MALT-лимфома желудка: морфоиммунологические основы диагноза на материале гастробиопсий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кокосадзе, Наталия Валерьевна

• Кокосадзе, Наталия Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кокосадзе, Наталия Валерьевна

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материали методы исследования.

Результаты собственных исследований

Глава 3. Морфоиммуногистохимическая характеристика

MALT-лимфомы желудка

3.1. Общие сведения.

3.2. Гистологическая картина.

3.3. Иммуногистохимическая характеристика MALT-лимфомы желудка

Глава 4. Дифференциально-диагностические критерии

MALT-лимфомы желудка и процессов, близких по морфологической картине.

4.1. Реактивные лимфоидные инфильтраты желудка.

4.1.1. Общие сведения.

4.1.2. Гистологическая картина.

4.1.3. Иммунологическое исследование.

4.2. Периферические мелкоклеточные В-клеточные лимфомы желудка: лимфома из клеток зоны мантии, фолликулярная лимфома. Лимфома Беркитта.

4.2.1. Общие сведения.

4.2.2. Гистологическая картина.

4.2.3. Иммунологическая картина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «MALT-лимфома желудка: морфоиммунологические основы диагноза на материале гастробиопсий»

Концепция лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, mucosa-associated lymphoid tissue (MALT), прогрессивно развивается более 20 лет; это лимфоидный компонент, наблюдаемый в различных органах, не относящихся к периферическим органам иммунной системы. В желудочно-кишечном тракте различают два типа MALT: «естественный» тип, состоящий из лимфоидной ткани, физиологически присутствующей в гастроинтестинальном тракте, и «приобретенный» тип MALT, который развивается в результате либо воспалительных явлений в ответ на инфекционный фактор, такой как Helicobacter pylori (Н.р.) (86), либо в результате аутоиммунных процессов (например, тиреоидит Хашимото в щитовидной железе). Вследствие такой реактивной пролонгированной лимфоидной пролиферации, возникший патологический клон может прогрессивно заместить нормальную лимфоидную популяцию, дав начало развитию злокачественной лимфомы MALT-типа (112).

MALT-лимфома впервые была включена в Пересмотренную Европейско-Американскую классификацию лимфоидных опухолей (R.E.A.L., 1994) (42) как особый подтип, «экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны».

Морфологические особенности лимфомы желудка более тесно связаны со структурой и функцией MALT, чем с таковыми периферических лимфатических узлов. MALT-лимфома желудка представлена зрелоклеточными элементами, ей свойственны лимфоидные фолликулы и лимфоэпителиальные поражения, при этом гистологический диагноз MALT-лимфомы желудка ставится на основании совокупности морфологических признаков, так как ни один из них не является патогномоничным для этой лимфомы, что обуславливает трудности диагностики. Помимо зрелоклеточного облика неопластических элементов отмечается их полиморфизм, разнообразное их количественное сочетание. Объективной трудностью диагностики является чрезвычайно малый объем материала гастробиопсий. Все признаки MALT-лимфомы, хорошо очерченные и описанные в операционном материале, могут быть слабо выражены или вообще отсутствовать в гастробиоптате. Таким образом, разработка совокупности надежных морфологических диагностических критериев по материалу гастробиопсий является чрезвычайно важной. Иммуногистохимическое исследование при диагностике MALT-лимф ом может быть полезным во многих аспектах. Исследование поверхностных иммуноглобулинов считается ведущим в дифференциальной диагностике реактивных лимфоидных инфильтратов и MALT-лимфомы, в случаях где морфологическая картина сомнительна. Иммуногистохимические реакции с рап-В-клеточными антителами (CD 19, CD20 и т.д.) могут помочь-идентифицировать лимфоэпителиальные поражения, которые также могут быть выявлены с помощью антител к эпителиальным антигенам, в частности на цитокератины. Степень распространения Т-клеточного компонента оценивается с применением рап-Т-клеточных антител. Исследование моноклональности иммуноглобулинов (Ig) может помочь в определении диагноза. Однако, в последнее время появились данные, что В-клеточная моноклональность обнаруживается в 2- 21% хронических гастритов, ассоциированных с Н.pylori-инфекцией, а ее анализ можно использовать для оценки риска возникновения MALT-лимфомы, что чрезвычайно важно для клиницистов. Детальная морфологическая характеристика MALT-лимфомы и дифференциальная, диагностика с реактивными лимфоидными инфильтратами (хронические гастриты), периферическими мелкоклеточными В-клеточными лимфомами (включая лимфому из малых лимфоцитов, лимфому из клеток зоны мантии, фолликулярную лимфому 1-2 цитологической степени) чрезвычайно актуальна в связи с различным клиническим течением, прогнозом и лечебной тактикой. По-прежнему остается открытым вопрос взаимоотношения между мелко- и крупноклеточным компонентами в лимфоме желудка, так как различные молекулярно-генетические свойства этих групп также влияют на прогноз в связи с разным ответом на лечение.

Цель работы

Целью проводимого исследования явилась разработка морфо-иммунологических критериев диагностики MALT-лимфомы желудка и дифференциальной диагностики со сходными по гистологической картине процессами (реактивные инфильтраты, периферические мелкоклеточные В-клеточные лимфомы желудка).

Задачи планируемого исследования

1. Изучить «пеструю» гистологическую картину MALT-лимфомы желудка с выделением основных морфологических признаков на материале гастробиопсий.

2. Изучить иммунологическую характеристику MALT-лимфомы желудка:

- выраженность Т-клеточной реакции (Т-хелперы, Т-цитоток-сические);

- наличие фолликулярных дендритических клеток;

- выраженность плазмоклеточной реакции.

3. Оценить диагностическую значимость при MALT-лимфоме желудка лимфоэпителиальных поражений и фолликулоподобных структур. Провести сравнительное изучение этих морфологических особенностей при MALT-лимфоме и других периферических мелкоклеточных лимфомах желудка.

4. Изучить соотношение мелко- и крупноклеточного (бластного) компонента в опухолевом инфильтрате, характер роста последнего.

5. В результате сравнительного изучения MALT-лимфомы желудка, других периферических мелкоклеточных В-клеточных лимфом и реактивных лимфоидных инфильтратов разработать их морфологические дифференциально-диагностические критерии.

Научная новизна

Разработан комплекс морфологических диагностических критериев MALT-лимфомы желудка для гастробиопсий на основе совокупности гистологических и иммуногистохимических особенностей опухолевых клеток, характера их роста. Кроме того, установлены наиболее информативные комбинации морфологических особенностей в дифференциальной диагностике с другими сходными по морфологической картине новообразованиями и реактивными лимфоидными инфильтратами. Определены возможности использования иммуногистохимического метода на замороженных и парафиновых срезах в целях диагностики и дифференциальной диагностики исследуемых лимфом.

Практическая значимость

Подробно представленные морфологические и иммуногистохимические особенности MALT-лимфомы желудка на материале гастробиопсий могут быть использованы в повседневной работе морфолога при дифференциальной диагностике с лимфоидноклеточными инфильтратами реактивного характера и периферическими мелкоклеточными лимфомами.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кокосадзе, Наталия Валерьевна

выводы

1. В результате гистологического анализа 71 случая MALT-лимфомы желудка на материале гастробиопсий установлено, что наиболее важным морфологическим критерием в оценке опухолевой ткани служат размеры опухолевых клеток. В зависимости от размеров преобладающих в опухолевом инфильтрате клеток выделено 3 группы: из мелких клеток, смешанный (из мелких и средних клеток), из средних по размеру клеток.

2. С увеличением размеров клеток меняется их цитоморфологический облик - форма ядер, состояние хроматина, а также нарастает степень цитологической атипии.

3. Получены данные, свидетельствующие о том, что при наличии опухолевых клеток с выраженной атипичной морфологией в инфильтрате чаще встречаются моноцитоидные В-клетки (I группа -15,38%, II группа - 40%, III группа - 80%), а количество плазматических клеток прогрессивно уменьшается (I группа -69,23%, II группа - 42,5%, III группа - 20%). В то же время плазмоцитоидная дифференцировка неопластических элементов колеблется между 20-30% во всех трех группах.

4. Установлено, что реактивные лимфоидные фолликулы при MALT-лимфоме встречаются в 29,58% случаев, из которых чуть больше половины были с явлениями колонизации. Частота встречаемости лимфоидных фолликулов снижается по мере укрупнения опухолевых клеток, а количество колонизированных фолликулов возрастает.

5. Лимфоэпителиальные поражения (LELs) в препаратах гастробиопсий наблюдаются в 50,7% случаев и не являются патогномоничным для этой лимфомы, так как могут встречаться при других мелкоклеточных лимфомах (при фолликулярной лимфоме - в 40%, лимфоме из клеток зоны мантии - в 16,6% случаев) и даже в реактивных лимфоидных инфильтратах (17,39%).

6. Лимфоидные фолликулы чаще встречались в реактивных инфильтратах - 34,78%; при MALT-лимфоме несколько реже - в 29,58%, из которых чуть больше половины было с явлениями колонизации. При других лимфомах фолликулы имелись только в случаях ФЛ в 1/5 случаев, при этом с явлениями колонизации.

7. Подсчет количества бластных клеток в MALT-лимфоме предложено проводить с использованием комбинированных критериев: единичные рассеянные клетки, группы бластов менее 20 клеток, рассеянные клетки + группы менее 20 клеток, поля бластов более 20 клеток. Последняя группа должна диагностироваться как «диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома с полями MALT-лимфомы».

8. Неопластические элементы MALT-лимфомы не имели характерных патогномоничных иммунологических признаков. Все они экспрессировали общий лейкоцитарный антиген, маркеры В-линейной дифференцировки. Т-клетки, чаще единичные, были рыхло рассеяны в В-клеточном инфильтрате, реже наблюдались скопления Т-клеток. Среди Т-клеточной популяции отмечалось незначительное преобладание Т8-лимфоцитов над Т4-лимфоцитами. Определялись ФДК, в основном в виде небольших рыхлых групп. CD38 определялся на плазматических клетках, которые располагались в поверхностных отделах в виде скоплений и пластов. Все исследованные случаи демонстрировали поликлональность плазматических клеток, то есть экспрессировали Ig разных классов и не выявили рестрикции одной из легких цепей. Таким образом, иммунологический диагноз должен основываться на выявлении нарушенной иммуноархитектоники при отсутствии выявления других иммунологическх признаков.

9. Диагностика MALT-лимфомы желудка на материале гастробиопсий в ряде случаев является сложной, так как отдельные морфологические особенности, характерные для этой лимфомы, могут наблюдаться и при других периферических мелкоклеточных лимфомах (атипичные мелкие лимфоидные клетки, реактивные фолликулы, LEL), в силу чего необходима оценка морфоиммунологической картины и не редко иммуногистохимическое исследование является решающим в постановке диагноза. 10. Мелкоклеточные В-клеточные лимфомы, диагностируемые по материалу гастробиопсий, помимо экстранодальной лимфомы маргинальной зоны MALT-типа включают фолликулярную лимфому и мантийноклеточную лимфому, которые могут иметь сходные с MALT-омами морфологические характеристики. Диагностическим признаком лимфом из клеток зоны мантии является экспрессия CD 5 при отсутствии CD23, а фолликулярной лимфомы - CD 10, CD23, CD38 в различных сочетаниях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реактивные лимфоидноклеточные инфильтраты в слизистой оболочке желудка наблюдались более чем в 95% случаев в ассоциации с Hp-инфекцией, с умеренно и резко выраженной степенью обсемененности, с признаками активности, также умеренно и резко выраженными. Плотность инфильтратов в подавляющем большинстве случаев была минимальной или умеренной по сравнению с лимфомами. Цитоодорфологический облик клеточных элементов в основном соответствовал малым лимфоцитам с центроцитоидной морфологией ядер, практически без признаков цитологическиой атипии, либо со слабой цитологической атипией. В лимфоидноклеточных инфильтратах практически не встречались моноцитоидные В-клетки и не выявлялась плазмоцитоидная дифференцировка лимфоидных элементов. При этом пласты плазматических клеток под покровным эпителием во всех исследованных случаях были достаточно выраженными. В трети случаев имелись фолликулы со светлыми центрами размножения и с неширокой зоной мантии, без признаков колонизации. LELs наблюдались приблизительно в 1/5 случаев. Единичные бластные клетки встречались в 10% случаев.

Иммунологическая картина реактивных лимфоидноклеточных инфильтратов также не демонстрирует специфических признаков: инфильтраты экспрессировали ОДА (CD45), по составу являлись смешанноклеточными (В-, и Т-), причем практически в половине случаев Т-клетки преобладали над В-клетками по численности. В спектре Т-клеточных маркеров большинство составляли CD8-положительные Т-клетки. Инфильтраты были CD21, CD23, CD5, CD 10, CD37 - негативными. ФДК выявлялись в виде четких скоплений в 3 случаях. CD38 экспрессировался на поверхностных плазматических клетках. При реакции с Ig разных классов, а также с легкими цепями Лик, инфильтраты демонстрировали поликлональность среди плазматических клеток.

Периферические мелкоклеточные В-клеточные лимфомы и лимфома Беркитта сопровождались активным хроническим воспалением слабой и умеренной степени выраженности, в трети случаев ассоциированным с Hp-инфекцией, имели дефект слизистой оболочки с фибробластическими изменениями. В 1/3 случаев субстрат лимфом составлял плотный очагово-диффузный инфильтрат, в 2/3 случаев плотный диффузный инфильтрат. Лимфоидные клетки в половине случаев были небольшими по размеру, в половине - наблюдали смесь небольших и более крупных клеток. Морфологический облик клеток соответствовал малым лимфоцитам, центроцитоидным клеткам с признаками умеренной и выраженной цитологической атипии, с наличием бластных клеток в разном количестве при всех вариантах лимфом. Моноцитоидные клетки встречались в 10-15% ЛМ и ФЛ. Плазматические клетки в ЛМ присутствовали в 1/3 случаев, в ФЛ присутствовали в 2/3 случаев. При ЛБ тесно лежащие клетки преимущественно средних размеров с рассеянными макрофагами образовывали картину, напоминающую «звездное небо» (аналогичное картине, наблюдаемой при поражении лимфоузлов); плазматические клетки в инфильтрате не обнаруживались. Плазмоцитоидная дифференцировка наблюдалась лишь в ФЛ в единичном случае. LELs наблюдались при всех вариантах лимфом. Фолликулы имелись только в ФЛ в 1/5 случаев, при этом с явлениями колонизации.

Суммируя, сравнительный анализ морфологических признаков лимфоидноклеточных инфильтратов в слизистой оболочке желудка приведен в таблице 9.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кокосадзе, Наталия Валерьевна, 2006 год

1. Аруин А.И., Капуллер А.А., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника.// Москва, 1998.

2. Бирбраер В.М., Гулева А.Г., Дмитриева С.Д., и др. Комплексная диагностика изолированных форм лимфосаркомы желудка.// Под редакцией С Д.Дмитриевой. Ростов-на-Дону, 2001.

3. Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Москаленко О.А., и др. Современный взгляд на первичные MALT-лимфомы желудка. / / Новое в онкологии. вып.З. - Воронеж, 1998. - стр. 13-17.

4. Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Ковригина A.M., и др. Первичные MALT-лимфомы желудка различной степени злокачественности: проблемы диагностики и тактики лечения.// Соврем.онкология. Онкогематология. 1999 - т.1. -№1. - стр. 10-13.

5. Поддубная И.В., Пробатова Н.А., Ковригина A.M., и др. Первичные MALT-лимфомы желудка различной степени злокачественности. // Новое в онкологии. Сборник научных трудов. вып.4. - Воронеж, 1999. - стр.39-46.

6. Пробатова Н.А. Морфологические варианты лимфосаркомы (дифференциальная диагностика, морфофункциональные критерии, вопросы гистогенеза).//Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Москва, 1982.

7. Alexiou С., Kau R.J., Dietzfelbinger Н., et al. Extramedullary plasmacytoma tumor occurrence and therapeutic concept.// Cancer. - 1999. - V. 85. - P. 2305-2314.

8. Al-Saleem Т., Al-Bahrani A. Malignant lymphoma of the small intestine in Iraq.// Cancer. 1973. - V.31. - P.291-294.

9. Arista-Nasr J., Herrera-Goepfert R., Lazos-Ochoa M., et al. Histologic changes of the gastric mucosa associated with primarygastric lymphoma in endoscopic biopsy specimens.// Arch.Pathol.Lab.Med. 2000. -V.124. - P. 1628-1631.

10. Ashorn P., Lahde P.L., Ruuska Т., et al. Gastric lymphoma in an 11-year-old boy: a case report.// Med.Pediatr.Oncol. 1994. -V.22. - P.66-67.

11. Barth Т., Bentz M., Leithauser F., et al. Pathogenic complezity of gastric B-cell lymphoma.//Blood. 2002. - V.100 (3). - P. 10951096.

12. Brooks J.J., Enterline H.T. Primary gastric lymphomas.//Cancer. 1983. - V.51. - P.701-711.

13. Butcher E.C., Picker L.J. Lymphocyte homing and homeostatis.// Science. 1996. - V.272. - P.60-66.

14. Cabras A.D., Candidus S., Fend F., Kremer M., Schulz S., Bordi C., Weirich G., Hofler H., Werner M. Biclonality of Gastric Lymphomas.// Lab.Invest. 2001. - V.81. -P.961-967.

15. Cavalli F., Isaacson P.G., Gascoyne R.D., et al. MALT lymphomas.// Hematol. 2001. -V. - P.241-258.

16. Chan J.K.S., Ng K.S., Isaacson P.G. Relationship between high grade lymphoma and low grade B-cell mucosa associated lymphoid tissue lymphoma (MALToma) of the stomach.// Am.J.Pathol. 1990. - V.136. - P. 1153-1164.

17. Chan J.K.C. Gastrointestinal Lymphomas: An Overview with on New Findings and Diagnostic Problems. // Seminars in Diagn.Path. 1996. - V.13. - P.260-296.

18. Chen X.Y., Liu W.Z., Shi Y., Zhang D.Z., Xiao S.D., Tytgat G.N. Helicobacter pylori associated gastric diseases and lymphoid tissue hyperplasia in gastric antral mucosa. //J.Clin.Pathol. -2002. V.55. -P.13-137.

19. Cogliatti S.B., Schmid U., Schumacher U., et al. Primary B-cell gastric lymphoma: a clinicopathological study of 145 patients.//Gastroenterology. 1991. - V. 101. - P. 1159-1170.

20. Coiffier В., Salles G. Does surgery belong to medical history for gastric lymphoma? // Annals of Oncol. 1997. - V.8. - P.419-421.

21. Collins R.D. Is clonality equivalent to malignancy: specifically, is immunoglobulin gene rearrangement diagnostic of malignant lymphoma?// Hum.Pathol. 1997. - V. 28. - P.757-759.

22. Doe W.F. Alpha-chain disease: Clinicopathological features and relationship to so-called Mediterranean lymphoma.// Br.J.Cancer. 1975. - V.31. - P.350-355.

23. Du M., Peng H., Singh N., et al. The accumulation of p53 abnormalities is associated with progression of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. // Blood. 1995. - V.86. - P.4587-4593.

24. Dutcher T.F., Fahey J.L. The histopathology of the macroglobulinemia of Waldenstrom.//J.Natl.Cancer Inst. 1959. -V.22. - P.887-917.

25. Eidt S., Stolte M. Prevalence of lymphoid follicles and aggregates in Helicobacter pylori gastritis in antral and body mucosa.//J.Clin.Pathol. 1993. - V.46. - P.832-835.

26. El-Zimaity H.M., El-Zaatari F.A., Dore M.P., et al. The differential diagnosis of the early gastric mucosa-associated lymphoma: polymerase chain reaction and paraffin section immunophenotyping.// Mod.Pathol. 1999. - V.12(9). - P.885-893.

27. Fend F., Gabl C., Hittmair A., et al. Gastric MALT lymphoma with crystalline immunoglobulin inclusions and secondary immunoblastic lymphoma in a cervical lymph node, report of a case. //Pathol.Res.Pract. 1995. - V. 191. - P. 1053-1058.

28. Freeman C., Berg J.W., Cutler S.J. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. // Cancer. 1972. - V.29.- P.252-260.

29. Fujiyoshi Y., Inagaki H., Tateyama H., et al. Mott cell tumor of the stomach with Helicobacter pylori infection.//Pathol. Intern. -2001. V.51. -P.43-46.

30. Garcia C.F., Weiss L.M., Warnke R.A. Small noncleaved cell lymphoma: An immunophenotypic study of 18 cases and comparison with large cell lymphoma. // Hum.Pathol. 1986. - V. 17. - P. 454-461.

31. Genta R.M., Hammer H.W., Graham D.Y. Gastric lymphoid follicles in Helicobacter pylori infection: frequency, distribution, and response to triple therapy. //Hum.Path. 1993. - V.24. -P.577-83.

32. Genta R.M., Hammer H.W. The significance of lymphoid follicles in the interpretation of gastric biopsy specimens: / / Arch.Pathol.Lab.Med. 1994. - V.118. - P.740-743.

33. Gospodarowicz M.K., Sutcliffe S.B. The extranodal lymphomas.// Semin.Radiat.Oncol. 1995.- V5.- P.281-300.

34. Gray D., Kumararatne D.S., Lortan J., Khan M.MacLennan ICM. Relation of intra-splenic migration of marginal zone B-cells toantigen localization on follicular dendritic cells.// Immunology. -1984. V.52. - P.659-669.

35. Guidoboni M., Doglioni C., Laurino L., et al. Activation of inailtrating cytotoxic T lymphocytes and lymphoma cell apoptotic rates in gastric MALT lymphomas. // Am.J.Pathol. 1999. - V.155. - P.823-829.

36. Guindi M. Role of Helicobacter pylori in the pathogenesis of gastric carcinoma and progression of lymphoid nodules to lymphoma.//Can.J. Gastroenterol. 1999. - V.13. - P.224-227.

37. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H., et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group.// Blood. 1994. - V.84. -P.1361-1392.

38. Henry K., Farrer-Brown G. Primary lymphomas of the gastrointestinal tract 1. Plasma cell tumors.// Histopathology. -1977. V.l. -P.53-76.

39. Hiyama Т., Haruma K., Kitadai Y., Miyamoto M., Tanaka S., Yoshihara M., Sumii K., Shimamoto F., Kajiyama G. B-cell monoclonality in Helicobacter pylori-associated chronic atrophic gastritis. //Virchows Arch. 2001. - V.438. - P.232-237.

40. Hsi E.D., Eisbruch A., Greenson J.K., Singleton T.P., Ross C.W., Schnitzer B. Classification of primary gastric lymphomas according to histologic features.// Am.J.Surg.Pathol. 1998. -V.22(l). - P. 17-27.

41. Husband A.J., Gowans J.L. The origin and antigen-dependent distribution of Ig A-containing cells in the intestine.//J.Exp.Med. -1978. V. 148. - P.l 146-1160.

42. Hussel Т., Isaacson P.G., Crabtree J.E., Spencer J. The response of cells from low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue to Helicobacter pylori.//Lancet. 1993. - V.342. -P.571-574.

43. Hussong J.W., Perkins S.L., Schnitzer В., et al. Extramedullaiy plasmacytoma a form of marginal zone lymphoma?//Am.J.Clin.Pathol. - 1999. - V.ll 1. - P. 111-116.

44. Hyjek E., Isaacson P.G. Primary B-cell lymphoma of the thyroid and its relationship to Hashimoto's thyroiditis.// Hum. Path. 1988.-V. 19. - P.1315-1326.

45. Hyjek E., Smith W.J., Isaacson P.G. Primary B-cell lymphoma of salivary glands and its relationship to myoepithelial sialadenitis.// Hum. Path. 1988. - V.19. - P.766-776.

46. Isaacson P., Wright D.H. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: A distinctive type of B-cell lymphoma.//Cancer. 1983. - V.52. - P. 1410-1416.

47. Isaacson P.G., MaclennanK.A., Subbuswamy S.G. Multiple lymphomatous polyposis of the gastrointestinal tract. / /Histopath. -1984. V.8. - P.641-656.

48. Isaacson P., Wright D.H. Extranodal malignant lymphoma arising from mucosa-associated lymphoid tissue.// Cancer. 1984. - V.53. -P.2515-2524.

49. Isaacson P.G., Spencer J., Finn T. Primary B-cell gastric lymphoma.// Hum. Pathol. 1986. - V.17. - P.72-82.

50. Isaacson P.G., Spencer J. Malignant lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue.//Histopathology. 1987. - V. 11. -P.445-62.

51. Isaacson P.G. Gastrointestinal lymphoma.// Hum. Path.-1994. V.25. - P.1020-1029.

52. Isaacson P.G., Norton A.J. Malignant lymphoma of the gastrointestinal tract. Extranodal Lymphomas (ed.by P.G.Isaacson and A.J.Norton).// Churchill Livingstone, Edinburgh. 1994. -P. 15-65.

53. Isaacson P.G. Primary gastric lymphoma.//British Journal of Biomedicine and Science. 1995. - V.52. - P.291-296.

54. Isaacson P.G., Spencer J. The biology of low-grade MALT lymphoma.// Journal of Clinical Pathology. 1995. - V.48. -P.395-397.

55. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and lymphoid Tissues. World Health Organization Classification of Tumours. Lyon: IARC Press, 2001. 352 p.

56. Koulis A., Isaacson P.G., Dogan A. The immunophenotype of tumour infiltrating T-cell (TIL) in low grade B-cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). // J.Path. 1997. -V.181. - (Suppl.) - 57A.

57. Lenze D., Greiner A., Knorr C., et al. Receptor revision of immunoglobulin heavy chain genes in human MALT lymphomas.//J.clin.Pathol. 2003. - V.56. - P. 249-255.

58. Li G., Hansmann M.L., Zwingers Т., Lennert K. Primary lymphomas of the lung: morphological, immunohistochemical and clinical features.// Histopathology. 1990. - V.16. - P.519-533.

59. Lingwood C.A., Wasty G., Han H., et al. Receptor affinity purification of a lipid-blinding adhesion from Helicobacter pylori.// Infect. Immun. 1993. - V. 61. - P.2474.

60. Lister T.A., Cannelos G.P., Sklar J.L. The Lymphomas. -1999.

61. Liu H., Ye H., Dogan A., Ranaldi R., Hamoudi R.A., Bearzi I., Isaacson P.G., Du M.Q. T(1 l+Ads-18)(q21+Ads-q21) is associated with advanced mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma that expresses nuclear BCL10. //Blood. 2001. - V.98. - P.l 182-1187.

62. Matsumoto K., Shikuwa S., Kawase Y., et al. Gastric plasmacytoma with rod-shaped intracytoplasmic inclusions -report of a case studied by light and electron microscopy andimmunohistochemistry.//Acta Pathol.Jpn. 1988. - V.38. - P.815-821.

63. McDermott M.R., Bienenstock J. Evidence for a common mucosal immunologic system: I. Migration of В immunoblasts into intestinal, respiratory and genital tissues.// J.Immunol. 1979. -V.122. - P.1892-1898.

64. Montalban C., Santon A., Boixeda D., Bellas C. Regression of gastric high-grade mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma after Helicobacter pylori eradication. // Gut. 2001. -V.49. - P.584-587.

65. Morgner A., Lehn N., Andersen L.P., et al. Helicobacter heilmannii-associated primary gastric low-grade MALT lymphoma: complete remission after curing the infection.//Gastroenter. -2000. V.l 18. - P.821-828.

66. Mori N., Yatabe Y., Asai J. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. //Pathol.Int. 1995. - V.45. - P. 544-551.

67. Myhre M.J., Isaacson P.G. Primary B-cell gastric lymphoma -a reassessment of its histogenesis.// J.Pathol. 1987. - V. 152. -P.l-11.

68. Nakamura S., Seto M., Banno S., et al. Immunohistochemical analysis of cyclin D1 protein in hematopoietic neoplasms with special reference to mantle cell lymphoma. //Jpn.J.Cancer Res.1994. V. 85. - P. 1270-1279.

69. Nakamura S., Akazawa K., Yao Т., Tsuneyoshi M. Primary gastric lymphoma. A clinicopathologic study of 233 cases with special reference to evaluation with the MIB-1 index.// Cancer.1995. -V. 76. P.1313-1324.

70. Nakamura S., Aoyagi K., Furuse M., et al. B-cell monoclonality precedes the development of gastric MALT lymphoma in Helicobacter pylori-associated chronic gastritis.//Hum.Pathol. 1998. - V.152. - P.1271-1279.

71. Omonishi K., Yoshino Т., Sakuma I., et al. Bcl-6 protein is identified in high-grade but not low-grade mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas of the stomach. // Mod.Path. -1998. V. 11. - P. 181-185.

72. Pan L.X., Diss T.C., Peng H.Z, et al. Clonality analysis of defined B-cell populations in archival tissue sections using microdissection and the polymerase chain reaction.// Histopathol. 1994. - V.24. - P.323-327.

73. Papadaki L., Wotherspoon A.C., Isaacson P.G. The lymphoepithelial lesion of gastric low-grade B-cell lymphoma of mucosa-assotiated lymphoid tissueA an ultrastructural study. / / Histopathol. 1992. - V.21. - P. 415-421.

74. Parsonnet J., Friedman G.D., Vandersteen D.P., et.al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. / / N.Engl.J.Med. 1991. -V.325. -P.l 127-1131.

75. Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L., Gelb A.B., et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. / / The New England Journ.of Medicine. 1994. - V.330. - No. 18. - P. 12671271.

76. Peng H.Z., Du M.Q., Diss T.C., et al. Genetic evidence for a clonal link between low and high grade component in high grade MALT B-cell lymphoma.// J.Pathol. 1996. - V.179. - P.41A. (abstr, suppl.).

77. Pireli S., Sabattini E. A rational approach to histochemical analysis of malignant lymphomas on paraffin wax sections. / /Journal of Clinical Pathology. 1997. - V.50. - P.2-4.

78. Radaszkiewicz Т., Dragosics В., Bauer P. Gastrointestinal malignant lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue: factors relevant to prognosis.// Gastroenterology. 1992. - V. 102. -P.1628-1638.

79. Rambaud J.C., Bognel C., Prost A. et al. Clinicopathological study of a patient with "Mediterranean" type of abdominal lymphoma and a new type of Ig A abnormality ( "alpha chain disease" ).//Digestion. 1968. - V.l - P.321-336.

80. Ramot В., Shahin N., Bubvis J.J. Malabsorption syndrome in lymphoma of small intestine: A study of 13 cases.// Isr.J.Med.Sci. 1965. -P.221-226.

81. Rappoport.H. Tumours of the hematopoietic system. Atlas of tumour pathology, sect 3., fasc.8.// Washington: Armed Forces Institute of Pathology. 1966.

82. Salhany K.E., Cousar J.B., Greer J.P., Casey T.T., Fields J.P., Collins R.D. Transformation of cutaneous T-cell lymphoma to large cell lymphoma, a clinicopathologic and immunologic study.// Am.J.Pathol. 1988. - V.132. - P.265-277.

83. Saltzstein S.L. Extranodal malignant lymphomas and pseudolymphomas.// Pathol. Annul. 1969. - V.4. - P.159-185.

84. Saxena A., Moshynska O., Kanthan R. et al. Distinct B-cell clonal bands in Helicobacter pylori gastritis with lymphoid hyperplasia.// J.Pathol. 2000. - V.190. - P.47-54.

85. Smith M.E., Martin A.F., Ford W.L. Migration of lymphoblasts in rat: Preferential localization of DNA-synthesizing lymphocytes in particular lymph nodes and other sites.// Mongr.Allergy. 1980. -V.16. -P.203-232.

86. Spencer J., Finn Т., Isaacson P.G. Gut assotiated lympnoid tissue: a morphological and immunocytochemical study of the human appendix.//Gut. 1985. -V.26. - P.672-679.

87. Spencer J., Finn Т., Pulford K.A.F., et al. The human gut contains a novel population of В lymphocytes which resemble marginal zone cells.//Clin.exp.Immunol. 1985. - V. 62. - P. 607612.

88. Spencer J., Finn Т., Isaacson P.G. Human Peyer's patches: an immunohistochemical study.// Gut. 1986. - V.27. -P.405-410.

89. Spencer J., Diss T.C., Isaacson P.G. Novel monoclonal antibodies that discriminate between mantle zone and marginal zone B-cells.// Pathol. 1988. - V.155. - P.343 (A).

90. Spencer J., Diss T.C., Isaacson P.G. Primary В cell lymphoma. A genotypic analysis. //Am.J.Path. 1989. - V.135. -P.557-564.

91. Starostik P., Patzner J., Greiner A., et al. Gastric marginal zone B-cell lymphomas of MALT type develop along 2 distinct pathogenetic pathways.//blood. 2002. - V.99 (1). - P.3-9.

92. Stolte M., Eidt S. Lymphoid follicles in antral mucosa: immune response to Campylobacter pylori?// J.Clin.Pathol. -1989. V.42. - P.269-271.

93. Stolte N.M. Helicobacter pylori gastritis and gastric MALT-lymphoma. // Lancet. 1992. - V.338. -P.745-746.

94. Tadesse-Heath L., Pittaluga S., Sorbara L., et al. Marginal zone B-cell lymphoma in children and young adults.// Am.Journ.Surg.Pathol. 2003. - V.27 (4). - P.522-531.

95. Takeshita M., Iwashita A., Kurihara K., Ikejiri K., Hidashi H., Udoh Т., Kikuchi M. Histologic and Immunohistologic Findings and Prognosis of 40 Cases of Gastric large B-cell Lymphoma. // Am.J.Surg.Path. -2000. -V.24. P. 1641-1649.

96. Torlakovic E., Cherwits D.L., Jessurun J., et al. D-cell rearrangement in benign and malignant lymphoid proliferations of mucosa-associated lymphoid tissue and lymph nodes.//Hum.Pathol. 1997. -V. 28. - P. 166-173.

97. Weyand C., Kurtin P., Goronzy J. Ectopic lymphoid organogenesis. A fast track for autoimmunity.// Am.J.Pathol. -2001. V.159. - P.787-793.

98. Wolf J.A., Spjut H.J. Focal lymphoid hyperplasia of the stomach preceding gastric lymphoma: case report and review of the literature.// Cancer. 1981. -V. 48. - P. 2518-2523.

99. Wotherspoon A.C., Ortiz-Hidalgo C., Falzon M.R., Isaacson P.G. Helicobacter pyloiy-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. // Lancet. 1991. - V.338. - P. 1175-1176.

100. Wotherspoon A.C., Doglioni C., Diss T.C., et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after, eradication of Helicobacter pylori.// Lancet. 1993. - V.342. - P.575-577.

101. Wyatt J.I., Rathbone B.J. Immune response of the gastric mucosa to Campylobacter pylori.// Scand.J.Gastroenterol. 1988. - V.142. -P.44-49.

102. Xiang Z., Bugndi M., Rappuoli R., et al. Helicobacter pylori host responses in peptic ulceration. //Lancet. 1993. - V.342. -P.900-901.

103. Yamauchi A., Tomita Y., Miwa H., et al. Clonal evolution of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type.// Mod.pathol. 2001. - V.14 (10). - P. 957-962.

104. York J.C., Glick A.D., Cousar J.B., Collins R.D. Changes in the appearance of hemopoietic and lymphoid neoplasms: clinical, pathologic and biologic implications.// Hum.Pathol. 1984. - V. 15. -P. 11-38.

105. Yunis J.J., Frizzera G., Oken M.M., McKenna J., Theologides A., Arnesen M. Multiple recurrent genomic defects in follicular lymphoma: a possible model for cancer.// N.Engl.J.Med. 1987. -V.316. -P.79-84.

106. Zamboni G., Franzin G., Scarpa A., et al. Carcinoma-like signet-ring cells in gastric mucosa-assotiated lymphoid tissue (MALT) lymphoma.// Am.J.Surg.Pathol. 1996. - V.20. - P.588-598.

107. Zettl A., Meister S., Katzenberger Т., et al. Immunohistochemical analysis of B-cell lymphoma using tissue microarrays identifies particular phenotypic profiles of B-cell lymphomas.//Histopath. 2003. - V.43. - P.209-219.

108. Zucca E., Cavalli F. Gut lymphomas. Non-Hodgkin's Lymphomas (ed.byD.C.Linch). 1996. - Bailliere Tindall, London. -P.727-741.

109. Zucca E., Roggero E., Pileri S. B-cell lymphoma of MALT-type: a review with special emphasis on diagnostic and management problems of low-grade gastric tumours. //Brit.J.Haematol. 1998. -V.100. - P.130-136.

110. Zucca E., Bertoni F., Roggero E., Cavalli F. The gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type.//Blood. 2000. -V.96. - P.410-419.

111. Zukerberg L.R., MedeirosJ.L., Ferry J.A., Harris N.L. Diffuse low-grade B-cell lymphomas: four clinically distinct subtypes defined by a combination of morphologic and immunologic features. //Am.J.Clin.Path. 1993. - V.100. - P.373-385.