Неходжкинские лимфомы женской репродуктивной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Бабкина, Анна Васильевна

• Бабкина, Анна Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бабкина, Анна Васильевна

Введение.

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Лимфома яичника.

1.2. Лимфома тела матки.

1.3. Лимфома шейки матки.

1.4. Лимфома влагалища.

1.5. Лимфома молочной железы.

Глава II. Материалы и методы исследования, общая характеристика больных.

11.1. Материалы и методы.

11.2. Характеристика больных.

Глава III. Клинико-морфологические особенности неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы.

Глава IV. Ошибки лечебной тактики неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы.

Глава V. Анализ непосредственных результатов терапии первой линии неходжкинских лимфом женской репродуктивной системы.

Глава VI. Выживаемость больных неходжкинскими лимфомами женской репродуктивной системы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Неходжкинские лимфомы женской репродуктивной системы»

Актуальность темы

В настоящее время проблема неходжкинских лимфом (HXJT) является одной из наиболее актуальных в клинической онкогематологии. Гетерогенность неходжкинских лимфом по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу обоснованно привлекает внимание [2]. В последние годы характерной особенностью эпидемиологии HXJT в западных странах и в России является неуклонный рост заболеваемости. На долю HXJT приходится 4% регистрируемых в течение года опухолей у мужчин и 3% - у женщин, при этом HXJT являются причиной около 3% случаев смерти от новообразований в Западных странах [75]. Риск заболевания увеличивается с возрастом и достигает своего пика к 60-65 годам. Значительно увеличилось число случаев HXJT в течение последних 20 лет, особенно в США, Европе, Австралии [78]. В США в 2006 г. зарегистрировано 53900 новых случаев лимфомы и 24400 случаев смерти, при этом заболеваемость среди белого населения на 35% выше, чем среди чёрного [44]. Опубликованные сводки в США свидетельствуют о 55% 5-летней выживаемости больных HXJT, диагноз у которых был поставлен в 1993-1998 гг. Этот же показатель в Европе составил 49%. Наиболее высокие показатели 5-летней выживаемости отмечаются в детском возрасте и достигают 74% в Европе и 72% в США [87,130].

В России в 2006 году выявлено 6243 новых случая HXJT. Заболеваемость HXJI в 2006 году составила 2,5% от всей онкологической заболеваемости, а смертность - 2,2% от всей онкологической смертности [4].

В настоящее время этиология HXJT окончательно не изучена. Существуют различные этиологические факторы, влияющие на заболеваемость. Известно, что иммунодефицитные состояния разной природы могут выступать в качестве фактора риска развития HXJT. Доказано, что HXJT являются наиболее частым видом опухолей у лиц, страдающих атаксией-телеангиэктазией или синдромом Висконт-Олдриджа, а также выявляются у детей с X-ассоциированным лимфопролиферативным синдромом [166]. Вирус Эп-штейна-Барр (EBV) может быть важным фактором риска в случае лимфомы Бёркитта. Дефекты иммунитета, такие как дисбаланс выработки цитокинов, а также генетические нарушения реарранжировки иммуноглобулинов В- и Т-клеточных рецепторов вносят вклад в лимфомагенез [25]. Пациентов, подвергавшихся иммуносупрессивной терапии в связи с трансплантацией органов, отличает увеличение риска развития HXJI в 30-50 раз. У ВИЧ — инфицированных людей заболеваемость HXJI в 100 раз превышает таковую в общей популяции. Наиболее часто у этих пациентов встречаются HXJI В-клеточной природы, преимущественно крупноклеточные лимфомы и лимфомы Бёркитта. Другие инфекционные агенты также могут служить факторами повышенного риска развития HXJI; это касается лимфоцитарного вируса типа I (HTLV-I), Helicobacter pilory и других. HTLV-I относится к группе ретровирусов и имеет эпидемическое распространение в южной Японии и странах Карибского бассейна [45]. Хроническое инфицирование Helicobacter pilory связано с 6-кратным увеличением риска возникновения лимфомы MALT-типа [168]. В ряде работ показано, что существует взаимосвязь между уровнем риска развития HXJI и воздействием на организм пестицидов и гербицидов в процессе производственной деятельности [54]. Swerdllow A.J., изучая риск развития метахронных опухолей у пациентов, страдающих HXJI, отмечает увеличение частоты HXJI среди женщин, получавших лечение по поводу рака яичников [150].

На основании изложенного можно сделать вывод, что повышенный риск развития HXJI в немалой степени связан с иммунодефицитом и хронической антигенной стимуляцией. Тем не менее, в большинстве случаев возникновение HXJI не представляется возможным объяснить воздействием тех или иных известных этиологических факторов.

По данным мировой статистики наиболее часто выявляются HXJI В-клеточного происхождения (более 80%), а среди них диффузная крупноклеточная и фолликулярная лимфомы. Другие варианты диагностируются значительно реже [2].

В большинстве случаев HXJI дебютируют поражением периферических лимфатических узлов, но в последнее время значительно увеличилось количество экстранодальных лимфом, среди которых особое место занимают HXJI женской репродуктивной системы (ЖРС). Клиника поражения органов репродуктивной системы лимфомами у большинства пациенток обусловлена локализацией опухолевых очагов и, как правило, не отличается от таковой при опухолях другого гистогенеза. При отсутствии вовлечения лимфатических узлов и клинической симптоматики наличие лимфомы зачастую и не подозревается.

В литературе большинство сообщений представляет собой немногочисленные описания различных клинических проявлений той или иной локализации лимфом репродуктивной системы у женщин, у которых диагноз не был установлен своевременно, поэтому лечение имеет эмпирическую основу. На сегодняшний день не существует единой обоснованной лечебной тактики HXJI этой локализации.

При изучении HXJI ЖРС возникает ряд вопросов о структуре и морфологических особенностях как первичных, так и вторичных поражений ЖРС.

Довольно часто трудно определить было ли развитие опухоли в том или ином органе первичным, или это явилось результатом метастатического распространения процесса из нодального очага [171]. Например, у женщин при неходжкинских лимфомах по данным разных авторов в 25% бывают вовлечены яичники [24,138,100], однако в большинстве случаев это наблюдается при генерализованной форме заболевания, и трудно судить о том, являлись ли придатки первичным экстранодальным опухолевым очагом.

Частота первичного поражения органов ЖРС неодинакова. В целом, эта патология относится к раритетным: По литературным данным частота первичных лимфом шейки матки составляет 0,6%, а поражение тела матки является ещё более редким [28,87,54]. В исследовании, проведённом Freeman J., было выявлено лишь три случая первичной HXJI шейки матки среди 1467 пациенток с экстранодальными HXJ1; за последние 25 лет в литературе описано около 60 таких наблюдений [139,42,4,166[. HXJ1 влагалища также недостаточно изучены вследствие редкой частоты их встречаемости. В мире не существует целенаправленных исследований этой патологии, встречаются лишь описания отдельных случаев [10,51,171,2]. Вовлечение репродуктивной системы возможно и на этапе диссеминации исходно не экстранодаль-ных HXJ1 (вторичное поражение).

Лимфома молочной железы, является ли она дебютом заболевания или манифестацией системного поражения, также остаётся редкой патологией. По данным литературы первичная лимфома молочной железы составляет 0,04% всех опухолей данной локализации, менее 1% всех неходжкинских лимфом и 1,7% экстранодальных лимфом [165,81,24,10,168,150]. Вторичное поражение молочной железы при НХЛ ещё менее изучено, хотя частота встречаемости составляет около 17% среди всех метастатических опухолей данной локализации [165,12,136,146,49, 18,6].

Основным условием для правильного и своевременного выявления первичных НХЛ органов репродуктивной системы у женщин является настороженность врача, использование широкого спектра диагностических методов (от простых неинвазивных до эксплоративной лапаротомии), что позволяет расширить возможности своевременной диагностики, определить вероятную распространённость процесса и выбрать адекватный метод лечебного воздействия. Своевременная верификация и дифференциальная диагностика НХЛ с другими новообразованиями основывается на данных биопсии с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием.

Нередко опухоль является интраоперационной находкой. Сложность дооперационной диагностики обусловила накопление определённого опыта использования хирургического лечения лимфом у женщин [121,156]. Существует мнение отдельных исследователей о возможности излечения больных этим способом при локальных первичных HXJI ЖРС у женщин. С другой стороны, в литературе отсутствуют сведения об эффективности и целесообразности использования данного метода лечения при HXJI различных отделов репродуктивной системы. Несмотря на широкое использование химиотерапии при лимфомах ЖРС, не существует достаточных данных о чувствительности HXJI, локализующихся в различных отделах репродуктивной системы, первичной и вторичной HXJI к лекарственному воздействию, не решены вопросы эффективности различных режимов.

Своевременная диагностика и адекватная терапия HXJI репродуктивной системы женщин остаётся во многом сложной и недостаточно изученной проблемой онкогематологии и онкогинекологиии. В связи с этим детальный анализ клинических наблюдений HXJI ЖРС позволит изучить особенности диагностики, лечения и оценить прогноз больных HXJI ЖРС.

Цель исследования

Цель исследования - изучение особенностей клинического течения, диагностики, прогноза и лечения, первичных и вторичных неходжкинских лимфом репродуктивной системы у женщин.

Задачи исследования

1. Изучение клинических особенностей первичного и вторичного поражения органов женской репродуктивной системы при HXJI.

2. Определение морфоиммунологической структуры первичных и вторичных HXJI женской репродуктивной системы.

3. Анализ закономерностей течения первичных и вторичных HXJI репродуктивной системы у женщин.

4. Изучение эффективности терапии первой линии первичных HXJI органов женской репродуктивной системы

5. Изучение отдалённых результатов терапии HXJI репродуктивной системы у женщин.

Научная новизна

Впервые в нашей стране изучены различные аспекты диагностики и течения неходжкинских лимфом органов репродуктивной системы у женщин. Подробно представлена клиническая характеристика и морфоиммуно-логическая структура HXJI ЖРС, которые могут быть использованы для проведения дифференциальной диагностики с другими опухолями данной локализации. На основании исследования редкого материала продемонстрированы особенности течения, принципы терапии и определён прогноз HXJI при первичном и вторичном поражении репродуктивной системы женщин.

Материалы и методы исследования

Для решения задач исследования нами были проанализированы исходные характеристики и течение заболевания 40 больных HXJI, наблюдавшихся в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1989 по 2006 гг. Все опухолевые поражения органов репродуктивной системы у женщин были разделены на первичные — 21 пациентка (52,5%) и вторичные — 19 пациенток (47,5%). Полученные данные позволили выработать единые принципы диагностики HXJI ЖРС. Результат единого анализа с учётом морфоиммунологи-ческих особенностей и клинического течения первичных и вторичных HXJI репродуктивной системы у женщин будет положен в основу прогнозирования течения и выработки лечебной тактики с учётом индивидуальных особенностей заболевания, способствуя повышению эффективности терапии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Бабкина, Анна Васильевна

Выводы:

1. Неходжкинские лимфомы женской репродуктивной системы являются раритетной патологией. Частота поражения различных отделов неодинакова: наиболее частой локализацией является молочная железа (45%) и яичники (20%); реже, чем у 1/5 больных возникает поражение шейки мат-ки(15%), тела матки (12,5%) и влагалища (7,5%).

2. Морфоиммунологический спектр НХЛ ЖРС разнообразен: отмечается значительное преобладание лимфом В-клеточного происхождения (92,5%) (Т-клеточные лимфомы встречаются редко -7,5%) и агрессивных вариантов (82,5%) независимо от вида поражения.

3. Первичное поражение НХЛ репродуктивной системы у женщин возникает в перименопаузальном периоде, чаще локализуется в молочной железе (52%) и шейке матки (29%); яичники не являются первым проявлением экстранодальных НХЛ. Среди морфоиммунологических вариантов доминантой является ДВККЛ (47,5%). Прогноз благоприятный - 90% относятся к группе низкого риска раннего прогрессирования по МПИ, 5-летняя ОВ равна 84,6%). Эффективность терапии при первичном поражении НХЛ ЖРС достаточно высока: при проведении адекватной химиотерапии общая эффективность равна 85,5%, стойкие полные ремиссии достигнуты у 38% больных.

4. Особенностью вторичного поражения является преимущественное вовлечение яичников (42%) и молочной железы (37%), развитие при агрессивных лимфомах (соотношение индолентных вариантов к агрессивным равно 11% к 89%) с преобладанием ДВККЛ (53%) и лимфомы Бёркитта (21%). Прогноз неблагоприятный (5-летняя ОВ -30,4%) и определяется мор-фоиммунологическим вариантом НХЛ и распространённостью процесса. При диссеминированных НХЛ и вторичном поражении констатируется более высокая чувствительность к химиотерапии опухолей органов ЖРС по сравнению с другими экстранодальными очагами.

5. При неходжкинских лимфомах ЖРС ошибки диагностики явились причиной неадекватной лечебной тактики у 2/3 пациенток, в результате которой у 65% больных специфическая терапия была отсроченной (в среднем на 5,4 месяца), а неоправданное хирургическое вмешательство выполнено 47,5%) больных.

6. Предположение о наличии солидных опухолей и выполнение хирургических вмешательств, несмотря на радикальный объём онкологических операций, хотя и способствует постановке правильного диагноза, не сказывается положительно на судьбе пациенток, так как ведёт к отсроченному началу терапии и не снижает риск развития как генерализованных, так и локальных рецидивов.

Заключение

Среди злокачественных лимфом привлекают внимание неходжкин-ские лимфомы женской репродуктивной системы, которые представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различных по клинико-морфологическим особенностям, диагностике и результатам терапии.

В России в 2006 году выявлено 6243 новых случая НХЛ. Заболеваемость НХЛ в 2006 году составила 2,5% от всей онкологической заболеваемости, а смертность - 2,2% от всей онкологической смертности [4].

Частота первичного поражения органов ЖРС неодинакова. В целом, эта патология относится к раритетным: по литературным данным частота первичных лимфом шейки матки составляет 0,6%, а поражение тела матки является ещё более редким. В исследовании, проведённом Freeman J., было выявлено лишь три случая первичной НХЛ шейки матки среди 1467 пациенток с экстранодальными НХЛ. За последние 25 лет в литературе описано около 60 таких наблюдений. НХЛ влагалища также недостаточно изучены вследствие редкой частоты её встречаемости. В мире не существует целенаправленных исследований этой патологии, встречаются лишь описания отдельных случаев. Вовлечение репродуктивной системы возможно и на этапе диссеминации исходно не экстранодальных НХЛ (вторичное поражение).

Лимфома молочной железы, является ли она дебютом заболевания или манифестацией системного поражения, также остаётся редкой патологией. По данным литературы первичная лимфома молочной железы составляет 0,04% всех опухолей данной локализации, менее 1% всех неходжкинских лимфом и 1,7% экстранодальных лимфом. Вторичное поражение молочной железы при НХЛ ещё менее изучено, хотя частота встречаемости составляет около 17% среди всех метастатических опухолей этой локализации.

Основным условием для правильного и своевременного выявления первичных НХЛ органов репродуктивной системы у женщин является настороженность врача, использование широкого спектра диагностических методов (от простых неинвазивных до эксплоративной лапаротомии), что позволяет расширить возможности своевременной диагностики, определить вероятную распространённость процесса и выбрать адекватный метод лечебного воздействия. Своевременная верификация и дифференциальная диагностика НХЛ с другими новообразованиями основывается на данных биопсии опухолевой ткани с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием.

Нередко опухоль является интраоперационной находкой. Сложность дооперационной диагностики обусловила накопление определённого опыта использования хирургического лечения лимфом у женщин при НХЛ. Существует мнение отдельных исследователей о возможности излечения больных этим способом при локальных первичных НХЛ ЖРС. С другой стороны, в литературе отсутствуют сведения об эффективности и целесообразности использования данного метода лечения при НХЛ различных отделов репродуктивной системы. Несмотря на широкое использование химиотерапии при лимфомах ЖРС, также не существует достаточных данных о чувствительности опухолей, локализующихся в различных отделах репродуктивной системы, первичной и вторичной НХЛ к лекарственному воздействию.

Своевременная диагностика и адекватная терапия НХЛ репродуктивной системы женщин остаётся во многом сложной и недостаточно изученной проблемой онкогематологии и онкогинекологиии. В связи с этим детальный анализ клинических наблюдений НХЛ ЖРС позволит проанализировать особенности диагностики, лечения и оценить прогноз больных НХЛ ЖРС.

Для решения задач исследования нами были проанализированы исходные характеристики и течение заболевания 40 больных HXJI, наблюдавшихся в НИИ КО ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН в период с 1989 по 2006 гг. Все опухолевые поражения органов репродуктивной системы у женщин были разделены на первичные — 21 пациентка (52,5%) и вторичные — 19 пациенток (47,5%). Первичной считалась лимфома, которая была представлена преимущественно опухолью в экстранодальном органе при условии его изолированного поражения с учётом появления других клинических проявлений болезни не ранее, чем через 6 месяцев с момента диагностики.

Вторичной считалась лимфома с поражением экстранодальных зон при выявлении диссеминации процесса. Во всех случаях имелись данные объективных исследований, подтверждавшие первичность локализованного экстранодального опухолевого очага. Возрастной диапазон варьировал от 17 до 84 лет, при первичном поражении ЖРС средний возраст пациенток был 41 год, а при вторичном 46 лет.

Клиническая симптоматика поражения органов репродуктивной системы HXJI у большинства больных обусловлена расположением опухолевых очагов и, как правило, не отличается от таковой при опухолях другого гистогенеза. При отсутствии вовлечения лимфатических узлов наличие лимфомы зачастую и не подозревается.

В нашем исследовании HXJI репродуктивной системы у 2/3 пациенток были выявлены в перименопаузальном периоде - 24 человека: в равном соотношении при первичном (12 больных) и вторичном (12 больных) поражении. По 1 наблюдению при первичном и вторичном поражении HXJI ЖРС выявлены во время беременности; в обоих случаях процесс локализовался в молочной железе. Обращает на себя внимание, что при первичном поражении процесс был уже двухсторонним в момент диагностики. Лимфома на фоне беременности была выявлена на сроках 24 и 26 недель беременности; обе пациентки отметили наличие опухолевых образований в железах, но диагноз был установлен в одном случае через 3 недели, в другом - через 4 недели с момента появления жалоб.

Наиболее часто НХЛ репродуктивной системы женщин локализовалась в молочной железе - 18 случаев (45%), затем в яичниках - 8 случаев (20%) и шейке матки - 6 случаев (15%). В теле матки и влагалище НХЛ выявлялись реже: поражение тела матки диагностировано у 5 больных (12,5%), во влагалище - у 3 (7,5%) пациенток.

Локализация НХЛ была неодинаковой при различном виде вовлечения органов репродуктивной системы у женщин. Характеризуя спектр локализаций первичных НХЛ ЖРС, следует отметить преобладание поражения молочной железы - в 11 наблюдениях (52%). НХЛ шейки матки выявлены у 6 больных (29%), у 3 (14%) пациенток НХЛ диагностированы во влагалище -это локализация стала третьей по частоте, и у 1(5%) пациентки — в теле матки. Первичные лимфомы с поражением придатков не встретились.

При вторичном поражении наиболее часто отмечено вовлечение яичников - у 8 больных (42%о), у 7 (37%) пациенток диагностировано вовлечение молочной железы. НХЛ тела матки выявлены у 4 (21%). Распространение лимфомы на влагалище и шейку матки не определялось ни у одной из пациенток.

При первичном варианте лимфом ЖРС 10 из 21 (47,6%) пациенток отметили наличие безболезненных опухолей в молочной железе. Выделений из соска не было ни у одной пациентки. Гиперемия кожи над опухолевым образованием и кожные симптомы отсутствовали у всех больных. При клиническом обследовании в ткани молочной железы пальпировались плотные безболезненные образования, причём во всех случаях >2,5см. У одной больной выявлено двухстороннее поражение (во время беременности).

НХЛ молочных желёз имеют особенности, отчётливо выявляемые при ультразвуковом исследовании (УЗИ). По данным УЗИ контуры опухолевых образований в большинстве наблюдений были чёткими, но неровными, размеры были большими и совпадали с клиническими данными. Опухоль имела гипоэхогенную структуру, дольчатое строение с тонкими гиперэхоген-ными перетяжками в 8 из 11 наблюдений. В большинстве наблюдений специфическое поражение молочной железы выражалось в виде единичного образования; только у одной пациентки в молочной железе выявлено три отдельных опухолевых узла; при расположении в толще ткани молочной железы, опухоль не прорастала окружающие ткани.

При доплерографии в 10 из 11 случаев выявлено усиление кровотока и обильная васкуляризация опухоли различных типов (либо диффузная, либо по периферии). Подобного рода ультразвуковые особенности, нехарактерные для рака, позволяют уже на раннем этапе обследования исключить рак и заподозрить другое опухолевое поражение молочной железы.

Дополнительное рентгенологическое исследование опухолевых образований молочных желёз также позволило выявить ряд особенностей, важных для уточняющей и дифференциальной диагностики: при маммографии во всех наблюдениях определялось объёмное образование преимущественно с чёткими контурами; следует отметить отсутствие наличия кальцинатов во всех случаях поражения молочной железы.

При локализации опухоли в шейке матки кровянистые выделения из половых путей с присоединением болей в животе беспокоили 4 из 6 больных. При гинекологическом бимануальном обследовании пациенток пальпировалась бочкообразная, гипертрофированная шейка матки в 4 случаях, в 2 наблюдениях - определялись плотные узловые образования от 3 до 6 см в диаметре, исходящие из влагалищной порции шейки матки. Во всех случаях отсутствовали эрозивно-язвенные варианты поражения эктоцервикса и экзофитный вариант роста опухоли, типичные для рака шейки матки.

При поражении влагалища из 3 случаев 1 пациентка жаловалась на затруднение акта дефекации и 2 — на появление дизурических расстройств.

При гинекологическом осмотре обращал на себя внимание выраженный опухолевый инфильтративный отёк, распространяющийся на ректоваги-нальную перегородку и уретру. Во всех наблюдениях первичное вовлечение влагалища было диагностировано при увеличении регионарных лимфатических узлов - IIEA стадия.

Большинство жалоб при вторичном вовлечении репродуктивной системы зависело от зоны расположения опухолевого очага. Клинические проявления были идентичными таковым при первичном поражении.

При вторичном поражении молочной железы данные УЗИ не отличались от особенностей при первичном поражении.

Поражение яичников во всех случаях было вторичным, асимптомным и носило двухсторонний характер. При бимануальном осмотре в области придатков определялись подвижные объёмные образования, чувствительные при пальпации. Во всех 8 случаях по данным УЗИ придатки были увеличены (максимально до 8 см в диаметре), характеризовались наличием чётких контуров, гиперэхогенной структурой. Необходимо отметить отсутствие пристеночных включений, типичных для рака яичников.

При HXJI ЖРС встречаются различные морфоиммунологические варианты. При первичном поражении соотношение агрессивных лимфом к индолентным было равно 16/5, доминантой являлась ДВККЛ, установленная в 10 случаях (47,5%). Кроме того, выявлены следующие варианты агрессивных лимфом: лимфома Бёркитта в 3 случаях (14%), фолликулярная лимфома 3 цитологического типа в 2 случаях (10%), периферическая Т-клеточная лимфома, неспецифицированная в 1 (4,5%). Выявленные 5 (24%) случаев индолентных лимфом составили: В — клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа (3 случая - 14%) и фолликулярная лимфома 2 цитологического типа (2 случая - 10%).

Соотношение агрессивных морфологических вариантов к индолентным было характерно и для вторичного поражения и составило 17/2

89%/11%), что указывает на большую частоту агрессивных вариантов: диффузная В-крупноклеточная лимфома - 10 больных (53%), лимфома Бёркитта - 4 пациентки (21%) и периферическая Т-клеточная лимфома — 2 случая (11%). Индолентные лимфомы были представлены фолликулярными лимфомами 1 и 2 цитологического типа - 2 больные (10%); В — клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа при вторичном поражении не встретилась ни в одном наблюдении (табл. №1).

При первичном поражении у больных отсутствовали симптомы интоксикации. Общее состояние женщин по шкале ECOG в 81% (17) случаев соответствовало 0-1 баллам. Но при вторичном поражении общее состояние 10%) женщин (2 случая) относилось к 3-4 баллам по ECOG, а 32% (6 больных) нуждались в пребывании в постели более 50% дневного времени.

Оценивая прогностические факторы в соответствии с Международным прогностическим индексом (МПИ), необходимо отметить, что 90% (19 случаев) женщин при первичном поражении были отнесены к группе низкого риска раннего прогрессирования заболевания. При распространённом процессе и вторичном вовлечении органов ЖРС 89%(18) больных имели более 3 неблагоприятных факторов риска и относились к группам с промежуточным /высоким или высоким риском. У большинства больных - 14 (74%) с вторичным вовлечением ЖРС системы отмечено повышение ЛДГ.

Опухолевый процесс на ранних стадиях заболевания был выявлен у всех (21) пациенток с первичными лимфомами репродуктивной системы: IEA - у 13 (62%) и IIEA - у 8 (38%) больных. Распространение на региональный лимфатический аппарат в 8 наблюдениях первичного вовлечения выявлено при локализации опухоли в молочной железе (4 больных), во влагалище у всех (3 больных), шейке матки (1 больная).

Вторичное поражение возникало при распространённом процессе, нередко с вовлечением нескольких экстранодальных зон, массивном поражении лимфатических узлов и наличием симптомов интоксикации, т.е. стадия заболевания во всех случаях была IV: IVA - в 68% случаев или IVB

- в 32%) случаев.

Анализируя клинические данные, следует отметить, что первичное поражение репродуктивной системы чаще наблюдается у женщин в пери-менопаузальном периоде, опухоль чаще локализуется в молочной железе и шейке матки, характеризуется локальным ростом, отсутствием симптомов интоксикации. Риск раннего прогрессирования - низкий, общее состояние по шкале ECOG -1-2 балла.

Вторичное поражение протекает с вовлечением яичников, тела матки и молочной железы, возникает при диссеминации процесса нередко с вовлечением нескольких экстранодальных зон, массивном поражении лимфатических узлов и наличием симптомов интоксикации. Риск раннего прогрессирования высокий практически у всех - 89% наблюдений, повышение ЛДГ - у 80% больных. Состояние по шкале ECOG соответствует 3 баллам.

Нами установлено, что при НХЛ ЖРС существуют сложности диагностики, нередко обусловленные проведением ошибочной лечебной тактики. Следует подчеркнуть, что большинство случаев НХЛ ЖРС имели наружную локализацию. Однако, правильный диагноз не был установлен своевременно не только при первичном, но даже и при вторичном поражении. У всех больных при первичных НХЛ ЖРС правильный диагноз при обращении в РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН отсутствовал. Время от постановки основного диагноза до начала лечения у 14 (67%) из 21 пациенток с первичными НХЛ ЖРС составило 6,3 месяца, а при вторичном вовлечении

- 4,5 месяца. При первичном обращении к врачу только в 18 случаях из 40 поставлен диагноз лимфомы, в остальных наблюдениях диагноз был ошибочным.

При первичных НХЛ ЖРС пациенткам не был установлен правильный диагноз в 15 наблюдениях из 21- 71%, а при вторичных НХЛ — более чем у трети больных (7 пациентов из 19 - 36,8%). Необходимо подчеркнуть, что на момент обращения к врачу в 11 случаях ошибочного диагноза процесс локализовался в молочной железе: 8 случаев — первичного поражения, 3 - вторичного вовлечения молочной железы (табл. № 2,3). Диагноз «рак» молочной железы установлен у 2 пациенток на последнем триместре беременности. Это, безусловно, затрудняло интерпретацию изменений в молочной железе; в обоих случаях у беременных пациенток диагностирована лимфома Бёркитта.

При вторичном вовлечении яичников в 2 случаях из 8 на поликлиническом этапе поставлен диагноз «рака яичников» (при этом у всех больных маркёр СА-125 не определялся).

Правильный диагноз при цитологическом исследовании опухолевых образований был установлен лишь в 20 случаях из 40 (50%). Совпадение цитологического и гистологического диагноза при первичном поражении было в 9 случаях из 21 (43%), при вторичном вовлечении - в 11 из 19 (58%) HXJI ЖРС, т.е. при морфологическом исследовании HXJI репродуктивной системы женщин возникают сложности в интерпретации патологических изменений независимо от вида поражения. Это может быть объяснено особенностями роста HXJI в ЖРС. В частности, при HXJI шейки матки проводимое цитологическое исследование не выявляет признаков поражения, так как патологические клетки локализуются в строме влагалищной порции шейки матки, и слизистая остаётся интактной. Рекомендуется выполнять эксцизионную или инцизионную биопсию шейки матки.

При HXJI влагалища ошибки допущены во всех случаях заболевания - диагноз не установлен ни у одной пациентки, при HXJI молочной железы ошибки диагностики допущены в 11 случаях (27,5%), при лимфоме шейки и тела матки в 6 (15%).

При локализации процесса в теле матки ошибки были в 3 из 5 наблюдений: в 2 случаях «диагностирована» миома матки, в 1 - «саркома матки». При первичных опухолевых изменениях в шейке матки диагноз также часто не установлен - в 3 из 6 случаев: у 2 больных поставлен диагноз «рак шейки матки» и в 1 - «саркома шейки матки». Ни в одном случае не была верифицирована первичная НХЛ влагалища, во всех наблюдениях был установлен диагноз «опухоли влагалища».

Таким образом, несмотря на доступность проведения адекватного обследования при появлении опухолевых образований в органах ЖРС, отсутствие информированности и настороженности врачей разных специальностей о возможности развития НХЛ в этих анатомических зонах обусловливает большой процент диагностических ошибок.

Анализируя ошибки диагностики и лечебной тактики при НХЛ ЖРС, мы сочли целесообразным остановиться ещё на одном аспекте. Ошибки диагностики явились причиной неадекватной лечебной тактики, в результате которой 19 женщинам (47,5%) выполнено неоправданное хирургическое вмешательство, а для 2/3 (65%) больных специфическая терапия была отсрочена, в среднем, на 5,4 месяца. Увеличение диагностического периода до полугода при первичном поражении ЖРС недопустимо и бесспорно отрицательно сказывается на результатах терапии лимфом.

Отсутствие использования всего диагностического арсенала обусловило неадекватную терапевтическую тактику у 8 из 11 больных при первичном поражении молочной железы (выполнены хирургические вмешательства от секторальной резекции до мастэктомии), у половины пациенток при НХЛ шейки матки - у 3 из 6 больных и при поражении тела матки, произведены экстирпация матки с/без придатков и надвлагалищная ампутация матки.

Констатация среднего периода до постановки диагноза, равного 4,5 месяца, при вторичном поражении указывает в первую очередь на отсутствие настороженности онкологов и онкогинекологов относительно возможного возврата болезни с поражением органов ЖРС. Неоправданные оперативные вмешательства, носящие радикальный характер для солидных опухолей, были выполнены 7 пациенткам при локализации НХЛ в молочной железе, матке и яичниках

Предположение о наличии солидных опухолей и выполнение хирургических вмешательств даже в объёме радикальных онкологических операций, хотя и способствует постановке правильного диагноза, но, к сожалению, не сказывается положительно на судьбе больных, т.к. обусловливает отсрочку начала специфической терапии и не снижает, по нашим данным, риск развития как генерализованных, так и локальных рецидивов, т.е. не оказывает позитивного влияния на течение болезни. Это означает, что при выявлении опухолевой патологии в органах ЖРС нужно на диагностическом этапе использовать все диагностические подходы с применением им-мунофенотипирования для верификации опухолей различного гистогенеза. При ранее установленной НХЛ нельзя исключать возможность развития метахронной опухоли, но в первую очередь следует предположить распространение основного процесса на органы репродуктивной системы.

Согласно поставленным целям нашего исследования мы попытались проанализировать терапию I линии у больных НХЛ репродуктивной системы женщин.

Больным НХЛ ЖРС было проведено комбинированное и комплексное лечение, а также отдельные виды терапевтического воздействия; только одна пациентка при вторичном поражении из всех отказалась от лечения. При первичном поражении у 11 пациенток (52%) преимущественно использовалось комбинированное лечение. При вторичном поражении основным видом лечебного воздействия (12 больных - 63%) была лекарственная терапия.

Следует подчеркнуть, что по разным причинам необоснованно было выполнено хирургическое вмешательство 19 больным из 40 (47,5%), причём при первичном поражении в 12 случаях (57%), при вторичном поражении - у 7 больных (37%).

Хирургический этап представлен следующими видами оперативных вмешательств: в 11 случаях — радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц, радикальная резекция, секторальная резекция молочной железы, в 8 — надвлагалищная ампутация матки, резекция яичников. При этом, в 3 наблюдениях операция на молочной железе выполнена при вторичном вовлечении, т.е. уже при наличии у больной диагноза HXJI. Хирургическое вмешательство в объёме радикальной мастэктомии с сохранением грудных мышц без последующей химиотерапии было выполнено только 1 пациентке (4,75%). Следует подчеркнуть, что отсутствие правильной диагностики обусловило выполнение неадекватного хирургического вмешательства при незначительной распространённости процесса (из 19 оперированных больных IEA стадия установлена у 7 больных, IIEA- у 5 и при наличии относительно благоприятного прогноза (присутствие не более 1-2 неблагоприятных факторов).

Принципиальные различия в терапевтическом подходе первичных и вторичных HXJI были основанием для раздельного анализа в этих группах

При первичном поражении молочной железы адекватную терапию (химиотерапия антрациклинсодержащими схемами - 5 курсов ± локальная лучевая терапия без включения хирургического этапа) получили всего 3 больных. Во всех случаях была достигнута полная ремиссия. Хирургический этап, как компонент комбинированной терапии, выполнен у 8 больных с различными вариантами HXJI: в послеоперационном периоде проведена химиотерапия - 4-6 антрациклинсодержащих схем (преимущественно СНОР-21). Анализ доступного клинического материала позволяет констатировать наступление длительных полных ремиссий у 6 больных из 8 с включением оперативного лечения: медиана ПР составила 3,2 года ( разброс 2,1 - 4,8 лет). Лечение оказалось неэффективным в 2 случаях лимфомы Бёркитта, что явилось следствием неадекватной терапии (СНОР-21).

Рецидивы развились через 8 и 9 месяцев у 2 из 9 эффективно леченых первичных HXJI молочной железы с выполнением радикальных хирургических вмешательств. В обоих случаях они возникли при ДВККЛ и IIEA стадии, характеризовались возникновением узлового образования (до 3-5 см в диаметре) по ходу послеоперационного рубца, сочетались с одномоментным вовлечением надключичных лимфатических узлов на стороне поражения. Это означает, что хирургическое лечение в объёме радикального оперативного вмешательства не предотвращает развитие ни местного рецидива, ни раннего прогрессирования агрессивных вариантов НХЛ.

Не менее часто начальный диагноз был ошибочным и при первичных лимфомах генитального тракта. При поражении тела матки (1 случай) и шейки матки (3 случая из 6) были выполнены оперативные вмешательства в различном объёме. В послеоперационном периоде 2 больным с первичным поражением шейки матки проведено по 5 курсов R-CHOP-21 ± лучевая терапия. При первичной НХЛ тела матки надвлагалищная ампутация тела матки не была дополнена никаким видом терапевтического воздействия — судьба этой пациентки неизвестна.

Анализируя течение болезни у 3 первичных НХЛ шейки матки, получивших адекватную химиотерапию после хирургического вмешательства, следует констатировать развитие рецидива в 1 наблюдении. Рецидив развился через 13 месяцев и характеризовался локальным возвратом болезни с наличием регионарного лимфогенного метастазирования.

Первичная НХЛ влагалища не была верифицирована ни в одном из 3 случаев. Истинное опухолевое поражение, не подтверждённое морфологически, было ошибочно расценено как «рак». Терапия осуществлялась по принципу лечения рака влагалища (в 1 случае проведена лучевая терапия, в 2 — химиотерапия препаратами платины). Эффект не зафиксирован ни у одной больной. Локальное прогрессирование у всех 3 пациенток обусловило необходимость выполнения повторной биопсии опухоли, при которой в

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН была верифицирована НХЛ. Использование адекватных стандартных схем химиотерапии СНОР-21 после установления диагноза выявило чувствительность опухолей у всех больных. После проведения 3 циклов отмечено отчётливое клиническое улучшение — частичная ремиссия. Эффект полноценно оценён быть не может вследствие отсутствия информации о больных, наблюдавшихся в 1986, 1987 и 1988 годах и продолживших лечение по месту жительства.

При вторичном вовлечении репродуктивной системы (19 больных) лечение проводилось в соответствии с морфоиммунологическим вариантом НХЛ. Преобладание агрессивных НХЛ (17 наблюдений из 19) объясняет использование преимущественно химиотерапии — в 11 случаях (58%). Из 19 пациенток с ранее установленным диагнозом НХЛ 7 больным был выполнен хирургический этап в комплексной диагностике и терапии вторичных НХЛ ЖРС. В случае вторичного поражения молочной железы в 3 наблюдениях из 7 было высказано предположение о возникновение метахронных опухолей с развитием второй неоплазии в молочной железе, т.к. клинически у больных выявлялись изолированные опухолевые образования размерами 2,5 - 4 см без вовлечения регионарных лимфатических узлов. В основе этой диагностической ошибки лежат сложности цитологической верификации. Учитывая малую информативность материала в результате тонкоигольной аспирационной биопсии для цитологического исследования, необходимость применения эксцизионной биопсии опухоли для гистологического изучения очевидна.

При локализации процесса в теле матки по поводу предполагаемой «миомы матки» на фоне генерализации процесса выполнены две экстирпации матки с придатками с последующей химиотерапией (режим R-CHOP-21). При поражении яичников ДВККЛ выполнены 2 эксплоративные лапа-ротомии, дополненные в послеоперационном периоде химиотерапией ан-трациклинсодержащими схемами.

При вторичном вовлечении НХЛ ЖРС эффективность терапии ниже: полная ремиссия была достигнута только у 3 (15,5%) пациенток (в 1 случае при поражении яичников и в 2 случаях при вовлечении молочной железы). У всех больных была ДВККЛ. Все они получили в первой линии лекарственной терапии 5 курсов по схеме R- СНОР-21. Длительность полных ремиссий составила 3,5, 4 и 6 месяцев, соответственно.

Рецидивы развились у всех 3 больных: в 1 случае — локальный и в 2 генерализованный. Локальный рецидив, также как и при первичном поражении, возник по ходу послеоперационного рубца в молочной железе. Возможность возникновения рецидива опухоли в области послеоперационного рубца, как при первичных, так и при вторичных НХЛ молочной железы подтверждает необоснованность использования хирургического подхода в лечении лимфом этой локализации.

Следует подчеркнуть бесспорное наличие чувствительности к химиотерапии вторичных лимфом ЖРС: при диссеминированном процессе при констатации частичной ремиссии в целом наиболее выраженным эффект был при локализации опухоли в молочной железе (3 случая), теле матки (2 случая) и яичниках (1 наблюдение) по сравнению с другими проявлениями болезни.

Во всех наблюдениях рецидивы заболевания характеризовались поражением периферических лимфатических узлов, локализацией новых очагов в печени, селезёнке, костном мозге, т.е. отмечалась дальнейшая генерализация (лимфогенная и гематогенная). Выявить закономерностей в клиническом течении вторичных НХЛ ЖРС не представляется возможным.

Следует отметить, что несмотря на сложность анализа лечения из-за отсутствия единых подходов в терапии данных опухолей, отмечается относительно высокая эффективность у больных при первичном поражении НХЛ ЖРС: проведение адекватного химиотерапевтического этапа обусловило возможность достижения ПР у 9 из 14 больных.

Нельзя не указать на чувствительность к химиотерапии НХЛ ЖРС и при вторичном поражении: при исходно генерализованном процессе именно эти локализации опухоли являются наиболее чувствительными к химиотерапии. Хирургическое вмешательство при НХЛ ЖРС следует считать неоправданным.

Отдалённые результаты НХЛ ЖРС мы изучили по показателям общей и безрецидивной выживаемости при первичным и вторичным поражениям. Мы понимаем условность этого сравнения, но считаем возможным его осуществление.

При медиане наблюдения 42 месяца пятилетняя ОВ при первичном поражении составила 84,6%, а при вторичном вовлечении - лишь 37,1%. В течении 2-х лет общая выживаемость при первичном поражении остаётся 100%, снижаясь к 36 месяцам до 84,6%, в отличие от вторичного поражения, когда показатель ОВ снижается уже на первом году (49,5%). Представляется естественным констатировать, что отдалённые результаты лучше при первичном поражении и, таким образом, при начальных стадиях. Но нельзя забывать, что речь идёт об экстранодальном варианте лимфомы, с одной стороны, а различия в показателях ОВ весьма выразительны, с другой. При этом при обоих видах поражения превалирует наличие агрессивных вариантов (82%, в среднем).

Для проведения анализа выживаемости при первичном и вторичном поражении в зависимости от локализации мы объединили яичники, тело, шейку матки и влагалище в группу органов генитального тракта. Оказалось, что при первичном поражении наиболее высокие показатели пятилетней общей выживаемости были при НХЛ молочной железы (56,2%) по сравнению с 30,2% при вовлечении органов генитального тракта, с учётом того, что агрессивные морфологические варианты НХЛ встречаются с одинаковой частотой (72% и 80% соответственно) при любом виде поражения.

Несмотря на относительную условность, мы попытались оценить выживаемость в зависимости от локализации у больных с вторичнъш вовлечением ЖРС. Выявлено достоверное снижение пятилетней ОВ у женщин с поражением молочной железы - 30% по сравнению с 88,9% при НХЛ гени-тального тракта.

Среди агрессивных вариантов вторичных НХЛ молочной железы рецидивы были чаще, чем среди лимфом генитального тракта при том же гистологическом варианте. Рецидивы при вторичном поражении реализуются в первый год при НХЛ генитального тракта; при вторичном поражении молочной железы рецидивы возникают в первые 12-24 месяца.

Мы также анализировали выживаемость больных первичными НХЛ в зависимости от выбора терапии I линии. Раритетность патологии объясняет длительность набора материала и большое разнообразие лечебных подходов, что создаёт объяснимые сложности в проведении анализа.

Особый акцент сделан нами на изучении влияния хирургического подхода при НХЛ ЖРС, как метода нетрадиционного в терапии НХЛ в целом. Известно, что отдалённые результаты в значительной степени зависят от результатов первичной терапии. Мы задались вопросом, влияет ли хирургическое лечение позитивно на течение болезни при такой высокой частоте выполнения операционных вмешательств и правомочно ли считать их неоправданными при НХЛ ЖРС. В нашем исследовании 5-я ОВ больных с первичным вовлечением ЖРС при использовании хирургического лечения на первом этапе составила 60,3%, а при лекарственном - 79,5%. Различия показателей ОВ начинаются с первых 12 месяцев и увеличиваются к пятому году наблюдений.

Ещё более достоверно можно судить о роли хирургического метода у эффективно леченых больных. Анализ безрецидивной выживаемости убедительно демонстрирует, что хирургическое вмешательство как компонент комбинированной терапии не улучшает результаты при проведении химиотерапии. Показатели 5-летней БРВ у больных с первичными НХЛ ЖРС при выполнении хирургического вмешательства на первом этапе составили 54,6%, а при начале терапии с лекарственного этапа — 66,7%.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что вид поражения, локализация опухоли и выбор метода терапии у больных НХЛ ЖРС отражается на показателях выживаемости. Так, терапия, включающая хирургическое вмешательство на первом этапе лечения у пациенток с первичными лимфомами женской репродуктивной системы отрицательно отражается на выживаемости этой группы больных, ибо не улучшает отдалённых результатов и не предотвращает развитие как локального, так и генерализованного рецидива.

Сделать окончательные выводы в терапии НХЛ ЖРС сложно, но адекватная лекарственная терапия в соответствии с морфоиммунологическим вариантом позволяют надеяться на возможность полной регрессии опухолевых проявлений в органах ЖРС. При первичном поражении ПР достигнуты при ДВККЛ у 9 из 11 первичных НХЛ молочной железы при применении схем CHOP ± R -21. Эффект был стойким (медиана длительности полной ремиссии -3,2 года). Менее чувствительны первичные НХЛ генитального тракта, для которых следует рекомендовать не только адекватную терапию, но и более интенсивную химиотерапию.

Необходимо подчеркнуть бесспорное наличие чувствительности к химиотерапии вторичных лимфом ЖРС: при диссеминированном процессе при констатации полной ремиссии, в целом, наиболее выраженным был эффект при локализации опухоли в молочной железе (3 случая), теле матки (2) и яичниках (1 наблюдение). Полученные данные должны учитываться при планировании оптимальных лекарственных подходов при НХЛ ЖРС.

При выявлении опухолевой патологии в органах репродуктивной системы женщин необходимо на диагностическом этапе использовать все диагностические подходы с применением иммунофенотипирования для верификации опухолей различного гистогенеза. При ранее диагностированной НХЛ нельзя исключать возможность развития метахронной опухоли, но в первую очередь следует предположить распространение основного процесса на органы репродуктивной системы.

Таким образом, выбор лечебной тактики должен основываться на принципах терапии установленного морфоиммунологического варианта НХЛ, характера поражения и распространённости опухолевого процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бабкина, Анна Васильевна, 2009 год

1. Балакирева Ю.Н. Клинико-морфологические особености и факторы прогноза при первичных экстранодальных неходжкинских лимфомах. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Москва, 2005 г., с. 100-101.

2. Волкова М.А. Онкогематология. Неходжкинские лимфомы. М., 2001г., гл. 23. с.236.

3. Волкова М.А. Полвека в терапии хронического лимфолейкоза. Гематология и трансфузиология.-1998г.,т.43, №5, с.6-12.

4. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и в странах СНГ в 2006г. Москва, 2005 г., с. 4-26.

5. Новак А.А. Эволюция представлений о злокачественных лимфомах и современные взгляды на их классификацию. Мат.науч. Конф. "Диагностикиа и лечение злокачественных лимфом." СПБ.,1997г, с.7-17.

6. Пивник А.В. Лечение злокачественных лимфом. Русский медицинский журнал. 1999г., т. 7, №10.-стр.465-469.

7. Поддубная И.В., Дёмина Е.А. Диагностика и определение распространённости (стадирования) неходжкинских лимфом. Практическая онкология. Т.5,№3-2004г. С.176-184.

8. Триншпун Л.Д., Воробьёв П.А. И.А. Кассирский и время. Воспоминания учеников и друзей. Под ред. А.И. Воробьёва. М.: Ньюдиамед-АО, 1998.-c.156

9. Файнштейн Ф.Э., Зугинидзе И., Полянская A.M., Козинец Г.И. Хронический лифолейкоз. Тбилиси:Сабчота Сакартвело,1976-238с.

10. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Молекулярно-генетические особенности НХЛ. Практическая онкология. Т.5 №3 -2004г., с. 163168.

11. Шевченко Ю.А. Военно-медицинская академия национальные достижения России. Военно-мед.жур.1998.-Т.319,№11, с.5-12

12. Штерн Р.Д. Современное состояние проблемы злокачесвенных лимфом (к 100-летию учения о злокачественных лимфомах). Арх.патол.-1984-№12-е. 13-20

13. Abbas MA, Birdwell R, Katz DS, Chang H, Ostrow K. Lymphoma of the cervix in a heart transplant patient. AJR Am J Roentgenol. 1998 Nov;167(5):l 139-41.

14. Abbas MA, Birdwell R, Katz DS, Chang H, Ostrow K.Primary lymphoma of the cervix in a heart transplant patient. AJR Am J Roentgenol. 1996 Nov; 167(5):1136-8.

15. Arber DA, Simpson JF, Weiss LM, Rappaport H.Non-Hodgkin's lymphoma involving the breast Am J Surg Pathol. 1994 Mar;18(3):288-95.

16. Au WY, Chan ВС, Chung LP, Choy C.Primary B-cell lymphoma and lymphoma-like lesions of the uterine cervix. 1: Am J Hematol. 2003 Jul;73(3):176-9.

17. Awwad JT, Shamseddine AI, Mufarrij AA. Malignant lymphoma of the uterine cervix: is radiotherapy for stage IE : Gynecol Oncol. 1995 Jan;64(l):91-5.

18. Awwad JT, Khalil AM, Shamseddine AI, Mufarrij AA. Primary malignant lymphoma of the uterine cervix: is radiotherapy the best therapeutic choice for stage IE?Gynecol Oncol. 1994 Jan;52(l):91-3.

19. Bagella MP, Fadda G, Cherchi PL. Primary non-Hodgkin lymphoma of the vagina: case report. Clin Exp Obstet Gynecol. 1989; 16(4): 100-2.

20. Bagella MP, Cherchi PL. Non-Hodgkin lymphoma of the vagina: case report.Clin Exp Obstet Gynecol. 1990;16(4):90-2.

21. Bambirra EA, Miranda D, Magalhaes GM.Plasma cell myeloma simulating Krukenberg's tumor.South Med J. 1982 Apr;75(4):511-2.

22. Bangerter N, Griesshamer M, Binder T. New diagnostic imaging procedures in Hodgkin's disease. Ann Oncol 1996: 4Supple 7. :55-59.

23. Bartella L, Kaye J, Perry NM, Malhotra A, Evans D, Ryan D, Wells C, Vinnicombe SJ.Metastases to the breast revisited: radiologi-cal-histopathological correlation.Clin Radiol. 2003 Jul;58(7):524-31.

24. Barzilay J, Rakowsky E, Rahima M, Yanai-Inbar I. Lymphoma of the ovary: report of a two cases and review of the literature.Obstet Gynecol. 1987 Sep;64(3 Suppl):93S-94S.

25. Beral V, Peterman T, Berkelman R, Jaffe. AIDS-associated non-Hodgkin lymphoma.Lancet. 1991 Apr 6;337(8745):805-9.

26. Billroth Th. Multiple lymphome. Erfolgreiche Bchandlung mit Arse-nik. Wien.med. Wochenschr.-1871-Jg.21№44.-s.l065-1068.

27. Biswal BM, Sharma A, Sharma MC, Prasad RR, Roy K, Rath GK. Malignant lymphoma of the uterine cervix: a case report and review of literature. J Indian Med Assoc. 1997 Jul;95(7):434, 440.

28. Brill N.E. Generalized giant lymph. Follicle hyperplasia of lymph nodes and splum. A hither to underscribed type. J.Amer. Med. Assoc.-1925-Vol.84,p.668-671.

29. Broekmans FJ, Swartjes JM, Van der Valk P, Schutter EM.Primary malignant lymphoma of the uterus: localization in a cervical polyp. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1993 Mar;48(3):215-9.

30. Brogi E, Harris NL. Lymphomas of the breast: pathology and clinical behavior. Semin Oncol 1999:26: 357-64.

31. Brustein S, Filippa DA, Kimmel M, Lieberman PH, Rosen PP. Malignant lymphoma of the breast. A study of 53 patients. Ann Surg. 1987 Feb; 205(2): 144-50.

32. Capello D, Carbone A, Pastore C, Gloghini A, Saglio G, Gaidano G. Point mutations of the BCL-6 gene in Burkitt's lymphomaBr. J Haematol. 1997 Oct; 99(1): 168-70.

33. Castaldo TW, Lagasse LD, Petrilli ES. Reticuloendothelial neoplasia of the female. Obstet Gynecol. 1982 Jan;76(2): 166-70.

34. Castaldo TW, Ballon SC, Lagasse LD, Petrilli ES.Reticuloendothelial neoplasia of the female genital tract.Obstet Gynecol. 1979 Aug; 54(2): 167-70.

35. Catado, Petrilli ES. Reticuloendothelial neoplasia of the pregnancy female. Obstet Gynecol. 1978 Sep; 45 (7):145-7.

36. Cerroni L, Arzberger E, Ptitz B, Hofler G, Metze D, Sander CA, Rose C, Wolf P, Riitten A, McNiff JM, Kerl H.Primary cutaneous follicle center cell lymphoma with follicular growth pattern.Blood. 2000 Jun 15;95(12):3922-8.

37. Chan ВС, Chung LP, Choy C.Primary B-cell lymphoma and lym-phoma-like lesions of the uterine cervix. 1: Am J Hematol. 2003 Jul;73(3):176-9.

38. Chan JK, Loizzi V, Magistris A, Hunter MI, Rutgers J, DiSaia PJ, Berman ML.Clinicopathologic features of six cases of primary cervical lymphoma.Am J Obstet Gynecol. 2005 Sep;193(3 Pt l):866-72.

39. Chandy L, Kumar L, Dawar R.Non-Hodgkin's lymphoma presenting as a primary lesion in uterine cervix: case report.J Obstet Gynaecol Res. 1998 Jun; 24(3): 183-7.

40. Cheong IJ, Kim SH, Park CM.Primary uterine lymphoma: a case report. Korean J Radiol. 2000 Oct-Dec;l(4):223-5.

41. Chiu ВС, Weisenburger DD. An update of the epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma. Clin Lymphoma. 2003 Dec; 4(3): 161-8.

42. Chorlton I, Karnei RF Jr, King FM, Norris HJ.Primary malignant reticuloendothelial disease involving the vagina, cervix, and corpus uteri. Obstet Gynecol. 1974 Nov;44(5):735-39.

43. Chorlton I, Norris HJ, King FM.Malignant reticuloendothelial disease involving the ovary as a primary manifestation: a series of 19 lymphomas and 1 granulocytic sarcoma.Cancer. 1974 Aug;34(2):397-407.

44. Cleghorn FR, Manns A, Falk R, Hartge P, Hanchard B, Jack N, Williams E, Jaffe E, White F, Bartholomew C, et al.Effect of human T-lymphotropic vims type I infection on non-Hodgkin's lymphoma incidence J Natl Cancer Inst. 1995 Jul 5 ;87(13): 1009-14.

45. Clow OM, Joannides T, Saleem AK, Melville-Jones GR, Martin I.Postmenopausal bleeding: primary lymphoma of the vagina. Br J Obstet Gynaecol. 1994 Mar;56(2):264-5.

46. Clow WM, Joannides T, Saleem AK, Melville-Jones GR, Martin I.An unusual cause of postmenopausal bleeding and incontinence of urine: primary lymphoma of the vagina. 1: Br J Obstet Gynaecol. 1995 Feb; 102(2): 164-5.

47. Cohen PL, Brooks JJ. Lymphomas of the breast. A clinicopathologic and immunohistochemical study of primary and secondary cases.Cancer. 1991 Mar l;67(5):1359-69.

48. Cohnheim J. Ein Fall von Pseudoleukamie. Arch.pathol.Anat.Phisiol.-1865.-Bd.33-S.451-454

49. Connors JM, Klimo P, Fairey RN, Voss N.Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for limited-stage, histologically aggressive lymphoma.Ann Intern Med. 1987 Jul; 107(l):25-30.

50. Dawson IM, Cornes JS, Morson BC.Primary malignant lymphoid tumours of the intestinal tract. Report of 37 cases with a study of factors influencing prognosis.Br J Surg. 1961 Jul;49: 80-9.

51. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A., Cancer: Principleasand Practice of Oncologe (6thed.) -Philadelphia: Lipprcott Williams and Wilkins, 2001.

52. De Blasio D, McCormick B, Straus D, Smith M, Brustein S, Nisce L, Fuks Z.Definitive irradiation for localized non-Hodgkin's lymphoma of breast.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Oct;17(4):843-6.

53. Dich J, Zahm SH, Hanberg A, Adami HO.Pesticides and cancer. Cancer Causes Control. 1997 May;8(3):420-43.

54. Dimopoulos MA, Daliani D, Pugh W, Gershenson D, Cabanillas F, Sarris AH. Primary ovarian non-Hodgkin's lymphoma: outcome after treatment with combination chemotherapy. Gynecol Oncol. 1997 Mar; 64(3):446-50.

55. Dimopoulos MA, Gershenson D, Cabanillas F, Sarris AH. Ovarian non-Hodgkin's lymphoma: outcome after treatment with combination chemotherapy. Gynecol Oncol. 1999 Mar; 87(3):347-50.

56. Dorchek KM, Fleming MD, Pinkus GS, Canellos GP. Lymphomas of the breast. Cancer. 2004 Jan 1; 120(1): 17-20.

57. Domchek SM, Hecht JL, Fleming MD, Pinkus GS, Canellos GP. Lymphomas of the breast: primary and secondary involve-ment.Cancer. 2002 Jan 1; 94(1):6-13.

58. Dorfman RF.Diagnosis of Burkitt's tumor in the United States.Cancer. 1968 Apr;21(4):563-74.

59. Endo J, Nakamura T.Theories of medicine in the newly discovered medical book "Hon'po Kagen Hishu" by San'ki Tashiro: basic prescriptions and modified prescriptions.Nippon Ishigaku Zasshi. 2001 Dec; 47(4):797-818.

60. Evans LS, Hancock BW.Non-Hodgkin lymphoma.Lancet. 2003 Jul 12;362(9378): 139-46.

61. Fang JM, Finn WG, Hussong JW, Goolsby CL, Cubbon AR, Variako-jis D.CD10 antigen expression correlates with the t(14;18)(q32;q21) major breakpoint region in diffuse large B-cell lymphoma. Mod Pathol. 1999 Mar; 12(3):295-300.

62. Farinha P, Andre S, Cabetpadas J, Soares J.High frequency of MALT lymphoma in a series of 14 cases of primary breast lymphoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2002 Jun; 10(2): 115-20.

63. Fox H, Langley FA, Govan AD, Hill AS, Bennett MH.Malignant lymphoma presenting as an ovarian tumour: a clinicopathological analysis of 34 cases.Br J Obstet Gynaecol. 1988 Apr;95(4):386-90.

64. Freeman C,Cutler SJ. Prognosis of extranodal lymphomas. Cancer. 1976 Jul; 34(5):256-60.

65. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ.Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer. 1972 Jan; 29(l):252-60.

66. Gabriele A, Gaudiano L.Primary malignant lymphoma of the cervix. A case report. J Reprod Med. 2003 Nov; 48(11):899-901.

67. Gaulard P, d'Agay MF, Peuchmaur M, Brousse N, Gisselbrecht C, Solal-Celigny P, Diebold J, Mason DY.Expression of the bcl-2 gene product in follicular lymphoma.Am J Pathol. 1992 May; 140(5): 108995.

68. Giardini R, Piccolo C, Rilke F.Primary non-Hodgkin's lymphomas of the female breast. Cancer. 1992 Feb l;69(3):725-35.

69. Grace A, O'Connell N, Byrne P, Prendiville W, O'Donnell R, Roys-ton D, Walsh CB, Leader M, Kay E.Malignant lymphoma of the cervix. An unusual presentation and a rare disease.Eur J Gynaecol Oncol. 1999;20(l):26-8.

70. Greenlee RT, Murray T, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 2000. CA Cancer J Clin. 2000 Jan-Feb; 50(l):7-33.

71. Halpin TF. Gynecologic implications of Burkitt's tumor.Obstet Gynecol Surv. 1975 Jun;30(6):351-8.

72. Hariprasad R, Kumar L, Bhatla DM, Kukreja M, Papaiah S.Primary uterine lymphoma: report of 2 cases and review of literature. Am J Obstet Gynecol. 2006 Jul;195(l):308-13.

73. Harris NL, Scully RE. Lymphoma of the uterus and vagina. A clini-copathologic analysis of 27 cases. Cancer. 1984 Jun 1;53(11):2530-45.

74. Harris NL. Malignant lymphoma of the uterus and vagina. A clinico-pathologic analysis of 23 cases. Cancer. 1986 Jul l;75(12):2524-40.

75. Heredia F, Bravo M, Pierotic M, Majlis A, Carmona L.Neoadjuvant combined chemotherapy followed by external whole pelvic irradiation in two cases of primary extranodal non-Hodgkin's lymphoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 2005 Apr; 97(l):285-7.

76. Hiddeman W, Longo DL, Coiffler B. Lymphoma classification the gap between biology and clinical management is closing. Blood 1996:88:4085-4089.

77. Hiddemann A, Coiffier B, Fisher RI, Nadler LM, De Vita VT, Lister ТА, Armitage JO. Lymphoma classification. Blood. 1998 Jan l;88(ll):3085-9.

78. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen. Med.-Chir.Trans.(London).-1832.-Vol. 17-p.68-114.

79. Hoffkes HG, Schumann A, Uppenkamp M, Teschendorf C, Schindler AE, Parwaresch R, Brittinger G.Primary non-Hodgkin's lymphoma of the vagina. Case report and review of the literature. Ann Hematol. 1995 May;70(5):273-6.

80. Hugh JC, Jackson FI, Hanson J, Poppema S.Primary breast lymphoma. An immunohistologic study of 20 new cases.Cancer. 1990 Dec 15;66(12):2602-11.

81. Iaffaioli RV, Frasci G, Di Tuoro AS, Facchini G, Pacelli R, Scala S, Fasolino A, Bianco AR.Malignant lymphoma of the ovary: report on two cases and review of the literature. Eur J Gynaecol Oncol. 1990;ll(3):205-8.

82. Iliya FA, Muggia FM, O'Leary JA, King TM.Gynecologic manifestations of reticulum cell sarcoma.Obstet Gynecol. 1968 Feb;31(2):266-9.

83. Izumi T, Ozawa K.Clinical staging classification of non-Hodgkin's lymphoma.Nippon Rinsho. 2000 Mar;58(3):598-601.

84. Jaffe E.S., Stein H. et all. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon:IARC Press, 2001.

85. Johnston C, Senekjian EK, Ratain MJ, Talerman A.Conservative management of primary cervical lymphoma using combination chemotherapy: a case report.l: Gynecol Oncol. 1989 Dec;35(3):391-4.

86. Jon K. Chan, Vera Loizzi, Alessandra Magistris. Clinicopathologic features of six cases primary cervical lymphoma. А О ща obstetrics and Gynecology(2005) 193:866-872.

87. Komaki R, Cox JD, Hansen RM, Gunn WG, Greenberg M.Malignant lymphoma of the uterine cervix.Cancer. 1984 Oct 15;54(8): 1699-704.

88. Komaki H, Hansen RM, Gunn WG, Greenberg. Lymphoma of the uterine cervix. Cancer. 1987 Nov 125;54(8): 1599-604.

89. Krol AD, Le Cessie S, Snijder S, Kluin-Nelemans JC, Kluin PM, Noorduk EM.Waldeyer's ring lymphomas: a clinical study from the Comprehensive Cancer Center West population based NHL registry. Leuk Lymphoma. 2001 Sep-Oct;42(5): 1005-13.

90. Kio КС,Chang CH, Liu MT, Tzeng CC, Huang KE. Primary malignant lymphoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 1993 Mar; 32(3):308-10.

91. Kuo HC, Chou CY, Chang CH, Liu MT, Tzeng CC, Huang KE.Primary malignant lymphoma of the uterine cervix shows favorable response to neoadjuvant chemotherapy.Gynecol Oncol. 1994 Mar;52(3):408-10.

92. Kert DF, Chou CY, Chang CH, Liu MT, Tzeng CC, Huang KE. Malignant lymphoma of the uterine cervix response to neoadjuvant chemotherapy. Gynecol Oncol. 1992 Mar;72(3):345-50.

93. Kuper-Hommel MJ, Janssen-Heijnen ML, Vrints LW, Kluin-Nelemans JC, Coebergh JW, Noordijk EM, Vreugdenhil G. Treatment and survival of 68 female breast lymphomas. Ann Hematol. 2004 Jan ;82(7):456-460. Epub 2004.

94. Lathrop JC.Malignant pelvic lymphomas.Obstet Gynecol. 1967 Jul; 30(l):137-45.

95. Lee KM, Seah ES, Sethi VK. Primary non-Hodgkin's lymphoma of the uterine cervix: case report of long-term survival of two patients treated with surgery and radiotherapy. Australas Radiol. 1998 May;42(2): 126-7.

96. Lee FM, Sethi VK. Non-Hodgkin's lymphoma of the uterine cervix. Australas Radiol. 1999 Apr; 54(2): 121-7.

97. Levine PH, Zamuco R, Yee HT. Role of fine-needle aspiration cytology in breast lymphoma. Diagn cytopathol 2004:30:332-40.

98. Liang R, Chiu E, Loke SL.Non-Hodgkin's lymphomas involving the female genital tract.Hematol Oncol. 1990 Sep-Oct;8(5):295-9.

99. Liang R, Chiu E, Loke SL. Malignant non-Hodgkin's lymphomas involving the female genital tract. Hematol Oncol. 1991 Oct;18(5):395-9.

100. Linden MD, Tubbs RR, Fishleder AJ, Hart WR.Immunotypic and genotypic characterization of non-Hodgkin's lymphomas of the ovary.Am J Clin Pathol. 1988 Aug;90(2): 156-62.

101. Liu FF, Clark RM.Primary lymphoma of the breast.Clin Radiol. 1986 Nov;37(6):567-70.

102. Lonardi F, Ferrari V, Pavanato G, Bonciarelli G, Jirillo A, Balli M.Primary lymphoma of the vagina. A case report.Haematologica. 1994 Mar-Apr;79(2): 182-3.

103. Lussel Vangi, M.D., L. Jeffrey Medeiros et al. Ovarian Non-Hodgkin's lymphoma: A clinicopathologic study of eight primary cases. Mod. Pathol 2001; 14(11):1093-1099.

104. Sabate JM, Gomez A, Torrubia S, Camins A, Roson N, De Las Heras P, Villalba-Nuno. Lymphoma of the breast: clinical and radiologic features with pathologic correlation in 28 patients. V.Breast J. 2002 Sep-0ct;8(5):294-304.

105. Mansouri H, Sifat H, Gaye M, Hassouni K, Mansouri A, El Gueddari B.Primary malignant lymphoma of the ovary: an unusual presentation of a rare disease.Eur J Gynaecol Oncol. 2000;21(6):616-8.

106. Metta AR, Harris NL. Breast lymphoma. A B-cell spectrum including the low grade B-cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue. Am J Surg Pathol. 1993 Jun;17(6):574-87.

107. Mattia AR, Ferry JA, Harris NL. Spectrum including the low grade B-cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue. Am J Surg Pathol. 1995 Jun;120 (6):563-72.

108. Mattia AR, Ferry JA, Harris NL. Breast lymphoma. A B-cell spectrum including the low grade B-cell lymphoma. Am J Surg Pathol. 1992 Jun;7(6):274-80.

109. Meda BA, Buss DH,Woodruff RD. Diagnosis and sub classification of primary and reccurent lymphomas: the usefiiiness and limitations of combined fine-needle aspiration cytomorphology and flow cytometry. Am J Clin Pathol 2000: 113:688-99.

110. Mitelman F, Mertens F, Johansson B.A breakpoint map of recurrent chromosomal rearrangements in human.Nat Genet. 1997 Apr; 15 Spec No:417-74.

111. Mittal KR, Blechman A, Greco MA, Alfonso F, Demopoulos R.Lymphoma of ovary with stromal luteinization, presenting as secondary amenorrhea. Gynecol Oncol. 1992 Apr;45(l):69-75.

112. Mittal AR, Greco MA, Alfonso F, Demopoulos R. Lymphoma of ovary presenting as secondary amenorrhea. Gynecol Oncol. 1993 Apr; 55(1):59-71.

113. Monterroso V, Jaffe ES, Merino MJ, Medeiros LJ.Malignant lymphomas involving the ovary. A clinicopathologic analysis of 39 cases. Am J Surg Pathol. 1993 Feb; 17(2): 154-70.

114. Morris SN.Role of pharmacists in reducing occupational exposure to HIV.Am J Hosp Pharm. 1989 Dec;46(12 Suppl 3):S11-3.

115. Muntz HG, Ferry JA, Flynn D, Fuller AF Jr, Tarraza HM. Stage IE primary malignant lymphomas of the uterine cervix.Cancer. 1991 Nov l;68(9):2023-32.

116. Muntz JG, Fuller AF Jr, Tarraza HM. Primary malignant lymphomas of the uterine cervix. Cancer. 1992 Sep 2;68(9): 1823-32.

117. Nasu K, Yoshimatsu J, Urata K, Miyakawa I.A case of primary non-Hodgkin's lymphoma of the uterine cervix treated by combination chemotherapy (THP-COP). J Obstet Gynaecol Res. 1998 Apr;24(2): 157-60.

118. Nathwani BN, Mohrmann RL, Brynes RK, Taylor CR, Hansmann ML, Sheibani K.Monocytoid B-cell lymphomas: an assessment of diagnostic criteria and a perspective on histogenesis.Hum Pathol. 1992 Sep;23(9):1061-71.

119. Osborne BM, Robboy SJ.Lymphomas or leukemia presenting as ovarian tumors. An analysis of 42 cases.Cancer. 1983 Nov 15;52(10):1933-43.

120. Paladugu RR, Bearman RM, Rappaport H.Malignant lymphoma with primary manifestation in the gonad: a clinicopathologic study of 38 patients.Cancer. 1980 Feb;45(3):561-71.

121. Pambakian H, Devaja O, Raju KS.High grade non-Hodgkins stage IIB primary malignant lymphoma of the cervix and upper vagina. A case report.Eur. Gynaecol Oncol 1997;345-347.

122. Papadopoulos AJ, Pambakian H, Devaja O, Raju KS.High grade non-Hodgkins stage IEB primary malignant lymphoma of the cervix andupper vagina. A case report. Eur J Gynaecol Oncol. 1996;17(6):484-6.

123. Park YH, Kim SH, Choi SJ, Ryoo BY, Kang YK, Lee SS.Primary malignant lymphoma of the breast: clinicopathological study of nine cases.Leuk Lymphoma. 2004 Feb;45(2):327-30.

124. Pastore G, Magnani C, Verdecchia A, Pession A, Viscomi S, Coebergh JW.Survival of childhood lymphomas in Europe, 1978—1992: a report from the EUROCARE study.Eur J Cancer. 2001 Apr;37(6):703-10.

125. Perren T, Harper P, Wiltshaw E. Lymphomas of the cervix a report of fore cases and a review of the literature. Gynecol Oncol. 1991 Jan;34(l):97-99.

126. Perren T, Farrant M, McCarthy K, Harper P, Wiltshaw E.Lymphomas of the cervix and upper vagina: a report of five cases and a review of the literature. Gynecol Oncol. 1992 Jan;44(l):87-95.

127. Pham DC, Guthrie TH, Ndubisi B.HIV-associated primary cervical non-Hodgkin's lymphoma and two other cases of primary pelvic non-Hodgkin's lymphomaGynecol Oncol. 2003 Jul;90(l):204-6.

128. Piura B, Bar-David J, Glezerman M, Zirkin HJ.Bilateral ovarian involvement as the only manifestation of malignant lymphoma.J Surg Oncol. 1986 Oct;33(2): 126-8.

129. Prevot S, Hugol D, Audouin J, Diebold J, True JB, Decroix Y, Poi-tout P.Primary non Hodgkin's malignant lymphoma of the vagina. Report of 3 cases with review of the literature.Pathol Res Pract. 1992 Feb;188(l-2):78-85.

130. Reed D.M. On the pathological changes in Hodgkin's desease, with special reference to its relation to tuberculosis. Jon Hopkins Hosp.rep.-1902.-Vol.10.- p. 133-196

131. Ribrag V, Bibeau F, El Weshi A, Frayfer J, Fadel C, Cebotaru C, Laribi K, Fenaux P.Primary breast lymphoma: a report of 20 cases.Br J Haematol. 2001 Nov;115(2):253-6.

132. Rosenberg SA, Diamond HD, Jaslowits B, Craver LF. Lymphosarcoma: a review of 1269 cases. Medicine 1961;40:31-84.

133. Rotmensch J, Woodruff JD.Lymphoma of the ovary: report of twenty new cases and update of previous series.Am J Obstet Gynecol. 1982 Aug 15;143(8):870-5.

134. Sandvei R, Lote K, Svendsen E, Thunold S.Successful pregnancy following treatment of primary malignant lymphoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 1990 Jul;38(l): 128-31.

135. Seifer DB, Weiss LM, Kempson RL.Malignant lymphoma arising within thyroid tissue in a mature cystic teratoma.Cancer. 1986 Dec 1;58(11):2459-61.

136. Skinnider BF, Clement PB, MacPherson N, Gascoyne RD, Viswana-tha DS.Primary non-Hodgkin's lymphoma and malakoplakia of the vagina: a case report.l: Hum Pathol. 1999 Jul;30(7):871-4.

137. Skodras G,Kragel PJ. Ovarian lymphoma early stages. A case report with literature review of 12 primary ovarian lymphomas. Arch Pathol Lab Med. 1995 Jun;100(6):547-50.

138. Skodras G, Fields V, Kragel PJ.Ovarian lymphoma and serous carcinoma of low malignant potential arising in the same ovary. A case report with literature review of 14 primary ovarian lymphomas.Arch Pathol Lab Med. 1994 Jun;l 18(6):647-50.

139. Sternberg C. Uber eine eigenartige unter dem Bilde der Pseudoleu-kamie verlaufende tuberculose des lymphatischen apparates. Heilkundede-1898. -Bd. 19,№l.-p.21-90

140. Stroh EL, Besa PC, Cox JD, Fuller LM, Cabanillas FF. Analisys of treatment of patients with lymphomas of the uterus or cervix with combination chemotherapy and radiation therapy. Cancer. 1995 May 1;75(9): 1392-9.

141. Szantho A, Balega J J, Csapo Z, Sreter L L, Matolcsy A, Papp Z.Primary non-Hodgkin's lymphoma of the uterine cervix successfully treated by neoadjuvant chemotherapy: case reportGynecol Oncol. 2003 Apr;89(l):171-4.

142. Thieblemont C, Bastion Y, Berger F, Rieux C, Salles G, Dumontet C, Felman P, Coiffier B.Mucosa-associated lymphoid tissue gastrointestinal and nongastrointestinal lymphoma behavior: analysis of 108 patients. J Clin Oncol. 1997 Apr; 15(4): 1624-30.

143. Van Renterghem N, De Paepe P, Van den Broecke R, Bourgain C, Serreyn R.Primary lymphoma of the cervix uteri: a diagnostic challenge. Report of two cases and review of the literature.Eur J Gynaecol Oncol. 2005;26(l):36-8.

144. Vang R, Ha CS, Deavers M.Non-Hodgkin's lymphomas female: a clinicopathologic analysis of 16 cases.Mod Pathol. 2001 Jan;13(l):19-28.

145. Vang R, Medeiros LJ, Deavers MT.Current problems with staging lymphomas involving the vagina.Am J Surg Pathol. 2005 Nov;29(ll):1512-20.

146. Vang R, Medeiros LJ, Fuller GN, Sarris AH, Deavers M.Non-Hodgkin's lymphoma involving the gynecologic tract: a review of 88 cases. Adv Anat Pathol. 2001 Jul;8(4):200-17.

147. Vang R, Fuller GN, Sarris AH, Deavers M. Primary Non-Hodgkin's lymphoma involving the gynecologic tract: a review of 24 cases. Adv Anat Pathol. 2002 Jul; 18(4): 100-17.

148. Vang R, Medeiros LJ, Ha CS, Deavers M.Non-Hodgkin's lymphomas involving the uterus: a clinicopathologic analysis of 26 cases. Mod Pathol. 2000 Jan; 13(1): 19-28.

149. Vang R, Medeiros LJ, Warnke RA, Higgins JP, Deavers MT.Ovarian non-Hodgkin's lymphoma: a clinicopathologic study of eight primary cases. Mod Pathol. 2001 Nov;14(l 1): 1093-9.

150. Venizelos ID, Zafrakas M, Dragoumis K, Mandala E, Bondis J.Non-Hodgkin's lymphoma involving the uterine cervix after treatment for Hodgkin disease.Leuk Lymphoma. 2003 Dec;44(12):2155-7.

151. Verma K, Kapila K. The role of fine needle aspiration cytology in breast lumps in the management of patients. Indian О Med Res 1989:90:135-9.

152. Virchov R. Die Krankhaften Geschwulste.Dressing Vorlesungen gehalten wahrend das Winterse mesters 1862-1863 an der Univers. Tat 24 Berlin, Bd.-Berlin:Hirschwald, 1865-Bd.2: 1864-1865.- x765

153. Vose JM, Chiu ВС, Cheson BD, Dancey J, Wright J. Update on epidemiology and therapeutics for non-Hodgkin's lyymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2002:241-62.

154. Wong WW, Schild SE, Halyard MY, Schomberg PJ.Primary non-Hodgkin lymphoma of the breast: The Mayo Clinic Experience. J Surg Oncol. 2002 May;80(l): 19-25; discussion 26.

155. Wotherspoon AC.Helicobacter pylori infection and gastric lym-phoma.Br Med Bull. 1998;54(l):79-85.

156. Yokoyama Y, Sato S, Xiao YH, Tanaka K, Maruyama H, Saito Y.Primary non-Hodgkin's lymphoma of the uterine cervixArch Gynecol Obstet. 2001 May;265(2): 108-11.

157. Young RH, Oliva E, Scully RE.Small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type. A clinicopathological analysis of 150 cases.Am J Surg Pathol. 1994 Nov;l 8(11): 1102-16.

158. Zucca E, Roggero E, Bertoni F, Cavalli F. Primary extranodal non-Hodgkin's lymphomas. Part 1: Gastrointestinal, cutaneous and genitourinary lymphomas. Ann Oncol. 1997 Aug;8(8):727-37.