Первичные иммунодефициты. Результаты проспективного наблюдения. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Моисеева, Татьяна Николаевна

• Моисеева, Татьяна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Моисеева, Татьяна Николаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Первичные иммунодефициты.

1.1. Дефиниция, новое в классификации.

1.2. Патогенез, клинические проявления отдельных форм ПИД, основные терапевтические подходы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Критерии диагнозов и общая характеристика больных.

2.2. Общеклинические методы исследования.

2.3. Иммунологические методы исследования1.

2.4. Статистические методы.

Глава 3. Собственные исследования.

3.1. Преимущественно антительные дефекты.

3.1.1. Х-сцепленная > агаммаглобулинемия.:.

3.1.1.1. Клиническаяхарактеристика обследованных больных.

3.1.1.2. Лабораторная иммунологическая характеристика обследованных больных.

3.1.2. Общая вариабельная иммунная недостаточность.6Г

3.1.2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.1.2.2. Лабораторная иммунологическая характеристика обследованных больных.

3.1.3. Результаты проспективного наблюдения и основные терапевтические подходы при синдромах тотальной недостаточности антителопродукции.

3.2. ПИД, сопровождающиеся дефектами функции фагоцитов.

3.2.1. Хроническая гранулематозная болезнь.

3.2.1.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2.1.2. Лабораторная иммунологическая характеристика обследованных больных.

3.2.1.3. Результаты проспективного наблюдения и основные терапевтические подходы.

3.2.2. Синдром Швахмана.

3.3. Другие хорошо определяемые иммунодефицитные синдромы.

3.3.1. Синдром Вискотта-Олдрича.

3.3.2. Атаксия-телеангиэктазия.

3.3.3. Синдром Ниймеген.

3.3.4. Синдром гипериммуноглобулинемии Е.

3.3.5. Хронический кожно-слизистый кандидоз.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичные иммунодефициты. Результаты проспективного наблюдения.»

Актуальность проблемы. С момента первых сообщений о пациентах с врожденными нарушениями иммунного ответа в середине прошлого века [55,. 126], первичные иммунодефициты (ПИД) стали объектом активного внимания исследователей-иммунологов-и практикующих врачей. В течение последующих десятилетий была создана научная группа ВОЗ по разработке классификации врожденных дефектов^ иммунитета, на базе различных лечебных учреждений создавались исследовательские научные группы и клинические отделения по изучению данной- патологии [7, 16; 21-, 127, 178, 255], описывались новые формы, формировались континентальные и национальные регистры ПИД [3, 25, 43, 128, 132, 184]. В 90-е годы впервые в России был создан Южно-Уральский регистр ПИД, [11], что послужило* основой для последующей оптимизации, диагностики, лечения?и наблюдения в динамике иммунокомпрометированных пациентов на региональном уровне.

На сегодня в изучении- первичной, иммунной» недостаточности (ИН) достигнуты значительные успехи. К 2007 году верифицировано и включено в классификацию экспертами Международного союза, иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies - IUIS) более чем 150 различных форм ПИД, картировано более 120 генных дефектов [119], установлено общее количество мутаций, идентифицированных в неродственных семьях при данной патологии, более 4500 [234]. В этой связи частота встречаемости ПИД, по сравнению с 60-ыми годами прошлого столетия, увеличилась в среднем до 1/10000 [237], а, например, в США за год диагностируются примерно 400 новых случаев первичной ИН [190]. Тем не менее, до сих пор для большинства ПИД не описаны собственно молекулярные дефекты и точные механизмы их развития, классификация с учетом появления новых данных регулярно- пересматривается, уточняются критерии диагностики [119]. Существует реальная проблема гиподиагностики ПИД, особенно в России [12, 15, 18, 19], регистрации и динамического наблюдения в одном лечебном учреждении достаточного количества пациентов с одной и той же формой врожденного дефекта иммунитета для анализа течения болезни [167].

Строго идентифицированные врожденные синдромы ИН являются уникальной моделью для исследования фенотипических проявлений конкретных дефектов иммунитета, что имеет большое значение в прикладной медицине в целом, и в клинической иммунологии в частности [250]. При описании клинической картины очень многих форм ПИД различные авторы нередко отмечают наличие у пациентов с одним и тем же синдромом существенных отличий симптоматики, характера течения заболевания, объёма необходимой терапии, прогноза, отсутствие-корреляции между генотипом и фенотипом [10, 123, 129, 165, 237, 257, 310]. Описываются единичные случаи особенных вариантов течения ПИД [89, 177, 228].

Наряду с оптимизацией диагностики ПИД, приоритетным клиническим* направлением* в иммунологии является разработка' и внедрение в широкую практику радикальных методов их лечения: трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимых доноров, генная инженерия, которые при некоторых иммунодефицитах являются единственным методом лечения [59, 206, 224, 281]. К настоящему времени иммунореконструктивные виды терапии разработаны лишь для отдельных форм ПИД и по разным причинам являются малодоступными для пациентов даже в тех странах, где они используются. В этих условиях, очевидно, что не радикальные, но адекватные, патогенетически ориентированные схемы лечения этой категории больных чрезвычайно важны, так как позволяют предотвратить, или уменьшить объем поражения различных органов инфекционными агентами, развитие хронического воспалительного процесса, осложнений и, соответственно, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов [31", 40, 85, 117, 173, 190]. В связи с этим, дальнейшее изучение эффективности различных подходов к терапии пациентов, страдающих ПИД, особенно при проспективном наблюдении, является весьма актуальным [29, 74, 86, 163, 172, 208].

Таким образом, проспективное наблюдение даже за относительно небольшими группами пациентов с различными формами ПИД является актуальным и позволяет накопить клинический материал для проведения анализа особенностей и возможных вариантов клинического, течения заболевания, осложнений в меняющихся условиях, проводить оценку эффективности лечения и качества жизни.

Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования: анализ иммунологических, ■ клинических проявлений ряда основных форм ПИД, оценка эффективности проводимого лечения при проспективном наблюдении» для оптимизации диагностики и ведения пациентов.

Задачиисследования:

1. Определить спектр "условно совместимых с-жизнью" форм ПИД; требующих пожизненного наблюдения и- лечения, включенных в региональный регистр и данное исследование.

2. Изучить иммунологические показатели, и их диагностическую значимость при изучаемых формах ПИД.

3. Изучить клинические особенности у наблюдаемых пациентов с ПИД по результатам проспективного наблюдения.

4. Оценить эффективность терапевтических подходов при наблюдении в динамике пациентов с различными формами ПИД.

Научная новизна

На основе созданного Южно-Уральского регистра ПИД впервые на уровне региона проведено проспективное наблюдение за большой группой пациентов с различными формами врожденной ИН. Определен спектр инфекционных и соматических нарушений' у больных с дефектами антителопродукции, фагоцитоза и с некоторыми другими, хорошо определяемыми формами ПИД, а также их динамика в процессе длительного наблюдения и лечения. Показано, что инфекционные осложнения ПИД; при всем своем многообразии и схожести, имеют специфические отличия в зависимости от формы иммунодефицита. При некоторых ПИД! в процессе проспективного наблюдения выявлены новые особенности клинических проявлений. Впервые в Южно-Уральском регионе диагностика, отдельных, синдромов первичной ИН базируется на результатах молекулярно-генетического обследования, что является основой для последующего создания собственного банка данных генетических мутаций при ПИД.

Практическая значимость

Возможность, проспективного' наблюдения , за пациентами с различными формами ПИД в одном лечебном учреждении, использование единого клинико-иммунологического подхода в диагностике и лечении этой категории пациентов является важным, и необходимым этапом в становлении; и развитии клинической иммунологической службы региона. Накапливаемые: таким образом данные способствуют знакомству с этой проблемой широкой аудиторий врачей различных специальностей', в регионе, улучшению? диагностики ПИД, внедрению рациональных терапевтических подходов в лечение детей с различными врожденными дефектами'иммунитета.

Положения, выносимые на защиту

1. Иммунный статус у больных с тотальной недостаточностью антителопродукции, нарушенной функцией фагоцитов и синдромом гипер-^Е отличает четко очерченный спектр лабораторных диагностических критериев, в то время как при синдроме Вискотта-Олдрича, атаксии-телеангиэктазии, синдроме Ниймеген, хроническом кожно-слизистом кандидозе иммунологические изменения являются вариабельными и не имеют, значимой диагностической ценности.

2. Ведущим методом диагностики ПИД является клинический. При тщательном анализе сведений о заболеваемости ребёнка; типах возбудителей инфекций,, характере их течения, эффективности терапии, наличии сопутствующих ассоциированных синдромов можно с большой долей вероятности заподозрить наличие ПИД, а в ряде случаев определить его форму.

3. По данным регионального регистра адекватное и своевременное лечение наблюдаемых пациентов увеличивает продолжительность их жизни (средний возраст больных 11 лет) и улучшает её качество за счет снижения частоты и тяжести инфекционных осложнений.

Внедрение. Материалы диссертации используются в работе отделения аллергологии и иммунологии Челябинской областной детской клинической больницы, в учебном курсе для студентов, клинических ординаторов, врачей интернов на кафедрах иммунологии и аллергологии, детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская* государственная! медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Апробация работы; Основные положения диссертации доложены на:

XV Российском- Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г. Москва, 2008); первом Объединенном научно-практический форуме детских врачей (г. Орел, 2008); XVI Съезде педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (г. Москва, 2009); научно-практической конференции "Молодежь и медицинская наука в XXI веке" (г. Киров, 2009).

Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 24 отечественных и 298 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 9 выписками из истории болезни.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Моисеева, Татьяна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Среди первичных иммунодефицитов, требующих регулярного динамического наблюдения и лечения у врача-иммунолога в течение всей жизни, включенных в региональный регистр и данное исследование, практически в равной мере присутствовали антительные дефекты (35,7%), дефекты фагоцитов (28,6%), а также группа других, хорошо определяемых форм врожденной иммунной недостаточности (35,7%).

2. Для больных с Х-сцепленной агаммаглобулинемией установлено отсутствие не только CD 19+ клеток, но и CD3-HLA-DR+, а также В-1-лимфоцитов (CD5+CD19+).

3. У всех пациентов с Общей вариабельной иммунной недостаточностью, включенных в исследование, на фоне повышенных основных показателей клеточного иммунитета резко снижено как абсолютное, так и относительное количество CD16+ клеток, тогда как количество клеток с фенотипическими маркерами В-лимфоцитов у разных больных варьировалось от нормального уровня до полного отсутствия.

4. У больного с редким синдромом Ниймегена и верифицированной мутацией 657del5 в гене NBS1, помимо хорошо известных фенотипических маркеров, с первых лет жизни выявлена пангемоцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения), сохраняющаяся в периоде всего проспективного наблюдения.

5. Установлены различия в клинической манифестации иммунной недостаточности у детей с врожденными дефектами антителопродукции: при Х-сцепленной агаммаглобулинемии дебют инфекционных проявлений связан с поражением бронхо-легочного тракта, в то время как при Общей вариабельной иммунной недостаточности преобладали пиогенные инфекции JIOP-органов (гнойные отиты, гаймороэтмоидиты).

6. При хронической гранулематозной болезни из 5 пациентов, получивших противотуберкулезную прививку, помимо БЦЖ-ита, зарегистрированного у всех привитых детей, в последующем выявлена высокая частота (у 4 из 5 пациентов) генерализованных форм туберкулеза.

7. У пациента с миссенс мутацией 29Ш>А (ехоп2) —> А^86Н18 при синдроме Вискотта-Олдрича в ходе проспективного наблюдения отмечено' легкое течение инфекционных проявлений ПИД в отличие от "\¥А8Р-негативных больных.

8. Хронический кандидоз кожи, и слизистых является общим клиническим маркером, который лишь феноменологически в раннем, возрасте объединяет пациентов с различными синдромами. В нашем проспективном клиническом» наблюдении» у Г пациента ретроспективно верифицирован истинный хронический кожно-слизистый кандидоз; у 1 — синдром аутоиммунной полиэндокринопатии с кандидозом и эктодермальной дистрофией, который, манифестировал с 11-13 лет гипопаратиреозом, гипотиреозом и хроническим агрессивным гепатитом, шЬ ребенок 3-х лет находится^ под наблюдением, получая стандартную* терапию по поводу хронического кожно-слизистого кандидоза не уточненной формы.

9. Для контроля инфекционной заболеваемости у больных с тотальной^ недостаточностью антителопродукции и при синдроме атаксии-телеангиэктазии, помимо регулярной заместительной терапии ВВИТ, у части пациентов показана длительная (6 месяцев и более) антибактериальная терапия.

10. Непрерывная (пожизненная) антибактериальная терапия в комбинации с антигрибковыми средствами при хронической гранулематозной болезни и гипер-^Е синдроме, а при синдроме Вискотта-Олдрича дополнительно с противовирусными и антителосодержащими лекарственными препаратами позволяет не только продлить жизнь больным с данными формами ПИД, но и существенно улучшить качество их жизни за счет снижения частоты и тяжести инфекционных осложнений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации диагностики; ПИД в регионе рекомендуется направлять на консультацию в отделение' аллергологии и клинической иммунологии ОДКБ пациентов, имеющих различные, сочетания следующих, анамнестических данных:

- более 2-х подтвержденных пневмоний;

- несколько подтвержденных синуситов (не менее 4-6 в течение одного года);

- рецидивирующие гнойные отиты;

- глубокие повторные абсцессы кожи или внутренних органов;

- наличие таких инфекций как менингит, остеомиелит, сепсис;

-- персистирующая молочница или грибковое поражение кожи в; возрасте старше Г года;

-, потребность в длительной (до 2-х.месяцев и более) терапии антибиотиками; в том числе во внутривенном их введении для купирования инфекций;

- наличие в семейном анамнезе сведений; о родственниках, имеющих верифицированный 11И Д. и/ил и-факты ранних смертей от тяжелых инфекций.

2. БЦЖ-вакцинация у новорожденных детей должна быть отложена дог получения результатов НСТ-теста в случае отягощенного семейного анамнеза: смерти сибсов в раннем возрасте или детей в предыдущих поколениях от тяжелых инфекций, и/или наличия у родственников осложнений как минимум в виде БЦЖ-ита после прививки.

3. Объем иммунологического обследования при подозрении ПИД определяется совокупностью, прежде всего клинико-анамнестических данных. В ряде случаев без генетического обследования верификация конкретной формы ПИД может быть вероятной, но не достоверной.

4'. Большинство пациентов с ПИД после 18 лет нуждаются в продлении инвалидности и возможности, получения лекарственных средств на льготных условиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Моисеева, Татьяна Николаевна, 2009 год

1. Галкина, Е.В. Микобактериальная инфекция при первичных иммунодефицитах / Е.В. Галкина, И.В. Кондратенко, И.Б. Резник // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 194-195.

2. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459с.

3. Гомес, Л.А. Всесоюзный регистр первичных иммунодефицитных состояний / Л.А. Гомес, М.Н. Ярцев, Л.Н. Хахалин // Педиатрия. -1989.-№9.-С. 81-85.

4. Гомес, Л.А. Клинико-иммунологическая характеристика некоторых иммунодефицитных синдромов с ведущей Т-клеточной недостаточностью / Л.А. Гомес, М.Н. Ярцев, Л.Н. Хахалин и др. // Вопр. охраны материнства и детства. 1989. - Т. 34, № 2. - С. 13-16.

5. Гомес, Л.А. Хроническая гранулематозная болезнь: спектр клинико-■ лабораторных нарушений, тактика терапии / Л.А. Гомес, М.Н. Ярцев,

6. A.A. Барсуков, В.Л. Присяжнюк // Педиатрия. 1991. - № 8. - С. 65-70.

7. Гомес, Л.А. Хроническая гранулематозная болезнь / Л.А. Гомес, М.Н. Ярцев // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 53-58.

8. Кондратенко, И.В. Синдром Вискотта-Олдрича, особенности клинических проявлений и консервативной терапии / И.В. Кондратенко, Е.В. Галкина, A.A. Болотов, И.Б. Резник // Педиатрия. -2001.-№4.-С. 29-34.

9. Кондратенко, И.В. Первичные иммунодефициты / И.В. Кондратенко, И.Б. Резник // Вопр. гематологии онкологии в педиатрии. 2002. - Т. 1, № 2. - С. 40-46.

10. Кондратенко, И.В. Первичные иммунодефициты / И.В: Кондратенко, A.A. Болотов: М:: Медпрактика-М., 2005. - 232с.

11. Пищальников, А.Ю. Клиническая характеристика первичных иммунодефицитов по материалам Южно-Уральского регистра: дис. . д-ра мед. наук / А.Ю. Пищальников. Челябинск, 2000. - 297с.

12. Пищальников, А.Ю. Регистр первичных иммунодефицитов ЮжноУральского региона / А.Ю. Пищальников, С.Н. Теплова, Р.У. Гиниатуллин // Аллергология. 2000. - №1. - С. 25-29.

13. Романюк, Ф.П. Катамнез больных хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек / Ф.П. Романюк, М.Н. Барклай-Де-Толли, P.M. Чернопятова и др. // Вестн. дерматологии. 1997. - №4. - С. 40-43.

14. Сергеев, А.Ю. Дифлюкан: тактика использования при кандидозах слизистых оболочек, кожи и ногтей / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев, В.Е. Маликов, Н.Е. Жарикова // Рос: журн. кожн. и венерич. болезней. -2001.-№3.-С. 44-48.

15. Сетдикова, Н.Х. Диагностика и лечение врожденных иммунодефицитов / Н.Х. Сетдикова // Лечащий врач. 2006. №1. - С. 22-24.

16. Теплова, С.Н. Направления иммунологического мониторинга населения Южного Урала / С.Н. Теплова // Проблемы рационального природопользования и устойчивого развития Челябинской области: сб. науч. статей конф. Челябинск, 1999. - С. 69-70.

17. Теплова, С.Н. Первичные иммунодефицитные состояния / С.Н. Теплова, А.Ю. Пищальников. Екатеринбург: УрО РАН, 2005. - 214с.

18. Тогоев, О.О. Описание 4-х случаев злокачественных новообразований у больных первичными иммунодефицитами / О.О. Тогоев, Е.В. Галкина, Е.Д. Пашанов, И.В. Кондратенко // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, №2.-С. 201.• . ; 160 ■'./■ ■

19. Цибулькина, В:Н: Частота: первичных-; иммунодефицитов у детей / В;Н". Цйбулысина,, Р:Ф; Хакимова, Г.Р. Камашева и др. // Мед. иммунология. 2001. - Т. 3, №2. - С. 201-202.

20. Ярцев, М.Н. Заместительная терапия синдромов иммунной недостаточности / MIHI Ярцев; Л^А\Помес // Педиатрия; -19891 №12. - С.71-76.

21. Ярцев, М.Н. Бронхолегочные , поражения при первичных иммунодефицитных: состояниях /.MvHi Ярцев; JLÄ: Гомес // Р0с:.вестш. перинатологии и педиатрии. 1999-; - Т. 44, № 2*. - О. 24-29:

22. Ярцев, М.Н: Иммуннаяшедостаточность' .клинико-лабораторнаягоценка! иммунитета у детей / М.Н. Ярцев,. К.П. Яковлева // Иммунология. — 2005. Т. 26, №1. - С. 36-44. . . '

23. Abedi, M.R. Report from the ESID register of primary immunodeficiencies / M:R. Abedi, G;Morgan, H. Goii et al. // ESID European cjncerted action (Biomed I): Newsletter. - 1996. - № 5. - P. 5-8.

24. Abonia, J.P. Common variable immunodeficiency / J.P. Abonia, M.C. Castells // Allergy Asthma Proc. 2002. - Vol. 23, №1. - P. 53-57.

25. Aghamohammadi, A. A single-center 20-year survey of infectious complication in 64 patients with common variable immunodeficiency / A.

26. Aghamohammadi, A. Mortality and Morbidity in Common Variable / A. Aghamohammadi, N. Pouladi; N; Parvaneh et all // Immunodeficiency J: . Tropical Pediatrics. 2007. - Vol: 53, №<1. - P. 32-38:

27. Ahonen, P: Clinical; variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series; of 68 patients / P. • • Ahonen;;Si.Myllarniemii,ItSipilaj. Ji.;EerKeentupai// New Engulf,Medi -1990. Vol. 322. -P: 1829-1836.

28. Amedi, A. Preferential Thl profile of T helper cell responses in- X-linked (Bruton's) agammaglobulinemia / A. Amedi, C. Romangani, M. Benagiano et al. II Eur. J. Immunol. 2001. -Vol. 31,- P. 1927-1934.

29. Arkwright, P.D. Cant Autoimmunity in human primary immunodeficiency diseases / P.D. Arkwright, M. Abinun, J: Andrew // Blood. 2002. - Vol: 99, № 8. - P. 2694-2702.

30. Atarod, L. The review of gastrointestinal disorders in patients with primary antibody immunodeficiencies during the 10-year period (1990-2000), im

31. Children's Medical Center / L. Atarod; A. Raeisi, A. Äghamohammadi et all // Iran J. Allergy Asthma Immunol. 20031- VoL2: - P. 75-80.

32. Athma, P: Molecular genotyping shows that ataxia-telangiectasia heterozygotes are predisposed to breast cancer / P. Athma; R. Rappaport; M: Swift*// Cancer Genet. Cytogenet. 1996. - Vol. 92. - P. 130-134. ;

33. Atkinson,T.P. An immune defect:causing dominant chronic mucocutaneous candidiasis and thyroid disease maps to chromosome 2p in a- single: family / T.Pi: Atkinson; A.A. Schaffer, B. Grimbacher et al: // Am: J. Hum. Genet. -2001. Vol. 69. - P. 791-803.

34. Ballöw, MiHd. Therapeutic applications of intravenous immune1 serum globulin / M:Ed. Ballow // Clin.; Rev. Allergy.- 1991. Vol. 10. - P. 1-146.

35. Ballow, M.D: Primae immunodeficiency disorders: Antibody deficiency. / MiD> Ballow ji // Allergy Glim Immunol:.- 2002.- VolLl09: Pi:581^59K

36. Bärbi; G; Chromosomes instability1 and! X^ray:; hypersensitivity? in® a< microcephalic and; growth-retarded? child! /G;Barbi;. JIM! Scherez; D; Schindleretal.//Am. J: Med. Genet,-1991.-Vbi:40;-P.44-50: .

37. Bates, C.Ä. Granulomatous-lymphocytic lung disease shortens survival in common variable immunodeficiency / C.A. Bates, M.C. Ellison, D.A. Lynch et al; II J: Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol; 114. - P. 415-421.

38. Baumgart, K.W. The spectrum of primary immunodeficiency disorders in Australia / K.W. Baumgart, W.J. Britton, A. Kemp et al. // J. Allergy and Clin: Immunol: 1997. - Vol. 100, № 3. -P. 415-423.

39. Bernini, J.C. Diagnosis and management of chronic neutropenia during childhood / J.C. Bernini II Pediatr Clin North Am. 1996: - Vol. 43. - P. 773-792.

40. Betterle, C. Autoimmune polyglandular syndrome type 1 / C. Betterle, N.A. Greggio, M. Volpato // J. Clin. Endocr. Metab. 1998: - Vol. 83. - P. 1049•'■•'"'' '■""': ' 163 ' • ; ;

41. Wiskott-Aldrich syndrome gene-therapy / Mi P. Blundell, G. Bouma, Y.

42. Bohn, G: A novel human primary immunodeficiency syndrome caused by . t deficiency of theendosomal adaptor; protein p!4 /G: Bohn; A. Allroth; G:

43. Brandes et al. II Nat Med. 2007. - Vol. 13. -P. 38-45. . .

44. Bonilla, H.F. Mycoplasma» felic septic: arthritis in a patient with hypogammaglobulinemia / II.F. Bonilla, C.E. Chenoweth, J.G. Tully et al. // Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 24. - P. 222-225.

45. Boocock, G.R.B. Mutations in SBDS are associated with Shwachman- . Diamond syndrome / G.R.B. Boocock, J.A. Morrison, M. Popovic et al. // Nature Genet. 2003. - Vol. 33. - P. 97-101.

46. Brochstein, J;A. Marrow transplantation from human leukocyte antigen-idëntical; or haploidentical donors for correction of Wiskott-Aldrich syndrome:;/ JiA; Brochstein, A.P.Gillio;Mi Ruggiero et all //J. Pêdiàt:-199ll-VolfM9;- Pi 907-912:

47. Bruton, O.C. Agammaglobulinemia / O.C. Bruton I I Pediatrics. 1952. -Vol. 9.-P. 722-728.

48. Buck, D. Cernunnos, a novel nonhomologous end^joining factor, is mutated in human immunodeficiency with microcephaly / D. Buck, L. Malivert, R. de Chasseval et al. // Cell. 2006. - Vol'. 124. - P. 287-299.

49. Buckley, R.H. The use of intravenous immune globulin in* immunodeficiency diseases / R. Buckley, R.N. Schiff // Engl. J. Med. -1991. Vol. 325. - P. 110-117.

50. Buckley, R.H. IgE disorders / R.H. Buckley, R. Rich, T.A. Fleisher et al: // Clinical immunology: principles and practice. St. Louis, 1996. - Vol: 1. -P. 694-706.

51. Buckley, R.H., Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes / R.H. Buckley // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 1313-1324.

52. Buckley, R.H. The hyper-IgE syndrome / R.H.Buckley // Clin. Rev. Allergy. Immunol. 2001. - Vol. 20. - P. 139-154.

53. Buzin, C. H. Comprehensive scanning of the ATM gene with DOVAM-S / C. H. Buzin, R. A. Gatti, V. Q. Nguyen et al. // Hum. Mutat. 2003. - Vol. 21.-P. 123-131.

54. Carney, J.P. The hMrell/hRad50 protein complex and Nijmegen breakage syndrome: linkage of double-strand break repair to the cellular DNA damage response / J.P. Carney, R.S. Maser, H. Olivares et al. // Cell. 1998. - Vol: 93.-P. 477-486.165 •

55. Ghapel, H.\ M. Consensus on diagnosis and management of primary antibody deficiencies. Consensus Panel- for the Diagnosis and Management of Primary Antibody Deficiencies / H. M. Chapel II B.M.J: 1994. - Vol. 308.-P. 581-585.

56. Cipolli, M. Shwachman's syndrome: pathomorphosis and; long-term: outcome / M. Cipolli; C. D'Orazio, A. Delmarco et al.// J. Pediat: Gastroent; Nutr. 1999i- Volt 291- P: 265-272; ,

57. Cipolli; M; Shwachman-Diamond: syndrome: clinical5 phenotypes / Mi Cipolli // Pancreatomy.- 2001. Vol. 1, - P. 543-548.166 • ,

58. Cjnte, D. Effectiveness of IFN-gamma for liver abscesses in chronic, granulomatous disease / D. Cjnte, M. Fraquelli, F. Casponi et ah // J. Interferon Cytokine Res. 1999. - Vol. 19. - P. 705-710.

59. Clark, R.A. Genetic variants of chronic granulomatous disease: prevalence of deficiencies-of two cytosolic components of the NADPH oxidase system/ R.A. Clark, H:L. Malech, J.I. Gallin et al. // New Eng. J: Med: 1989. -Vol: 321.-P. 647-652.

60. Concannon; P. Diversity of ATM gene mutations detected in patients with ataxia-telangiectasia / P. Concannon, R. A. Gatti // Hum. Mutat. 1997. -Vol. 10. - P. 100-107.

61. Conley, M.E. Clinical findings leading to the diagnosis of X-linked agammaglobulinemia / M.E. Conley, V. Howard // J. Pediatr. 2002. - Vol. 141, №4.-P. 566-571.

62. Conley, M.E. An international study examining therapeutic options used in treatment of Wiskott-Aldrich syndrome / M.E. Conley, D. Saragoussi, L. Notarangelo et al. // Clin. Immunol. 2003. - Vol. 109. - P. 272-277.

63. Corash, L. Platelet-associated immunoglobulin; platelet size, and the effect of splenectomy in>tlie Wiskott-Aldrich syndrome / L. Corash, B. Shafer, R. M; Blaese // Blood. -1985. Vol. 65. - P. 1439-1443.

64. Cross, A.R. Enzymic mechanisms of superoxide, production / A.R. Cross, O.T. Jones // Biochim. Biophys. Acta: 1991. -Vol. 1057. - P. 281-298;

65. Cunningham-Rundles, G. Clinical and immunologic analyses of 103 patients with common variable immunodeficiency / C. Cunningham-Rundles II J. Cliri. Immunol. 1989. - Vol, 9. - P. 22-33.

66. Cunningham-Rundles, C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological fèatures of.248 patients / C. Cunningham-Rundles; C.

67. Bodian // Clin. Immunol: 1999. - Vol.92: - P. 34-48.

68. Cunningham-Rundles, C. Eong-term low-dose TL-2 enhances immunefunction? imcommon variable immunodeficiency / C. Cunningham-Rundles,. ; C:Bodiah,H;D-Qchsetal: // Clin. Immunol:-2001. Vol; lOO.-R.isr190; ^ • '• ■ V vv*'

69. Davies, M.C. Juniper, W. Gray et al. // Thorax. 2000. - Vol. 55. - P. 8890. • ■ ■ . ' ■■■ ' : •

70. Davis, S.D. Job's syndrome: recurrent; "cold",„staphylococcal abscesses / S.D. Davis, J. Schaller, R.J. Wedgwood // Lancet. 1966. - Vol: 1. - P. 1013-1015.

71. Dilworth, J.A. Adults with chronic granulomatous disease of 'childhood / J.A. Dilworth, G.L. Mandell// Am. J. Med. 1977. -Vol. 63.-P. 233-243.

72. Dokal, I. Adult onset of acute: myeloid leukaemia (M6) in patients with Shwachman-Diamond syndrome /1: Dokal, S. Rule, F. Chen et al. // Brit. J. Haemat. 1997. - Vol. 99. - P. 171-173.

73. Donabedian, H. The hyperimmunoglobulin E recurrent-infection (Job's) syndrome: a review of the NIH experience and the literature / H. Donabedian, J.I. Gallin// Medicine.- 1983.-Vol. 62.-P. 195-208.

74. Dupuis-Girod; S". Auoimmunity Wiskott-Aldrich-syndrome: risk factors, clinical features, and outcome1 in6 single-center chorot, of 55 patients / S. Dupuis-Girod, J. Medioni, E. Haddad et al: // Pediatrics. 2003. - Vol. 11. -P. 622-627.

75. Duriez, B. An exon-skipping mutation in the btk gene of a patient with X-linked agammaglobulinemia and'isolated growth hormone deficiency / B. Duriez, P. Duquesnoy, F. Dastot et al. // FEBS Lett. 1994. - Vol. 346. - P. 165-170.

76. Ee, H.L. Autosomal dominant familial chronic mucocutaneous candidiasis associated with acne rosacea / H.L. Ee, H.H. Tan, S.K. Ng // Ann. Acad. Med. Singapore. 2005. - Vol. 34. - P. 571-574.

77. Erlewyn-Lajeunesse, M.D. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment / M.D: Erlewyn-Lajeunesse // Pediatr. Allergy. Immunol. 2000. - Vol. 11. - P. 133-141.• ' " ' ; ', ' 170 ' • ■■■ ' . • • '

78. Fairweather, D. From infection to Autoimmunity / D. Fairweather, Z.

79. Farrington; MlCD40 ligand expressioniis defective in«a subset of patients with common variable immunodeficiency / M. Farrington, Ii,. S. Grosmaire, S. Nonoyama et al. //Proc. Nat. Acad. Sei. 1994. - Voi. 91. - P. 10991103.

80. Fasano, M.B. Sarcoidosis and common variable immunodèficiency. Report of 8 cases^ and? review of the:literature MiB! Fasano; K.E: Süllivan; S.B. Sarpong et al. // Medicine (Baltimore). 1996: - Vol. 75:-P. 251-261:

81. Fcske, S. A? mutatibmimOraili causes immune;deficiency^ by; abrogating CRAG channel function^ S: Feske,, Y. Gwack^ M:.Prakriyaiet;all// Nature. -2006. Vol. 441. - P. 179-185;

82. Filipovich, A.H. Tumors in patients; with common variable immunodeficiency / A.H. Filipovich, R.S. Shapiro // J. Immunol. Immunopharmacol. 1991. - Vol. 11. - P. 43-46. :

83. Fiorilli, M: Heterogeneity of immunological abnormalities in ataxia-telangiectasia / M. Fiorilli, L. Businco, F. Pandolfi et al. // J. Clin. Immun. -1983.-Vol.3.-P. 135-141.

84. Fischer, M.B. A defect in early phase of T-cell receptor mediated T-cell activation in patients with common variable immunodeficiency / M.B. Fischer, I. Hauber, H; Eggenbauer et al. // Blood. 1994. - Vol. 84. - P. 234-4241.

85. Gallin, J.I. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease/ J.I. Gallin, D.W. Alling, H.L. Malech et al. // New Eng. J. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 2416-2422.

86. Gatti; R.A. Ataxia-telangiectasia: an interdisciplinary approach- to pathogenesis / R. A. Gatti, E. Boder, H.V. Vinters et al. // Medicine. 1991-. -Vol. 70;-P. 99-117.

87. Gennery, A.R. Bone marron transplantation does not correct the hyper IgE syndrome / A.R. Gennery, T.J. Flood, M. Abinun A.J. Cant // Bone. Marrow. Transplant. 2000. - Vol. 25. - P. 1303-1305.

88. Germain, M. Familial chronic mucocutaneous candidiasis complicated by deep Candida infection / M. Germain, M. Gourdeau, J. Hebert // Am; J. Med. Sei. 1994. - Vol. 307. - P: 282-283.

89. Giard; P.M. Radiosensitivity in Nijmegen Breakage Syndrome cells is attributabl to a repair defect and not cell'cycle checkpoint, defects / P.M. Giard, N. Foray, M. Stumm et al. // Cancer. Res. 2000: - Vol. 60. - P. 4881-4888.

90. Gilad, S. Genotype-phenotype relationships in ataxia-telangiectasia and variants / S. Gilad, L. Chessa, R. Khosravi et al. // Am. J. Hum. Genet. -1998.-Vol. 62.-P. 551-561.

91. Ginzberg, H. Shwachman syndrome: phenotypic manifestations of sibling sets and isolated cases in a large patient cohort are similar / H. Ginzberg, J. Shin, L. Ellis et al. // J. Pediat. 1999. - Vol. 135. - P. 81-88.

92. Gomez; L. Primary Immunodeficiencies in tHe USSA: update of a nine-year study / L.Gomez, M. Yartsev // Dis. Markers. 1992. - Vol. 10. - P. 19-25. . • ■ ' " ;

93. Gooi, Hie; Primary immunodeficiency register, United Kingdom: Update 1992 / H.G. Gooi // Immunodeficirncy. 1993; - Voll4. - P;i91-1921 v

94. Greer, W.L.Identification; of WASP mutations,'„mutation?hotspots and; genotype-phenotype disparities in 24 patients with the Wiskott-Aldrich syndrome / W.L. Greer, A. Shehabeldin, J. Schulman et all, Hum. Genet.1996. Vol. 98. - P. 685-690.

95. Grimbacher, B. Hyper-IgE: syndrome with recurrent infections—an , autosomal dominant multisystem disorder / B. Grimbacher, S.M. Holland, ■ LI-Gallih et ali. // New Eng: J: MedL- 1999. Vol; 340i - P: 692-702. v

96. Grimbacher, B. Homozygous loss of ICOS is associatediwith<adult-onset , common variable immunodeficiency / B- Grimbacher, A-. Hutloff, Ml

97. Haddad, E. The thrombocytopenia of Wiskott Aldrich syndrome is not related to a defect in proplatelet formation / E. Haddad, E. Cramer, Pi Riviere et al. // Blood. 1999. - Vol. 94. - P. 509-518.

98. Hagemann, T.L. Characterization of germline mutations of the gene encoding Bruton's tyrosine kinase in families with X-linked agammaglobulinemia / T.L. Hagemann, F.S. Rosen, S.-P. Kwan // Hum. Mutat. 1995. - Vol. 5. - P. 296-302.

99. Hamers, M.N. Kinetics and mechanism of the bacterial action of human neutrophils against: Escherichia coli /; M;N; Hamers, A.M:N. Bot, R.S. Weening et al. // Blood. 1984. - Vol. 64. - P. 635-641.

100. Hammarstrom, L. Selective IgA deficiency (SIgAD) and common variable immunodeficiency (CVID)V L. Hammarstrom, I. Vorechovsky, D. Webster // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 120. - P. 225-231.

101. Hartley, K.O. DNA-dependent protein kinase catalytic subunit: a relative of phosphatidylinositol 3-kinase and the ataxia telangiectasia gene product / K.O. Hartley, D. Gell, G.C. Smith et al. // Cell. 1995. - Vol. 82. - P. 849856.

102. Hay, R.G. Yeast infections / R.G. Hay // Dermatol Clin. 1996. - Vol. 14, № l.-P. 113-124.

103. Hay, R.J: The management of superficial candidosis / R.J. Hay // J Am Acad Dermatol. 1999. - Vol. 40, № 6. - P. 35-42.

104. Hayakawa, H. Chronic granulomatous disease in Japan: a summary of the clinical features of 84 patients / H. Hayakawa, N. Kobayashi, J. Yata // Acta. Pediatr. J.P.N. 1985. - Vol. 27. - P. 501-510.

105. Hecht, F. Leukemia and lymphocytes in ataxia-telangiectasia / F. Hecht, R.D. Koler, D. A. Rigas et al. // (Letter) Lancet II. 1966. - P. 1193.

106. Heintz, N. Ataxia telangiectasia: cell signaling, cell death and the cell cycle / N. Heintz // Curr. Opin. Neurol. 1996. - Vol. 9. - P. 137-140.

107. Hermaszewski, R.A. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications / R.A. Hermaszewski, A.D.B. Webster // Q J Med. 1993. - Vol. 86. - P. 31-42.

108. Ho, C.M.L. Successful bone marrow transplantation in a child with X-linked chronic granulomatous disease / C.M.L. Ho, M.R. Vowels, L. Lockwood, J.B. Ziegler // Bone Marrow Transplant. 1996. - Vol. 18. - P. 213-215.

109. Hohn, D.C. Identification of the defect in X-linked chronic granulomatous disease. / D.C. Hohn, R.I. Lehrer // Clin. Res. 1974. - Vol. 22. - P. 394.

110. Hsieh, K.H; Wiskott-Aldrich syndrome and inflammatory bower disease / KLH.Hsieh, M.H. Chang, C.Y. Lee, C.Y. Wang // Ann. Allergy. 1988. -Vol. 60.- Pi 429-431.

111. Imai, K. Clinical course of patients, with WASP gene mutations / K. Imai, T. Morio, Y. Zhu et al. // Blood. 2004. - Vol: 103, № 2. - P. 456-464.

112. Johnston, R.B: Chronic familial-granulomatosis: report of five cases and review of the literature / R.B: Johnston, J.S. McMurray // Am. J. Child. -1967. Vol. 114. - P. 370-378.

113. Johnston; R.B. Clinical aspects of chronic granulomatous disease / R.B. Johnston // Hematology. 2001. - Vol. 8. - P. 17-22.

114. Jorizzo, J.L. Cimetidine as an immunomodulator: chronic mucocutaneous candidiasis as a model / J.L. Jorizzo, W.M. Sams, B.V. Jegasothy, A.J. Olansky // Ann. Intern. Med. 1980. - Vol. 92. - P. 192-195.

115. Jorup-Ronstrom, C. Septic osteomyelitis and polyarthritis with ureaplasma in hypogammaglobulinemia / C. Jorup-Ronstrom, T. Ahl, L. Hammarstrom et al. // Infection. 1989. - Vol. 17. - P. 301-303.

116. Kainulainen, L. Pulmonary abnormalities in patients with primary hypogammaglobulinemia / L. Kainulainen, M. Varpula, K. Liippo et al. // J Allergy Clin Immunol. 1999, Nov. - Vol. 104, № 5. - P. 1031-1036.

117. Kanathur, N. Noncaseating granulomatous disease in common variable immunodeficiency / N. Kanathur, R.P.Jr. Byrd, C.L. Fields, T.M. Roy // South. Med. J. 2000. - Vol. 93. - P. 631-633.

118. Kent, A. Psychological' characteristics of children with Shwachman syndrome / A. Kent, G.H. Murphy, P. Milla // Arch Dis Child. 1990. -Vol; 65. - P. 1349-52.

119. Kilic, S. Alopecia universalis in a patient with common variable immunodeficiency / S. Kilic, F. Ersoy, O. Sanal et al: // Pediatr. Dermatol. -1999.-Vol. 16.-P. 305-307.

120. Kinlen, LJ. Prospective study of cancer in patients with hypogammaglobulinemia / L.J: Kinlen, A.D.f Webster, A.G. Bird' et al: // Lancet. 1985. - Vol. 2. - P. 263-266.

121. Kondratenko, I. Nijmegen breakage syndrome / I. Kondratenko, O. Paschenko, A. Polyakov, A. Bologov // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. - Vol. 601.-P. 61-67.

122. Kuijpers, T.W. Hematologic abnormalities in Shwachman Diamond syndrome: lack of genotype-phenotype relationship / T.W. Kuijpers, M. Alders, A.TJ. Tool et al. // Blood. 2005. - Vol. 106. - P. 356-361.

123. Laake, K. Characterization of ATM mutations in 41 Nordic families with ataxia.telangiectasia / K. Laake, L. Jansen, J. M. Hahnemann etj al. // Hum. Mutat. 2000. - Vol. 16. - P. 232-246.

124. Lagakos, S.W. Clinical trials and rare diseases / S.W. Lagakos // (Editorial) New Eng. J. Med. 2003: - Vol. 348. - P. 2455-2456.

125. Lederman, H.M. X-linked agammaglobulinemia: an analysis of 96 patients / H.M. Lederman, J.A. Winkelstein // Medicine (Baltimore). -1985.-Vol. 64.-P. 145-156.

126. Lemahieu, V. Novel mutations in the Wiskott-Aldrich'syndrome protein gene and their effects on transcriptional, translational; and clinical phenotypes / V. Lemahieu, J. M. Gastier, U. Francke // Hum: Mutat. 1999. -Vol. 14.-P.'54-66.

127. Liese, J. Long-term follow-up and outcome of 39 patients with chronic granulomatous disease / J. Liese, S. Kloos, V. Jendrossek et al. // J. Pediat. -2000.-Vol. 137.-P. 687-693.

128. Litzman, J. Intravenous immunoglobulin, splenectomy, and antibiotic prophylaxis in Wiskott-Aldrich syndrome / J. Litzman, A. Jones, I. Hann et al. // Arch. Dis. Child. 1996. - Vol. 75. - P. 436-439.

129. Loeb, D.M. Lymphoid' malignancy as a presenting sign of ataxia-telangiectasia / D.M. Loeb, H.M. Lederman, J.A. Winkelstein // J. Pediatr Hematol Oncol. 2000. - Vol. 22. - P. 464-467.

130. Locys, B;L. Fungal intracranial- aneurysm in a child with familial chronic mucocutaneous candidiasis / B.L. Locys, R.N. Van Coster, L.R. Defreyne, J.G. Leroy // Europ. J. Pediat. 1999. - Vol. 158. - P. 650-652.

131. Lun, A. Unusual late onset of X-linked chronic dranulomatous disease in ,■ an adult woman after unsuspicious childhood / A. Lun, J. Roesler, H. Renz //

132. Clin. Chem. 2002. - Vol. 48. - P. 780-781.

133. Lutskiy, M;I. Wiskott-Aldrich syndrome in a female / M.I. Lutskiy, Y. Sasahara, D.M. Kenney et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 2763-2768.

134. Luzi, G. Primary immunodeficiency syndromes in Italy: a report of the national register in children and adults / G. Luzi, L. Businco, F. Aiuti // Clin. Immunol.-1983.-Vol.3.-P. 316-320.

135. Mack, D.R. Shwachman Syndrome: Exocrine. Pancreatic Function and Variable . Phenotypic Expression- / D.R. Mack, G.G. Forstner, M. . Wilschanski et al.// Gastroenterology. 1996. - Vol. 1 11.-P. 1593-1602.:

136. Maraschio, P. Genetic heterogeneity for a Nijinegen breakage-like syndrome / P. Maraschio, E. Spadöni, C. Tanzarella et al. // Clin. Genet. -2003. Vol. 63. - P. 283-290.

137. Margolis, D.M. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in the management of chronic granulomatous disease / D.M. Margolis, D.A. Melnick, D.W. Ailing, G.I. Gallin // J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 162. - P. 723-726.

138. Martin, S. Development of type 1 diabetes despite severe hereditary B-cell deficiency/ S. Martin, D. Wolf-Eichbaum, G. Duinkerken et al. // New Eng. J. Med.- 2001. Vol. 345. - P. 1036-1040.

139. Matamoros, F.N; Primary immunodeficiecy syndrome in Spain: first report of the National Registry in children and adults / F.N. Matamoros, J;

140. Mila Liambi, B.I. Espanol et al. // J. Clin. Immunol. 1997. - Vol. 17, № 4. -P. 333-339.

141. Mathew, P. Effect of intravenous gammaglobulin (IVIG) on the platelet count in patients with Wiskott-Aldrich syndrome / P. Mathew, M.E. Conley // Pediatr. Allergy. Immunol. 1995. - Vol. 6 - P. 91-94.

142. McKinney, R. Chronic enteroviral meningoencephalitis in agammaglobulinemic patients / R. McKinney, S. Katz, C. Wilfert // Rev. Infect. Dis. 1987. - Vol. 9. - P. 334-356.

143. McPhail, L.C. Deficiency of NADPH oxidase activity in chronic granulomatous disease / L.C. McPhail, L.R. DeChatelet, P.S. Shirley et al. // J. Pediat. 1977. - Vol. 90. - P. 213-217.

144. Mechanic, L.J. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency / L.J. Mechanic, S. Dikman, C. Cunningham-Rundles // Ann Intern Med. 1997. - Vol. 127. - P. 613-617.

145. Megan, S. Lim. The Molecular Pathology of Primary Immunodeficiencies / S. Lim Megan, S.J. Elenitoba-Johnson Kojo // J. Mol. Diagn. 2004. -Vol. 6, №2.-P. 59-83.

146. Meischl, C. The molecular basis of chronic granulomatous disease / C. Meischl, D. Roos // Sprimger. Semin. Immunopathol. 1998. - Vol. 19. - P. 417-434.

147. Meyer, S. Rhabdomyosarcoma in Nijmegen breakage syndrome: strong association with perianal primary site / S. Meyer, H. Kingston, A. M. R. Taylor et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 2004. - Vol. 154. - P. 169-174.

148. Minegishi, Y. Mutations in the human 5/14.1 gene result in B cell deficiency and agammaglobulinemia / Y. Minegishi, E. Coustan-Smith, Y.H. Wang et al. // J. Exp Med. 1998. - Vol. 187. - P. 71-77.

149. Minegishi, Y. An essential role for BLNK in human B cell development / Y. Minegishi, J. Rohrer, E. Coustan-Smith et al. // Science. 1999. - Vol. 286.-P. 1954-1957.

150. Minegishi, Y. Mutations in Ig (CD79a) result in a complete block in B-cell development / Y. Minegishi, E. Coustan-Smith, L. Rapalus et al. // J. Clin Invest.-1999.-Vol. 104.-P. 1115-1121.

151. Minegishi, Y. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity / Y. Minegishi, M. Saito, T. Morio et al. // Immunity. 2006. - Vol. 25. - P. 745-755.

152. Mitui, M. ATM gene founder haplotypes and associated mutations in Polish families with ataxia-telangiectasia / M. Mitui, E. Bernatowska, B. Pietrucha et al. // Ann. Hum. Genet. 2005. - Vol. 69. - P. 657-664.

153. Mohiuddin, A. Urea-plasma urealyticum chronic osteomyelitis in a patient with hypogammaglobulinemia / A. Mohiuddin, J. Corren, R. Harbeck et al. // J. Allergy Clin. Immnol. 1991. - Vol. 87. - P. 104-107.

154. Montes, L.F. Prolonged oral treatment of chronic mucocutaneous candidiasis with amphotericin B / L.F. Montes, M.D. Cooper, L.G. Bradford et al. // Arch. Derm. 1971. - Vol. 104. - P. 45-56.

155. Mouy; R. Long-Term intraconazole prophylaxis against Asperdillus infections in thirty-two patients with chronic granulomatous disease / R. Mouy, F. Veber, S. Blanche et ali./AJ; Pediatr. 1994. - Vol. 125. -Pi 9981003.

156. Netea, M.G. Thl7Th2 cytokine inbalance in a family with hyper-IgE syndrome / M.G. Netea, P.M. Schneeberger, E. de' Vries et al. // Neth. J: Med. 2002. - Vol. 60.» - P.349-353.

157. Nezelof, C. L'hypoplasie congenitale lipomateuse du pancreas exocrine chez l'enfant (Deux observations et revue de la Jitterature) / C. Nezelof, M. Watchi // Arch. Franc. Pediat. 1961. - Vol. 18. - P. 1135-1172.

158. Nijmegen breakage syndrome. The International Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Anonimous // Arch. Dis. Child. 2000. - Vol. 82. -P. 400-406.

159. Nomoyama; S. Characterization of the Wiskott-Aldrich syndrome protein and'its role in the disease / S. Nomoyama, H. D; Ochs // Current Opinion in Immunology. 1998. - Vol1. 10. - P. 407-412.

160. Notarangelo, L. IUIS report'on immunodeficiency disease: an update */ L. Notarangelo, J-L. Casanova,'A. Fischer et al: // J- Allergy Clin Immunol.2005. Vol. 114. - P. 677-687.i

161. Nunoi, H. Two forms of autosomal chronic granulomatous disease lack distinct neutrophil cytosol factors / H. Nunoi, D. Rotrosen, J.I. Gallin, H.L. Malech // Science. 1988: - Vol. 242. - P. 1298-1301.

162. Nunoi, H. AG dinucleotide insertion in a patient with chronic granulomatous disease lacking cytosolic 67-kD protein / H. Nunoi, M. Iwata, S. Tatsuzawaet al. // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 329-333.

163. Ochs, H.D. The NBT slide test: a simple screening method for detecting chronic granulomatous disease and femal carriers / H.D. Ochs, R.P. Igo // J: Pediatr. 1973. - Vol. 83. - P. 77-82.

164. Ochs, H.D. The Wiskott-Aldrich syndrome: studies of lymphocytes, granulocytes, and platelets / H.DiOchs, S.J. Slichter, L.A. Harker et al. // Blood. 1980. - Vol. 55. - P. 243-252.

165. Ochs, H.D. X-linked agammaglobulinemia: a clinical and molecular analysis / H. D. Ochs, C. I. E. Smith // Medicine. 1996. - Vol. 75."- P. 287-299.

166. Ochs, H.D. Primary immunodeficiency diseases: A molecular and genetic approach. 2nd edition / H.D. Ochs, C.I.E. Smith, J.M. Puck. New York: Oxford University Press - 2006. - 250 p.

167. Olsen, J.H. Breast and other cancers in 1445 blood relatives of 75 Nordic patients with ataxia telangiectasia / J.H. Olsen, J.M.D. Hahnemann, A.-L. Borresen-Dale et al. // Brit. J. Cancer 2005. - Vol. 93. - P. 260-265.

168. Ott, M.G. Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertionar activation of MDS1-EVI1, PRDM16, or SETBP1 / M.G. Ott, M. Schmidt, K. Schwarzwaelder et al. // Nature Med. -2006.-Vol. 12.-P. 401-409.

169. Ozsahin, H. Bone marrow transplantation in 26 patients with Wiskott-Aldrich syndrome from a single center / H. Ozsahin, F. Le Deist, M. Benkerrou et al. // J. Pediatr. 1996. - Vol. 129. - P. 238-244.

170. Paganelli, R. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis / R.Paganelli, M.R.Capobianchi // Clin. Exp. Immunol. 1991. - Vol.84. - P.28.

171. Palanduz, S. In vitro chromosomal radiosensitivity in common variable immune deficiency / S, Palanduz, A. Palanduz, I. Yalcin et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1998. - Vol. 86. - P. 180-182.

172. Parkos, C.A. Absence of both the 91kD and 22kD subunits of human neutrophil cytochrome b in two genetic forms of chronic granulomatous disease / C.A. Parkos, M. C. Dinauer, A.J. Jesaitis et al. // Blood. 1989: -Vol. 73.-P. 1416-1420.

173. Parolini, O. Linkage analysis and physical mapping near gene for X-linked agammaglobulinemia / O. Parolini, J. Heijmancik, R. Allen et al. // Genomics. 1993: - Vol. 15. - P. 342-356.

174. Patino, P:J. Molecular characterization of autosomal recessive chronic granulomatous disease caused by a defect of the nicotinamide adenine dinuclëotide phosphate (reduced form) oxidase component p67-phox / P.J.

175. Patino, J. Rae, D. Noack et al. // Blood. 1999. - Vol. 94. - P. 2505-2514.

176. Perlman, S. Ataxia-telangiectasia: diagnosis and treatment / S. Perlman, S. Becker-Catania, R.A. Gatti // Semin. Pediatr. Neurol: 2003:- Vol; 10; M 3.-P. 173-182. ' '."\;V:

177. Perry, G.S. III. The Wiskott-Aldrich syndrome in the United States and Canada (1892-1979) / G.S. Ill Perry, B.D. Spector, L.M. Schuman et al. // J. Pediat. 1980. - Vol. 97. - P. 72-78.

178. Piirilâ, H: Immunodeficiency mutation databases (IDbases) / H. Piirilâ, J. Valiaho, M. Vihinen // Hum Mutat. 2006. - Vol. 27.- P. 1200-1208.

179. Plebani, A. Clinical, immunological, and molecular analysis in a large cohort of patients with X-linked agammaglobulinemia: an Italian multicenter study/ A. Plebani, A. Soresina, R. Rondelli et al. // Clin; Immunol. 2002.1. Vol. 104.-P. 221-230.

180. Quartier, P. Early and- prolonged1 intravenous immunoglobulin . replacement therapy in childhood; agammaglobulinemia: a retrospectivesurvey of 31 patients / P. Quartier- M. Debre, J. De Blic et al. // J; Pediatr. -1999. Vol. 134. - P. 589-595.

181. Quie, P.G. In vitro bactericidal capacity of human polymorphonuclear leukocytes:, diminished activity in chronic granulomatous , disease of childhood / P.G. Quie, J.G. White, B. Holmes, R.A. Good // J. Clin. Invest.-1967. -Vol. 46. P. 668-679.

182. Rakotomalala, R. TAN AGRA: a free; software for, research? and5 academic purposes / R. Rakotomalala // Proceedings of EGC'2005, RNTI-E-3. 2005; -Vol. 2.-P. 697-702.

183. Rawlings, D.J. Bruton's tyrosine kinase is a key regulator in B-cell development / DJ. Rawlings, O.N. Witte // Immunol Rev. 1994; - Vol. 138.-P. 105-119.

184. Remold-O'Donnell, E. Defects in Wiskott-Aldrich syndrome blood cells actin cytoskeleton / E. Remold-O'Donnell, F.S. Rosen, D.M. Kenney // Blood; 1996. - Vol. 87. -P. 2621-2631.

185. Riagud, S. XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoprohferative syndrome / S. Riagud, M.C. Fontaneche, N. Lambert B. et al. // Nature. 2006. - Vol. 444. - P. 110-114.

186. Riise, R. Öcular findings in Norwegian patients with ataxia-telangiectasia: a 5 year prospective cohort study / R. Riise, J. Ygge, C. et al. // Acta Ophthalmol Scand. 2007. - Vol. 85, № 5. - P. 557-62.

187. Roos, D. The genetic basis of chronic granulomatous disease / D. Roos // Immun. Rev. 1994. - Vol. 138. - P. 121-157.

188. Roscioli, T. Mutations in the gene encoding the PML nuclear body protein SpllO are associated with immunodeficiency and veno-occlusive disease / T. Roscioli, S.T. Cliffe, D.B. Bloch et al. // Nat Genet. 2006. - Vol. 38. -P. 620-622.

189. Rosen, F.S. The primary immunodeficiencies / F.S. Rosen, M.D. Cooper, R.J.P. Wedgwood // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol. 311. - P. 300-310.

190. Rosen, F.S. Primary Immunodeficiency Diseases: Report of a WHO scientific Group / F.S. Rosen, R.J. Wedgewood, M. Eibl et al. // Clinical and Experimental Immunology. 1995. - Vol. 99, Supll. 1. - P. 1-24.

191. Rosen, F.S. The primary immunodeficiencies / F.S. Rosen, M.D. Cooper, R.J. Wedgwood // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 333. - P. 431-440.

192. Rosen, F.S. International Union of Immunological Societies report on immunodeficiency disease: an update / F.S. Rosen, M. Eibl, C. Roifman et al. // Clin Exp Immunol. 2003. - Vol. 132. - P. 9-15.

193. Rudge, P. Encephalomyelitis in primary hypogammaglobulinemia / P. Rudge, A.D. Webater, T. Revesz et al. // Brain. 1996. - Vol. 119. - P. 115.

194. Rusconi, F. Pulmonary and sinus diseases in primary humoral immunodeficiencies with chronic productive cough / F. Rusconi, C. Panisi, R.M. Dellepiane et al. // Arch Dis Child. 2003, Dec. - Vol. 88, № 12. - P. 1101-1105.

195. Ryser, O. Primary Immunodeficiencies in Swwitzerland: ferst report of the national registry in adults and children / O. Ryser, A. Morell, W.H. Hitzig et al. // Clin. Immunol. 1988. - Vol. 8. - P. 479-485.

196. Saijo, M. Recurrent aciclovir-resistant herpes simplex in a child with Wiskott-Aldrich syndrome / M. Saijo, T. Suzutanu, K. Murono et al. // Br. J. Dermatol. 1998. - Vol. 139. - P. 311-314.

197. Sakamoto, M. Maternal germinal mosaicism of X-linked agammaglobulinemia / M. Sakamoto, H. Kanegane, H. Fujii et al. // Am. J. Med. Genet. 2001. - Vol. 99. - P. 234-237.

198. Salzer, U. Finally found: Human BAFF-R deficiency causes CVID / U. Salzer, S. Gutenberger, L. Bossaler et al. // XI Meeting for the European Society for Immunodeficiencies. 2004. - P. 63.

199. Sams, W.M. Chronic mucocutaneous candidiasis: immunologic studies of three generations of a single family / W.M. Sams, J.L. Jorizzo, R. Snyderman et al. // Am. J. Med. 1979. - Vol. 67. - P. 948-959.

200. Savitsky, K. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase / K. Savitsky, A. Bar-Shira, S. Gilad et al. // Science. 1995. -Vol. 268.-P. 1749-1753.

201. Schroeder, H.WJr. The complex genetics of common variable immunodeficiency / H.WJr. Schroeder, S.M. Sheikh // J. Invest. Med. -2004. Vol. 52, № 2. - P. 90-103.

202. Shiloh, Y. G(2) chromosomal radiosensitivity in families with; ataxia-telangiectasia / Y. Shiloh, R. Parshad, M. Frydman et al. // Hum. Genet. -1989:- Vol. 84. -P. 15-18.

203. Sideras, P. Molecular and cellular aspects of X-linked aggammaglobulinemia / P. Sideras, G.I. Smith // Adv. Immunol. 1995. - . Vol. 59.-P. 135-223.

204. Singh-Grewal, D. A prospective study of the immediate and delayed adverse events following intravenous immunoglobulin infusions / D. Singh. Grewal, A. Kemp, M. Wong // Arch Dis Child. 2006. - Vol. 91, № 8. - P.651.654.

205. Smith, P.A. Disseminated BCG infection in a child with chronic granulomatous disease. A case report/ P:AV.Smith; D.F: Wittenberg .'// S. Aft. Med. J: 1984. - Vol. 65. - P. 821-822.

206. Smith, O.P. Haematological abnormalities in Shwachman-Diamond syndrome / O.P. Smith, I.M. Hann, J.M. Chessells et al. 1996. - Vol. 94. -P. 279-284.

207. Snapper, S.B. The Wiskott-Aldrich syndrome protein (WASP): roles in signaling and cytoskeletal organization / S.B. Snapper, F.S. Rosen // Annu Rev Immunol. 1999. - Vol. 17. - P. 905-929.

208. Sneller, M.C. New insights into common variable immunodeficiency / M.C. Sneller, W. Strober, E. Eisenstain et al. // Ann Intern Med. 1993. -Vol. 118.-P. 720-730.

209. Southwick, F.S. Recurrent cystitis and bladder mass in two adults with chronic granulomatous disease / F.S. Southwick, J.W.M. van der Meer // Ann. Intern. Med. 1988. - Vol. 109. - P. 118-121.

210. Steuer, A. Common variabl immunodeficiency presenting as a Mycoplasma hominis septic arthritis / A. Steuer, A. Franz, P. M. Fyrr et al. // J. Infect. 1996. - Vol. 33. - P. 235-237.

211. Stewart, D.M. The Clinical spectrum of Bruton's agammaglobulinemia / D.M. Stewart, L. Lian, D.L. Nelson // Curr. Allergy Asthma Rep. 2001. -Vol. l.-P. 558-565.

212. Stewart, G.S. The DNA double-strand break repair gene hMREll is mutated in individuals with an ataxia-telangiectasia-like disorder / G.S. Stewart, R.S. Maser, T. Stankovic et al. // Cell. 1999. - Vol. 99. - P. 577587.

213. Sullivan, K.E. A multiinstitutional survey of the Wiskott-Aldrich syndrome / K.E. Sullivan, C.A. Mullen, R.M. Blaese, J.A. Winkelstein // J. Pediatr. 1994. - Vol. 125. - P. 876-885.

214. Sutor, G. Sarcoidosis and common variable immunodeficiency. A case of a malignant course of sarcoidosis in conjunction with severe impairment of the cellular and humoral immune system / G. Sutor, H. Fabel // Respiration. 2000. - Vol. 67. - P. 204-208.

215. Swift, M. Incidence of cancer in 161 families affected by ataxia-telangiectasia / M. Swift, D. Morrell, R.B. Massey, C.L. Chase // New Eng. J. Med. 1991. - Vol. 325. - P. 1831-1836.

216. Taylor, A.M. Leukemia and lymphoma in ataxia telangiectasia / A.M. Taylor, J.A. Metcalfe, J. Thick, Y.F. Mak // Blood. 1996. - Vol. 87. - P. 423-438.

217. Thampakkul, S. Replacement intravenous immune serum globulin therapy in patients with antibody immune deficiency / S. Thampakkul, M.Bellow // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2001. - Vol. 21. - P. 165-184.

218. Tsukada, S. Deficient expression of a B cell cytoplasmic tyrosine kinase in human X- linked agammaglobulinemia / S. Tsukada, D.C. Saffran, D.J. Rawlings et al. // Cell. 1993. - Vol. 72. - P. 279-290.

219. Tupler, R. A variant of the Nijmegen breakage syndrome with unusual cytogenetic features and intermediate cellular radiosensitivity / R. Tupler, G. L. Marseglia, M. Stefanini et al. // J. Med. Genet. 1997. - Vol. 34. - P. 196-202.

220. Uluhan, A. Juvenile rheumatoid arthritis and common variable hypodammaglobulinemia / A. Uluhan, D. Sager, H.E. Jasin // J. Reumathol. 1998. - Vol. 25. - P. 1205-1210.

221. Varon, R. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in.Nijmegen breakage syndrome / R. Varon, C. Vissinga, M. Platzer et al. // Cell. 1998. - Vol. 93. - P. 467-476.

222. Vieira, A.P. Lymphadenopathy after BCG vaccination in a child with chronic granulomatous disease / A.P. Vieira, J. Vasconcelos, J.C. Fernandes et al. // Pediatr. Dermatol. 2004. - Vol. 21. - P. 646-651.

223. Vihinen, M. BTKbase, mutation database for X-linked' agammaglobulinemia (XLA) / M. Vihinen, O. Brandau, L.J. Branden et al. // Nucleic Acids Res. Î998. - Vol'. 26. - P. 242-247.

224. Vihinen, M. Mutations of the human BTK gene coding for Bruton tyrosine kinase in X-linked agammaglobulinemia / M. Vihinen, S.P. Kwan, T. Lester et al. // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 13. - P. 280-285.

225. Villa, A. X-linked thrombocytopenia and Wiskott-Aldrich syndrome are allelic diseases with mutations in WASP gene / A. Villa, L. Notarangelo, P. Macchi et al. // Nat. Genet. 1995. - Vol. 9. - P. 414-417.

226. Volpp, B.D. Two cytosolic neutrophil oxidase components absent in autosomal chronic granulomatous disease / B.D. Volpp, W.M. Nauseef, R.A. Clark// Science. 1988. - Vol. 242. - P. 1295-1297.

227. Vorechovsky, I. Mutation pattern in the Bruton s tyrosine kinase gene in 26 unrelated patients with X-liked agammaglobulinemia / I. Vorechovsky, L. Luo, J.M. Hertz et al. // Hum. Mutat. 1997. - Vol. 9. - P. 418-425.

228. Wang,. L.H. Autoimmune manifestations in patients with primary immunodeficiency / É.Hi Wang, M:J. Tsai, M.T. Hùang et al. // Chung Hua Min Kuo Hsiao Ert Ko I Hsueh Tsa Chih. 1999. - Vol. 40. - P. 243-249.

229. Warnatz, K. Human ICOS-deficiency — a. model for common, variable immunodeficiency;/ K. Warnatz, J.C. Horn, U. Salzer et al. // XI Meeting for the European Society for lmmunodeficiencies. 2004. - P. 54.

230. Wattanasirichaigoon, D; Four novel, and three recurrent mutations of the BTK gène and pathogenic: effects of putative splice mutations / D. Wattanasirichaigoon; S: Benjaponpitak, C. Techasaensiri et.al. // J; Hum: Genet.-2006:-Vol.51.-P. 1006-1014: .

231. Weemaes, C.M1 A new chromosomal instability disorder: the Nijmegen breakage: syndrome-/ CM^Weemaes, T.W Iîustihx, J!Mi Scheres? et alt// Acta Paediatr Scand;-1981. Vol. 70: - P: 557-564.

232. Weemaes, C.M. Nijmegen breakage syndrome:. a progress report /' C.M: Weemaes, D.F. Smeets, CJï^'.van»;dér: Bürgt-// Inti JIRadiafeBiolL- 1994V7 Vol: 66;- P; 185-188. ; ;

233. Weening, R.S. Recombinant human interferon-gamma in patients with chronic granulomatous disease-European follow up stùdy / R.S. Weening, G.J. Leitz, RlA. Seger//Eur. J. Pediatr. 1995. - Vol. 154. -P. 295-298.

234. Wegner, R.-D. A new chromosomal instability disorder confirmed by complementation1 studies / R.-D: Wegner, M. Metzger, F. Hanefeld et al. // Clin. Genet. 1988. - Vol. 33. - P. 20-32.

235. Woods, C.G. Ataxia telangiectasia in the British Isles: the clinical: and laboratory features of 70 affected individuals / C.G. Woods, A. M: R. Taylor // Quart, J. Med. 1992. - Vol. 82. - P. 169-179. ;

236. Woods, W.G. The occurrence of leukemia in patients with the Shwachman syndrome / W.G. Woods, J.S. Roloff, J.N. Lukens, W. Krivit// J. Pediat. -1981.- Vol. 99.-P. 425-428.

237. Wright, J.J. Characterization of common variable immunodeficiency: identification of a subset of patients-with distinctive immunophenotypic and' clinical features / J.J. Wright, D.K. Wagner, R.M; Blaise et al.// Blood. -1990. Vol. 76. - P. 2046-2051.

238. Yel, L. Mutations in the ¡i heavy-chain, gene in patients with agammaglobulinemia / L. Yelj Y. Minegishi, E. Coustan-Smith et al. // N. Engl: J. Med. 1996. - Vol. 335. - P. 1486-1493.

239. Zenone, S. Cancer and primary humoral immunodeficiency / S. Zenone, G. Souillet // Bull. Cancer. 1997. - Vol. 84. - P: 813-821.

240. Zhu, Q. The Wiskott-Aldrich syndrome and X-linked congenital thrombocytopenia are caused by mutations of the same gene / Q. Zhu,.M. Zhang, R.M. Blasé et al. // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 3797-3804.

241. Zhu, Q.L. Wiskott-Aldrich syndrome/X-linked thrombocytopenia-WASP gene mutations, protein expression, and phenotype / Q.L. Zhu, C. Watanabe, T. Liu et al. // Blood. 1997. - Vol. 90. - P. 2680-2689.

242. Zimmermann-Belsing, T. Riedel's thyroiditis: an autoimmune or primary fibrotic disease? / T. Zimmermann-Belsing, U. Feldt-Rasmussen // J. Intern. Med. 1994. - Vol. 235. - P. 271-274.

243. Zlotogora, J. Polyglandular autoimmune syndrome type I among Iranian Jews / J. Zlotogora, M.S. Shapiro // J. Med. Genet. 1992. - Vol. 29. - P. 824-826.

244. Zuccarello, D. Familial chronic nail candidiasis with ICAM-1 deficiency: a new form of chronic mucocutaneous candidiasis / D. Zuccarello, D.C. Salpietro, S. Gangemi et al. // J. Med. Genet. 2002 - Vol. 39. - P. 671-675.