Молекулярно-биологические особенности течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Камаева Инна Анатольевна

• Камаева Инна Анатольевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Камаева Инна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиологические аспекты

1.2 Сходство молекулярного профиля первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы с другими вариантами лимфом

1.3 Лечение первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Диагностика и верификация диагноза первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы

2.3 Схемы лечения больных с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой

2.4 Молекулярно-генетические исследования

2.5 Статистический анализ данных

Глава 3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ С

ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ ЛИМФОМОЙ

3.1 Значение клинических, лабораторных и иммуногистохимических признаков в определении выживаемости больных

3.2 Способы определения неблагоприятного течения первичной медиастинальной В-крупноклеклеточной лимфомы на момент постановки диагноза

3.2.1 Использование дополненного Международного прогностического индекса у пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой

3.2.2 Прогностическая модель риска неблагоприятного исхода пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой

3.3 Значение различных вариантов терапии в выживаемости пациентов

с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой

Глава 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОВ С ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ

4.1 Обнаруженные мутации

4.2 Описание обнаруженных мутаций

4.3 Сигнальные пути

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А Оценка ответа на лечение

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Описание генов, включенные в панель AVENIO

ПРИЛОЖЕНИЕ В Официальный протокол выделения геномной ДНК из FFPE блоков с использованием панели Gene Read DNA FFPE Kit, Qiagen, США

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-биологические особенности течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) составляет 2-3% всех неходжкинских и 6-12% В-крупноклеточных лимфом. Медиана возраста больных - 35-40 лет. Для опухоли характерна диффузная инфильтрация лимфоидными клетками среднего и крупного размера с округло-овальными или многодольчатыми ядрами (Yating Y. et al., 2021). Хотя первичные медиастинальные В-крупноклеточные лимфомы исторически считались подтипом диффузной В-крупноклеточной лимфомы, классификация Всемирной организации здравоохранения опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей выделяет их в качестве отдельной нозологии на основе клинической и иммунофенотипической характеристик, а также профиля экспрессии генов (Тумян Г. и соавт., 2017). В связи с тем, что ПМВКЛ впервые описана лишь в 1980 году в работе A. Lichtenstein et al., до сих пор считается относительно редким заболеванием, имеется очень небольшое число проспективных данных и рандомизированных исследований в отношении лечения. В качестве терапии первой линии на протяжении многих лет применяются стандартные CHOP-подобные режимы, однако у многих пациентов наблюдается рефрактерное течение заболевания. Роль дистанционной лучевой терапии в настоящий момент также является обсуждаемым вопросом (Hayden A. et al., 2020).

Одним из важнейших патогенетических механизмов развития ПМВКЛ является генетическая нестабильность. Молекулярно-генетические исследования позволили выявить ряд аномалий, включая амплификацию 9р24.1, транслокации CIITA, TNFAIP3, SOCS1 (Ahmed Z. et al., 2021). Гетерогенность данного варианта лимфомы связана со сходством молекулярно-генетического профиля с лимфомой Ходжкина, диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой серой зоны средостения. В литературе описаны сигнальные пути, а также мутации в генах, играющие роль в патогенезе ПМВКЛ, однако они не уникальны. Для ПМВКЛ характерна активация сигнальных путей JAK-STAT, а также NF-kB, однако, несмотря на центральную роль данных сигнальных путей в патогенезе данного

заболевания, в качестве мишеней таргетной терапии они рассматриваются лишь в нескольких пилотных клинических исследованиях (Szydlowski M. et al., 2020).

Специфических факторов прогноза для ПМВКЛ не выявлено. В качестве прогностической модели используется стандартный IPI (International Prognostic Index) (Клинические рекомендации, 2020), но роль его при данном варианте лимфомы существенно ограничена, так как не все его составляющие применимы для ПМВКЛ. Обнаружение изменений мутационного профиля позволит расширить представление о молекулярном портрете пациентов с ПМВКЛ, возможных факторах неблагоприятного течения заболевания.

Степень разработанности темы

В настоящее время в ряде исследований установлены особенности течения агрессивных вариантов лимфом, однако в связи с тем, что ПМВКЛ выделена в отдельную нозологию совсем недавно, работы ограничены малыми выборками пациентов и зачастую сведены к изучению преимуществ той или иной схемы лечения.

В 2019 году была защищена кандидатская диссертация И.З. Заводновой, в которой проведен анализ данных на выборке пациентов с впервые выявленной ПМВКЛ, проходивших лечение в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина», оценены отдаленные результаты лечения, токсические осложнения терапии пациентов. Статистический анализ клинического материала позволил выявить признаки, на основании которых предложен алгоритм индивидуализации терапии ПМВКЛ. Автор пишет, что часть пациентов все же имеет резистентность к проводимой терапии. Однако, в работе не учитываются молекулярно-генетические особенности, которые могут влиять на развитие резистентности лечения таких пациентов.

В 2015 году защищена докторская диссертация Ю.Н. Виноградовой, где исследована эффективность химиолучевой терапии, частота развития лучевых реакций и отдаленных результатов лечения больных ПМВКЛ. В работе доказано, что проведение консолидирующей терапии при данной нозологии способствует увеличению частоты полных ремиссий. Однако в ней также не учитываются

возможные молекулярно-генетические предикторы развития рефрактерности к лучевой терапии.

В настоящее время нет исследования, в котором проводилось бы таргетное NGS-секвенирование для отдельной группы пациентов с ПМВКЛ с целью выявления возможных предикторов развития рефрактерности заболевания. Планируемое в нашей работе NGS-исследование позволит обнаружить полиморфизмы в отдельных генах, описать сигнальные пути, которые могут служить основой для дальнейшего изучения преодоления резистентности в лечении таких пациентов.

Цель исследования

Изучить некоторые молекулярно-биологические и клинические особенности течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы в зависимости от варианта лечения.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности, лабораторные и иммуногистохимические признаки у пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой.

2. Оценить эффективность схем индукционной химиотерапии для пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой.

3. Оценить эффективность консолидирующей дистанционной лучевой терапии пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой.

4. Разработать прогностическую модель течения первичной медиастинальной лимфомы.

5. Выявить генетические предикторы течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

6. Определить новые молекулярные мишени для лечения пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- проведено таргетное NGS-исследование для отдельной группы пациентов с ПМВКЛ, что позволило выявить полиморфизмы в генах ALK, TP53, CCND3, RNF43, PIK3CA, FGFR3, SMO, MET, EZffi, ранее не описанные для данной нозологии, а также определить сигнальные пути (JAK-STAT,, MAPK, RAP1, RAS, PIK-Akt, Signaling pathways regulating pluripotency of stem cells), играющие роль в развитии ПМВКЛ.

- изучено влияние изменений в генах на течение первичных медиастинальных лимфом, выявлены возможные предикторы развития рефрактерности к лучевой терапии.

- получена прогностическая модель риска неблагоприятного исхода пациентов, основанная на наличии массивного поражения («bulky disease»), «B-симптомов», дыхательной недостаточности и лабораторного признака (наличие лейкоцитоза) у пациентов с ПМВКЛ.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Полученные результаты таргетного NGS-секвенирования позволили подтвердить гетерогенность данного варианта лимфомы, вовлеченность нескольких сигнальных путей в канцерогенез ПМВКЛ, что способствует расширению представлений о её молекулярно-генетическом портрете.

Охарактеризованные полимфоризмы в мутированных генах, а также вовлеченные сигнальные пути JAK-STAT, MAPK, RAP1, RAS, PIK-Akt, Signaling pathways regulating pluripotency of stem cells могут являться основой для новых клинических исследований и служить мишенями для разработки новых терапевтических опций.

Описаны ассоциации выявленных генетических вариантов с течением процесса, а именно возможным ухудшением общей и бессобытийной выживаемости пациентов ПМВКЛ при наличии аберрантных изменений FGFR3.

Разработанная прогностическая модель с чувствительностью 99,4% и специфичностью 83,8% позволяет врачу на основании оценки простых клинических и лабораторных признаков рассчитать риск неблагоприятного исхода пациентов с ПМВКЛ.

Получен патент «Способ прогнозирования течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы», когда на амбулаторном этапе в общем анализе крови определяют количество лейкоцитов и при количестве лейкоцитов, равном или более 9* 10 9/л, прогнозируют неблагоприятное течение первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы.

Методология и методы исследования

Работа выполнена на достаточном количестве клинического материала с использованием анамнестических, общеклинических, молекулярно-генетических, лабораторных и статистических методов исследования.

Диссертационная работа выполнена в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России в соответствии с планом научной работы в отделении онкогематологии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Схема Я-СИОР без лучевой терапии недостаточно эффективна для лечения больных медиастинальной лимфомой. Сочетание индукционной полихимиотерапии по схеме Я-СИОР с консолидирующей лучевой терапией приводит к оптимальному ответу на лечение.

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома требует молекулярно-генетического исследования для определения химио- и радиочувствительности при планировании лечения вне зависимости от исходного размера и остаточной опухоли.

Степень достоверности работы

Сформулированные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации обоснованы, аргументированы и становятся логическим заключением комплексного анализа полученных результатов. По итогам исследования разработана прогностическая модель риска неблагоприятного исхода у больных ПМВКЛ.

Апробация работы

Основные результаты доложены на конференциях: «XI Съезд онкологов России» (Ярославль, 2021), «Школа онкологов и радиологов» (Ростов-на-Дону,

2021), «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований» (Ростов-на-Дону, 2021), «VIII Съезд онкологов и радиологов Казахстана» (Туркестан, 2021), «Злокачественные лимфомы» (Москва, 2021), «Школа гематолога» (Уфа, 2021), «XIII Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии» (Казахстан, 2022), симпозиуме «Клиническая и трансляционная онкология DNA-evolution 2022», «European Hematology Association 2022 Hybrid Congress».

Апробация работы состоялась 7 февраля 2022 года на заседании ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты могут быть внесены в клинические рекомендации по диагностике первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы. Результаты исследования внедрены в практику работы отделения онкогематологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, из которых 2 статьи в журнале, индексируемым Scopus. Получен 1 патент Российской Федерации.

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 139 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, состоящего из 172 источников, в том числе 23 отечественных и 149 зарубежных, трех приложений. Работа проиллюстрирована 42 рисунками и 19 таблицами.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПЕРВИЧНОЙ МЕДИАСТИНАЛЬНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ

(обзор литературы)

1.1 Эпидемиологические аспекты

В средостении встречаются злокачественные новообразования, которые могут быть как первичными, так и вторичными. Среди первичных опухолей средостения большинство (80%) составляют образования негемопоэтической природы. Доля неходжкинских лимфом (НХЛ) составляет лишь 5%. Вторичное вовлечение медиастинальных структур при НХЛ диагностируется в 15-25% случаев (Мазурок Л. и соавт., 2007; Lichtenstein A.K. et al., 1980; Aggarwal R. et al., 2017). Первичная медиастинальная крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) -представляет собой редкий вариант диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ), который происходит из В-клеток мозгового слоя тимуса (Carro S. et al., 2019). Первоначально она была описана в 1980-х годах в работе А. Lichtenstein et al., где изучалась частота возникновения лимфом с поражением средостения в группе из 184 человек. У 17 больных описаны клиническое течение, стадии и гистологическая структура первичных лимфом средостения. Морфологически данная опухоль была представлена малодифференцированными лимфоцитами, гистиоцитами и характеризовалась диффузным ростом (Lichtenstein A.K., Levine A., Taylor C.R., 1980).

С течением времени E. Jaffe, N. Harris et al. (2001) опубликовали пересмотренную Европейско-Американскую классификацию лимфоидных опухолей, которая послужила основой для систематизации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей (Тумян Г. и соавт., 2017). В настоящее время в соответствии с классификацией ВОЗ 2017 года ПМВКЛ выделена как самостоятельная нозология (Поляцкин И., 2019). Данный вариант лимфом наиболее часто встречается у женщин в возрасте 30-40 лет (Faris J., LaCasce A.S., 2009; Patrascu A. et al., 2017; Vassilakopoulos T. et al., 2021).

В качестве прогностической модели используется стандартный Международный прогностический индекс (International Prognostic Index), но роль его при данном варианте лимфомы ограничена, так как не все его составляющие применимы для ПМВКЛ. В качестве факторов риска используются следующие показатели: возраст пациента старше 60 лет, ECOG>2, повышение ЛДГ, стадия III-IV, поражение более 1 экстранодальной зоны (Клинические рекомендации, 2020) (таблица 1).

Таблица 1 - Международный прогностический индекс (IPI)

Категория риска Количество факторов риска, абс. ч. Ожидаемая 3-летняя общая выживаемость, %

Низкая 0-1 91 (89-94)

Низкая промежуточная 2 81 (73-86)

Высокая промежуточная 3 65(58-73)

Высокая 4-5 59(49-69)

В настоящее время отмечается рост заболеваемости ПМВКЛ среди населения. В статье Liu Pan-Pan, Wang Ke-Feng et al. (2016) изучали тенденции заболеваемости и выживаемости больных ПМВКЛ среди основных этнических групп. Проведенный анализ выявил увеличение заболеваемости во всех расовых и тендерных подгруппах в промежуток с 2001 по 2012 год. В данной работе пик заболеваемости также приходился на возраст 30-39 лет. Увеличение заболеваемости может быть связано с известными причинами, такими как воздействие неблагоприятных факторов, влияющих на канцерогенез, или генетической предрасположенностью (наличием отягощенного онкологического анамнеза), однако одним из вероятных объяснений такого роста может быть улучшение диагностики данного варианта лимфомы.

Клинически первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома характеризуется локальным распространением, сдавлением близлежащих органов, медиастинальным синдромом, синдромом верхней полой вены, развитием дыхательной недостаточности. К моменту первичной диагностики компрессия верхней полой вены отмечается у 30-40% больных (Al-Sharabati M. et al., 1991;

Van B. et al., 2001; Zinzani P. et al., 2002; Pinnix C. et al., 2015). Наиболее распространенными жалобами при данном варианте лимфомы являются слабо продуктивный кашель, боли в грудной клетке, затруднение дыхания, набухание шейных и подкожных вен передней грудной стенки. «В-симптомы» встречаются в 35-43% случаев (Al-Sharabati M. et al., 1991). Зачастую отсутствует периферическая лимфаденопатия, что значительно затрудняет диагностику и своевременную постановку диагноза.

Согласно современным клиническим рекомендациям (Абдурахманов Д.Т. и соавт., 2018) степень распространенности процесса при установлении диагноза проводится при помощи позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией, а также компьютерной томографии при невозможности проведения ПЭТ-КТ. Оценка ответа на лечение проводилась в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по лимфомам в 2007 году (Zelenetz A. et al., 2019) (приложение А).

Морфологически ПМВКЛ характеризуется диффузной инфильтрацией лимфоидных клеток среднего и крупного размера с округло-овальными или многодольчатыми ядрами, с морфологией центробластов и иммунобластов в различных соотношениях (Pileri S. et al., 2021). Клеточный состав опухоли может быть представлен тремя цитоморфологическими вариантами: центробластный, смешанно-клеточный, полиморфноклеточный. Часто встречается интерстициальный склероз в виде широких гиалиновых тяжей или фиброзных лент, которые разделяют опухолевые клетки, формируя узлы и «компартменты» (альвеолярный фиброз). В опухолевой ткани могут присутствовать тельца Гассаля или резидуальные островки тимического эпителия (Мазурок Л.А. и соавт., 2007).

ПМВКЛ - это В-клеточная неходжкинская лимфома с уникальным иммунофенотипом, во многом схожим с классической лимфомой Ходжкина. Клетки ПМВКЛ экспрессируют BCL6, CD20, CD23, CD30 CD79a, а вот экспрессия CD3 и CD10 не характерна (Johnson P.W., Davies A.J., 2008; Gaulard P. et al., 2008; Bledsoe J. et al., 2016; Pianko M. et al., 2017). Интересно, что зачастую отсутствует экспрессия поверхностного иммуноглобулина (Gaulard P. et al., 2008).

Несмотря на достижения последних лет в области диагностики данной патологии, четкой молекулярной картины ПМВКЛ не существует до сих пор. Опухолевые клетки характеризуются уникальным профилем экспрессии генов, с одной стороны отличным от ДВКЛ, с другой - имеющим большое сходство с молекулярным портретом клеток Березовского-Рид-Штернберга (Chen H. et al., 2021). Определение четкого генетического профиля представляет собой интерес в плане назначения адекватной терапии, прогнозирования динамики процесса, оценки возможности рецидивирования заболевания. Традиционная гистология не является достаточно точным методом диагностики, профилирование экспрессии генов, являющееся золотым стандартом диагностики, слабо ориентировано на повседневную работу, иммуногистохимия также не всегда информативна (Kim H. et al., 2019; Zaiem F. et al., 2020).

Описываются способы определения молекулярных подтипов диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина различными методами в контексте схожести их молекулярного портрета с медиастинальной лимфомой, однако они носят лишь описательный характер. Мы не встретили исследования отдельной группы пациентов с ПМВКЛ, которым бы проводилось таргетное секвенирование нового поколения (NGS) при рефрактерных и рецидивирующих формах с практической целью. Таким образом, поиск новых таргетных мишеней является важной составляющей не только современной науки в целом, но и основополагающей целью данной работы. Поиск мутаций, связанных с возможным исходом болезни, ответом на проводимую терапию поможет усовершенствовать лечение данной нозологии, персонифицируя выбор терапии в каждом конкретном случае.

1.2 Сходство молекулярного профиля первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы с другими вариантами лимфом

Профилирование экспрессии генов выделяет три основные подгруппы диффузной В-крупноклеточной лимфомы: GCB-тип (из клеток, подобных В-лимфоцитам зародышевых центров), non GCB\ABC (из клеток, подобных

активированным В-лимфоцитам периферической крови) и первичный медиастинальный. Однако, при профилировании не учитывается гетерогенность различных подтипов ДВКЛ.

Во многих исследованиях (Bea S. et al., 2005; Patrascu A. et al., 2017) говорится о том, что у подгрупп ДВКЛ имеются общие онкогенные пути. При этом, специфичные для разных подгрупп хромосомные аберрации способствуют активации тех сигнальных путей, которые могут быть важны для одной подгруппы ДВКЛ, но при этом неуместны для другой. Так, изменения в локусе 9р21 наблюдаются более чем в трети случаев ПМВКЛ, а в группе non-GCB они встречаются лишь в 6% случаев. Аномалии длинного плеча 3 хромосомы обнаруживаются в четверти случаев non-GCB, но никогда не наблюдаются в GCB-подтипе и ПМВКЛ. Аналогичным образом, поломки 18q21-q22 характерны для non-GCB, и редко бывают в GCB и ПМВКЛ.

Ранее было установлено, что удлинение длинного плеча 3 и 18 хромосомы коррелирует с более низкой выживаемостью пациентов с ДВКЛ (Patrascu A. et al., 2017). Другие хромосомные аномалии наблюдаются в одном варианте ДВКЛ чаще чем в других, но не ограничиваются только лишь одной подгруппой. Например, амплификация хромосомы 12q15 встречается как в GCB-подгруппе ДВКЛ, так и в non-GCB и ПМВКЛ, хоть и с меньшей частотой (Bea S. et al., 2005).

В исследовании H.E. Roberts, M. Lopopolo et al. (2021) определялись рекуррентно измененные минимальные общие области (recurrently altereted minimal common region - MCRs) для различных подгрупп ДВКЛ. Согласно результатам работы ПМВКЛ имели амплификацию 9р24, которая была обнаружена в 45% исследуемых образцов, а при других вариантах встречалась значительно реже. Амплификация в локусе длинного плеча 2 хромосомы наблюдается при GCB-подтипе ДВКЛ и ПМВКЛ, однако редко встречается в non-GCB подтипе. Среди наиболее высокорегулируемых генов, связанных с MCR, является REL, кодирующий субъединицу фактора транскрипции NF-kB, в то время как путь NF-kB активируется в non-GCB подтипе автономными клеточными механизмами (Leveille E., Johnson N.A., 2021). Однако, основной целью данного исследования

было определить онкогенные пути развития различных подтипов ДВКЛ. Обнаружено, что все они развиваются по разным патогенетическим механизмам.

В этом же работе наиболее частыми хромосомными изменениями при ПМВКЛ оказались амплификация генов теломерной области 9р хромосомы, моносомии 10 хромосомы и амплификация плеча 20р хромосомы. Аберрации, наиболее характерные для non-GCB подтипа включали: трисомию 3 хромосомы, делецию плеча 6 хромосомы, амплификацию генов 18 хромосомы, делецию локуса INK4a/ARF на 9 хромосоме. Аберрации, типичные для GCB-подтипа -амплификацию mir-17-92 микроРНК в MIHG1 локусе на 13 хромосоме, делецию гена супрессора PTEN на 10 хромосоме и амплификацию REL на 2 хромосоме. При этом трисомия 3 хромосомы была частой аберрацией в nonGCB подтипе (26%), редко встречалась в GCB и совсем не наблюдалась в ПМВКЛ. В 38% случаев nonGCB имели усиление гена супрессора FOX1p, в то время как в GCB и ПМВКЛ увеличение копийности данного гена составило лишь 4% и 3% соответственно (Roberts H.E. et al., 2021).

В исследовании V. Bobee et al. (2017) был разработан новый классификатор ДВКЛ для профилирования экспрессии генов, основанный на мультиплексной амплификации зонда, зависимой от лигирования (MLPA - multiplex ligation-dependent probe amplification). При данном способе оценивается 21 маркер, помогающий отличить различные подтипы ДВКЛ, а также ДВКЛ, ассоциированную с вирусом Эпштейн-Барр. В исследовании говорится о преимуществах данного метода, простоте его использования при дифференциальной диагностике данных вариантов. С этой целью было отобрано одиннадцать генов: ITPKB, LMO2, MAML3, MME, MYBL1, NEK6 для GCB; IRF4, FOXP1, IGHM, TNFRSF13B, LIMD1 для non-GCB, а также три для идентификации ПМВКЛ - FCER2, кодирующий CD23, TNFRF8, кодирующий CD30, и MAL (Copie-Bergman C. et al., 1999; Pileri S., 2003; Llaurador G., 2021; Roberts H.E. et al., 2021; Yi J., 2021). Анализ правильно распределил 85% случаев nonGCB, GCB-подтипов, а также ПМВКЛ. В качестве сравнения представлено, что при применении алгоритма Ханса, правильно было определено лишь 78,8% случаев nonGCB и GCB.

Большинство случаев ПМВКЛ (71,4%) были классифицированы в рамках nonGCB по отсутствию CD10, BCL6 и MuM-позитивному иммунофенотипу. Как и ожидалось CD23, CD30, MAL были значительно сверхэкспрессированы в случаях ПМВКЛ.

Анализ MLPA способен систематически оценивать MME, кодирующий CD10, который зачастую отрицательный; IGHM (обычно отрицательный), IRF4 (обычно положительный). Кроме того, метод оказался особенно эффективным при обнаружении мутации MYD88 L265P, одной из наиболее распространенных генетических аномалий в nonGCB-подтипе ДВКЛ и может быть применен для оценки чувствительности к различным препаратам (Bobee V. et al., 2017).

Молекулярные исследования подтверждают, что первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома и классическая лимфома Ходжкина имеют около трети схожих генов. ПМВКЛ и нодулярный склероз ЛХ имеют также ряд общих клинических характеристик: они встречаются в возрасте 30-40 лет с преобладанием женского пола в структуре заболеваемости. Синдром сдавления верхней полой вены чаще наблюдается при ПМВКЛ за счет развития конгломерата лимфоузлов в средостении, но он также может встречаться при лимфоме Ходжкина, хоть и значительно реже.

Несмотря на эти сходства между ними существуют фундаментальные различия в отношении их биологии и клинических различий с точки зрения ответа на терапию и прогноза (Lee S. et al., 2018). Гистологически подтип нодулярного склероза при лимфоме Ходжкина характеризуется узловатым рисунком с фиброзом, что также схоже с гистологической картиной при ПМВКЛ, где на фоне инфильтрата с крупными клетками наблюдается мелкий склероз, делящий структуру на компартменты. Некроз, характерный для лимфомы Ходжкина наблюдается в 25% ПМВКЛ (Kesavan M. et al., 2019).

Иммунофенотип ПМВКЛ напоминает зрелый В-лимфоцит, экспрессирующий CD20 и пан-В-клеточные маркеры, такие как CD79a с отсутствием экспрессии поверхностного иммуноглобулина, в отличие от большинства В-клеточных образований. Факторы транкрипции, такие как PAX5,

BOB, OCT2 при ПМВКЛ выражены достаточно сильно, в то же время при лимфоме Ходжкина PAX5 также характеризуется сильной экспрессией, а CD20 - слабой (Chen Н. et al., 2021). При лимфоме Ходжкина отсутствует экспрессия поверхностных иммуноглобулинов, факторы транскрипции, такие как OCT2 и BOB1 зачастую отрицательны (Hodson D. et al., 2016).

Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома характеризуется амплификацией генов на длинном плече 9 и 2 хромосомы, которые также описываются при лимфоме Ходжкина (Pinnix C. et al., 2018). ЛХ и ПМВКЛ являются единственными В-клеточными лимфомами, где повышено содержание фосфотирозина. В исследовании Y. Chu, A. Awasthi, S. Lee (2020) проанализировано 37 случаев ПМВКЛ и 64 случая ЛХ с целью определения содержания фосфотирозина методом ИГХ. Иммуногистохимический анализ аберратно экспрессируемых тирозинкиназ в ПМВКЛ выявил три: JAK2, RON, TIE1, каждая из которых была экспрессирована примерно в 30% случаев. В совокупности около 75% ПМВКЛ абберантно экспрессировали одну из тирозинкиназ, а около 30% демонстировали коэкспрессию двух из них. Следует отметить, что JAK2, RON, TIE1, не экспрессируемые В-клетками в норме, экспрессируются примерно в 30% ПМВКЛ и 75% ЛХ. Активность JAK2 в ПМВКЛ обусловлена, по-видимому, различными генетическими абберациями. С одной стороны, инактивация белка SOCS1 вследствие делеций и мутаций предотвращает деградацию белка JAK2, а с другой стороны, увеличение числа копий гена JAK2 может вызвать эффект дозы гена (Quentmeier H. et al., 2018; Vrzalikova K. et al., 2018; Hadjadj J. et al., 2020).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Камаева Инна Анатольевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Борисов, И.В. Ген UGT1A1 / И.В. Борисов. - Текст : электронный // Генетическая энциклопедия : [сайт]. - URL: (дата обращения: 7.06.2021).

2. Виноградова, Ю.Н. Значение лучевой терапии при химиолучевом лечении больных неходжкинскими лимфомами: специальность 4.01.13 - «лучевая диагностика, лучевая терапия»: диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Виноградова Юлия Николаевна; ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава России. - Санкт-Петербург, 2015. - 204 с. - Текст: непосредственный.

3. Гамисония А.М. Ген TP53 / А. М. Гамисония. - Текст : электронный // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. - 2019. - URL: https://www.genokarta.ru/gene/TP53. (Дата обращения: 16.04.2021).

4. Гамисония, А. М. Ген MSH6 / А. М. Гамисония. - Текст : электронный // Генетическая энциклопедия : [сайт]. - URL: https://www.genokarta.ru/gene/MSH6. (дата обращения: 7.06.2021).

5. Заводнова, И.З. Индивидуализация программ терапии первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы: специальность 4.01.12 - «онкология»: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / Заводнова Инга Зурабовна; ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н.Блохина» Минздрава России. - Москва, 2019. - 127 с. - Текст: непосредственный.

6. Клинико-морфологические особенности медиастинальной лимфомы серой зоны / А. Артемьева, М. Моталкина, Д. Звягинцева [и др.]. - Текст : непосредственный // Врач. - 2015. - № 9. - С. 59-63.

7. Клиническая оценка значения позитронно-эмиссионной томографии всего тела с 18Б-ФДГ при злокачественных лимфомах (обзор литературы) / Н.В. Ильин, М.С. Тлостанова, М.М. Ходжибекова [и др.]. - Текст : непосредственный // Клиническая онкогематология. 2010. - № 130-136. - С. 59-63.

8. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 2020. https://cr. minzdrav. gov.ru/recomend/129_215:02

9. Клиническое наблюдение течения первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой / И. А. Камаева, И. Б. Лысенко, Н. В. Николаева [и др.]. - Текст : непосредственный // Вопросы онкологии. - 2021. - Т. 67, № 5. - С. 718-723.

10. Модель риска развития неблагоприятного исхода у пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой / И.А. Камаева, И.Б. Лысенко, И.А. Новикова [и др.]. - Текст : электронный // Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. - 2022. - №3; URL: http://healthproblem.ru/magazines?text=803 (дата обращения: 30.06.2022).

11. Нерецепторная тирозинкиназа ABL1. - Текст : электронный // U.S. National Library of Medicine : [сайт]. - URL: https://www.nlm.nih.gov/ (дата обращения: 9.06.2021).

12. Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома / Г.С. Тумян, М.Ю. Заводнова, М.Ю. Кичигина, Е.Г. Медведовская. -Текст : непосредственный // Клиническая онкогематология. - 2017. - № 1. - С. 1324.

13. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома / Л. А. Мазурок, О. А. Коломейцев, Г. С. Тумян [и др.]. - Текст : непосредственный // Онкогематология. - 2007. - № 2. - С. 16-23.

14. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома с редкой мутацией в гене ALK / О.И. Кит, И.А. Камаева, И.Б. Лысенко [и др.]. - Текст : непосредственный // Успехи молекулярной онкологии. - 2022. - Т. 9, №2. - С.105-110. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2022-9-2-105-110

15. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома. поиск преодоления имеющейся рефрактерности / И.А. Камаева, И.Б. Лысенко, И.А. Новикова [и др.]. - Текст : электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 2.; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31676 (дата обращения: 21.06.2022).

16. Перспективы терапевтического воздействия на сигнальный путь FGFR / М.Ю. Федянин, Д.Н. Хмелькова, Т.С. Серебрийская, С.А. Никольская. - Текст :

непосредственный // Успехи молекулярной онкологии. - 2015. - № 1. - С. 27-38.

17. Поляцкин, И. Л. Пересмотренная классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей (4-е издание): опухоли лимфоидной ткани / И. Л. Поляцкин, А. С. Артемьева, Ю. А. Криволапов. - Текст : непосредственный // Архив патологии. - 2019. - Т. 81, №3. - С. 59-65.

18. Пшонкин, А. В. Эссенциальная тромбоцитемия / А. В. Пшонкин, Н. М. Ершов, Н.С. Сметанина. - Текст : непосредственный // Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2015. - № 6. - С. 120-126.

19. ПЭТ-ответ как предиктор выживаемости у пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой / И.А. Камаева, И.Б. Лысенко, Н.В. Николаева [и др.]. - Текст : электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 1; URL: https://science-education.ru/article/view?id=31462 (дата обращения: 19.02.2022)

20. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний 2018 / Д.Т. Абдурахманов, Г.Р. Абузарова, Т.А. Агеева [и др.]: Под рук. проф. И.В. Поддубной проф. В.Г. Савченко. - Текст : электронный // : [сайт]. - URL: https://rusoncohem.ru/klinrec/klin-rekomendatsii-limfoproliferativnykh-zabolevaniy/ (дата обращения: 9.06.2021).

21. Сайк, О.В. Ген AR / О.В. Сайк. - Текст : электронный // Генокарта. Генетическая энциклопедия. - 2019 : [сайт]. - URL: https://www.genokarta.ru/gene/AR (дата обращения: 2.06.2021).

22. Тромбоцитоз как прогностический фактор у пациентов с первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой / И.А. Камаева, И.Б. Лысенко, Н.В. Николаева [и др.]. - Текст : непосредственный // Научно-практический рецензируемый журнал «Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики». - 2021. - № 3. - С. 50-66.

23. Хидченко, С.В. Х42 Паранеопластические синдромы: учебно-методическое пособие / С.В. Хидченко, В.Г. Апанасович, К.А. Чиж. - Минск: БГМУ, 2018. - 24 с. - Текст : непосредственный.

24. A unique case of refractory primary mediastinal B-cell lymphoma with

JAK3 mutation and the role for targeted therapy / D.M. Hanna, A. Fellowes, R. Vedururu [et al.] // Haematologica. - 2014 Sep. - Vol.99, N 9. e156-8. doi: 10.3324/haematol.2014.108142. Epub 2014 May 16. PMID: 24837469; PMCID: PMC4562548.

25. Activation of the PI3K/AKT/mTOR pathway in diffuse large B cell lymphoma: clinical significance and inhibitory effect of rituximab / Z. Z. Xu, Z. Xia [et al.] // Annals of Hematology. - 2013. - Vol. 92, N 10. - Р. 1351-8. DOI: 10.1007/s00277-013-1770-9. Epub 2013 May 2. PMID: 23636313.

26. Addition of rituximab to CHOP-like chemotherapy in first line treatment of primary mediastinal B-cell lymphoma / K. Lisenko, G. Dingeldein, M. Cremer [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - N 1. - Р. 359. DOI: 10.1186/s12885-017-3332-3. PMID: 28532396; PMCID: PMC5440917

27. Al-Sharabati, M. Primary anterior mediastinal B-cell lymphoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 16 cases // M. Al-Sharabati, S. Chittal, I. Duga-Neulat [et al.]. - Текст: непосредственный // Cancer. - 1991. - N 67. -С. 2579-87.

28. Alternative and canonical NF-kB pathways DNA-binding hierarchies networks define Hodgkin lymphoma and Non-Hodgkin diffuse large B Cell lymphoma respectively / A.M. Gamboa-Cedeno, M. Castillo, W. Xiao [et al.] // Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. - 2019. - N 6. - Р. 1437-1448. DOI: 10.1007/s00432-019-02909-z. Epub 2019 Apr 2. PMID: 30941572.

29. Amplification of 9p24.1 in diffuse large B-cell lymphoma identifies a unique subset of cases that resemble primary mediastinal large B-cell lymphoma / Y. Wang, K. Wenzl, M. K. Manske [et al.] // Blood Cancer Journal. - 2019. - N 9. - Р. 73. DOI: 10.1038/s41408-019-0233-5. PMID: 31471540; PMCID: PMC6717207.

30. Antibody Therapies for Large B-Cell Lymphoma / M. Novo, E. Santambrogio, P.M.M. Frascione [et al.] // Biologics. - 2021. - N 18. - Р. 153-174. DOI: 10.2147/BTT.S281618. PMID: 34040344; PMCID: PMC8141264.

31. Antibody-based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14)-positive multiple myeloma in mice / J. Qing, X. Du, Y. Chen, P. Chan // The Journal of

Clinical Investigation. - 2009. - Vol. 119, N5. - Р. 1216-1229.

32. ARAF A-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase Homo sapiens (human) // The National Center for Biotechnology Information : [сайт]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/369 (дата обращения: 09.06.2021).

33. ARAF A-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase. - Электронный ресурс // CIVIC Gene Summary : [сайт]. - URL: https://civicdb.org/events/genes/3/summary#gene (дата обращения: 09.06.2021).

34. B7-H6 Promotes Cell Proliferation, Migration and Invasion of Non-Hodgkin Lymphoma via Ras/MEK/ERK Pathway Based on Quantitative Phosphoproteomics Data / S. Yang, L. Yuan, Y. Wang, M. Zhu // OncoTargets and Therapy. - 2020. - № 13. - Р. 5795-5805. DOI: 10.2147/0TT.S257512. PMID: 32606790; PMCID: PMC7308182.

35. Baseline PET features to predict prognosis in primary mediastinal B cell lymphoma: a comparative analysis of different methods for measuring baseline metabolic tumour volume / L. Ceriani, L. Milan, P.W.M. Johnson [et al.] // Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2019 Jun. - Vol. 46, N 6. - P. 1334-1344. doi: 10.1007/s00259-019-04286-8. Epub 2019 Feb 26. PMID: 30806751.

36. B-cell lymphomas / A.D. Zelenetz [et al.] // NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. - 2019. Version 5.

37. Biology and therapy of primary mediastinal B-cell lymphoma: current status and future directions / C. Lees, C. Keane, MK Gandhi, J. Gunawardana // British Journal of Haematology. - 2019. - N 1. - Р. 25-41. DOI: 10.1111/bjh.15778. Epub 2019 Feb 10. PMID: 30740662; PMCID: PMC6594147.

38. CDKN2A gene. - Электронный ресурс// U.S. National Library of Medicine : [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/cdkn2a/ (дата обращения: 09.06.2021).

39. Cheson, B. D. Revised response criteria for malignant lymphoma / B. D. Cheson // Journal of Clinical Oncology. - 2007. - N 5. - Р. 579-586.

40. Christine, S. Dynamic risk assessment based on positron emission tomography scanning in diffuse large B-cell lymphoma: Post-hoc analysis from the PETAL trial / S. Christine, H. Andreas, P. Stefan // European Journal of Cancer Elsevier.

- 2020. - N 124. - P. 25-36.

41. Chumakov P. M. Versatile functions of p53 protein in multicellular organisms // Biochemistry (Mosc.). - 2007. - N 72. - P. 1399-1421.

42. Co-Expression of the Epstein-Barr Virus-Encoded Latent Membrane Proteins and the Pathogenesis of Classic Hodgkin Lymphoma / K. Vrzalikova, M. Ibrahim, E. Nagy [et al.] // Cancers (Basel). - 2018. - Vol. 10, N 9. - P. 285. DOI: 10.3390/cancers10090285. PMID: 30149502; PMCID: PMC6162670.

43. Combining PD-1 Inhibitor Nivolumab with Radiotherapy Successfully Treated a Patient with Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: A Case Report and Literature Review / Z. Yan, Z. H. Yao, S. N. Yao [et al.] // Cancer Management and Research. - 2020. - N 12. - P. 6311-6316. DOI: 10.2147/CMAR.S254007. PMID: 32801876; PMCID: PMC7394502.

44. Comparative pathologic analysis of mediastinal B-cell lymphomas: selective expression of p63 but no GATA3 optimally differentiates primary mediastinal large B-cell lymphoma from classic Hodgkin lymphoma / H.J. Kim, H.K. Kim, G. Park [et al.] // Diagnostic Pathology. - 2019. - N 1. - C. 133. DOI:10.1186/s13000-019-0918-x. PMID: 31831043; PMCID: PMC6909622.

45. Comparison of pediatric and adult lymphomas involving the mediastinum characterized by distinctive clinicopathological and radiological features. / L. Chen, M. Wang, H. Fan [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - N 7. - P. 2577. doi: 10.1038/s41598-017-02720-1. PMID: 28566711; PMCID: PMC5451435.

46. Competing Endogenous RNA Networks as Biomarkers in Neurodegenerative Diseases / L. Moreno-García, T. López-Royo, A.C. Calvo [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, N24. - C. 9582. DOI: 10.3390/ijms21249582. PMID: 33339180; PMCID: PMC7765627.

47. Correlation between Immunohistochemical Subtype and Clinicopathological Features in Patients with Diffuse Large B-cell Lymphoma / A.M. Patrascu, L. Streba, §. Patrascu [et al.] // Current Health Sciences Journal. - 2017. - Vol. 43, N3. - P. 253-257. DOI: 10.12865/CHSJ.43.03.12. Epub 2017 Sep 28. PMID: 30595885; PMCID: PMC6284833.

48. Crizotinib Pathway, Pharmacokinetics/Pharmacodynamics // PharmGKB : [сайт]. - URL: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA166178009/overview (дата обращения: 22.02.2022)

49. Ctnnb1 gene. - Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine: [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/ctnnb1/ (дата обращения: 09.06.2021).

50. Cyclophospamide Pathway (Cancer Cell), Pharmacodynamics. // PharmGKB : [сайт]. - URL: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA2035/overview (дата обращения: 22.02.2022).

51. Daniel, C. A gain-of-function mutation in STAT6 / C. Daniel, A. Salvekar, U.A. Schindler // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - N 275. - Р. 14255-14259.

52. Determination of Molecular Subtypes of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Using a Reverse Transcriptase Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification Classifier: A CALYM Study. / V. Bobee, P. Ruminy, V. Marchand [et al.] // The Journal of Molecular Diagnostics. - 2017. - N 19. - Р. 892-904. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2017.07.007.

53. Diffuse large B-cell lymphoma subgroups have distinct genetic profiles that influence tumor biology and improve gene-expression-based survival prediction. / S. Bea, A. Zettl, G. Wright [et al.] // Blood. - 2005. - N 106. - Р. 3183-3190. DOI: 10.1182/blood-2005-04-1399. Epub 2005 Jul PMID: 16046532; PMCID: PMC1895326. DOI: 10.1097/PAI.0000000000000581. PMID: 28877074.

54. Doxorubicin Pathway (Cancer Cell), Pharmacodynamics. // PharmGKB : [сайт]. - URL: (дата обращения: 22.02.2022).

55. DPYD gene. - Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine : [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/dpyd/ (дата обращения: 09.06.2021).

56. Early-onset autoimmunity associated with SOCS1 haploinsufficiency / J. Hadjadj, C.N. Castro, M. Tusseau [et al.] // Nature Communications. - 2020. - № 11. -Р. 5341. DOI: 10.1038/s41467-020-18925-4. PMID: 33087723; PMCID: PMC7578789.

57. e-Chan Pian inhibits the metastasis of non-small cell lung cancer via the

miR-205-5p-mediated regulation of the GREM1/Rap1 signaling pathway. / J. Kan, B. Fu, R. Zhou [et al.] // Phytomedicine. - 2022. - N 94. - Р. 153821.

58. Faris, J.E. Primary mediastinal large B-cell lymphoma / J.E. Faris, A.S. LaCasce // Clinical advances in hematology & oncology:. - 2009. - N 7. - Р. 125-133.

59. FGF/FGFR signaling pathway involved resistance in various cancer types / Y. Zhou, C. Wu, G. Lu, Z. Hu // Impact factor 4.207Journal of Cancer. - 2020. - N 8. -Р. 2000-2007.

60. GATA3 Immunohistochemical Staining in Hodgkin Lymphoma: Diagnostic Utility in Differentiating Classic Hodgkin Lymphoma From Nodular Lymphocyte Predominant Hodgkin Lymphoma and Other Mimicking Entities / B. Kezlarian, M. Alhyari, G. Venkataraman [et al.] // Applied immunohistochemistry & molecular morphology. - 2019. - N 3. - Р. 180-184.

61. Gene NRAS. - Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine: [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/nras/ (дата обращения: 09.06.2021)

62. Gene PDCD1LG2. - Электронный ресурс // GeneCards : [сайт]. - URL: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PDCD1LG2 (дата обращения: 09.06.2021).

63. Gene PIK3CA. - Электронный ресурс // GeneCards : [сайт]. - URL: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PIK3CA (дата обращения: 09.06.2021).

64. Gene PIK3R1. -Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine: [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/pik3r1/ (дата обращения: 09.06.2021).

65. Gene PTCH1. - Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine: [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/ptch1/ (дата обращения: 09.06.2021).

66. Gene RAF1. - Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine : [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/raf1/ (дата обращения: 09.06.2021).

67. Gene SMO. - Электронный ресурс // Cancer Genome : [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/raf1/ (дата обращения: 09.06.2021).

68. Genomic Alterations in CIITA Are Frequent in Primary Mediastinal Large B Cell Lymphoma and Are Associated with Diminished MHC Class II Expression / A. Mottok, B. Woolcock, F.C. Chan [et al.] // Cell Reports. - 2015. - Vol. 13, N7. - Р. 14181431. DOI: 10.1016/j.celrep.2015.10.008. Epub 2015 Nov 5. PMID: 26549456.

69. Genomic analyses of PMBL reveal new drivers and mechanisms of sensitivity to PD-1 blockade / B. Chapuy, C. Stewart, A.J. Dunford [et al.] // Blood. -2019. - N 26. - Р. 2369-2382. DOI: 10.1182/blood.2019002067. PMID: 31697821; PMCID: PMC6933293.

70. Genomic characterization of HIV-associated plasmablastic lymphoma identifies pervasive mutations in the JAK-STAT pathway / Z. Liu, I. Filip, K. Gomez [et al.] // Blood Cancer Discovery. - 2020. - N 1. - Р. 112-125. DOI: 10.1158/2643-3249.bcd-20-0051. PMID: 33225311; PMCID: PMC7679070.

71. Genomic Landscape of Hodgkin Lymphoma / M.M. Brune, D. Juskevicius, J. Haslbauer [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - N 8. - Р. 682. DOI: 10.3390/cancers13040682. PMID: 33567641; PMCID: PMC7915917.

72. GNAS gene. - Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine : [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/gnas/ (дата обращения: 09.06.2021)

73. Harrison, A.R. The Dynamic Interface of Viruses with STATs / A.R. Harrison, G.W. Moseley // Journal of Virology. - 2020. - N 22. - P. 856. DOI: 10.1128/JVI.00856-20. PMID: 32847860; PMCID: PMC7592203.

74. Heyman, B. New developments in immunotherapy for lymphoma / B. Heyman, Y. Yang // Cancer Biology & Medicine. - 2018. - N 3. - Р. 189-209. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2018.0037. PMID: 30197788; PMCID: PMC6121050.

75. HHV8-positive, EBV-positive Hodgkin lymphoma-like large B cell lymphoma: expanding the spectrum of HHV8 and EBV-associated lymphoproliferative disorders / S. Sanchez, L. Veloza, L. Wang [et al.] // International Journal of Hematology. - 2020. - Vol. 112, N 5. - P. 734-740. DOI: 10.1007/s12185-020-02897-8

76. High Ki67 proliferation index but not cell-of-origin subtypes is associated with shorter overall survival in diffuse large B-cell lymphoma / F. Zaiem, R. Jerbi, O. Albanyan [et al.] // Avicenna Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 10, N4. - Р. 241-248. DOI: 10.4103/ajm.ajm_81_20. PMID: 33437697; PMCID: PMC7791286.

77. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma / T. Aoki, K. Shimada, R. Suzuki [et al.] - Текст: непосредственный // Blood Cancer Journal. - 2015. - N12.

- P. 372. DOI: 10.1038/bcj.2015.101.

78. IL-25 dampens the growth of human germinal center-derived B-cell non Hodgkin Lymphoma by curtailing neoangiogenesis / E. Ferretti, C. E. Di, E. Ognio [et al.] // Oncoimmunology. - 2017. - N 3. - P. 1397249. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1397249. PMID: 29399397; PMCID: PMC5790334.

79. Immune checkpoint blockade for hematologic malignancies: a review / M.J. Pianko, Y. Liu, S. Bagchi, A.M. Lesokhin // Stem Cell Investigation. - 2017. - Vol. 19, N4. - P. 32. DOI: 10.21037/sci.2017.03.04. PMID: 28529947; PMCID: PMC5420526.

80. Induction chemotherapy strategies for primary mediastinal large B-cell lymphoma with sclerosis: a retrospective multinational study on 426 previously untreated patients / P. L. Zinzani, M. Martelli, M. Bertini, A. M. Gianni // Hematological Oncology.

- 2002. - N 87. - P. 1258-64.

81. Inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway alleviates ovarian cancer chemoresistance through reversing epithelial-mesenchymal transition and decreasing cancer stem cell marker expression / J. Deng, X. Bai, X. Feng, J. Ni // BMC Cancer. -2019. - N 19. - P. 618.

82. International Extranodal Lymphoma Study Group Pathobiology of primary mediastinal B-cell lymphoma / S. A. Pileri, P. L. Zinzani, G. Gaidano [et al.] // Leukemia & Lymphoma. - 2003. - N 44. - P. 21-26.

83. Johnson, P.W. Primary mediastinal B-cell lymphoma / P.W. Johnson, A.J. Davies // Current Hematologic Malignancy Reports. - 2008. - N 1. - P. 349-358.

84. Kelch Like ECH Associated Protein 1. - Электронный ресурс // Gene Cards : [сайт]. - URL: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=KEAP1

(дата обращения: 09.06.2021).

85. Kesavan, M. Front-Line Treatment of High Grade B Cell Non-Hodgkin Lymphoma / M. Kesavan, T.A. Eyre, G.P. Collins // Current Hematologic Malignancy Reports. - 2019. - N 4. - P. 207-218. DOI: 10.1007/s11899-019-00518-8. PMID: 31254155; PMCID: PMC6647877.

86. Knoops, L. The role of the p53 pathway in the treatment of follicular lymphoma / L. Knoops, D. de Jong // Cell Cycle. - 2008. - N 4. - P. 436-439. DOI: 10.4161/cc.7.4.5441. Epub 2007 Dec 11. PMID: 18235230.

87. KRAS Gene. - Электронный ресурс // NCBI : [сайт]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3845 (дата обращения: 09.06.2021).

88. Lapeda, M. Increased glucose metabolism in untreated non-Hodgkin's lymphoma: a study with positron emission tomography and fluorine-18-fluorodeoxyglucose / M. Lapeda, S. Leskinen, H. Minn // Blood. - 1995. - N 86. - P. 3522-3527.

89. Leveille, E. Genetic Events Inhibiting Apoptosis in Diffuse Large B Cell Lymphoma / E. Leveille, N.A. Johnson // Cancers (Basel). - 2021. - N 9. - P. 2167. DOI: 10.3390/cancers13092167. PMID: 33946435; PMCID: PMC8125500.

90. Lichtenstein, A. K. Primary mediastinal lymphoma in adults / A. K. Lichtenstein, A. Levine, C. R. Taylor // The American Journal of Medicine. - 1980. -N68. - P. 504-514.

91. Liu, PP Racial patterns of patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma: SEER analysis / P.P. Liu, K.F. Wang, Y. Xia // Medicine (Baltimore). - 2016. - N 27. - P. 4054. DOI: 10.1097/MD.0000000000004054

92. Liu, Y. Diffuse large B-cell lymphoma: 2019 update on diagnosis, risk stratification, and treatment / Y. Liu, S.K. Barta // Am J Hematol. - 2019 May. - Vol.94, N 5. - P.604-616. doi: 10.1002/ajh.25460. PMID: 30859597.

93. Llaurador, G. AYA Considerations for Aggressive Lymphomas / G. Llaurador, L. Giulino-Roth // Current Hematology Reports. - 2021. - Vol. 16, N1. - P. 61-71. DOI: 10.1007/s11899-021-00607-7. Epub 2021 Mar 16. PMID: 33728589.

94. Lu, M. The MAPK Pathway-Based Drug Therapeutic Targets in Pituitary

Adenomas / M. Lu, Y. Wang, X. T. Zhan // Frontiers in Endocrinology. - 2019. - N 10. - P. 330.

95. Majchrzak, A. Inhibition of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in diffuse large B-cell lymphoma: current knowledge and clinical significance / A. Majchrzak, M. Witkowska, P. Smolewski // Molecules. - 2014. - Vol. 19, N9. - P. 1430415.

96. MDM2-P53 Signaling Pathway-Mediated Upregulation of CDC20 Promotes Progression of Human Diffuse Large B-Cell Lymphoma / C. Sun, M. Li, Y. Feng [et al.] // OncoTargets and Therapy. - 2020. - N 13. - P. 10475-10487. DOI: 10.2147/0TT.S253758. PMID: 33116627; PMCID: PMC7575066.

97. Mechanisms of autoregulation of C3G, activator of the GTPase Rap1, and its catalytic deregulation in lymphomas / A. Carabias, M. Gómez-Hernández, S. de Cima [et al.] // Science Signaling. - 2020. - Vol. 13, N 647. - P. 7075.

98. Mediastinal Lymphoma Presenting in Cardiogenic Shock with Superior Vena Cava Syndrome in a Primigravida at Full Term: Salvage Resection after Prolonged Extracorporeal Life Support / S.E. Carro, D.W. Essex, M. Alsammak [et al.] // Case Reports in Oncology. - 2019. - N 4. - P. 401-410. DOI: 10.1159/000499195. PMID: 31244642; PMCID: PMC6587197.

99. Michel, M. Quantitative FDG-PET: a new biomarker in PMBCL / M. Michel // Blood. - 2015. - Vol. 126, N 8. - P. 924-926. DOI: 10.1182/blood-2015-07-653386

100. Mitochondrial Transfer in Cancer: A Comprehensive Review / L. X. Zampieri, C. Silva-Almeida, J. D. Rondeau, P. Sonveaux // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, N 6. - P. 3245. DOI: 10.3390/ijms22063245. PMID: 33806730; PMCID: PMC8004668.

101. MLH1. -Электронный ресурс // CIVIC Gene Summary : [сайт]. - URL: https://civicdb.org/events/genes/3532/summary#gene (дата обращения: 09.06.2021).

102. MSH2 gene. -Электронный ресурс // U.S. National Library of Medicine : [сайт]. - URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/msh2/ (дата обращения: 09.06.2021).

103. Murata, T. Human Herpesvirus and the Immune Checkpoint PD-1/PD-L1

Pathway: Disorders and Strategies for Survival / T. Murata // Microorganisms. - 2021. -Vol. 9, N 4. - P. 778. DOI: 10.3390/microorganisms9040778. PMID: 33917804; PMCID: PMC8068157.

104. Müschen, M. Autoimmunity checkpoints as therapeutic targets in B cell malignancies / M. Müschen // Nature Reviews Cancer. - 2018. - Vol. 18, N 2. - P. 103116. DOI: 10.1038/nrc.2017.111. Epub 2018 Jan 5. PMID: 29302068.

105. Next-Generation Sequencing in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Highlights Molecular Divergence and Therapeutic Opportunities: a LYSA Study / S. Dubois, P.J. Viailly, S. Mareschal [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2016. - N 12. - P. 2919-2928. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-2305. Epub 2016 Jan 27. PMID: 26819451.

106. NF2 Gene. -Электронный ресурс// Gene Cards: [сайт]. - URL: https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NF2 (дата обращения: 09.06.2021).

107. Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotin for Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Efficacy and Safety From the Phase II CheckMate 436 Study / P. L. Zinzani, A. Santoro, G. Gritti [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - Vol. 37, N 33. - P. 3081-3089. DOI: 10.1200/Jra.19.01492. Epub 2019 Aug 9. PMID: 31398081; PMCID: PMC6864847.

108. Nivolumab plus gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin chemotherapy induce durable complete remission in relapsed/refractory primary mediastinal B-cell lymphoma: a case report and literature review / H. Gang, J. Ju, Z. Zhili, X. Chonchong // Journal of International Medical Research. - 2020. - N 8. - P. 1-8. DOI: 10.1177/0300060520945075

109. Obinutuzumab (GA101) vs. rituximab significantly enhances cell death, antibody-dependent cytotoxicity and improves overall survival against CD20+ primary mediastinal B-cell lymphoma (PMBL) in a xenograft NOD-scid IL2Rgnull (NSG) mouse model: a potential targeted agent in the treatment of PMBL / Y. Chu, A. Awasthi, S. Lee // Oncotarget. - 2020. - N 32. - P. 3035-3047. DOI :10.18632/oncotarget.27691

110. Outcome of primary mediastinal large B-cell lymphoma using R-CHOP: impact of a PET-adapted approach / A.R. Hayden, P. Tonseth, D.G. Lee [et al.] // Blood.

- 2020 Dec 10. - Vol. 136, N 24. - P. 2803-2811. doi: 10.1182/blood.2019004296. PMID: 32603413.

111. Outcomes of adults and children with primary mediastinal B-cell lymphoma treated with dose-adjusted EPOCH-R / L. Giulino-Roth, T. O'Donohue, Z. Chen [et al.] // British Journal of Haematology. - 2017. - N 5. - P. 739-747. DOI: 10.1111/bjh.14951. Epub 2017 Oct 29. PMID: 29082519; PMCID: PMC6650639.

112. Outcomes of Relapsed and Refractory Primary Mediastinal (Thymic) Large B Cell Lymphoma Treated with Second-Line Therapy and Intent to Transplant / S. Vardhana, P. A. Hamlin, J. Yang [et al.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation.

- 2018. - N 10. - P. 2133-2138. DOI: 10.1016/j.bbmt.2018.06.009. Epub 2018 Jun 15. PMID: 29909154; PMCID: PMC7517639.

113. Partial trisomy 21 contributes to T-cell malignancies induced by JAK3-activating mutations in murine models / P. Rivera-Munoz, A. P. Laurent, A. Siret [et al.] // Blood Advances. - 2018. - Vol. 2, N 13. - P. 1616-1627. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018016089. PMID: 29986854; PMCID: PMC6039658.

114. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / E.S. Jaffe, N.L. Harris, H. Stein [et al.]. - Lyon: IARC Press, 2001. - 351 p.

115. Pharmacological Inhibition of Oncogenic STAT3 and STAT5 Signaling in Hematopoietic Cancers / M. Brachet-Botineau, M. Polomski, H.A. Neubauer [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - N 18. - P. 240. DOI: 10.3390/cancers12010240.

116. Phase II study of tazemetostat for relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma with EZH2 mutation in Japan / K. Izutsu, K. Ando, M. Nishikori [et al.] // Cancer Sci. - 2021 Sep. - Vol.112, N 9. - P. 3627-3635. doi: 10.1111/cas.15040. Epub 2021 Jul 14. PMID: 34159682; PMCID: PMC8409398.

117. PIM Kinases Promote Survival and Immune Escape in Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma through Modulation of JAK-STAT and NF-kB Activity / Szydlowski M., Dçbek S., Prochorec-Sobieszek M. [et al.] // Am J Pathol. - 2021 Mar. -Vol. 191, N 3. - P. 567-574. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.12.001. Epub 2020 Dec 8. PMID: 33307035.

118. Polycomb repressive complex 2 structure with inhibitor reveals a mechanism

of activation and drug resistance / A. Broon, K. Gajiwala, Y. Deng, W. Liu // Nature Communications. - 2016. - N 7. - P. 11384.

119. Positron emission tomography after response to rituximab-CHOP in primary mediastinal large B-cell lymphoma: impact on outcomes and radiotherapy strategies / T. P. Vassilakopoulos, S. G. Papageorgiou, M. K. Angelopoulou [et al.] // Annals of Hematology . - 2021. - Vol. 100, N 9. - P. 2279-2292. DOI: 10.1007/s00277-021-04421-2. Epub ahead of print. PMID: 33523289.

120. Positron emission tomography-computed tomography predictors of progression after DA-R-EPOCH for PMBCL / C. C. Pinnix, A. K. Ng, B. S. Dabaja, S.A. Milgrom // Blood Advances. - 2018. - Vol. 2, N 11. - P. 1334-1343. DOI: 10.1182/bloodadvances.2018017681. PMID: 29895624; PMCID: PMC5998935.

121. Post-treatment PET-CT Findings may predict the Prognosis of DLBCL with a Bulky Mass / H. Takasaki, W. Yamamoto, Y. Ishii [et al.] // Indian J Hematol Blood Transfus. - 2015 Sep. - Vol.31, N 3. - P. 346-51. doi: 10.1007/s12288-014-0479-9. Epub 2014 Dec 3. PMID: 26085719; PMCID: PMC4465504.

122. Predictive and Prognostic Molecular Factors in Diffuse Large B-Cell Lymphomas / S. A. Pileri, C. Tripodo [et al.] // Cell. - 2021. - Vol. 10, N 3. - P. 675. DOI: 10.3390/cells10030675. PMID: 33803671; PMCID: PMC8003012.

123. Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma / P. Gaulard, N.L. Harris, S.A. Pileri [et al.] // WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, World Health Organization Classification of Tumors.. - 2008.- P. 250-251.

124. Primary mediastinal B-cell lymphoma treated with CHOP-like chemotherapy with or without rituximab: results of the Mabthera International Trial Group study / M Rieger, A Österborg, R Pettengell [et al.] // Annals of Oncology. - 2011. - Vol. 22, N 3. - P. 664-670. DOI: 10.1093/annonc/mdq418. Epub 2010 Aug 19. PMID: 20724576.

125. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: A 2021 Update on Genetics, Diagnosis, and Novel Therapeutics / Ahmed Z., Afridi S.S., Shahid Z. [et al.] // Clin

Lymphoma Myeloma Leuk. - 2021 Nov. - Vol.21, N 11. - e865-e875. doi: 10.1016/j.clml.2021.06.012. Epub 2021 Jun 24. PMID: 34330673.

126. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma: Novel Precision Therapies and Future Directions / H. Chen, T. Pan, Y. He [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2021. - N 11. - P. 654854. DOI: 10.3389/fonc.2021.654854. PMID: 33869061; PMCID: PMC8044947.

127. Primary mediastinal large B cell lymphoma /Yu Yating, Dong Xifeng, Tu Meifeng, Wang Huaquan // Thoracic Cancer. - 2021. - N 12. DOI. 10.1111/17597714.14155.

128. Primary mediastinal lymphomas, their morphological features and comparative evaluation / R. Aggarwal, S. Rao [et al.] // Lung India. - 2017. - N 34. - P. 19-24. - DOI: 10.4103/0970-2113.197115.

129. Prognostic impact of pretreatment thrombocytosis in epithelial ovarian cancer / K.S. Okunade, O. Dawodu, M. Adenekan [et al.] // Nigerian Journal of Clinical Practice. - 2020. - Vol. 23, N 8. - P. 1141-1147. DOI: 10.4103/njcp.njcp_134_19. PMID: 32788493; PMCID: PMC8104071.

130. Racial patterns of patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma: SEER analysis / Pan-Pan Liu, Ke-Feng Wang, Yi Xia [et al.] // J. Medicine. - 2016. -Vol.95, N 27: e4054. doi: 10.1097/MD.0000000000004054.

131. RBFOX2 and alternative splicing in B-cell lymphoma / H. Quentmeier, C. Pommerenke, S. H. Bernhart // Blood Cancer. - 2018. - N 8. - P. 77. DOI: 10.1038/s41408-018-0114-3. PMID: 30097561; PMCID: PMC6086906.

132. Regulation of normal B-cell differentiation and malignant B-cell survival by OCT2 / DJ Hodson, AL Shaffer, W. Xiao [et al.] // Proceedings of the National Academy of Science. - 2016. - N 14. - P. 2039-46. DOI: 10.1073/pnas.1600557113. Epub 2016 Mar 18. PMID: 26993806; PMCID: PMC4833274

133. Relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: a structured review of epidemiology, treatment guidelines and real-world treatment practices / J. Takyar, M. Raut, R. Borse [et al.] // Expert Review of Hematology. - 2020. - Vol. 13, N 3. - P. 275-287. DOI: 10.1080/17474086.2020.1716725. Epub 2020 Jan 28.

PMID: 31951774.

134. Rodig, P. Armand Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma / P. Rodig, V. Melnichenko // Journal of Clinical Oncology. - 2019. - N 37. - P. 3291-3299. DOI:10.1200/JCO.19.01389

135. Role of Specific B-Cell Receptor Antigens in Lymphomagenesis / L. Thurner, S. Hartmann, F. Neumann [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2020. - N 9. - P. 604685. DOI: 10.3389/fonc.2020.604685. PMID: 33363034; PMCID: PMC7756126.

136. Ruxolitinib significantly enhances in vitro apoptosis in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma and survival in a lymphoma xenograft murine model / S. Lee, T. Shah, C. Yin [et al.] // Oncotarget. - 2018. - N 11. - P. 9776-9788. DOI: 10.18632/oncotarget.24267. PMID: 29515770; PMCID: PMC583940.

137. Safety and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma / P. L. Zinzani, V. Ribrag, C. H. Moskowitz [et al.] // Blood. - 2017. - Vol. 130, N 3. - P. 267-270. DOI:10.1182/blood-2016-12-758383

138. Segmental chromosomal aberrations and centrosome amplifications: pathogenetic mechanisms in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin's lymphoma? L / J.I. Martin-Subero, U. Knippschild, L. Harder [et al.] // Leukemia. - 2003. - N 17. - P. 2214-2219.

139. Selection of new immunotherapy targets for NK/T cell lymphoma / K. Lv, X. Li, H. Yu [et al.] // American Journal of Translational Research. - 2020. - Vol. 12, N 11. - P. 7034-7047.

140. SHARPIN Promotes Melanoma Progression via Rap1 Signaling Pathway / S. Zhou, Y. Liang, X. Zhang [et al.] // Journal of Investigative Dermatology. - 2020. -Vol. 140, N 2. - P. 395-403. DOI: 10.1016/j.jid.2019.07.696. Epub 2019 Aug 8. PMID: 31401046.

141. Short and long-read genome sequencing methodologies for somatic variant detection; genomic analysis of a patient with diffuse large B-cell lymphoma / H. E. Roberts, M. Lopopolo, A. T. Pagnamenta [et al.] // Scientific Reports. - 2021. - Vol. 11, N 1. - P. 6408. DOI: 10.1038/s41598-021-85354-8. PMID: 33742045; PMCID:

PMC7979876.

142. Signal transducer and activator of transcription 6 is frequently activated in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of Hodgkin lymphoma / B. F. Skinnider, A. J. Elia, R. D. Gascoyne [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99, N 2. - P. 618-626.

143. Simone, B. The role of MAPK pathways in the action of chemotherapeutic drugs / B. Simone, H. W. Ulrich, K. Walter // Carcinogenesis. - 2002. - N 11. - P. 18311838.

144. Single-institution experience in the treatment of primary mediastinal B cell lymphoma treated with immunochemotherapy in the setting of response assessment by 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography / C. C. Pinnix, B. Dabaja [et al.] // International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. - 2015. - Vol. 92, N 1. -P. 113-121. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2015.02.006. PMID: 25863759; PMCID: PMC4418191.

145. Smoothened variants explain the majority of drug resistance in basal cell carcinoma / J. Yu, P. Mohamed, D. Woutersen, P. Goh // Cancer Cell. - 2015. - Vol. 27, N3. - P. 342-353.

146. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of lymphoma. / S.S. Neelapu, S. Adkins, S.M. Ansell [et al.] // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. - 2021. - Vol. 9, N 1. - P. 001235. DOI: 10.1136/jitc-2020-001235.

147. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists / M. Li, M. Datto [et al.] // J Mol Diagn. - 2017 Jan. - Vol. 19, N 1. - P. 423. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002. PMID: 27993330; PMCID: PMC5707196

148. Swerdlow, S. H. Mature B-cell neoplasms: diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified / S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris // WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. - 2008. - N 1. - P. 233-237.

149. Targeted inhibitors and antibody immunotherapies: Novel therapies for paediatric leukaemia and lymphoma. / E. Brivio, A. Baruchel, A. Beishuizen [et al.] //

European Journal of Cancer. - 2022. - N 164. - P. 1-17.

150. Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy / L. Yang [et al.] // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. - N 5. - P. 8.

151. Targeting the Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) Family in Lung Cancer / L. Pacini, A.D. Jenks, N.C. Lima, Huang, P.H. // Cells. - 2021. - 10. - P. 1154. https://doi.org/10.3390/cells10051154

152. The dark side of ZNF217, a key regulator of tumorigenesis with powerful biomarker value / P. A. Cohen, C. F. Donini, N. T. Nguyen [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, N 39. - P. 41566-81.

153. The different roles of molecular classification according to upfront autologous stem cell transplantation in advanced-stage diffuse large B cell lymphoma patients with elevated serum lactate dehydrogenase / R. Kim, Y. Kim [et al.] // Annals of Hematology. - 2016. - N 95. - P. 1491-1501. DOI: 10.1007/s00277-016-2729-4

154. The Functional Landscape of Patient-Derived RNF43 Mutations Predicts Sensitivity to Wnt Inhibition / J. Yu, P. Mohamed, D. Woutersen, P. Goh // Cancer Research. - 2020. - Vol. 80, N 24. - P. 5619-5632.

155. The immunophenotypic spectrum of primary mediastinal large B-cell lymphoma reveals prognostic biomarkers associated with outcome. / JR Bledsoe, RA Redd, RP Hasserjian [et al.] // American Journal of Hematology. - 2016. - N 91. - P. 436-441.

156. The MAL gene is expressed in primary mediastinal large B-cell lymphoma. / C. Copie-Bergman, P. Gaulard, L. Maouche-Chrétien [et al.] // Blood. - 1999. - N 94.

157. The prognostic role of pretreatment thrombocytosis in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis / C. Yang, H. Jiang, S. Huang [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, N 31. - P. 11763. DOI: 10.1097/MD.0000000000011763. PMID: 30075601; PMCID: PMC6081180

158. The role of radiation oncology in immuno-oncology / X. Meng, R. Feng, L. Yang [et al.] // The Oncologist. - 2019. - N 24. - P. 42-52. DOI: 10.1634/theoncologist.2019-IO-S1 -s04

159. The roles of TNFAIP2 in cancers and infectious diseases / L. Jia, Y. Shi, Y.

Wen [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine. - 2018. - N 11. - P. 51885195. DOI: 10.1111/jcmm.13822. Epub 2018 Aug 25. PMID: 30145807; PMCID: PMC6201362.

160. The treatment of primary mediastinal large B-cell lymphoma: a two decades monocentric experience with 98 patients / A. Broccoli, B. Casadei, V. Stefoni [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - N 17. - P. 276. DOI: 10.1186/s12885-017-3269-6. PMID: 28415982; PMCID: PMC5392963.

161. Thrombocytosis as a prognostic factor in inflammatory breast cancer / K. Harano, T. Kogawa, J. Wu [et al.] // Breast Cancer Research and Treatment. - 2017. -Vol. 166, N 3. - P. 819-832. D0I:10.1007/s10549-017-4463-6

162. Treatment of primary mediastinal B-cell lymphoma with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone is associated with a high rate of primary refractory disease / J.D. Soumerai, M.D. Hellmann, Y. Feng [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2014. - Vol. 55, N 3. - P. 538-43. doi: 10.3109/10428194.2013.810738. Epub 2013 Jul 29. PMID: 23734654.

163. Tumwine, L. K. EBV-Positive Grey Zone Lymphoma in an HIV Infected Man from Kampala, Uganda: Case Report / L. K. Tumwine, J. Orem, L. W. Ayers // International Journal of Medical Reviews and Case Reports. - 2014. - Vol. 2, N 5. - P. 110-116. DOI: 10.9734/IJMPCR/2015/13625. PMID: 25599090; PMCID: PMC4293704.

164. Understanding the Immune-Stroma Microenvironment in B Cell Malignancies for Effective Immunotherapy / B. Apollonio, N. Ioannou, D. Papazoglou [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2021. - N 25. - P. 626818. DOI: 10.3389/fonc.2021.626818.

165. Van, B. K. Primary mediastinal B-cell lymphoma: a review of pathology and management / B. K. van, M. Kelta, P. Bahaguna // Journal of Clinical Oncology. - 2001. - Vol. 19, N 6. - P. 1855-64.

166. VEGF Signaling Pathway // PharmGKB : [сайт]. - URL: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA2032/overview (дата обращения: 22.02.2022).

167. Vemurafenib Pathway, Pharmacodynamics // PharmGKB: [сайт]. - URL:

https://www.pharmgkb.org/pathway/PA165980050/downloads (дата обращения: 22.02.2022).

168. Weniger, M. A. Molecular biology of Hodgkin lymphoma / M. A. Weniger, R. Küppers // Leukemia. - 2021. - Vol. 35, N 4. - P. 968-981. DOI: 10.1038/s41375-021-01204-6. Epub 2021 Mar 8. PMID: 33686198; PMCID: PMC8024192.

169. William, H. M. Cancer stem cell signaling pathways / H. M. William // Medicine. - 2016. - Vol. 95, N 1. - P. 8-19.

170. WNT974 Inhibits Proliferation, Induces Apoptosis, and Enhances Chemosensitivity to Doxorubicin in Lymphoma Cells by Inhibiting Wnt/ß-Catenin Signaling / S. Chen, X. Yuan, H. Xu [et al.] // Medical Science Monitor. - 2020. - N 29. - P. 923799. DOI: 10.12659/MSM.923799. PMID: 32597418; PMCID: PMC7346748.

171. Wu, Z. AP-1 family transcription factors: a diverse family of proteins that regulate varied cellular activities in classical hodgkin lymphoma and ALK+ ALCL. / Z. Wu, M. Nicoll, R. J. Ingham // Experimental Hematology & Oncology. - 2021. - Vol. 10, N 1. - P. 4. DOI: 10.1186/s40164-020-00197-9. PMID: 33413671; PMCID: PMC7792353.

172. Yi, J.H. Novel combination immunochemotherapy beyond CD20 for B-cell lymphomas / J.H. Yi // American Journal of Blood Research. - 2021. - N 56. - P. 1-4. DOI: 10.5045/br.2021.2020320. PMID: 33935029; PMCID: PMC8093997.

ПРИЛОЖЕНИЕ А Оценка ответа на лечение Таблица 18 - Оценка ответа на лечение

Полная ремиссия (ПР) Полное исчезновение всех проявлений заболевания, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения. Размеры лимфатических узлов: <1,5 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5 см; <1,0 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5-1,1 см Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, без объемных образований Костный мозг без признаков опухолевого поражения.

Частичная ремиссия (ЧР) Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличения какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения. В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Пациенты с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.

Неуверенная полная ремиссия Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев. По другим показателям - соответствие критериям полной ремиссии.

Стабилизация (Ст) Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или Ст) Появление новых очагов более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после окончания терапии. Увеличение как минимум одного известного очага более чем на 25% от минимального.

ПРИЛОЖЕНИЕ Б Описание генов, включенные в панель AVENIO Таблица 19 - Гены, включенные в панель AVENIO Tumor Expanded Panel, Roche

Ген Функция

ABL! Ген ABL1 принадлежит к классу онкогенов. Белок ABL1 функционирует как киназа, изменяющая активность белков путем добавления атомов кислорода и фосфора. Вовлекается во многие процессы, такие как рост и пролиферация клеток, дифференцировка и апоптоз (URL: https://www.nlm.nih.gov).

AKT! Ген AKT1 принадлежит к классу онкогенов. Обеспечивает образование белка, называемого АКТ1-киназой. Регулирует рост и деление клеток, дифференцировку, а также апоптоз

AKT2 Является одной из 3 тесно связанных серин/треонин-протеинкиназ. Регулирует метаболизм, пролиферацию, выживание клеток, рост и ангиогенез - URL: https://www.nlm.nih.gov.

ALK Ген ALK обеспечивает образование белка, называемого рецепторной тирозинкиназой ALK. Активированная киназа способна переносить фосфатную группу на другой белок внутри клетки, который в результате активируется. Активация продолжается через ряд белков в сигнальном пути. Эти сигнальные пути играют важную роль во многих клеточных процессах, таких как рост, деление клеток или их созревание URL: https://www.nlm.nih.gov .

APC Ген APC обеспечивает образование белка APC. Белок APC является опухолевым супрессором. Одним из белков, с которым ассоциируется АРС, является бета-катенин. Бета-катенин помогает контролировать экспрессию определенных генов и способствует росту и пролиферации клеток, а также дифференцировки. - URL: https://www.nlm.nih.gov

AR Ген AR обеспечивает образование белка, называемого андрогенным рецептором. Андрогенные рецепторы присутствуют во многих тканях организма, где они связываются с андрогенами. Полученный андроген-рецепторный комплекс затем связывается с ДНК. Также андрогенный рецептор способен регулировать активность некоторых сигнальных путей клетки (например, MAP-киназный каскад) без связывания с ДНК, однако биологическая функция такой регуляции до конца не ясна - URL: https://www.nlm.nih.gov

ARAF Этот протоонкоген принадлежит к подсемейству RAF семейства протеинкиназ Ser/Thr и, возможно, участвует в росте и развитии клеток- URL: https://www.nlm.nih.gov . В последнее время данный ген все чаще рассматривается на предмет его онкогенного потенциала. Среди его родственных путей-сигнализация RET и сигнализация G-белка M-RAS.

Участвует в трансдукции митогенных сигналов от клеточной мембраны к ядру. Может также регулировать сигнальный каскад TOR https://civicdb.org/events/genes/3/summary#gene

BRAF Ген BRAF принадлежит к классу онкогенов. Этот ген кодирует белок, относящийся к семейству RAF серин-треониновых протеинкиназ. Этот белок играет важную роль в регуляции сигнального пути МАР-киназы/ERK, который влияет на деление, дифференцировку и секрецию клеток. Мутации в этом гене, чаще всего мутация V600E, являются наиболее часто идентифицируемыми канцерогенными мутациями при меланоме, а также были идентифицированы при различных других видах рака, включая неходжкинскую лимфому,

колоректальный рак, рак щитовидной железы, немелкоклеточный рак легких, волосатоклеточный лейкоз и аденокарциному легких (RefSeq, 2017).

BRCA1 Ген BRCA1 обеспечивает образование белка, который действует как супрессор опухоли, играет важную роль в поддержке стабильности генома (RefSeq, 2020).

BRCA2 Ген BRCA2 обеспечивает стабильность генома, в частности гомологичного пути рекомбинации репарации двухцепочечной ДНК (RefSeq, 2020).

CCND1 Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству циклинов. Циклины функционируют как регуляторы киназ CDK. Циклин образует комплекс и функционирует как регуляторная субъединица CDK4 или CDK6, активность которой необходима для перехода G1/S клеточного цикла. Доказано, что этот белок взаимодействует с белком-супрессором опухоли Rb, и экспрессия данногоо гена положительно регулируется Rb (RefSeq, 2019).

CCND2 Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству циклинов. Различные циклины демонстрируют различные паттерны экспрессии и деградации, которые способствуют координации каждого митотического цикла. Этот циклин образует комплекс с CDK4 или CDK6 и функционирует как регуляторная субъединица комплекса, активность которого необходима для перехода клеточного цикла G1/S (RefSeq, 2014).

CCND3 Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству циклинов. Циклины функционируют как регуляторы киназ CDK. Циклин образует комплекс и функционирует как регуляторная субъединица CDK4 или CDK6, активность которой необходима для перехода G1/S клеточного цикла. Доказано, что этот белок взаимодействует с белком-супрессором опухоли Rb, и экспрессия данногоо гена положительно регулируется Rb (RefSeq, 2019).

CD274 Этот ген кодирует лиганд иммунного ингибиторующего рецептора, который экспрессируется гемопоэтическими и негемопоэтическими клетками, такими как Т-клетки и В-клетки, а также различными типами опухолевых клеток. Кодируемый белок представляет собой трансмембранный белок типа I, который имеет иммуноглобулиновые V-подобные и С-подобные домены. Взаимодействие этого лиганда с его рецептором ингибирует активацию Т-клеток и продукцию цитокинов (RefSeq, 2015).

CDK4 Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства протеинкиназ Ser/Thr. Это каталитическая субъединица протеинкиназного комплекса, которая важна для развития фазы G1 клеточного цикла. Активность этой киназы ограничена фазой G1-S, которая контролируется регуляторными субъединицами циклинов D-типа и ингибитором CDK p16(INK4a). Мутации в этом гене, а также в связанных с ним белках, включая циклины D-типа, p16(INK4a) и Rb, связаны с канцерогенезом различных видов рака (RefSeq, 2017).

CDK6 Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства протеинкиназ Ser/Thr. Это каталитическая субъединица протеинкиназного комплекса, которая важна для развития фазы G1 клеточного цикла. Активность этой киназы ограничена фазой G1-S, которая контролируется регуляторными субъединицами циклинов D-типа и ингибитором CDK p16(INK4a). Мутации в этом гене, а также в связанных с ним белках, включая циклины D-типа, p16(INK4a) и Rb, связаны с канцерогенезом различных видов рака (RefSeq, 2017).

CDKN2A Ген CDKN2A обеспечивает образование нескольких белков. Наиболее хорошо изучены белки p16(INK4A) и p14(ARF), которые являются супрессорами опухоли. Белок p16(INK4A) связывается с другими белками, называемым CDK4 и CDK6. Эти белки помогают регулировать клеточный цикл. Связывание p16(INK4A) блокирует способность CDK4 или CDK6 стимулировать клеточный цикл. Таким образом, p16(INK4A) контролирует деление клеток https://medlineplus.gov/genetics/gene/cdkn2a

CSF1R Белок, кодируемый этим геном, является рецептором колониестимулирующего фактора 1, цитокина, который контролирует образование, дифференцировку и функции макрофагов. Кодируемый белок является трансмембранным рецептором тирозинкиназы и членом семейства рецепторов CSF1/PDGF тирозинкиназных протеинкиназ. Мутации в этом гене связаны с предрасположенностью к миелоидным опухолям (RefSeq, 2017).

CTNNB1 Ген CTNNB1 обеспечивает образование белка бета-катенина. Этот белок присутствует во многих типах клеток и тканей. Бета-катенин играет важную роль в слипании клеток (клеточной адгезии) и в коммуникации между клетками. Белок бета-катенин участвует в клеточной сигнализации как часть сигнального пути Wnt. Некоторые белки в этом пути связываются с бета-катенином, который запускает многоступенчатый процесс, позволяющий белку перемещаться в ядро клетки. Оказавшись в ядре, бета-катенин взаимодействует с другими белками, контролируя экспрессию определенных генов. Сигнальный путь Wnt способствует пролиферации клеток и их дифференцировке https://medlineplus.gov/genetics/gene/ctnnb1

DDR2 Этот ген кодирует подкласс рецепторов дискоидинового домена семейства белков рецепторной тирозинкиназы (RTKs). RTKs играет ключевую роль в коммуникации клеток с их микроокружением. Кодируемый белок представляет собой рецептор, индуцируемый коллагеном, который активирует сигнальные пути трансдукции, участвующие в клеточной адгезии, пролиферации и ремоделировании внеклеточного матрикса. Этот белок экспрессируется во многих типах клеток, может также регулировать пролиферацию и способность к инвазии опухолевых клеток (RefSeq, 2017).

DPYD Ген DPYD участвует в образовании фермента -дигидропиримидиндегидрогеназы, который участвует в расщеплении урацила и тимина. Молекулы, образующиеся при расщеплении пиримидинов, выводятся организмом или используются в других клеточных процессах URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/dpyd/. Мутации в этом гене приводят к дефициту дигидропиримидиндегидрогеназы, ошибке метаболизма пиримидина, и повышенному риску токсичности у онкологических больных, получающих химиотерапию 5-фторурацилом (RefSeq, 2009).

EGFR Белок, кодируемый этим геном, является трансмембранным гликопротеином, входящим в суперсемейство протеинкиназ. Этот белок является рецептором для членов семейства эпидермальных факторов роста. EGFR-это белок клеточной поверхности, который связывается с эпидермальным фактором роста, индуцируя таким образом димеризацию рецепторов и аутофосфорилирование тирозина, приводящее к пролиферации клеток (RefSeq, 2020).

ERBB2 Этот ген кодирует части семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGF) рецепторных тирозинкиназ. Этот белок не имеет собственного лигандсвязывающего домена и поэтому не может связывать факторы роста. Однако он тесно связывается с другими членами семейства рецепторов EGF, образуя гетеродимер, стабилизирующий связывание лиганда и

усиливающий опосредованную киназой активацию нижестоящих сигнальных путей, таких как те, которые включают митоген-активированную протеинкиназу и фосфатидилинозитол-3-киназу (RefSeq, 2008). .

ESR1 Этот ген кодирует рецептор эстрогена и лиганд-активируемый транскрипционный фактор. Белок, кодируемый этим геном, регулирует транскрипцию многих эстроген-индуцируемых генов, которые играют роль в росте, метаболизме, половом развитии, беременности и других репродуктивных функциях и может экспрессироваться во многих тканях (RefSeq, 2020).

EZH2 Этот ген кодирует семейство Polycomb-group (PcG). Члены семейства PcG образуют мультимерные белковые комплексы, которые участвуют в поддержке транскрипционно-репрессивного состояния генов. Этот белок связывается с онкопротеином VAV1 и Х-связанным ядерным белком. Может играть определенную роль в кроветворной и центральной нервной системах (RefSeq, 2011).

FBXW7 Этот ген кодирует член семейства белков F-box. Белки F-box составляют одну из четырех субъединиц убиквитин-белок-лигазного комплекса, называемого SCFs (SKP1-cullin-F-box), которые участвуют в убиквитинировании. Мутации в этом гене обнаруживаются в клеточных линиях рака яичников и молочной железы, что указывает на потенциальную роль этого гена в канцерогенезе (RefSeq, 2012).

FGFR1 Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR). Репрезентативный белок состоит из внеклеточной области, состоящей из трех иммуноглобулиноподобных доменов, одного гидрофобного мембранного сегмента и цитоплазматического тирозинкиназного домена. Внеклеточная часть белка взаимодействует с факторами роста фибробластов, приводя в движение каскад нисходящих сигналов, в конечном счете влияющих на митоз и дифференцировку (RefSeq, 2017).

FGFR2

FGFR3

FLT1 Этот ген кодирует семейство рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR). Членами семейства VEGFR являются рецепторные тирозинкиназы (RTKs), которые содержат внеклеточную лиганд-связывающую область с семью иммуноглобулиноподобными доменами (Ig), трансмембранным сегментом и доменом тирозинкиназы (TK) в цитоплазматическом домене. Этот белок связывается с VEGFR-A, VEGFR-B и плацентарным фактором роста и играет важную роль в ангиогенезе (RefSeq, 2017).

FLT3 Этот ген кодирует тирозинкиназу рецептора III класса, которая регулирует кроветворение. Этот рецептор активируется связыванием лиганда тирозинкиназы 3 с внеклеточным доменом, который индуцирует образование гомодимера в плазматической мембране, приводя к аутофосфорилированию рецептора. Активированная рецепторная киназа впоследствии фосфорилирует и активирует множественные цитоплазматические эффекторные молекулы в путях, участвующих в апоптозе, пролиферации и дифференцировке гемопоэтических клеток в костном мозге. Мутации, которые приводят к конститутивной активации этого рецептора, приводят к острому миелоидному лейкозу и острому лимфобластному лейкозу (RefSeq, 2015).

FLT4 Этот ген кодирует рецептор тирозинкиназы для сосудистых эндотелиальных факторов роста С и D. Считается, что этот белок участвует в лимфангиогенезе и поддержке лимфатического эндотелия (RefSeq, 2008).

GATA3 Этот ген кодирует белок, относящийся к семейству транскрипционных факторов GATA. Этот белок является важным регулятором развития Т-клеток и играет важную роль в биологии эндотелиальных клеток (RefSeq, 2009).

GNA11 Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству гуаниновых нуклеотид-связывающих белков (G-белков), которые функционируют как модуляторы или трансдукторы в различных трансмембранных сигнальных системах. G белки состоят из 3 единиц: альфа, бета и гамма. Этот ген кодирует одну из альфа-субъединиц (субъединицу альфа-11). Мутации в этом гене связаны с гипокальциурической гиперкальциемией II типа (HHC2) и гипокальциемией 2 типа (HYPOC2) (RefSeq, 2013).

GNAQ Этот локус кодирует белок, связывающий гуаниновые нуклеотиды. Кодируемый белок, альфа-субъединица класса Gq, связывает доменный рецептор и активацирует фосполипазу С-бета. Мутации в этом локусе связаны с активацией и агрегацией тромбоцитов (RefSeq, 2010).

GNAS Ген GNAS обеспечивает образование компонента, стимулирующего альфа-субъединицу белкового комплекса, называемого гуаниновым нуклеотид-связывающим белком (G-белком). Каждый G-белок состоит из трех белков, называемых альфа -, бета-и гамма-субъединицами. В процессе, называемом сигнальной трансдукцией, G-белки запускают сложную сеть сигнальных путей, которые в конечном счете влияют на многие функции клеток, регулируя активность гормонов URL: https://medlineplus.gov/genetics/gene/gnas

IDH1 Изоцитратдегидрогеназы катализирует окислительное декарбоксилирование изоцитрата до 2-оксоглутарата. Мутации IDH1 наблюдаются при ряде типов рака, включая саркомы, онкогематологические заболевания, рак толстой кишки и рак головного мозга. Мутации в двух ферментах изоцитратдегидрогеназы, участвующих в цитоплазматическом (IDH1) и митохондриальном (IDH2) превращении альфа-кетоглутарата в D-2-гидроксиглутарат (RefSeq, 2014).

IDH2

JAK2 Этот ген кодирует нерецепторную тирозинкиназу, которая играет центральную роль в передаче сигналов цитокинов и факторов роста. Первичная изоформа этого белка имеет N-терминальный ферментный домен, необходимый для ассоциации рецепторов эритропоэтина, домен SH2, связывающий транскрипционные факторы STAT, псевдокиназный домен и С-терминальный тирозинкиназный домен. Связывание цитокинов индуцирует аутофосфорилирование и активацию этой киназы. Факторы роста, такие как TGF-beta1, также индуцируют фосфорилирование и активацию этой киназы и транслокацию нисходящих белков STAT в ядро, где они влияют на транскрипцию генов. Мутации в этом гене связаны с многочисленными воспалительными заболеваниями и злокачественными новообразованиями. Этот ген является мишенью цитокина IL6, который продуцируется В-клетками, Т-клетками, дендритными клетками и макрофагами для выработки иммунного ответа или воспаления. Дисрегуляция сигнальных путей IL6/JAK2/STAT3 приводит к усилению клеточной пролиферации и миелопролиферативным новообразованиям гемопоэтических стволовых клеток (RefSeq, 2020).

JAK3 Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства тирозинкиназ Янус-киназы (JAK), участвующих в опосредованной цитокиновыми рецепторами внутриклеточной сигнальной трансдукции. Он преимущественно экспрессируется в иммунных клетках и трансдуцирует сигнал в ответ на свою

активацию через фосфорилирование тирозина интерлейкиновыми рецепторами (RefSeq, 2008).

KDR Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является основным фактором роста эндотелиальных клеток. Этот ген кодирует один из двух рецепторов VEGF. Этот рецептор является тирозинкиназой рецептора III типа. Он действует как основной медиатор индуцированной VEGF пролиферации эндотелия, выживания, миграции клеток. Опосредует активацию MAPK1/ERK2, MAPK3/ERK1 и сигнального пути MAP-киназы, а также сигнального пути AKT1. Опосредует фосфорилирование PIK3R1, регуляторной субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы, реорганизацию актинового цитоскелета и активацию PTK2/FAK1. (RefSeq, 2008).

KEAP1 Этот ген кодирует белок, содержащий домены Kelch-1, а также домен BTB/POZ. Субстрат-специфический адаптер комплекса убиквитинлигазы BCR (BTB-CUL3-RBX1) E3, регулирующий окислительный стресс, нацеливая NFE2L2/NRF2 на убиквитинирование (PubMed:14585973, PubMed:15379550, PubMed:15572695, PubMed:15983046, PubMed:15601839). KEAP1 действует как ключевой датчик окислительного и электрофильного стресса: в нормальных условиях комплекс BCR (KEAP1) опосредует убиквитинацию и деградацию NFE2L2/NRF2, фактора транскрипции, регулирующего экспрессию многих цитопротекторных генов (PubMed:15601839, PubMed:16006525) https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=KEAP1

KIT Ген, кодирующий рецептор тирозинкиназы. При активации своим цитокиновым лигандом, фактором стволовых клеток (SCF) этот белок фосфорилирует множество внутриклеточных белков, которые играют важную роль в пролиферации клеток, дифференцировке, апоптозе (RefSeq, 2020)

KRAS Этот ген, гомолог онкогена Kirsten ras из семейства генов ras млекопитающих, кодирует белок, входящий в малое суперсемейство GTPase. Играет важную роль в регуляции клеточной пролиферации (PubMed:23698361, PubMed:22711838). Играет роль в канцерогенезе путем индуцирования транскрипционного глушения генов-супрессоров опухоли (TSGs) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3845

MAP2K1 Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства протеинкиназ двойной специфичности, которое действует как митоген-активируемая протеинкиназа (MAP). MAP-киназы, также известные как внеклеточные сигнально-регулируемые киназы (ERKs), действуют как точка интеграции для множества биохимических сигналов. Эта протеинкиназа стимулирует ферментативную активность MAP-киназ. Являясь важным компонентом сигнального пути трансдукции MAP-киназы, эта киназа участвует во многих клеточных процессах, таких как пролиферация, дифференцировка, регуляция транскрипции и развитие клеток (RefSeq, 2008)

MAP2K2 Белок, кодируемый этим геном, представляет собой двухспецифичную протеинкиназу, принадлежащую к семейству MAP-киназ. Известно, что эта киназа играет важнейшую роль в регуляции клеточного роста. Активация самой этой киназы зависит от фосфорилирования Ser/Thr киназами MAP-киназы (RefSeq, 2008).

MET Этот ген кодирует член рецепторного семейства белков тирозинкиназы и продукт протоонкогена MET. Рецепторная тирозинкиназа, которая трансдуцирует сигналы из внеклеточного матрикса в цитоплазму путем связывания с лигандом фактора роста гепатоцитов/HGF регулирует многие физиологические процессы, включая пролиферацию, морфогенез и выживание

клеток. Связывание лиганда на клеточной поверхности индуцирует аутофосфорилирование МЕТ на его внутриклеточном домене. После активации лигандом взаимодействует с Р13-киназой субъединицей PIK3R1, PLCG1, SRC, GRB2, STAT3 или адаптером GAB1. У взрослых участвует в дифференцировке и пролиферации кроветворных клеток (RefSeq, 2016).

MLH1 MLH1 - это ген-супрессор опухоли, участвующий в репарации несоответствия ДНК https://civicdb. org/events/genes/3532/summary#gene

MSH2 Данный ген обеспечивает образование белка, который играет важную роль в восстановлении ДНК. Этот белок помогает исправить ошибки, допущенные при репликации ДНК. Белок MSH2 соединяется с одним из двух других белков, MSH6 или MSH3 и образует комплекс. Этот комплекс идентифицирует участки ДНК, в которых были допущены ошибки во время репликации ДНК. Ген MSH2 является одним из генов, известных как гены восстановления несоответствия (MMR) https://medlineplus.gov/genetics/gene/msh2

MSH6 Ген MSH6 расположен на коротком плече 2-й хромосомы и кодирует белок MSH6, который в норме осуществляет репарацию неспаренных нуклеотидов ДНК https://www.genokarta.ru/gene/MSH6

MTOR Белок, кодируемый этим геном, принадлежит к семейству киназ, родственных фосфатидилинозитокиназе. Эти киназы опосредуют клеточные реакции на стрессы, такие как повреждение ДНК и недостаток питательных веществ. Эта киназа является компонентом двух различных комплексов: mTORCl, который контролирует синтез белка, рост и пролиферацию клеток, и mTORC2, который является регулятором актинового цитоскелета и способствует выживанию клеток и прогрессированию клеточного цикла (RefSeq, 2020).

NF2 Этот ген кодирует белок, сходный с некоторыми членами семейства ERM (ezrin, radixin, moesin) белков, которые, как полагают, связывают компоненты цитоскелета с белками клеточной мембраны. Было показано, что этот генный продукт взаимодействует с белками клеточной поверхности, белками, участвующими в динамике цитоскелета, и белками, участвующими в регуляции транспорта ионов. Вероятный регулятор сигнального пути Hippo/SWH (Sav/Wts/Hpo), сигнального пути, который играет ключевую роль в подавлении опухоли, ограничивая пролиферацию и способствуя апоптозу. Подавляет клеточную пролиферацию и онкогенез путем ингибирования убиквитин-белкового лигазного комплекса CUL4A-RBX1-DDB1 -VprBP/DCAF 1 E3 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=NF2

NFE2L2 Этот ген кодирует фактор транскрипции, который является членом небольшого семейства основных лейциновых белков (bZIP). Кодируемый фактор транскрипции регулирует гены, которые содержат элементы антиоксидантного ответа (ARE) в своих промоторах; многие из этих генов кодируют белки, участвующие в ответ на повреждение и воспаление, которое включает в себя выработку свободных радикалов (RefSeq, 2015).

NRAS Обеспечивает образование белка под названием NRas, участвующий в регуляции клеточного деления. Ген NRAS принадлежит к классу онкогенов [https://medlineplus.gov/genetics/gene/nras

NTRK1 Этот ген кодирует рецептор нейротрофической тирозинкиназы (NTKR). Эта киназа представляет собой мембраносвязанный рецептор, который при связывании с нейротрофинами фосфорилирует себя и членов MAPK-пути. Присутствие этой киназы приводит к дифференцировке клеток и может играть определенную роль в определении подтипов сенсорных

нейронов. Мутации в этом гене были связаны в том числе и с канцерогенезом (RefSeq, 2008).

PDCD1LG2 Участвует в костимулирующем сигнале, необходимом для пролиферации Т-клеток и продукции IFNG независимым от PDCD1 образом. Взаимодействие с PDCD1 ингибирует пролиферацию Т-клеток, блокируя клеточный цикл и продукцию цитокинов https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PDCD1LG2

PDGFRA PDGFRB Этот ген кодирует рецептор тирозинкиназы семейства тромбоцитарных факторов роста. Эти факторы роста являются митогенами для клеток мезенхимального происхождения. Ген играет важную роль в регуляции эмбрионального развития, пролиферации клеток, выживания и хемотаксиса. Он также способствует или подавляет пролиферацию и миграцию клеток. Играет важную роль в дифференцировке мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (RefSeq, 2017).

PIK3CA Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) фосфорилирует фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные в положении 3 инозитового кольца для получения 3 -фосфоинозитидов (PubMed:15135396, PubMed:23936502, PubMed:28676499). PIP3 играет ключевую роль, рекрутируя РН-доменсодержащие белки к мембране, включая AKT1 и PDPK1, активируя сигнальные каскады, участвующие в росте клеток, выживании, пролиферации, подвижности и морфологии. Участвует в клеточной передаче сигналов в ответ на различные факторы роста https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl? gene=PIK3 CA

PIK3R1 PI3K фосфорилирует сигнальные молекулы, которые запускают реакции, передающие сигналы внутрь клетки. Передача сигналов PI3K важна для многих видов клеточной деятельности, включая клеточный рост и деление, миграцию клеток https://medlineplus.gov/genetics/gene/pik3r1

PMS2 Белок, кодируемый этим геном, является ключевым компонентом системы репарации несоответствий, которая функционирует для исправления несоответствий ДНК и небольших вставок и делеций, которые могут происходить во время репликации ДНК и гомологичной рекомбинации. Этот белок образует гетеродимеры с продуктом гена MutL homolog 1 (MLH1), образуя гетеродимер MutL-альфа, которая необходима для удаления несоответствующей ДНК (RefSeq, 2016).

PTCH1 Этот ген кодирует семейство белков patched и компонент сигнального пути hedgehog, что играет важную роль в эмбриональном развитии и канцерогенезе. Белок под названием Sonic Hedgehog является лигандом для рецептора patched-1. Когда Sonic Hedgehog отсутствует, patched-1 предотвращает рост и пролиферацию клеток. Когда Sonic Hedgehog прикреплен, patched-1 перестает подавлять пролиферацию клеток. Основываясь на его роли в предотвращении неконтролируемой пролиферации клеток, PTCH1 называют геном-супрессором опухоли . https://medlineplus.gov/genetics/gene/ptch1

PTEN Этот ген идентифицирован как супрессор опухоли. Белок, кодируемый этим геном, содержит тенсин-подобный домен, а также каталитический домен, похожий на домен двойной специфичности белковых тирозинфосфатаз. В отличие от большинства белковых тирозинфосфатаз, этот белок преимущественно дефосфорилирует фосфоинозитидные субстраты. Он отрицательно регулирует внутриклеточные уровни в клетках и действует как опухолевый супрессор, отрицательно регулируя сигнальный путь AKT/PKB (RefSeq, 2015).

RAF1 Ген RAF1 обеспечивает образование белка, который является частью сигнального пути, называемого путем RAS/MAPK, который передает сигналы извне клетки к ядру. Сигнализация RAS/MAPK помогает контролировать рост и пролиферацию клеток, дифференцировку, а также миграцию клеток и апоптоз. Ген RAF1 принадлежит к классу генов, известных как онкогены https://medlineplus.gov/genetics/gene/raf1

RB1 Белок, кодируемый этим геном, является отрицательным регулятором клеточного цикла и был первым обнаруженным геном-супрессором опухоли (RefSeq, 2008).

RET Этот ген кодирует трансмембранный рецептор и член семейства белков тирозиновой протеинкиназы. Связывание лигандов, таких как GDNF (glial cellline derived neurotrophic factor) и других родственных белков с кодируемым рецептором, стимулирует димеризацию рецепторов и активацию нисходящих сигнальных путей, которые играют роль в дифференцировке, росте, миграции и выживании клеток. Этот протоонкоген может подвергаться онкогенной активации как через цитогенетическую перестройку, так и через активирующие точечные мутации (RefSeq, 2017).

RNF43 Белок, кодируемый этим геном, является убиквитинлигазой. Считается, что этот белок отрицательно регулирует сигнализацию Wnt. Мутации в этом гене зарегистрированы в некоторых видах рака (RefSeq, 2015).

ROS1 Этот протоонкоген, экспрессируется в различных линиях опухолевых клеток, принадлежит к подсемейству генов рецепторов инсулина тирозинкиназы. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой интегральный мембранный белок I типа с тирозинкиназной активностью. Белок может функционировать как рецептор фактора роста или дифференцировки (RefSeq, 2008).

SMAD4 Этот ген кодирует член семейства сигнальных трансдукционных белков Smad. Белки Smad фосфорилируются и активируются трансмембранными серин-треониновыми рецепторными киназами в ответ на трансформирующий фактор роста (TGF)-бета-сигнализацию. Белок действует как опухолевый супрессор и ингибирует пролиферацию эпителиальных клеток. Он также может оказывать ингибирующее действие на опухоли, снижая ангиогенез (RefSeq, 2017).

SMO SMO - ген, кодирующий трансмембранный рецепторный белок. Известно, что мутации в SMO, приводящие к конститутивной активации SMO, играют определенную роль в канцерогенезе базально-клеточного рака, глиобластомы, медуллобластомы и рабдомиосаркомы https://medlineplus.gov/genetics/gene/smo

STK11 Этот ген, кодирующий член семейства серин/треонинкиназ, регулирует полярность клеток и действует как супрессор опухоли (RefSeq, 2008).

TP53 Этот ген кодирует белок-супрессор опухоли. Кодируемый белок реагирует на различные стрессы, регулируя экспрессию целевых генов, тем самым индуцируя прекращение клеточного цикла, апоптоз, старение, репарацию ДНК или изменения в метаболизме (RefSeq, 2016).

TERT Promoter Теломераза-это рибонуклеопротеиновая полимераза, которая поддерживает концы теломер путем добавления теломерного повтора TTAGGG. Экспрессия теломеразы играет важную роль в старении клетки. Регуляция экспрессии теломеразы в соматических клетках может быть вовлечена в канцерогенез (RefSeq, 2008).

TSC1 Этот ген является геном-супрессором опухоли, который кодирует ингибирующий рост белок гамартин. Кодируемый белок взаимодействует с ГТФаз-активирующим белком туберином и стабилизирует его. Гамартин-тубериновый комплекс отрицательно регулирует сигнализацию комплекса mTORC1, который является основным регулятором роста клеток (ReffSeq, 2018).

TSC2 Ген является опухолевым супрессором и способен стимулировать специфические ГТФазы ^ейед, 2008).

UGT1A1 Ген UGT1A1 является частью сложного локуса UGT1A, кодирующего семейство ферментов UGT - уридинфосфатглюкуронилтрансфераз ЕС 2.4.1.17. Ферменты этого семейства участвуют в глюкуронизации небольших липофильных молекул (таких как неконъюгированный билирубин, амины, простые и сложные фенолы), благодаря чему повышается водорастворимость этих молекул и, соответственно, способность выводиться из организма https://www.genokarta.ru/gene/UGT1A1

VHL Ген VHL обеспечивает образование белка, который функционирует как часть комплекса, называемого VCB-CUL2. Одной из мишеней комплекса VCB-CUL2 является белок, называемый фактором 2-альфа (НШ-2а), индуцируемый гипоксией. Классифицируется как опухолевый супрессор (RefSeq, 2018).

ПРИЛОЖЕНИЕ В Официальный протокол выделения геномной ДНК из FFPE блоков с использованием панели Gene Read DNA FFPE Kit, Qiagen, США

1. Нарежьте образцы размером до 10 мкм и поместите в 1,5 или 2 мл пробирку;

2. Добавьте 160 мкл депарафинизирующего раствора, тщательно вортексируйте в течение 10 секунд, центрифугируйте;

3. Инкубируйте при температуре 56 градусов в течение 3 минут, затем охладите при комнатной температуре;

4. Добавьте 55 мкл RNase-free water, 25 мкл буфера FTB и 20 мкл протеиназы К в каждую пробирку;

5. Вортексируйте, затем центрифугируйте;

6. Инкубируйте при температуре 56 градусов в течение часа;

7. Инкубируйте при температуре 90 градусов в течение часа;

8. Аккуратно процентрифугируйте для осаждения капель;

9. Переместите чистый слой в новую пробирку, добавьте 15 мкл RNase-free water и перемешайте;

10. Добавьте 35 мкл UNG к образцам, провортексируйте и инкубируйте при температуре 50 градусов в течение часа;

11. Аккуратно процентрифугируйте для осаждения капель;

12. Добавьте 2 мкл RNase A, перемешайте и инкубируйте в течение 2 минут при комнатной температуре;

13. Добавьте 250 мкл буфера AL к образцам и тщательно провортексируйте. Затем добавьте 200 мкл этанола (96-100%) к образцам и провортексируйте. Аккуратно процентрифугируйте для осаждения капель;

14. Переместите 700 мкл лизата на QIAamp MinElute «колонку», не задевая край, уберите использованную пробирку и поменяйте ее на новую;

15. Повторите предыдущий пункт;

16. Добавьте 500 мкл буфера AW1 в «колонку» и процентрифугируйте на максимальной скорости в течение 1 минуты. Поменяйте пробирку;

17. Добавьте 500 мкл буфера AW2 в «колонку» и процентрифугируйте на максимальной скорости в течение 1 минуты. Поменяйте пробирку;

18. Добавьте 250 мкл этанола в «колонку» и процентрифугируйте на максимальной скорости в течение 1 минуты. Поменяйте пробирку;

19. Поместите «колонку» в новую пробирку и центрифугируйте на максимальной скорости;

20. Поместите QIAamp MinElute «колонку» в чистую 1,5 мкл пробирку. Аккуратно откройте и добавьте 20-40 мкл буфера ATE в центр «колонки»;

21. Закройте пробирку и инкубируйте при комнатной температуре на протяжении одной минуты.