическом отделении торако-абдоминальной онкологии (заведующий отделением - академик М.И.Давыдов), хирургическом отделении абдоминальной онкологии (заведующий отделением — д.м.н., профессор, член-корр.РАМН И.С.Стилиди).

Для решения поставленных задач были проанализированы клиническое течение и терапевтические подходы при MALT-лимфомах у 68 больных. Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере с созданием базы данных в системе PARADOX. Для определения достоверности полученных результатов применялись критерий Х-2 и критерий Стьюдента (24). Для оценки эффективности использовалась модифицированная отечественная классификация (8). Все показатели выживаемости оценены на 10-летний срок наблюдения. Расчет кривых выживаемости проводили по методике E.L. Kaplan и Р. Meier (57). Кривые выживаемости сравнивались с помощью Log rang теста.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые в нашей стране проведено комплексное и всестороннее изучение особенностей клинического течения различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка с использованием современной классификации опухолей кроветворной и лимфоидной ткани ВОЗ 2001г. (12, 44, 45, 96).

Показано, что для каждого морфологического подварианта первичных MALT-лимфом желудка существуют определённые закономерности развития и клинического течения.

Выработан оптимальный комплекс диагностических мероприятий и определены эндоскопические критерии MALT-лимфом желудка. Разработана терапевтическая стратегия первичных MALT лимфом желудка I - II стадии. Определена роль антихеликобактерной терапии в лечении больных MALT-лимфом желудка.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Внедрение результатов проведенного исследования будет способствовать улучшению своевременной диагностики различных морфологических подвариантов MALT-лимфом желудка.

Разработанные рекомендации позволят врачам онкологических и гематологических учреждений совершенствовать организацию и осуществление адекватной диагностической и лечебной тактики. Выявление первичной В-клеточной лимфомы желудка требует направления пациента в специализированные учреждения для подтверждения MALT-лимфомы, уточнения морфо-иммунологического варианта и проведения разработанной целенаправленной терапии после определения распространённости процесса.

Полученные данные послужат основанием выбора адекватного метода лечения различных морфо-иммунологических подвариантов первичной MALT-лимфомы желудка, прогнозированию течению болезни и, тем самым, улучшению результатов лечения и удлинению выживаемости больных.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах, иллюстрирована 29 таблицами, 5 диаграммами, 9 рисунками, 9 графиками, 1 схемой. Список литературы содержит библиографические сведения о 12 отечественных и 94 иностранных публикациях.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Москаленко, Оксана Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Первичные MALT-лимфомы желудка - гетерогенная группа опухолей, различающаяся по клиническим особенностям, но характеризующаяся благоприятным прогнозом: общая 5-ти летняя выживаемость - 96,8% - 71,4% - 85,9%; общая 10-ти летняя выживаемость - 89,1% - 52,9% - 85,9% - при различных морфологических подвариантах.

2. Характерными клиническими особенностями первичных MALT-лимфом желудка I-II стадии (всех морфологических подвариантов) являются: развитие болезни в любом возрасте, преобладание женщин (64,7%), отсутствие В-симптомов, благоприятный прогноз (МПИ низкой степени риска - 97,1%), преобладание инфильтративно-язвенной (30,9%) и язвенной (27,9%) макроскопической формы роста, множественный характер поражения желудка (98%).

3. Разнообразие морфологической картины первичных MALT-лимфом желудка 1-Й стадии позволило выделить 3 морфологических подварианта: мелкоклеточный - 45,6%; промежуточный - 32,4%, смешанный - 22%.

4. Мелкоклеточный вариант MALT-лимфом желудка характеризуется наличием длительного (более Юлет) гастроэнтерологического анамнеза, скудной клинической симптоматикой, изолированным поражением тела желудка (83,8%), I стадией распространённости заболевания (90,3%), наличием инфицированности Helicobacter pylori (96,7%) в выраженной степени обсеменённости, наличием не встречающейся при других подвариантах гастритоподобной макроскопической формы роста (29%).

5. Для промежуточного подварианта MALT-лимфомы желудка характерно быстрое развитие заболевания (в течение 1 года -86,4%), рано возникающий интенсивный болевой синдром (84,6%), выраженная тенденция к распространённому поражению желудка (одномоментное поражение нескольких отделов желудка у половины больных), наличие инфицированности Helicobacter pylori умеренной степени обсеменённости (90%).

6. Смешанноклеточный подвариант характеризуется развитием преимущественно у лиц молодого возраста - 53,3% (средний возраст - 41 год), в течение 1-го - 3-х лет (80%), протекает с ярко выраженным болевым синдромом (100%), преобладанием инфильтративно-язвенной и язвенной форм макроскопического роста (60%), склонностью к раннему распространению на регионарные лимфатические узлы - к моменту диагностики у 2/3 больных выявляется II стадия; инфицированность Helicobacter pylori наблюдается лишь у половины больных этой группы.

7. При первичных MALT-лимфомах желудка I-II стадии оптимальным комплексом диагностических мероприятий следует считать - сочетание стандартного обследования больного HXJI с ЭГДС (множественные биопсии из зон поражения и визуально неизменённых участков), эхосонография, УЗКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

8. Показанием к использованию антихеликобактерной терапии как самостоятельного эффективного вида лечения является: первичная H.pylori-позитивная MALT-лимфома желудка I стадии мелкоклеточного строения (эффективность: ПР -87,5%, длительность - 51 месяц (5-81 месяц), 5-ти летняя общая выживаемость - 100%, безрецидивная выживаемость -92,9%, бессобытийная выживаемость - 81,3%). Применение антихеликобактерной терапии с целью дополнительного воздействия необходимо при любых Н.ру1оп-позитивных MALT-лимфомах желудка.

9. Показанием для хирургического лечения при первичных MALT-лимфомах желудка 1-Й стадии независимо от морфологического подварианта является развитие угрожающих жизни больного осложнений. Адекватным объёмом хирургического вмешательства является гастрэктомия, что основывается на многоочаговом характере поражения желудка, высокой частоте развития рецидива в оставшейся части желудка (в среднем 30%).

10.Лекарственная терапия первичных MALT-лимфом желудка III стадии должна проводиться как I этап лечения и определяться морфологическим подвариантом. Обязательным следует считать динамическое контрольное обследование (ЭГДС со множественными биопсиями) для решения вопроса об эффективности химиотерапии и своевременном присоединении хирургического этапа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В течение последнего десятилетия представления о злокачественных лимфомах в целом и о MALT-лимфомах, в частности, претерпели существенные изменения. Утвердились общие представления о закономерностях патогенеза этой гетерогенной группы опухолей, были сформулированы принципы новой классификации лимфоидных неоплазий, определены важные положения о критериях диагностики, факторах прогноза и принципах лечения каждой нозологической формы. MALT- лимфомы по мнению большинства исследователей представляют собой чётко очерченную группу лимфоидных опухолей, имеющих специфическую морфологическую картину и клинические черты, которые изучены недостаточно, но их необходимо учитывать для выработки оптимальных программ лечения.

Несмотря на большой интерес к различным аспектам изучения первичных MALT-лимфом желудка, недостаточно изучены клинические особенности различных морфологических подвариантов первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии; не разработан оптимальный комплекс диагностических методов при первичных MALT-лимфмах желудка I - II стадии; не разработаны обоснованные показания к использованию антихеликобактерной терапии; не осуществлена выработка дифференцированной терапевтической тактики при различных морфологических подвариантах первичных MALT-лимфом желудка I - II стадии; не сформулированы чёткие показания к хирургическому лечению первичных MALT-лимфом желудка различных морфологических подвариантов.

Разнообразие клеточных элементов MALT-лимфом и, в особенности, различное представительство крупных бластных клеток заслуженно привлекало к себе внимание. Отражением неоднородности структуры опухоли было предложенное Hsi Е. в 1998 году деление MALT-лимфом по степени злокачественности на 3 категории (46). Позднее было признано необходимым четкое разделение MALT-лимфом с полями (пластами) бластных клеток и рассеянными бластными клетками от истинной диффузной В-крупноклеточной лимфомы. С целью упрощения дифференциального диагноза стали отказываться от деления MALT-лимфом по степени злокачественности. Но это не решило проблему. В последней классификации ВОЗ (2001г.) приводится принцип необходимого подсчета количества бластных клеток с целью дифференциации MALT-лимфом и диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Отечественные авторы в 2007году предложили свою, еще не устоявшуюся терминологию для констатации морфологических особенностей MALT-лимфомы: опухоль из мелких клеток, средних клеток или смешанного строения (7). Бесспорное единодушие мнения о клеточной неоднородности MALT-лимфом, отсутствие единой общепринятой терминологии, большой период набора материала, выявленные клинические особенности позволили нам воспользоваться для обозначения разных клинико-морфологических групп условным делением, предложенным de Jong D.(29).

В своей работе мы выделяем три морфологических подварианта: мелкоклеточный, отвечающий общепринятым представлениям о MALT-лимфоме низкой степени злокачественности, смешанный, характеризующийся значительным увеличением количества бластных клеток и промежуточный, занимающий действительно промежуточное положение по клеточному представительству мелких и крупных, бластных клеток.

Правомерность деления первичных MALT-лимфом желудка на подварианты подтверждаются нашими данными об отчетливом негативном влиянии увеличения количества бластных клеток в опухоли на прогноз. Гистологический подвариант может рассматриваться как надежный прогностический признак. Судьба больных существенно различается при разных подвариантах MALT-лимфом. Показатель общей выживаемости наиболее высок при MALT-оме мелкоклеточного строения - 5-летняя ОВ равна 96,8%. Достоверное снижение этого показателя отмечается при промежуточном типе - 71,4% (р=0,008). Еще выразительнее эти различия становятся к 10 годам: при мелкоклеточном варианте ОВ снижается не на много и равна 89,1%, а при промежуточном подварианте этот срок переживает только 52,9%.

Таким образом, первичные MALT-лимфомы желудка обладают несомненно благоприятным прогнозом в целом, но представляют собой неоднородную группу, что оказывает влияние на клиническое течение болезни и требует обсуждения выбора терапевтического подхода.

Следует подчеркнуть, что нами анализировались только те наблюдения, где все компоненты MALT-омы присутствовали и сочетались с разным представительством бластных клеток.

Нами был проведён сравнительный анализ клинических проявлений в трёх группах 68 больных MALT-лимфомой желудка:

I группа - мелкоклеточный подвариант MALT-лимфомы -31 пациент;

II группа — промежуточный подвариант MALT-лимфомы -22 пациента;

III группа — смешанный подвариант MALT-лимфомы - 15 пациентов (диаграмма 5). мелкоклеточный ■ промежуточный смешанный

Диаграмма 5. Распределение больных MALT-лимфомой желудка по морфологическим подвариантам.

На основании изучения начала развития заболевания, клинической симптоматики и течения болезни различных морфологических подвариантов больных MALT-лимфомой желудка нами были выявлены определённые закономерности, характерные для каждой группы пациентов.

Установлено, что для первичной MALT-лимфомы желудка характерно преобладание женского пола: двукратное преобладание женщин констатировано при мелкоклеточном и промежуточном подвариантах: 67,7% (32,3%), 68,8% (31,8%) соответственно. Выявлены и возрастные особенности при благоприятных морфологических вариантах: опухоль чаше возникает у лиц старше 60 лет (средний возраст составил 63 года при мелкоклеточном и 61 год при промежуточном подварианте). Опухоль с большим количеством бластов возникает в возрасте 31-50 лет (средний возраст составил 41 год).

Косвенным подтверждением различного темпа развития болезни являются анамнестические данные: при опухолях мелкоклеточного строения задолго до постановки диагноза

45,6%

32,4% отмечаются различные непостоянные жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта. Формирование же морфологических вариантов с меньшим или большим числом бластов реализуется быстрее - у подавляющего числа больных (86,4% при промежуточном и 73,3% при смешанном подварианте) гастроэнтерологического анамнеза нет. Это подтверждают данные о длительности заболевания до постановки диагноза: при мелкоклеточном подварианте в первые 6 месяцев от появления жалоб диагноз установлен только у 41,9% больных, а при признаках бластной трансформации в 2 раза чаще -86,4%.

Установленная патогенетическая связь развития MALT-лимфом желудка с инфекцией, обусловленной H.pylori, частично объясняет темпы формирования болезни. Нами выявлено инфицирование H.pylori практически у всех больных при мелкоклеточном подварианте (96,7%) и при промежуточном варианте (90%). При опухолях смешанного строения инфицирование H.pylori обнаружено только у половины больных (53%). Кроме того, оказалось, что при мелкоклеточных MALT-омах высокая частота инфицирования сочетается с выраженной степенью обсемененности в 75,9% случаях. Поэтапность изменений в стенке желудка под постоянным воздействием H.pylori требует времени, что и объясняется длительным периодом формирования опухоли при MALT-омах мелкоклеточного строения.

Наиболее частым клиническим симптомом MALT-лимфом желудка являются болевые ощущения в эпигастрии (они встречаются с частотой 80,7%, 84,6% и 100% при разных подвариантах). Но если частота этого симптома практически одинакова, то характер болевых ощущений существенно различается: в I группе больные испытывают непостоянные боли слабой интенсивности, в а III группе интенсивные постоянные боли являются стойким первым признаком болезни.

Необходимо указать, что различные подварианты опухоли имеют неодинаковые формы роста и локализацию в желудке. Для мелкоклеточных MALT-om характерно преимущественно локальное расположение опухоли, чаще в теле желудка (51,6%), с поражением передней (38,7%) или задней стенки (45,2%). Сочетанное поражение нескольких отделов желудка встречается редко (16,1%). При признаках бластной трансформации опухоли (промежуточный подвариант) поражение нескольких отделов желудка в момент диагностики отмечается в 2/3 наблюдений (63,6%). Еще выразительнее выглядит картина исходного поражения желудка при смешанном варианте: у трети больных (33,3%) поражение является тотальным, а в 1/4 случаев при ранней клинической симптоматике и своевременной диагностике определяется субтотальное вовлечение органа (26,6%). Кроме того, при этом подварианте выявляется одновременное поражение большой и малой кривизны (60% по сравнению с 9% и 9,6% при других подвариантах опухоли).

Основными макроскопическими формами роста MALT-om являются язвенная и инфильтративно-язвенная, встречающиеся с частотой - 48,5%, 72,7% и 60% в соответствие с каждым подвариантом опухоли. Раннее формирование таких изменений при MALT-омах смешанно-клеточного строения, в частности, является объяснением развития раннего, интенсивного болевого синдрома. Нами впервые выделена особая форма макроскопического роста опухоли при мелкоклеточных MALT-омах - гастритоподобная. Она выявлена в 1/3 наблюдений (29%), имеет характерные визуальные эндоскопические признаки и сложна для дифференциальной диагностики с гастритом.

Эти особенности MALT-лимфом желудка делают необходимым включение в диагностический ряд обязательное выполнение после тотального эндоскопического визуального осмотра желудка множественных биопсий из измененных и неизмененных участков всех отделов органа.

Неодинаковое распространение опухоли по органу при различных морфологических подвариантах MALT-ом сочетается с разной склонностью к регионарному лимфогенному метастазированию.

Взгляд на стадирование первичных MALT-ом желудка остается противоречивым. В своих ранних работах Поддубная И.В. осуществила сравнение всех классификаций, существующих на тот исторический период, для более точного прогнозирования течения болезни, отметив недостатки и достоинства каждой из них. Но и сегодня в литературе по-прежнему обсуждаются преимущества и недостатки существующих классификаций. Появление классификации, принятой в 1993 году в Lugano, выделение новых вариантов HXJI делает необходимым осуществление сравнительных исследований. Предпринятый нами анализ базируется на длительных сроках наблюдения за больными, что позволяет с достаточной убежденностью делать определенные заключения.

В соответствие с классификацией, принятой в Lugano, достоверно чаще локальная I стадия встречается при мелкоклеточном строении опухоли, составляя 90,3% (р>0,001) по сравнению с 68,3% при промежуточном варианте и только 40% при смешанном строении. Частота II стадии имеет обратную тенденцию: при мелкоклеточном подварианте составляет 9,7%, при промежуточном -31,7%, а при смешанном варианте - 60% (р>0,05). Данные детального анализа распространения процесса при II стадии, который возможен при использовании классификации Lugano в отличие от классификации Ann-Arbor, также указывают на большую агрессивность опухоли при смешанном строении MALT-омы.

При промежуточном варианте опухоль в 2 случаях прорастала всю толщу стенки желудка с пенетрацией селезенки в одном наблюдении, и только у 1 больного распространялась на отдаленные лимфоузлы, поражая чаще (4 пациента - 18,2%) ближайший регионарный лимфатический аппарат. При смешанном строении опухоль у 1/3 больных инфильтрирует всю толщу стенки желудка с прорастанием серозного покрова (и пенетрацией в поджелудочную железу в 2-х случаях), а частота поражения ближайших и отдаленных лимфоузлов одинакова и равна 20%. Эти сведения являются адекватным отражением разных биологических особенностей подвариантов MALT-лимфомы желудка и позволяют считать целесообразной рекомендацию использования для неё клинической классификации, предложенной в Lugano в 1993 г.

Осуществленный нами анализ результативности различных терапевтических подходов позволяет сделать обоснованные обобщения и предложить терапевтический алгоритм. Хочется акцентировать внимание на том, что выявленная клинически и морфологически неоднородность первичных MALT-лимфом желудка определяет выбор лечебной тактики.

В основе формирования терапевтического подхода лежат патогенетические аспекты развития MALT-лимфомы желудка и установленные нами данные об эффективности лечения с учетом частоты и характера развития рецидива болезни и качества жизни.

Антихеликобактерная терапия как самостоятельное лечебное воздействие правомочна и эффективна: частота ПР - 87,5%, медиана длительности ПР - 51 месяц. Показаниями к использованию антибиотикотерапии являются: I стадия H.pylori — позитивной MALT-лимфомы мелкоклеточного подварианта с локализованным поражением слизистой оболочки и подслизистого слоя желудка. Обязательное динамическое исследование опухолевого субстрата на наличие H.pylori (с частотой 1 раз в 2-3 месяца) необходимо для констатации эрадикации инфекции как обязательного этапа в формировании противоопухолевого ответа. Нами установлена последовательность происходящих событий: эрадикация H.pylori наступала в сроки от 2 до 10 месяцев (медиана - 3 месяца); вслед за эрадикацией постепенно реализовывался терапевтический эффект (медиана - 5,5месяца).

Это означает, что лечение MALT-ом мелкоклеточного строения с применением антихеликобактерных препаратов - это терапия, осуществлённая всего за 10-14 дней, но требующая в последующем взвешенного динамического наблюдения и корректной оценки происходящих изменений. Очень важным является динамика исчезновения клинических симптомов. Наиболее закономерным при эффективной терапии является быстрое уменьшение интенсивности боли вплоть до полного исчезновения болевых ощущений, затем -других проявлений.

Для подтверждения полной ремиссии должны быть соблюдены существующие требования - подтверждение отсутствия опухоли морфологически и иммунологически в множественных биоптатах желудка. Правильная трактовка эндоскопических визуальных изменений в желудке не всегда проста. Остающиеся признаки наличия гастрита с клеточными элементами воспаления в слизистой оболочке могут сопровождаться моноклональной клеточной пролиферацией. Мы склонны считать наблюдения длительного соматического благополучия при объективной трактовке случая как «стабилизация» процесса после антихеликобактерной терапии как гипердиагностику вследствие неадекватного использования всех лабораторных методов на тот исторический период. Совершенствование и планомерное внедрение современных диагностических подходов позволит ответить на этот вопрос. Возникновение рецидива болезни (в нашем исследовании только в 1 случае) без реинфицирования H.pylori и при минимальных клинических проявлениях делает необходимым строгое осуществление длительного планового динамического эндоскопического контроля с целью своевременной диагностики и начала терапии.

При I стадии MALT-лимфомы промежуточного и смешанного вариантов и при II стадии независимо от морфологического подварианта антихеликобактерная терапия должна быть обязательной составной лечения при H.pylori -позитивных опухолях, но не может рассматриваться как самостоятельное лечебное воздействие.

Хирургический метод несомненно является надежным способом длительного локального контроля и позволяет полностью разрешить все диагностические проблемы. Но установленные нами данные о возникновении рецидивов преимущественно в оставшейся части желудка позволяют считать единственно адекватным объемом оперативного вмешательства — гастрэктомию. Показания к спленэктомии должны быть уточнены, но по нашим наблюдениям во всех случаях «привинтивной» спленэктомии не было выявлено её поражения. Основываясь на отдаленных результатах хирургического лечения (показателях общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости), можно констатировать, что они сопоставимы, в целом, с консервативными методами лечения при мелкоклеточном и промежуточном подвариантах MALT-лимфомы желудка. Однако, с учетом отчетливого ухудшения качества жизни больных после радикальных калечащих операций, следует признать разумным начало лечебных воздействий с лекарственного метода, оставив необходимость выполнения операции в качестве I линии терапии только для ликвидации развития грозных осложнений -кровотечение, перфорация. Рекомендуемая тактика подтверждена при I стадии H.pylori позитивной MALT-омы мелкоклеточного строения тем, что антихеликобактерная терапия обеспечивает 100% 5-ти и 10-ти летнюю общую выживаемость.

Не выявляется статистически достоверных различий и при сравнении БРВ на сроки один и три года (92,3% и 91.7% на 1 год и 92,3% и 83,3% на три года). Снижение БРВ после использования хирургического метода к 5 годам наблюдения (79,5% по сравнению с 92,9% на антибиотикотерапии) еще раз убеждает в правомочности обдуманного применения антихеликобактерной терапии при I стадии H.pylori - позитивной MALT-лимфомы мелкоклеточного подварианта.

При промежуточном варианте MALT-лимфомы сравнение консервативного (химиотерапия + антихеликобактерная антибиотикотерапия) подхода с хирургическим также представляет несомненный интерес. Показатели ОВ сопоставимы лишь на первый год наблюдения и составляют 83,8% и 80% соответственно, на 3-ий и 5-ый год наблюдения разница этих показателей ОВ увеличивается на 25%. Безрецидивная выживаемость на 15% больше при консервативной терапии к концу первого года (83,3% по сравнению с 67,5% при хирургическом лечении), и разница показателей продолжает увеличиваться на 3, 5 и 10 лет наблюдения.

Химиотерапия (с одновременным использованием антихеликобактерной терапии при H.pylori позитивных опухолях) применялась при I стадии MALT-лимфом промежуточного и смешанного строения и при II стадии независимо от морфологического подварианта.

Режимы лекарственной терапии выбирались на основании отнесения MALT-лимфомы к благоприятному варианту неходжкинских лимфом - от монотерапии лейкераном при I стадии до СНОР-21 и СНОЕР-21 при II стадии.

Основываясь на результативности лекарственного метода, можно сделать следующие обобщения: первичные MALT-лимфомы желудка умеренно чувствительны к стандартной химиотерапии, несмотря на ограниченность распространения (I-II стадии) и благоприятный прогноз. Целесообразно в дальнейшем использовать более интенсивные режимы, особенно при MALT-лимфоме смешанного строения (возрастной состав этой группы больных позволяет это применить, так как средний возраст - 41 год). Логичным представляется и попытка усиления традиционных схем за счет добавления к ним ритуксимаба. Такой опыт у нас уже накапливается, но недостаточен для анализа в настоящий момент.

Обобщая опыт лечения первичных MALT-лимфом желудка, можно обосновано утверждать, что I линией терапии следует считать лекарственный метод (антихеликобактерная терапия или химиотерапия + антибиотикотерапия) при I-II стадии. Тщательный динамический контроль за клиническим состоянием и объективными данными, своевременная и адекватная оценка ответа на лекарственную терапию позволит определить дальнейшую тактику: постепенное нарастание положительного эффекта на лекарственной терапии требует его продолжения до максимального эффекта; стабилизация процесса должна быть предметом детальной оценки со взвешенным решением об изменении тактики и выполнении оперативного вмешательства; появление объективных признаков прогрессирования является прямым показанием к хирургическому лечению. Этот алгоритм с учетом всех характеристик процесса и состояния больного позволит увеличить число эффективно леченных больных без неоправданного и несвоевременного ухудшения качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Москаленко, Оксана Александровна, 2008 год

1. Большая медицинская энциклопедия под ред. Бакулева А.Н., том 15; ГНИ Советская энциклопедия, М., 1960;

2. Волкова М.А., под редакцией., Клиническая онкогематология, М., Медицина, 2001.- 111 с.

3. Воробьев И.А., под ред., Руководство по гематологии в 3-х томах, т.2, М., Ньюдиамед, 2002. 280 с.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные образования в России и в странах СНГ в 2004г. М., 2006.

5. Диагностика и лечение лимфом, Материалы Российско-Голландской конференции, 13-14 сентября 2001 года, СПб., 2001. -336с.

6. Кисляк Н.С., Таболин В.А., под ред., Гематология детского возраста, М., 2-ой МОЛГМИ им.Н.И.Пирогова, 1987, — 102.

7. Кокосадзе Н.В., Пробатова Н.А., Шолохова Е.Н. и др. Иммунология гемопоэза, 2007, т.4, №1, 4 34

8. Краевский Н.А., Пробатова Н.А. О заседании проблемной комиссии «Морфология опухолей», Архив патологии, 1986, № 1.

9. Новик А. А.: Классификация злокачественных лимфом, 2000, ЭЛБИ, Санкт-Петербург, — 125.

10. Поддубная И.В.Юбоснование лечебной тактики при неходжкинских лимфомах, Современная онкология, 2002, №1, том 4, с.3-7.

11. Пробатова Н.А., Морфологическая диагностика неходжкинских лимфом, Архив патологии, 1990, №9, с.72-75.

12. Au WY, Gascoyne RD, Le N, et al. Incidence of second neoplasms in patients with MALT lymphoma: no increase in risk above the background population. Ann Oncol. 1999; 10:317-321.

13. Auer IA, Gascoyne RD, Connors JM et al. T (11;18)(q21;q21) is the most common translocation in MALT-lymphomas. Ann.Oncol.- 1997.-Vol.8.-P.979-985.

14. Bayerdorffer E, Neubauer A, Rudolph B, et al. Regression of primary gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after cure of Helicobacter pylori infection: MALT Lymphoma Study Group. Lancet 1995;345:1591-1594.

15. Bertoni F, Cazzaniga G, Bosshard G, et al. Immunoglobulin heavy chain diversity genes rearrangement pattern indicates that MALT-type gastric lymphoma В cells have undergone an antigen selection process. Br J Haematol. 1997;97:830-836.

16. Breslow N. Covariance analysis of censored survival data. Biometrics 1974;30: 89-99.

17. Briskin MJ, Winsor-Hines D, Shyjan AM, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissues. Am J Pathol. 1997;151:97-110.

18. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff К et al. Report of the committee on Hodgkin's disease staging classification. Cancer Research 1971;31:1860-1.

19. Chan JKC, Ng CS, Isaacson PG. Relationship betweenhigh-grade lymphoma and low-grade В cell mucosa associated lymphoid tissue lymphoma (MALToma) of the stomach. Am J P athol. 1990:136:1153-1164.

20. Cogliatti SB, Schmid U, Schumacher U, et al. Primary B-cell gastric lymphoma: a clinicopathological study of 145 patients. Gastroenterology. 1991;101:1159-1170.

21. Coiffier B, Salles G. Does surgery belong to medical history for gastric lymphomas? Ann Oncol. 1997;8:419-421.

22. Conconi A, Thieblemont C, Martinelli G, et al. An International Extranodal Lymphoma Study group Phase II study of Rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphomas (MZL). Proc ASCO 2001; 20(partl):296a (abs#1183).

23. Cox DR. Regression models and life tables. J R Stat Soc В 1972; 34: 187-220.

24. D'Amore F. Brincker H, Gronbiuk К et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the gastrointestinal tract: A population-based analysis of incidence, geographic distribution, clinico-pathologic presentation features and prognosis. J Clin Oncol 1994:12: 1673-84

25. Dawson IMP, Comes JS, Morson ВС. Primary malignant lymphoid tumours of the intestinal tract: Report of 37 cases with a study of factor influencing prognosis. Brit J Surgery 1961; 49:80-9.

26. De Jong D, Aleman BM, Taal BG, Boot H. Controversies and consensus in the diagnosis, work-up and treatment of gastric lymphoma: an international survey. Ann Oncol. 1999; 10:275-280.

27. De Jong D, Boot H, Van Heerde P et al. Histological grading and gastric lymphoma: pre-treatment criteria and clinical relevance. Gastroenterology. 1997;112:1466-1474.

28. Devesa SS. Fears T. Non-Hodgkin's lymphoma time trends: United States and international data. Cancer Res 1992. 52 (Suppl): S5432-S5440.

29. Dogan A, Du M, Koulis A et al. Expression of lymphocyte homing receptors and vascular addressins in low-grade gastric B-cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue. Am J Pathol. 1997;151:1361-1369.

30. Doglioni C, Wotherspoon AC, Moschini A et al. High incidence of primary gastric lymphoma in Northeastern Italy. Lancet 1992;339:834-835.

31. Du MQ, Diss TC, Dogan A, et al. Clone specific PCR reveals wide dissemination of gastric malt lymphoma to the gastrointestinal mucosa. J Pathol. 1 2000:192:488-493.

32. Du MQ, Diss TC, Xu CF et al. Clonal origin of micro-lymphomas in low grade B-cell gastric MALT lymphoma. J Pathol. 1997; 181:57( Abstract)

33. Du MQ, Peng HZ, Dogan A, et al. Preferential dissemination of B-cell gastric mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma to the splenic marginal zone. Blood. 1997;90:4071-077.

34. Eidt S, Stolte M, Fischer R. Factors influencing lymph node infiltration in primary gastric malignant lymphoma of the mucosa-associated lymphoid tissue. Pathol Res Pract. 1994; 190:1077-1081.

35. Freeman С, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29: 253-60. 17.

36. Fung CY, Grossbard ML, Linggood RM, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach: long term outcome after local treatment. Cancer. 1999;85:9-17.

37. Gall E.A., Mallory T.B. Malignant lymphoma. A clinicopathologic surgery of 618 cases. Ann J Pathol 1942; 18: 381 95.

38. Green JA, Dawson AA, Jones PF et al. The presentation of gastrointestinal lymphoma: study of a population. Br J Surg. 1979;66:798-801.

39. Green JA, Dawson AA, Lessells AM, Ronald D. Prognostic factors in gastro-intestinal lymphoma. Clinical Oncol 1981; 7: 115-121.

40. Greenwood M. A report on the natural duration of cancer. Rep Public Health Med Sub. 1926;33:1-26.

41. Hammel P, Haioun C, Chaumette MT, et al. Efficacy of single-agent chemotherapy in low-grade B-cell mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma with prominent gastric expression. J Clin Oncol. 1995;13:2524-2529.

42. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84:1361-1392.

43. Herrmann R, Panahon AM, Barcos MP et al. Gastrointestinal involvement in non-Hodgkin's lymphoma. Cancer 1980; 46: 215-22.

44. Hryniulc WM. Average relative dose intensity and the impact on design of clinical trials. Semin Oncol 1987: 14: 65-74.

45. Hussell T, Isaacson PG, Crabtree JE et aJ. The response of cells from low-grade B-cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue to Helicobacter pylori. Lancet. 1993:342:571-574.

46. Isaacson P, Wright DH. Extranodal malignant lymphoma arising from mucosa associated 1 ymphoid tissue. Cancer.l984;53:2515-2524.

47. Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer. 1983;52:1410-1416.

48. Isaacson PG, Norton AJ. Extranodal Lymphomas. New York: Churchill Livingstone; 1.994.

49. Isaacson PG, Spencer J. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Histopathology. 1987; 11:445-462.

50. Isaacson PG, Wotherspoon AC, Diss T et al. Follicular colonization in B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Am J Surg Pathol. 1991;15:819-828.

51. Isaacson PG. Norton AJ (eds). Extranodal Lymphomas. Edinburgh: Churchill Livingstone 1994: 1-329.

52. Jaffe ES, Krenacs L, Raffeld M. Classification of T-cell and NK-cell neoplasms based on the REAL classification. Ann Oncol. 1997; 8: 17-24.

53. Kaplan EL. Meier P. Non-parametric estimation from incomplete information. J Am Stat Assoc 1958: 53: 457-481.

54. Kraal G, Schornagel K, Streeter PR et al. Expression of the mocosal vascular addressin. MAdCAM-1 on sinus lining cells in the spleen. Am J Pathol. 1995;147:763-771.

55. Lennert K., Stein H., Kaiserling E. Citoloogical and functional criteria for the classification of malignant lymphomas Brit J Cancer 1975; 31(suppl.2): 29-43.

56. Lukes R.J., Collins R.D.: New Approaches to the Classification of Lymphoma, Br.J.Cancer, 1975, v. 31 (suppl.), 1-28.

57. Montalban C, Castrillo JM, Abraira V, et al. Gastric B-cell mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma: clinicopathological study and evaluation of the prognostic factors in 143 patients. Ann Oncol. 1995;6:355-362.

58. Montalban C, Castrillo JM, Lopez-Abente G, et al. Other cancers in patients with gastric MALT lymphoma. Leuk Lymphoma. 1999;33:161-168.

59. Montalban C, Manzanal A, Boixeda D, et al. Helicobacter pylori eradication for the treatment of low-grade gastric MALT lymphoma: follow-up together with sequential molecular studies. Ann Oncol. 1997;8(suppl 2):37-40.

60. Mushoff K. Klinische Stadieneiteilung der nicht-Hodgkin Lymphoma. Strahlentherapie 1977; 153:218-21.

61. Nakamura S, Aoyagi K, Fruruse M et al. B-cell monoclonality precedes the development of gastric MALT lymphoma in Helicobacter pylori- associated chronic gastritis. Am J Pathol. 1998;152:1271-1279.

62. Nakamura S, Yao T, Aoyagi К et al. Helicobacter pylori and primary gastric lymphoma. A histopathologic and immunohistochemical analysis of 237 patients. Cancer. 1997;79:3-11.

63. Neubauer A, Thiede C, Morgner A, et al. Cure of Helicobacter pylori infection and duration of remission of low-grade gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. J Natl Cancer Inst. 1997;89:1350-1355.

64. Nobre-Leitao C, Lage P, Cravo M, et al. Treatment of gastric MALT lymphoma by Helicobacter pylori eradication: a study controlled by endoscopic ultrasonography. Am J Gastroenterol. 1998;93:732-736.

65. Otter R, Bieger R. Kluin PHM et al. Primary gastrointestinal non-Hodgkin's lymphoma in a population-based registry. Br J Cancer 1989; 60: 745-50.

66. Otter R, Gerrits WBJ, Sandt MM et al. Primary extranodal and nodal non-Hodgkin's lymphoma: A survey of a population-based registry. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 1203-10.

67. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med. 1994,330:1267-1271.

68. Pavlick AC, Gerdes H, Portlock CS. Endoscopic ultrasound in the evaluation of gastric small lymphocytic mucosa-associated lymphoid tumors. J Clin Oncol. 1997; 15:1761-1766.

69. Pinotti G, Zucca E, Roggero E, et al. Clinical features, treatment and outcome in a series of 93 patients with low-grade gastric MALT lymphoma. Leuk Lymphoma. 1997;26:527-537.

70. Raderer M, Vorbeck F, Formanek M, et al. Importance of extensive staging in patients with mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type lymphoma. Br J Cancer. 2000;83:454-7.

71. Rappoport H. Tumors of the hematopoietic system. Atlas of Tumor Pathology. Vol.Section III. Washington D. C. Ammed Forces. Institute of Pathology 1996.

72. Richards MA, Gregory WM, Hall P, et al. Management of localized non-Hodgkin's lymphoma: the experience at St.Bartholomew's

73. Hospital 1972-1985. Hematol Oncol. 1989;7:1-18.

74. Roggero E, Zucca E, Pinotti G, et al. Eradication of Helicobacter pylori infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med. 1995;122:767-769.

75. Rohatiner A, d'Amore F, Coiffier B, et al. Report on a workshop convened to discuss the pathological and staging classifications of gastrointestinal tract lymphoma. Ann Oncol. 1994;5:397-400.

76. Rosenberg S .А., В erard С .W., В rown В .W. e t a 1.: N ational Cancer Institute Sponsored Study of Classifications of NHL, Cancer 1982; 49(10): 2112-35.

77. Rosenberg SA, Boiron M, De Vita V et al. Report of the committee on Hodgkin's disease staging procedures. Cancer Research 1971;31:1862-3.

78. Ruskone Formestraux A, Lavergne A, Aegerter PH et al. Predictive factors for regression of gastric MALT lymphoma after anti-Helicobacterpylori treatment. Gut. 2001;48:297-303.

79. Sackmann M, Morgner A, Rudolph B, et al. Regression of gastric MALT lymphoma after eradication of Helicobacter pylori is predicted by endosonographic staging: MALT Lymphoma S tudy Group. Gastroenterology. 1997; 113:1087-1090

80. Savio A, Franzin G, Wotherspoon AC, et al. Diagnosis and posttreatment follow-up of Helicobacter pylori-positive gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: histology, polymerase chain reaction, or both? Blood. 1996;87:1255-1260.

81. Schechter NR, Portlock CS, Yahalom J. Treatment of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach with radiation alone. J Clin Oncol. 1998;16:1916-1921.

82. Severson RK, Davis S. Increasing incidence of primary gastric lymphoma. Cancer 1990: 66:1283-7.

83. Spencer J, Finn T, Isaacson PG. Human Peyer's patches: an immunohistochemical study. Gut. 1986;27:405-410.

84. Spencer J, Finn T, Pulford KAF et al. The human gut contains a novel population of B-lymphocytes which resemble marginal zone cells. Clin Exp Immunol. 1985;62:607-610.

85. Stansfeld AG, Diebold J, Kapanci Y, et al. Updated Kiel classification for lymphomas. Lancet. 1988;1:292-292.

86. Steinbach G, Ford R, Glober G, et al. Antibiotic treatment of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: an uncontrolled trial. Ann Intern Med. 1999;131:88-95.

87. Taal BG, Boot H, van Heerde P, de Jong D, Hart AA, Burgers JM. Primary non-Hodgkin lymphoma of the stomach: endoscopic pattern and prognosis in low versus high grade malignancy in relation to the MALT concept. Gut. 1996;39:556-561.

88. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. Blood. 1997;89:3909-3918

89. Thieblemont C, Bastion Y, Berger E, et al. Mucosa-associated lymphoid tissue gastrointestinal and nongastrointestinal lymphoma behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol., 1997; 15:1624-1630

90. Thiede C, Wundisch T, Alpen B, et al. Long-term persistence of monoclonal В cells after cure of Helicobacter pylori infection and complete histologic remission in gastric mucosa-associated lymphoid tissue B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2001; 19:1600-9.

91. Virchov R. Arch.Path. Phys. clin. Med. 1881.- Vol.3.- P. 14.

92. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid t issue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet. 1993;342:575-577.

93. Wotherspoon AC, Doglioni C, Isaacson PG. Low-grade gastric B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT): a multifocal disease. Histopathology. 1992;20:29-34.

94. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR et al. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet. 1991;338:1175-1176.

95. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, Cavalli F. The gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 2000;96:410-419.

96. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, et al. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori-associated chronic gastritis to mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach. N Engl J Med. 1998;338:804-810.

97. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, Gisi M, Cavalli F Patient-specific molecular monitoring of MALT-lymphoma after antibiotic treatment. Proc Am Soc Clin Oncol. 1999; 18:10a.

98. Zucca E, Pinotti G, Roggero E, et al. High incidence of other neoplasms in patients with low-grade gastric MALT lymphoma. Ann Oncol. 1995;6:726-728.

99. Zucca E, Roggero E, Bertoni F, Cavalli F. Primary extranodal non-Hodgkin's lymphomas Part I: gastrointestinal, cutaneous and genitourinary lymphomas. Ann Oncol. 1997;8:727-737.

100. Zucca E, Roggero E, Pileri S. B-cell lymphoma of MALT type: a review with special emphasis on diagnostic and management problems oflow-grade gastric tumours. Br J Haematol. 1998;100:3-14.

101. Zucca E, Roggero E, Traulle C, et al. Early interim report of the LY03 randomised cooperative trial of observation vs chlorambucil after and Helicobacter therapy in low-grade gastric lymphoma. Ann Oncol. 1999;10(suppl 3):25.