Функциональная активность и взаимодействие органов, продуцирующих норадреналин, в онтогенезе у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Муртазина, Алия Рустемовна

• Муртазина, Алия Рустемовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Муртазина, Алия Рустемовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.1.Норадренергическая система

1.1.1.1. Топография норадренергических нейронов

1.1.1.2 Функциональная характеристика норадренергических нейронов

1.1.1.2.1. Синтез норадреналина

1.1.1.2.2. Запасание и выделение норадреналина

1.1.1.2.3. Обратный захват норадреналина

1.1.1.2.4. Катаболизм норадреналина

1.1.1.3. Рецепторы к норадреналину

1.1.2. Развитие норадренергической системы мозга

1.1.2.1. Образование и дифференцировка норадренергических нейронов

1.1.2.2. Функциональная характеристика развивающихся норадренергических нейронов

1.1.2.3. Рецепторы к норадреналину в перинатальном развитии

1.1.3. Гематоэнцефалический барьер

1.2. Периферическая норадреналин-продуцирующая система

1.2.1. Симпатическая нервная система

1.2.1.1. Метаболизм катехоламинов: синтез и деградация

1.2.1.2. Рецепторы к норадреналину

1.2.2. Развитие симпатической нервной системы

1.2.2.1. Метаболизм катехоламинов: синтез и деградация в перинатальном развитии

1.2.3. Адреналовая и экстраадреналовая система

1.2.3.1. Метаболизм катехоламинов: синтез и деградация

1.2.3.2. Рецепторы к норадреналину

1.2.4. Развитие надпочечников и органа Цукеркандля

1.2.4.1. Метаболизм катехоламинов: синтез и деградация в перинатальном развитии

1.3. Функциональное значение норадренергических систем мозга и периферических органов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Животные

2.2 Эксперименты

2.2.1. Стереотаксическое введение иммунотоксина в боковые желудочки мозга

2.3. Взятие и обработка материала

2.4. Методы

2.4.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.4.2. Иммуногистохимический анализ

2.4.3. Вестерн-блоттинг

2.4.4. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Оценка секреторной активности центрального и периферических источников норадреналина в перинатальном периоде развития у крыс

3.1.1. Содержание норадреналина в мозге, надпочечниках, органе Цукеркандля и концентрация норадреналина в плазме крови

3.1.2. Активность тирозингидроксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы (in vitro)

3.1.3. Содержание ферментов синтеза норадреналина - тирозингидроксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы

3.1.4. Экспрессия генов ферментов синтеза норадреналина - тирозингидроксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы

3.2. Разработка модели хронического выключения синтеза норадреналина в мозге неонатальных крыс

3.2.1. Содержание норадреналина в мозге, концентрация норадреналина в плазме крови через 24, 48, 72 часа после стереотаксического введения анти-ДБГ-сапорина в боковые желудочки мозга крыс на разработанной модели

3.2.2. Иммуногистохимическое исследование норадренергических нейронов голубого пятна мозга крыс через 48 и 72 часа после введения анти-ДБГ-сапорина

3.3. Оценка показателей синтеза норадреналина в надпочечниках через 48, 72 часа после стереотаксического введения анти-ДБГ-сапорина в боковые желудочки мозга крыс на разработанной модели

3.3.1. Содержание норадреналина

3.3.2 Экспрессия ферментов синтеза норадреналина - тирозингидроксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы

3.4. Оценка показателей синтеза норадреналина в органе Цукеркандля через 48, 72 часа после стереотаксического введения анти-ДБГ-сапорина в боковые желудочки мозга крыс

на разработанной модели

3.4.1. Содержание норадреналина

3.4.2 Экспрессия ферментов синтеза норадреналина - тирозингидроксилазы,

дофамин-бета-гидроксилазы

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Оценка вклада центрального и периферических источников норадреналина в поддержание физиологически активной концентрации норадреналина в крови в процессе развития организма

4.2 Разработка модели хронического выключения синтеза норадреналина в мозге неонатальных крыс

4.3 Оценка функционального взаимодействия органов, продуцирующих норадреналин в перинатальном периоде развития у крыс

Заключение

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Функциональная активность и взаимодействие органов, продуцирующих норадреналин, в онтогенезе у крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и современное состояние проблемы

Эндогенные химические сигналы, обеспечивающие межклеточные взаимодействия, являются важной составляющей механизмов сохранения целостности организма, поддержания гомеостаза и адаптации к изменяющимся условиям среды [Lauder, 1993; Nguyen et al., 2001]. В перинатальном периоде развития эти же химические сигналы могут действовать в качестве морфогенетических факторов, контролируя миграцию, образование и формирование специфического фенотипа дифференцирующихся клеток-мишеней [Lauder, 1993; Ugrumov, 1997; Gaspar et al., 2003; Izvolskaia et al., 2009]. Одним из биологически активных веществ, обладающих широким спектром физиологического действия, является норадреналин (НА). НА у взрослых животных принимает участие в регуляции центральной нервной системы, сердечнососудистой и дыхательной систем, а в онтогенезе играет ключевую роль в регуляции развития этих систем [Kreider et al., 2004; Viemariet et al., 2004; Hildreth et al., 2009].

НА синтезируется нейронами головного мозга и симпатической нервной системы, а также хромаффинными клетками надпочечников и параганглиев (орган Цукеркандля) [Moor, Bloom, 1979; Goldstein et al., 2003; Huber et al., 2009]. В перинатальном периоде существуют как транзиторные, так и постоянные источники НА. Одним из таких транзиторных органов является орган Цукеркандля, который у крыс активно функционирует в перинатальном периоде и претерпевает инволюцию к концу второй недели жизни [Schober et al., 2013]. Транзиторным эндокринным органом - источником НА является и развивающийся мозг. В нашей лаборатории была сформулирована и доказана гипотеза, согласно которой мозг с момента образования нейронов (у грызунов - в середине внутриутробного развития) и до формирования синаптической нейротрансмиссии и закрытия гематоэнцефалического барьера функционирует как мультипотентный эндокринный орган [Ugrumov, 2010; Ugrumov, 2012; Zubova, 2014]. При этом секретируемые им химические сигналы участвуют в прямой эндокринной регуляции развития периферических органов-мишеней и самого мозга по принципу ауторегуляции [Ugrumov, 2010]. В свете этой гипотезы было показано, что НА, как и другие физиологически активные вещества, синтезирующиеся в развивающемся мозге, выделяется в общую систему циркуляции [Зубова и др, 2015б]. Учитывая, что в перинатальном периоде существуют как транзиторные, так и постоянные источники, возникла новая проблема, принципиально важная для оценки роли химических сигналов в регуляции развития, - функционируют ли транзиторные и постоянные эндокринные органы до формирования гипоталамо-гипофизарного контроля гипофиза автономно, как это предполагалось раньше [Мицкевич, 1978], или между ними существуют регуляторные гуморальные связи.

Считается, что НА, продуцируемый в мозге, как и другие классические нейротрансмиттеры, обеспечивает аутокринную регуляцию дифференцировки норадренергических нейронов (ауторегуляция) и паракринную регуляцию развития некоторых других нейронов и глиальных клеток в головном мозге [Buznikov, 1991; Ugrumov, 1997]. В онтогенезе НА участвует в регуляции дифференцировки нейронов - направленного роста нейронных отростков, синаптогенеза и глиогенеза, а также апоптоза [Felten et al., 1982; Berger-Sweeney, Hohmann, 1997; Kreider et al, 2004; Viemari et al., 2004; Blanchi, Sieweke, 2008]. НА также оказывает эндокринное действие на развитие периферических клеток путем модуляции экспрессии генов специфических белков, например, термогенина, липопротеиновой липазы, факторов транскрипции в бурой жировой ткани [Nedergaard et al., 1995]. Действительно, мыши с нокаутом гена дофамин-бета-гидроксилазы (ДБГ), ключевого фермента синтеза НА, погибают до рождения из-за нарушения развития сердечно-сосудистой системы [Thomas et al., 1995]. У человека, как и у животных, нарушение метаболизма НА приводит к аномалиям развития органов-мишеней и к возникновению плохо корригируемых или вообще не корригируемых врожденных заболеваний, таких как, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, синдром внезапной детской смерти [Barker,1992; Leistikow, 1998; Barker, 2002].

В перинатальном периоде развития концентрация НА в общей системе циркуляции поддерживается на высоком уровне, достаточном для действия на специфические рецепторы [Thomas, et al., 1989; Зубова и др., 2015]. Это является необходимым условием для регуляции нормального развития организма. Несмотря на то, что усилия ученых уже длительное время направлены на изучение развития органов, синтезирующих НА, и на выяснение роли этого химического сигнала в эндокринной регуляции развития клеток- и органов-мишеней, проведенные исследования носят фрагментарный характер, отсутствует комплексная характеристика и оценка взаимодействия между НА-продуцирующими органами, секретирующими НА в общую систему циркуляции в процессе развития организма [Verhofstad et al., 1985; Nagatsu et al., 1986; Unsicker et al., 2005].

Анализ секреторной активности НА-продуцирующих органов, чему посвящена данная работа, позволит определить вклад каждого из них в поддержание физиологически активной концентрации НА в крови. Кроме того, предполагается проверить гипотезу о том, что в перинатальном периоде онтогенеза поддержание физиологически активной концентрации НА в плазме крови осуществляется благодаря функциональному взаимодействию по принципу отрицательной обратной связи между его центральными и периферическими источниками.

Таким образом, оценка функциональной активности НА-продуцирующих органов в перинатальном периоде развития является чрезвычайно актуальной для понимания их роли в

регуляции процессов развития, и на этой основе открывает новые возможности для разработки ранней диагностики и коррекции врожденных заболеваний.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы являлось исследование функциональной активности и взаимодействия органов, продуцирующих норадреналин, в перинатальном периоде у крыс. Задачи

1. Оценить возрастную динамику экспрессии ферментов синтеза норадреналина -тирозингидроксилазы и дофамин-бета-гидроксилазы - в органах, продуцирующих норадреналин в перинатальном периоде развития.

2. Оценить секреторный потенциал центрального и периферических источников норадреналина по активности ферментов синтеза и содержанию норадреналина в перинатальном периоде.

3. Разработать экспериментальную модель хронического выключения синтеза норадреналина в мозге неонатальных крыс для оценки возможного взаимодействия органов, продуцирующих норадреналин.

4. Проверить гипотезу о наличии взаимной гуморальной регуляции между органами-источниками норадреналина в перинатальном периоде развития.

Научная новизна полученных результатов

В настоящей работе впервые дана комплексная характеристика секреторной активности НА-продуцирующих органов - мозга, надпочечников, органа Цукеркандля, в перинатальном периоде онтогенеза: проведен анализ содержания НА и экспрессии ключевых ферментов его синтеза.

Показано, что в процессе развития происходит изменение функциональной активности транзиторных (развивающийся мозг, орган Цукеркандля) и постоянных (надпочечники) источников НА, что обеспечивает поддержание физиологически активной концентрации НА в крови в течение всего перинатального периода развития.

Разработана модель специфического хронического выключения синтеза НА в мозге у неонатальных крыс, с помощью анти-ДБГ-сапорина - иммунотоксина НА-ергических нейронов. Показано, что снижение синтеза НА в НА-ергических нейронах мозга приводит к снижению его концентрации в крови.

Показано, что снижение секреторной активности одних органов (мозг) приводит к компенсаторному усилению функциональной активности других органов (надпочечники, орган Цукеркандля), что обеспечивает поддержание постоянного уровня НА в крови.

Научная и практическая значимость работы

В данной работе дана оценка функциональной активности органов-источников НА (мозг, надпочечники, орган Цукеркандля) и получены доказательства существования взаимной регуляции между ними в перинатальном периоде развития. Результаты работы дают основания для пересмотра одного из ключевых положений современной концепции развития нейроэндокринных регуляций о функциональной автономии эндокринных органов до формирования гипоталамо-гипофизарного контроля их деятельности.

Получение фундаментальных знаний о функционировании и взаимодействии органов, продуцирующих НА, позволит создать новые технологии мониторинга процессов их развития, а так же ранней диагностики и коррекции ряда врожденных заболеваний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В перинатальном периоде развития источниками НА являются органы как постоянно, так и транзиторно секретирущие этот нейрогормон.

2. Секреторная активность НА-продуцирующих органов асинхронно изменяется в течение перинатального периода.

3. Органы, продуцирующие НА, способны оказывать взаимное гуморальное влияние друг на друга.

4. Результатом взаимной регуляции НА-продуцирующих органов в перинатальном периоде является поддержание физиологически активной концентрации НА в крови.

Апробация работы

Основные материалы диссертации были представлены и обсуждены на российских и международных симпозиумах: XXII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2015» (Москва, 13-17 апреля 2015 г.); IV Международной междисциплинарной конференции «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Москва, 17-18 сентября 2015 г.); XXIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2016» (Москва, 11-15 апреля 2016 г.); V Съезде физиологов СНГ (Сочи-Дагомыс, 4-9 октября 2016 г.); XXVII

Школе-конференции «Актуальные проблемы биологии развития» (Технопарк Генериум, 10-14 октября 2016 г.); XXIII Съезде Физиологического общества им. И.П. Павлова (Воронеж, 18-22 сентября 2017г.); Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы биологии развития» (Москва, 4-6 октября 2017 г.).

Работа была выполнена при поддержке грантов:

• Российский научный фонд № 14-15-01122 (2014-2016 гг.);

• Российский фонд фундаментальных исследований № 18-34-00929 мол_а (2018-2019 гг.)

Личный вклад автора

Все разделы диссертации выполнены непосредственно автором или при его активном участии в лаборатории нервных и нейроэндокринных регуляций Института биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них статей в журналах, соответствующих перечню ВАК - 8, тезисов и материалов конференций - 7.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и литературы. Текст диссертации изложен на 97 страницах, содержит 5 таблиц и иллюстрирован 38 рисунками. Список литературы содержит 200 источник.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Структурно-функциональная характеристика норадренергической системы

мозга

1.1.1.Норадренергическая система 1.1.1.1. Топография норадренергических нейронов

НА-ергическая система мозга представлена несколькими скоплениями тел нейронов -ядер, расположенных в стволе мозга, и аксональными проекциями, которые распространяются диффузно по многим отделам мозга. Выделяют две крупные норадренергические системы мозга: систему голубого пятна и систему латеральных тегментальных ядер (рисунок 1) [Moore, Bloom, 1979].

Голубое пятно (А6) представляет собой наиболее многочисленное скопление НА-ергических нейронов, клетки которой располагаются вблизи стенки IV желудочка мозга на уровне моста. Данное ядро у крыс содержит около 1500 нейронов на каждой стороне ствола мозга и делится на несколько подъядер [Swanson, 1976]. В нем можно выделить два отдела: дорсальный с плотно упакованными небольшими веретенообразными клетками (20 мкм) и вентральный, где крупные мультиполярные клетки (35 мкм) расположены более диффузно. Нейроны голубого пятна преимущественно мультиполярные с 3-5 довольно тонкими дендритами. Большинство вторичных и третичных ветвей дендритов простираются далеко за пределы ядра. В голубом пятне можно выделить три восходящих пучка аксонов. Первая, наиболее крупная проекция направлена в покрышку среднего мозга. Вторая - в центральное серое вещество в составе дорсального продольного пучка. Третий восходящий путь из голубого пятна направляется вентрально до покрышки среднего мозга в центральный покрышечный тракт и затем поднимается через вентральную тегментальную область в медиальный пучок переднего мозга [Moore, Bloom, 1979]. Нисходящие проекции голубого пятна идут в спинной мозг к симпатическим нейронам и мотонейронам [Proudfit, Clark, 1991].

Система латеральной тегментальной НА-ергической системы включает группы А1, А3, А5, А7 [Dahlstrom, Fuxe, 1964]. Большая группа нейронов, находящаяся в вентролатеральной части продолговатого мозга около ядра спинального тракта тройничного нерва в области латерального ретикулярного ядра, была названа А1, меньшая группа, состоящая из небольших нейронов и находящаяся рядом с ядрами нижней оливы, была определена как А3. Большая группа нейронов, начинающаяся с уровня нисходящего узла лицевого нерва и расширяющаяся рострально к нему, названа А5. Также была описана группа рассеянных нейронов, вентральных

по отношению к голубому пятну, расширяющихся рострально к нему, называемая А7, которая включает ядро области под голубым пятном (subcoeruelus), медиальные и латеральные парабрахиальные ядра и субпарабрахиальное ядро Кёлликера—Фюзе. К НА-ергической системе относится также группа А2, которая находится в дорсальной части продолговатого мозга. Нейроны этой группы включают ядра одиночного тракта и дорсального моторного ядра блуждающего нерва. Нейроны группы A4 находятся в области дна IV желудочка [Moore, Bloom, 1979].

Группы нейронов A1 и A2 проецируют свои аксоны в спинной мозг, где они образуют синапсы с терминалями первичных афферентов. Другая часть проекций А1 направляется в двух пучках - дорсальном и вентральном, которые объединяются, давая начало медиальному пучку переднего мозга, который направляется к амигдале, гипоталамусу, таламусу, гиппокампу, лимбическим структурам и неокортексу [Lindvall et al., 1978]. Восходящие пучки аксонов групп нейронов (А1, А3, А5, А7) каудальной медуллярной системы входят в центральный тегментальный тракт и рострально в дорсальный компонент этого тракта [Lindvall, Bjorklund, 1974; Lindvall et al., 1978]. Восходящие НА-ергические волокна в составе центрального тегментального тракта широко распределены в покрышке среднего мозга. Основной нисходящий пучок аксонов нейронов латеральной медуллярной системы формируется из каудальных медулярных групп клеток и входит в спинной мозг [Moore, Bloom, 1979].

Рисунок 1 - Норадренергические нейроны и их проекции во взрослом мозге крыс

[Zheng, Hasegawa, 2017] А6 - голубое пятно, МПП - медиальный пучок переднего мозга

1.1.1.2 Функциональная характеристика норадренергических нейронов

1.1.1.2.1. Синтез норадреналина

НА синтезируется в ходе следующих реакций: 1) фенилаланин посредством фермента фенилаланингидроксилазы превращается в тирозин; 2) тирозин гидроксилируется ферментом тирозингидроксилазой (ТГ) у 3-го углеродного атома кольца с образованием дигидроксифенилаланина (Ь-ДОФА); 3) декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (ДАА) катализирует декарбоксилирование Ь-ДОФА с образованием дофамина; 4) гидроксилирование дофамина ферментом ДБГ до НА (рисунок 2) [Nagatsu et а1., 1964].

Рисунок 2 - Схема синтеза норадреналина [Meunier, Shvaloff, 1995]

ТГ относится к семейству железосодержащих биоптеринзависимых аминокислотных гидроксилаз [ОипЫеу et я1., 2004]. Для работы ТГ необходимы кофактор тетрагидробиоптерин, выступающий в качестве донора водорода, ионы Fe2+ и молекулы кислорода [Китег, Vrana, 1996]. Структура гена ТГ крысы содержит 13 экзонов, разделенных 12 интронами [Китег,

Vrana, 1996; Lenartowski, Goc, 2011]. Белок ТГ представляет собой тетрамер, который состоит из 498 аминокислот в каждой субъединице [Tekin et al., 2014]. Фермент регулируется двумя механизмами: краткосрочными (ингибирование обратной связи, аллостерическая регуляция, фосфорилирование) и долгосрочными (транскрипционное и трансляционное регулирование). Одним из основных механизмов краткосрочного регулирования ТГ является фосфорилирование и дефосфорилирование. ТГ может быть подвержен фосфорилированию в сериновых остатках (Ser) 8, 19, 31 и 40 на N-конце фермента различными протеинкиназами, при этом Ser-31 и Ser-40 способствуют активации фермента [Dunkley et al., 2004; Tekin et al., 2014].

Второй фермент синтеза НА - ДАА катализирует декарбоксилирование L-ДОФЫ до дофамина, в качестве кофермента которого выступает пиридоксальфосфат. ДАА не обладает определенной субстратной специфичностью и катализирует декарбоксилирование L-изомеров триптофана, L-ДОФА, фенилаланина, гистидина. Известно, что активность ДАА меняется под действием ионов металлов, ионы Fe2+, F3+ и K+ незначительно ингибируют данный фермент, и ионы Cu2+, Zn2+, Hg2+ напротив, сильно ингибируют активность ДАА [Christenson et. al., 1970].

ДБГ - непосредственный фермент синтеза НА, который посредством гидроксилирования превращает дофамин в НА [Kaufman, Friedman, 1965; Goldstein, 1966]. ДБГ уникальный фермент среди катехоламин-синтезирующих ферментов, который располагается почти исключительно в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников и параганглиев, везикулах НА-ергических нейронов [Axelrod, Weinshilboum, 1972]. Фермент существует как в димерной, так и в тетрамерной форме с двумя атомами меди в мономерной субъединице [Sabban, 1984, 1987]. Четыре субъединицы связаны дисульфидными мостиками в два димера, которые соединены друг с другом нековалентыми связями. Для ферментативной активности ДБГ необходима медь, молекулярный кислород и аскорбиновая кислота, при этом она не зависит от субстрата [Nagatsu, 1986]. Выделяют две формы ДБГ - растворимую и мембранно-связанную, при этом определяются они в равных количествах. Растворимый фермент высвобождается в синаптическую щель во время везикулярного экзоцитоза и, по-видимому, является источником фермента, присутствующего в крови [Dhawan, 1987].

1.1.1.2.2. Запасание и выделение норадреналина

ДБГ отличается от других ферментов синтеза катехоламинов тем, что он локализуется в везикулах, а не в цитозоле. После того, как дофамин переносится в везикулы везикулярным транспортером моноаминов (ВМАТ), используя протонный градиент, он метаболизируется до

НА. ВМАТ - интегральный белок с двенадцатью трансмембранными доменами, который является неспецифическим транспортером биогенных аминов [Erickson, Eiden, 1993]. Представлен двумя изоформами: ВМАТ1, который присутствует в периферических тканях и в некоторых эндокринных клетках и ВМАТ2, который экспрессируется во всех основных моноаминергических нейронах мозга. ВМАТ перезаряжает везикулы с нейротрансмиттером, используя электрохимический градиент, создаваемый АТФ-зависимой протонной помпой, которая перекачивает протоны внутрь пузырьков, создавая там положительный заряд и более кислую среду по сравнению с цитоплазмой (рисунок 3). Низкий уровень pH облегчает упаковку / хранение везикулярного содержимого [Wimalasena, 2011].

Везикулы, содержащие НА, подразделяются на мелкие полупрозрачные пузырьки -синаптические везикулы, которые формируют функциональный пул, и крупные плотные пузырьки - секреторные гранулы, образующие резервный пул [Millhorn, Hokfelt, 1988]. При активации кальциевых каналов везикулы сливаются с пресинаптической мембраной, и далее происходит высвобождение медиатора в синаптическую щель. Данный процесс осуществляется благодаря наличию везикулярного цикла, состоящего из нескольких этапов с комплексами белков, участвующих в выделении нейротрансмиттера [Mochida, 2015].

Различают стимулированное и спонтанное выделение НА. Стимулированное выделение НА происходит путем экзоцитоза при участии кальция. Кальций является центральным звеном во всех аспектах экзоцитоза, включая быстрое слияние и разгрузку везикул, а также подбор и транслокацию загруженных везикул. При стимулированном выделении происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалзависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения, что приводит к увеличению концентрации кальция в цитоплазме. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению НА в синаптическую щель [Langley, Grant, 1997]. Также выделение НА происходит в состоянии покоя при спонтанном выделении. Долгое время считалось, что спонтанное выделение осуществляется независимо от кальция. Однако недавние исследования показали, что данный вид выделения может регулироваться как внеклеточным, так и внутриклеточным кальцием [Williams, Smith, 2018]. До недавнего времени физиологическая роль спонтанного выделения оставалось малоизученной, предполагалось, что он служит для выделения небольшого количества медиатора. Однако в последние годы появились работы, которые довольно широко характеризуют роль спонтанного выделения. В особенности, важен данный вид выделения при развитии нейронов, регуляции роста дендритов и аксонов, также при формировании новых синаптических контактов [Andreae, Burrone, 2018].

После высвобождения в синаптическую щель НА стимулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует НА

непродолжительно, большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспортных систем (рисунок 3).

Рисунок 3 - Схема запасания и стимулированного выделения норадреналина

[Barret et al., 2010]

НА-норадреналин, НАТ - транспортер норадреналина, ВМАТ - везикулярный

транспортер моноаминов

1.1.1.2.3. Обратный захват норадреналина

Обратный захват НА осуществляется с помощью специфического мембранного транспортера НАТ (обратный транспортер НА), который расположен в плазматической мембране НА-ергических нейронов и выполняет функцию транспортера НА из внеклеточной среды в цитоплазму нейрона. НАТ принадлежит к семейству Na +/ Cl- зависимых транспортеров, которые также включают транспортеры для дофамина, серотонина и глицина [Amara, 1992; Robinson, 2002]. НАТ представляет собой белок, состоящий из 12 трансмембранных доменов, с цитоплазматическими амино- и карбоксильными терминалями. Обратный захват с помощью НАТ является энергозависимым процессом, который связан с градиентом Na+ и Cl- на мембране нейрона. НАТ регулируется рядом внутриклеточных сигнальных молекул и основным механизмом его регуляции является фосфорилирование [Apparsundaram et al., 1998b].

1.1.1.2.4. Катаболизм норадреналина

Деградация НА происходит под воздействием митохондриального фермента моноаминоксидазы (МАО) и цитоплазматического фермента катехол-о-метилтрансферазы (КОМТ) (рисунок 4).

Рисунок 4 - Схема деградации норадреналина [Меишег, 8Ьуа1оГ£, 1995]

МАО локализуется на внешней мембране митохондрий, под его воздействием НА подвергается окислительному дезаминированию. Под действием МАО НА превращается в 3,4-диоксиминдалевый альдегид, а затем под влиянием альдегиддегидрогеназы и КОМТ — в 3,4-диоксиминдальную кислоту и ванилилминдальную кислоту (ВМК). В присутствии алкогольдегидрогеназы из катехоламинов может образовываться З-метокси-4-оксифенилгликоль (ДГФГ). Выделяют изомеры МАО с разной субстратной специфичностью: МАО-А, который преимущественно дезаминирует НА, серотонин и избирательно ингибируется хлоргилином и МАО-Б, действующий на широкий спектр фенилэтиламинов, включая бетта-фенилэтиламин. У взрослых крыс МАО-А обнаруживается преимущественно в катехоламинергических нейронах, а наибольшие концентрации отмечены в голубом пятне. Напротив, МАО-Б наиболее распространен в серотонинергических и гистаминергических нейронах, а также в глиальных клетках [Jahng, 1997].

^ 2+ и u

КОМТ представляет собой Mg зависимый фермент, под действием которого происходит О-метилирование НА [Axelrod, Weinshilboum, 1972]. НА превращается в норметанефрин и метанефрин (З-О-метил-производные НА и адреналина) [Napolitano et al., 1995], которые под влиянием МАО переходят в альдегиды, и далее в присутствии альдегидоксидазы в ВМК. КОМТ обладает широкой субстратной специфичностью, метилируя практически любой катехол независимо от компонентов боковой цепи. КОМТ распределяется неравномерно, в основном его локализация совпадает с катехоламинергическими терминалями в центральной нервной системе (ЦНС), где его активность наиболее выражена в гипоталамусе, среднем мозге, продолговатом мозге и мосте [Broch, Fonnum,1972]. Внутри нейронов КОМТ локализован в цитоплазме, эндоплазматическом ретикулуме и постсинаптической мембране [Karhunen et. al.,1994; Ulmanen et al., 1997].

1.1.1.3. Рецепторы к норадреналину

Принято выделять два типа метаботропных адренорецепторов: альфа (а), которые подразделяются на а1, а2 и бета (Р) адренорецепторы. Каждый тип может быть разделен на три подтипа (рисунок 5).

Рисунок 5 - Рецепторы к норадреналину: альфа-адренорецепторы, бета-

адренорецепторы

Первоначально было выделено два подтипа а-1 адренорецепторов - а-1а и а-1К Благодаря клонированию этих рецепторов был идентифицирован третий подтип - а-Ы. Данные подтипы адренорецепторов различаются по их распределению в ткани. Все три связаны с

белками Gaq, которые приводят к активации фосфолипазы С, что в свою очередь опосредует последующее увеличение внутриклеточного кальция и активацию протеинкиназы С [Michelotti et al., 2000]. Все три подтипа а-1 адренорецепторов присутствуют в мозге.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Муртазина, Алия Рустемовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бондаренко Н.С. Секреторная активность мозга и периферических органов: спонтанное и

стимулированное выделение норадреналина в онтогенезе крыс / Н.С. Бондаренко, А.Р. Муртазина, Л.К. Дильмухаметова и др. // Докл. Акад. Наук. - 2016. - T. 467. - С. 1-4.

2. Бондаренко Н.С. Пластичность центральных и периферических источников

норадреналина в онтогенезе у крыс / Н.С. Бондаренко, Л.К. Дильмухаметова, А.Ю. Курина, и др. // Биохимия. - 2017 - Т. 82. -№. 3. - С. 519 - 527.

3. Зубова Ю.О. Секреция норадреналина из мозга в общую систему циркуляции в

онтогенезе у крыс / Ю.О. Зубова, Н.С. Бондаренко, А.Я. Сапронова, М.В. Угрюмов // Нейрохимия. - 2015а. - Т. 32. - С. 116-122.

4. Зубова Ю.О. Моделирование хронического избирательного выключения синтеза

норадреналина в мозге у неонатальных крыс / Ю.О. Зубова, Н.С. Бондаренко, А. Я. Сапронова, М. В Угрюмов // Докл. Акад. Наук. - 2015б. - Т. 461. - С. 608-611.

5. Мицкевич, М. С. Гормональные регуляции в онтогенезе животных / М. С. Мицкевич. -

М. Наука. - 1978. - 224 с.

6. Угрюмов М. В. Механизмы нейроэндокринной регуляции / М. В. Угрюмов. - М. Наука.

- 1999. - 299с.

7. Шмидт, Р. Физиология человека / Р. Шмидт, Г. Тевс - М.: Мир, 2005. - 314с.

8. Abbott, N. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier / N. Abbott, L.

Rönnbäck, E. Hansson // Nat Rev Neurosci. - 2006. - Vol. 7. - N. 1. - P. 41-53.

9. Abbott, N. Structure and function of the blood-brain barrier / N. Abbott, A. Patabendige, D.

Dolman et al. // Neurobiol. Dis. - 2010. - Vol. 37. N. 1. - P. 13-25.

10. Abercrombie, M. Estimation of nuclear population from microtome sections / M. Abercrombie

// The anatomical record. - 1946. - Vol. 94. - N. 2. - P. 239-247.

11. Amara, S.G. Neurotransmitter transporters. A tale of two families / S.G. Amara // Nature. -

1992. - Vol. 360. - N. 6403. - P. 420-421.

12. Andreae, L.C. The role of spontaneous neurotransmission in synapse and circuit development /

L.C. Andreae, J. Burrone // Journal of neuroscience research. - 2018. - Vol. 96. - N. 3. - P. 354-359.

13. Apparsundaram, S. Acute regulation of norepinephrine transport. II. PKC modulated surface

expression of human norepinephrine transporter proteins / S. Apparsundaram, S. Schroeter, E. Giovanetti, R.D. Blakely // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1998b. - Vol. 287. - P. 744-751.

14. Axelrod J. Catecholamines / J. Axelrod, R. Weinshilboum / New England Journal of Medicine.

- 1972. - Vol. 287. - N. 5. - P. 237-242.

15. Axelrod, J. Dopamine-ß-hydroxylase: Regulation of its synthesis and release from nerve

terminals / J. Axelrod // Pharmacological Reviews. - 1972. - Vol. 24. - N. 2. - P. 233-243.

16. Barker, D.J. The fetal origins of adult hypertension / D.J. Barker // J Hypertens Suppl. - 1992. -

Vol. 10. - N. 7. - P. S39-44.

17. Barker, D.J. Fetal programming of coronary heart disease. / D.J. Barker // Trens Endocrinol.

Metab. - 2002. - Vol. 13. - P. 364-368.

18. Barrett K. E. et al. Blood as a circulatory fluid & the dynamics of blood & lymph flow / K. E.

Barrett, et al. / Ganong's review of medical physiology. - 2010. - P. 521-553.

19. Berger, B. Immunocytochemical characterization of the dopaminergic and noradrenergic

innervation of the rat neocortex during early ontogeny / B. Berger, C. Verney, M. Gay, A. Vigny // Prog Brain Res. - 1983. - Vol. 58. - P. 263-267.

20. Berger-Sweeney, J. Behavioral consequences of abnormal cortical development: insights into

developmental disabilities / J. Berger-Sweeney, C.F. Hohmann // Behav Brain Res. - 1997. -Vol. 86. - N. 2. - P. 121-142.

21. Bertler, A. The direct demonstration of a barrier mechanism in the brain capillaries / A.

Bertler, B. Falck, E. Rosengren // Acta pharmacologica et toxicologica. - 1964. - Vol. 20. -N. 4. - P. 317-321.

22. Betz, A. Functional interaction of the active zone proteins Munc13-1 and RIM1 in synaptic

vesicle priming / A. Betz, P. Thakur, H. J.Junge, et al. // Neuron. - 2001. - Vol. 30. - N. 1. -P. 183-196.

23. Blanchi, B.C. Transcription factor control of central respiratory neuron development, in:

Claude Gaultier (Ed.), Genetic Basis for Respiratory Control Disorders / B.C. Blanchi, M.H. Sieweke // Springer New York. - 2008. - P. 191- 221.

24. Blum, D. Molecular pathways involved in the neurotoxicity of 6- OHDA, dopamine and

MPTP: contribution to the apoptotic theory in Parkinson's disease / D. Blum, S. Torch, N. Lambeng, et al. // Prog Neurobiol. - 2001. - Vol. 65. - P. 135-172.

25. Bookout, A.L. High-Throughput Real-Time Quantitative Reverse Transcription PCR / A.L.

Bookout, C.L. Cummins, D.J. Mangelsdorf, et al. // Curr Protoc Mol Biol.- 2006. - P. 15-8.

26. Bocian-Sobkowska, J. Stereology of human fetal adrenal medulla / J. Bocian-Sobkowska, W.

Wozniak, L.K. Malendowicz, W. Ginda. // Histology and histopathology. - 1996. - Vol. 11. -N. 2. - P. 389-393.

27. Borisova, N.A. Ontogenesis of the hypothalamic catecholaminergic system in rats: synthesis,

uptake and release of catecholamines / N.A. Borisova, A.. Sapronova, E. V. Proshlyakova, M.V. Ugrumov // Neuroscience. - 1991. - Vol. 43. - N. 1. - P. 223-229.

28. Bornstein, S.R. Levi-Montalcini R. Chromaffin cells: the peripheral brain / S.R. Bornstein, M.

Ehrhart-Bornstein, A. Androutsellis-Theotokis, et al. // Mol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 6. - P. 1-5.

29. Brede M. Differential control of adrenal and sympathetic catecholamine release by a2-

adrenoceptor subtypes / M. Brede, G. Nagy, M. Philipp, et al. // Molecular endocrinology. -2003. - Vol. 17. - N. 8. - P. 1640-1646.

30. Broch Jr, O.J. The regional and subcellular distribution of catechol-O-methyl transferase in the

rat brain / O.J. Broch Jr, F. Fonnum // Journal of neurochemistry. - 1972. - Vol. 19. - N. 9. -P. 2049-2055.

31. Bruinink, A.P- Adrenergic binding sites in fetal rat brain / A. Bruinink, W. Lichtensteiger // J.

Neurochern. - 1984. - Vol. 43. - P. 578-581.

32. Buznikov, GA. The biogenic monoamines as regulators of early (pre-nervous) embryogenesis:

new data. / G. A. Buznikov // Adv Exp Med Biol. - 1991. - Vol. 296. - P. 33-48.

33. Callahan, T. Development of satellite glia in mouse sympathetic ganglia: GDNF and GFR

alpha 1 are not essential. / T. Callahan, H.M. Young, R.B. Anderson, et al. // Glia. - 2008. -Vol. 56. - P. 1428-1437.

34. Christenson, J. G. Preparation and properties of a homogeneous aromatic L- amino acid

decarboxylase from hog kidney / J. G. Christenson, W. Dairman, S. Udenfriend // Arch Biochem Biophys. - 1970. - Vol. 141. - N. 1. - P. 356- 367.

35. Proudfit H. K. The projections of locus coeruleus neurons to the spinal cord / H. K. Proudfit, F.

M. Clark /Progress in brain research. - Elsevier. 1991. - Vol. 88. - P. 123-141.

36. Cochard, P. Initial development of the noradrenergic phenotype in autonomic neuroblasts of the

rat embryo in vivo / P. Cochard, M. Goldstein, I. Black // Developmental biology. - 1979. -Vol. 71. - N. 1. - P. 100-114.

37. Cochard, P. Ontogenetic appearance and disappearance of tyrosine hydroxylase and

catecholamines in the rat embryo / P. Cochard, M. Goldstein, I.B. Black // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1978. - Vol. 75. - N. 6. - P. 2986-2990.

38. Coradazzi, M. Selective lesion of the developing central noradrenergic system: short- and long-

term effects and reinnervation by noradrenergic-rich tissue grafts. / M. Coradazzi, R. Gulino, S. Garozzo, G. Leanza // Journal of Neurochemistry. - 2010. - Vol. 114. - N. 3. - P. 761-771.

39. Coupland, R.E. Post-natal fate of the abdominal para-aortic bodies in man / R.E. Coupland //

Journal of anatomy. - 1954. - Vol. 88. - N. Pt 4. - P. 455.

40. Coupland, R. E. The natural history of the chromaffin cell / R. E. Coupland // London:

Longmans, Green and Co. - 1965.

41. Coupland, R.E. Electron microscopic observation on the adrenal medulla and extra-adrenal

chromaffin tissue of the postnatal rabbit / R.E. Coupland, B.S. Weakley // Journal of anatomy.

- 1970. - Vol. 106. - N. Pt 2. - P. 213.

42. Coyle, J.T. Development of the uptake and storage of L-[3H] norepinephrine in the rat brain /

J.T. Coyle, J. Axelrod // Journal of neurochemistry. - 1971. - Vol. 18. - N. 11. - P. 20612075.

43. Coyle, J.T. Tyrosine hydroxylase in rat brain: developmental characteristics / J.T. Coyle, J.

Axelrod // Journal of neurochemistry. - 1972a. - Vol. 19. - N. 4. - P. 1117-1123.

44. Coyle, J.T. Dopamine-p-hydroxylase in the rat brain: Developmental characteristics / J. T.

Coyle, J. Axelrod // Journal of Neurochemistry. - 1972b. - Vol. 19. - N. 2. - P. 449-459.

45. Champlain, J. Ontogenesis of peripheral adrenergic neurons in the rat: pre-and postnatal

observations / J.D. Champlain, T. Malmfors, L. Olson, C. Sachs // Acta physiologica scandinavica. - 1970. - Vol. 80. - N. 2. - P. 276-288.

46. Dahlstrom, A. Localization of monoamines in the lower brain stem / A. Dahlstrom, K. Fuxe //

Cellular and Molecular Life Sciences. - 1964. - Vol. 20. - N. 7. - P. 398-399.

47. De Diego, A.M.G. physiological view of the central and peripheral mechanisms that regulate

the release of catecholamines at the adrenal medulla / A.M.G. De Diego, L. Gandia, A.G. Garcia // Acta Physiol (Oxf). - 2008. - Vol. 192. - N. 2. - P. 287-301.

48. Dhawan, S. Subunit exchange between membranous and soluble forms of bovine dopamine-

beta- hydroxyiase / S. Dhawan, L.E. Duong, R.L. Ornberg, P.J. Fleming. // Bid Chan. - 1987.

- Vol. 262. - P. 1869-1875.

49. Plummer N.W. Two Subpopulations of Noradrenergic Neurons in the Locus Coeruleus

Complex Distinguished by Expression of the Dorsal Neural Tube Marker Pax7 / N.W. Plummer, E.L. Scappini, K. G. Smith, et al. // Frontiers in neuroanatomy. - 2017. - Vol. 11. -P. 60.

50. Dunkley, P.R. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences / P.R.

Dunkley, L. Bobrovskaya, M.E. Graham, et al. // Journal of neurochemistry. - 2004. - Vol. 91. - N. 5. - P. 1025-1043.

51. Eisenhofer, G. Regional release and removal of catecholamines and extraneuronal metabolism

to metanephrines / G. Eisenhofer, B. Rundquist, A. Aneman, et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1995. - Vol. 80. - N. 10. - P. 3009-3017.

52. Eisenhofer, G. Plasma metanephrines are markers of pheochromocytoma produced by catechol-

O-methyltransferase within tumors / G. Eisenhofer, H. Keiser, P. Friberg, et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1998. - Vol. 83. - N. 6. - P. 2175-2185.

53. Eisenhofer, G. The role of neuronal and extraneuronal plasma membrane transporters in the

inactivation of peripheral catecholamines / G. Eisenhofer // Pharmacology & therapeutics. -2001. - Vol. 91. - N. 1. - P. 35-62.

54. Eisenhofer, G. Pheochromocytoma: rediscovery as a catecholamine-metabolizing tumor / G.

Eisenhofer, D. S. Goldstein, I.J. Kopin, J.R. Crout // Endocrine pathology. - 2003. - Vol. 14. - N. 3. - P. 193-212.

55. Flatmark, T. Catecholamine biosynthesis and physiological regulation in neuroendocrine cells /

T. Flatmark // Acta Physiologica Scandinavica. - 2000. - Vol. 168. - N. 1. - P. 1-18.

56. Ellingson, T. Determination of differential activities of soluble and membrane-bound catechol-

O-methyltransferase in tissues and erythrocytes / T. Ellingson, S. Duddempudi, B. D. Greenberg, et al. // Journal of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. -1999. - Vol. 729. - N. 1-2. - P. 347-353.

57. Emerit, M. B. Trophic effects of neurotransmitters during brain maturation / M. B. Emerit, M.

Riad, M. Hamon // Neonatology. - 1992. - Vol. 62. - N. 4. - P. 193-201.

58. Enomoto, H. GFRal-deficient mice have deficits in the enteric nervous system and kidneys /

H. Enomoto, T. Araki, A. Jackman, et al. // Neuron. - 1998. - Vol. 21. - N. 2. - P. 317-324.

59. Erdtsieck- Ernste, B. H. Pre- and postnatal developmental changes of adrenoceptor subtypes in

rat brain / B. H. Erdtsieck- Ernste, M. G. Feenstra, G. J. Boer // J Neurochem. - 1991. - Vol. 57 - N. 3. - P. 897-903.

60. Erickson, J.D. Functional identification and molecular cloning of a human brain vesicle

monoamine transporter / J.D. Erickson, L.E. Eiden // Journal of neurochemistry. - 1993. -Vol. 61. - N. 6. - P. 2314-2317.

61. Felten, D.L. Evidence for a neurotrophic role of noradrenaline neurons in the postnatal

development of rat cerebral cortex / D.L. Felten, H. Hallman, G. Jonsson // J Neurocytol. -1982. - Vol. 11. - P. 119-135.

62. Fujinaga, M. Gene expression of catecholamine synthesizing enzymes and P adrenoceptor

subtypes during rat embryogenesis / M. Fujinaga, J.C. Scott // Neuroscience letters. - 1997. -Vol. 231. - N. 2. - P. 108-112.

63. Furlan, A. Multipotent peripheral glial cells generate neuroendocrine cells of the adrenal

medulla / A. Furlan, V. Dyachuk, M.E. Kastriti, et al. // Science. - 2017. - Vol. 357. - N. 6346. - P. eaal3753.

64. Gaspar, P. The developmental role of serotonin: news from mouse molecular genetics / P.

Gaspar, O. Cases, L. Maroteaux // Nature Reviews Neuroscience. - 2003. - Vol. 4. - N. 12. -P. 1002.

65. Goldstein, D.S. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in

humans / D.S. Goldstein, G. Eisenhofer, I.J. Kopin // J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - Vol. 305. - P. 800-811.

66. Goldstein, M. Inhibition of norepinephrine biosynthesis at the dopamine- beta- hydroxylation

stage / M. Goldstein // Pharmacol Rev. - 1966. - Vol. 18. - P. 77-91.

67. Goridis, C. Specification of catecholaminergic and serotonergic neurons / C. Goridis, H. Rohrer

// Nature Reviews Neuroscience. - 2002. - Vol. 3. - N. 7. - P. 531.

68. Graefe, K. H. Neuronal and extraneuronal uptake and metabolism of catecholamines / K. H.

Graefe, M. Henseling // General Pharmacology: The Vascular System. - 1983. - Vol. 14. - N. 1. - P. 27-33.

69. Guillemot, F. Dynamic expression of the murine Achaete-Scute homologue Mash-1 in the

developing nervous system / F. Guillemot, A.L. Joyner // Mechanisms of development. -1993. - Vol. 42. - N. 3. - P. 171-185.

70. Gyires, K. a2-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological, pharmacological actions / K.

Gyires, Z.S. Zadori, T. Török, P. Matyus // Neurochemistry international. - 2009. - Vol. 55. -N. 7. - P. 447-453.

71. Hansson, S.R. Ontogeny of vesicular monoamine transporter mRNAs VMAT1 and VMAT2: I.

The developing rat central nervous systeml / S.R. Hansson, B.J. Hoffman, E. Mezey // Developmental brain research. - 1998. - Vol. 110. - N. 1. - P. 135-158.

72. Happe, H.K. Alpha- 2 adrenergic receptor development in rat CNS: an autoradiographic study /

H.K. Happe, C.L. Coulter, M.E. Gerety, et al. // Neurosci. - 2004. - Vol. 123. - P. 167-178.

73. Harden, T.K. Ontogeny of ß-adrenergic receptors in rat cerebral cortex / T.K. Harden, , Wolfe,

B. B. Sporn, et al. // Brain Research. - 1977. - Vol. 125. - N. 1. - P. 99-108.

74. Hei Chan W. Differences in CART expression and cell cycle behavior discriminate

sympathetic neuroblast from chromaffin cell lineages in mouse sympathoadrenal cells / W. Hei Chan, D.G. Gonsalvez, H.M. Young, et al. // Developmental neurobiology. - 2016. - Vol. 76. - N. 2. - P. 137-149.

75. Hendershot, T.J. Conditional deletion of Hand2 reveals critical functions in neurogenesis and

cell type-specific gene expression for development of neural crest-derived noradrenergic sympathetic ganglion neurons / T.J. Hendershot, H. Liu, D.E. Clouthier, et al. // Developmental biology. - 2008. - Vol. 319. - N. 2. - P. 179-191.

76. Hildreth, V. Autonomic innervation of the developing heart: origins and function. / V. Hildreth,

R.H. Anderson, D.J. Henderson // Clin Anat. - 2009. - Vol. 22. - P. 36-46

77. Hirsch, M.R. Control of noradrenergic differentiation and Phox2a expression by MASH1 in the

central and peripheral nervous system / M.R. Hirsch, M.C. Tiveron, F. Guillemot, et al. // Development. - 1998. - Vol. 125. - N. 4. - P. 599-608.

78. Honma, Y. Artemin is a vascular-derived neurotropic factor for developing sympathetic

neurons / Y. Honma, T. Araki, S. Gianino /Neuron. - 2002. - Vol. 35. - N. 2. - P. 267-282.

79. Huber, K. The development of the chromaffin cell lineage from the neural crest / K. Huber, C.

Kalcheim, K. Unsicker // Auton Neurosci. - 2009. - Vol. 151. - P. 10-16.

80. Izvolskaia, M. The influence of catecholamine on the migration of gonadotropin-releasing

hormone-producing neurons in the rat foetuses / M. Izvolskaia, A.H. Duittoz, , Y. Tillet, M.V. Ugrumov // Brain Structure and Function. - 2009. - Vol. 213. - N. 3. - P. 289-300.

81. Jahng, J.W. Localization of monoamine oxidase A and B mRNA in the rat brain by in situ

hybridization / J.W. Jahng, T.A. Houpt, T.C. Wessel, et al. // Synapse. - 1997. - Vol. 25. - N. 1. - P. 30-36.

82. Kable, J.W. In vivo gene modification elucidates subtype-specific functions of alpha(2)-

adrenergic receptors / J.W. Kable, L.C. Murrin, D.B. Bylund // J Pharmacol Exp Ther - 2000. - Vol. 293. - N. 1. - P. 1-7.

83. Kameda, Y. Homeobox gene hoxa3 is essential for the formation of the carotid body in the

mouse embryos / Y. Kameda, T. Nishimaki, M. Takeichi, O. Chisaka // Developmental biology. - 2002. - Vol. 247. - N. 1. - P. 197-209.

84. Kameda, Y. FRS2a 2F/2F mice lack carotid body and exhibit abnormalities of the superior

cervical sympathetic ganglion and carotid sinus nerve / Y. Kameda, M. Ito, T. Nishimaki, N. Gotoh // Developmental biology. - 2008. - Vol. 314. - N. 1. - P. 236-247.

85. Kameda, Y. Hes1 is required for the development of the superior cervical ganglion of

sympathetic trunk and the carotid body / Y. Kameda, T. Saitoh, N. Nemoto // Developmental Dynamics. - 2012. - Vol. 241. - N. 8. - P. 1289-1300.

86. Kameda, Y. Signaling molecules and transcription factors involved in the development of the

sympathetic nervous system, with special emphasis on the superior cervical ganglion / Y. Kameda // Cell and tissue research. - 2014. - Vol. 357. - N. 3. - P. 527-548.

87. Kapoor, A. Fetal programming of hypothalamo-pituitary-adrenal function: prenatal stress and

glucocorticoids / A. Kapoor, E. Dunn, A. Kostaki // The Journal of physiology. - 2006. - Vol. 572. - N. 1. - P. 31-44.

88. Karhunen, T. Distribution of catechol- O- methyltransferase enzyme in rat tissues / T.

Karhunen, C. Tilgmann, Ulmanen, et al. // J Histochem Cytochem. - 1994. - Vol. 42. - N. 8. - P. 1079- 1090.

89. Kaufman, S. Dopamine- beta- hydroxylase / S. Kaufman, S. Friedman. // Pharmacol Rev. -

1965. - Vol. 17. - P. 71-100.

90. Kostrzewa R. M. The blood-brain barrier for catecholamines—Revisited / R.M. Kostrzewa //

Neurotoxicity research. - 2007. - Vol. 11. - N. 3-4. - P. 261-271.

91. Kreider, M.L. Transiently overexpressed a2- adrenoceptors and their control of DNA synthesis

in the developing brain / M.L. Kreider, F.J. Seidler, M. Cousins et al. // Dev Brain Res. -2004. - Vol. 152. - P. 233-239.

92. Kuchel, O. Free and conjugated plasma catecholamines in hypertensive patients with and

without pheochromocytoma / O. Kuchel, N.T. Buu, A. Fontaine // Hypertension. - 1980. -Vol. 2. - N. 2. - P. 177-186.

93. Kumer, S.C. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression / S.C.

Kumer, K.E. Vrana // Journal of neurochemistry. - 1996. - Vol. 67. - N. 2. - P. 443-462.

94. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of

bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. - 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

95. Landis S.C. Neural crest cell lineages / S.C Landis, P.H Patterson // Trends Neurosci. - 1981. -

Vol. 4. - P.172-175.

96. Langer, S.Z. 25 years since the discovery of presynaptic receptors: present knowledge and

future perspectives / S.Z. Langer //Trends in pharmacological sciences. - 1997. - Vol. 18. -N. 3. - P. 95-99.

97. Langley, K. Are exocytosis mechanisms neurotransmitter specific? / K. Langley, N.J. Grant //

Neurochem Int. - 1997. - Vol. 31. - P. 739-757.

98. Lauder, J.M. Ontogeny of monoamine neurons in the locus coeruleus, Raphe nuclei and

substantia nigra of the rat. I. Cell differentiation / J.M. Lauder, F.E. Bloom // J Comp Neurol.-1974. - Vol. 155. - N. 4. - P. 469-481.

99. Lauder, J.M. Neurotransmitters as growth regulatory signals: role of receptors and second

messengers / J.M. Lauder // Trends Neurosci. - 1993. - Vol. 16. - P. 233-240.Leistikow, E. A. Is coronary artery disease initiated perinatally? / E. A. Leistikow //Seminars in thrombosis and hemostasis. - Copyright© 1998 by Thieme Medical Publishers, Inc., 1998. - Vol. 24. -N. 02. - P. 139-143.

100.Lenartowski, R. Epigenetic, transcriptional and posttranscriptional regulation of the tyrosine hydroxylase gene / R. Lenartowski, A. Goc // International Journal of Developmental Neuroscience. - 2011. - Vol. 29. - N. 8. - P. 873-883.

101.Levitt M. Elucidation of the rate-limiting step in norepinephrine biosynthesis in the perfused guinea-pig heart / M. Levitt, S. Spector, A. Sjoerdsma, S. Udenfriend, / Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1965. - Vol. 148. - N. 1. - P. 1-8.

102.Levitt, P. New evidence for neurotransmitter influences on brain development / P. Levitt, J.A. Harvey, E. Friedman, et al. // Trends in neurosciences. - 1997. - Vol. 20. - N. 6. - P. 269274.

103.Lidov, H.G.W. Characterization of the monoaminergic innervation of immature rat neocortex: a histofluorescence analysis / H.G.W. Lidov, M.E. Molliver, N.R. Zecevic // Journal of Comparative Neurology. - 1978. - Vol. 181. - N. 3. - P. 663-679.

104.Lim, K.C. Engel Gata3 loss leads to embryonic lethality due to noradrenaline deficiency of the sympathetic nervous system / K.C. Lim, G. Lakshmanan, S.E. Crawford, et al. // Nature genetics. - 2000. - Vol. 25. - N. 2. - P. 209-212.

105.Lindvall O. The organization of the ascending catecholamine neuron systems in the rat brain as revealed by the glyoxylic acid fluorescence method / O. Lindvall, A. Bjorklund // Acta physiologica Scandinavica. Supplementum. - 1974. - Vol. 412. - P. 1-48.

106.Lindvall O. Organization of catecholamine neurons projecting to the frontal cortex in the rat / O. Lindvall, A. Bjorklund, I. Divac // Brain research. - 1978. - Vol. 142. - N. 1. - P. 1-24.

107.Lohr, J. Development of adrenal chromaffin cells in Sf1 heterozygous mice / J. Lohr, P. Gut, N. Karch, et al. //Cell and tissue research. - 2006. - Vol. 325. - N. 3. - P. 437-444.

108.Loizou, L.A. Uptake of monoamines into central neurons and the blood- brain barrier in the infant rat / L.A. Loizou // Br J Pharmacol. - 1970. - Vol. 40. - P. 800-813.

109.Lorton, D. Development of brain beta- adrenergic receptors after neonatal 6-hydroxydopamine treatment / D. Lorton, J. Bartolome, T.A. Slotkin, J.N. Davis // Brain Res Bull. - 1988. - Vol. 21. - N. 4. - P. 591-600.

110.MacMillan, L.B. Central hypotensive effects of the a2A-adrenergic receptor subtype / L. B. MacMillan, L. Hein, M. S. Smith, et al. //Science. - 1996. - Vol. 273. - N. 5276. - P. 801803.

111.Mahata, S.K. Vesicle monoamine transporters 1 and 2: differential distribution and regulation of their mRNAs in chromaffin and ganglion cells of rat adrenal medulla / S.K. Mahata, M. Mahata, R. Fischer-Colbrie, H. Winkler // Neuroscience letters. - 1993. - Vol. 156. - N. 1-2. - P. 70-72.

112.Mascorro, J.A. Ultrastructural studies of the effects of reserpine on mouse abdominal sympathetic paraganglia / J.A. Mascorro, R.D. Yates // The Anatomical Record. - 1971. -Vol. 170. - N. 3. - P. 269-279.

113.Mascorro, J.A. Morphological observations of small granule-containing (Chromaffin) cells in the celiac ganglion of the guinea pig, with emphasis on cell contacts / J.A. Mascorro, T.F. Breaux, R.D. Yates // Microscopy research and technique. - 1994. - Vol. 29. - N. 2. - P. 169176.

114.McNicol A. M. Adrenal medulla and paraganglia / A. M. McNicol // Endocrine Pathology:. -Springer, New York, NY, 2010. - P. 281-295.

115.McNicol A. M. Adrenal Medulla and Paraganglia / A. M. McNicol. Humana, New York, 2004. -227-243 pp

116.Melmed S. Williams textbook of endocrinology / S Melmed et al. Philadelphia: Saunders. -2011.

117.Meunier, M. Abrégés: Neurotransmetteurs (2nd ed.) / M. Meunier, A. Shvaloff. - Masson: Paris. - 1995. - 260 pp.

118.Michelotti, G.A. Alpha 1-adrenergic receptor regulation: Basic science and clinical implications / G.A Michelotti, D.T. Price, D.A. Schwinn // Pharmacol Ther - 2000. - Vol. 88. - N. 2. - P. 281-309.

119.Millhorn, D.E. Chemical messengers and their coexistence in individual neurons / D.E. Millhorn, T. Hokfelt // News Physiol Sci. - 1988. - N. 3. - P. 1-5.

120.Miyaguchi, H. Dopamine penetrates to the central nervous system in developing rats / H. Miyaguchi, I. Kato, T.Sano, et al. // Pediatr Int. - 1999. - Vol. 41. - P. 363-368.

121.Mochida, S. Overview: Presynaptic Terminal Proteins Orchestrate Stepwise Synaptic Vesicle Phases / S. Mochida // Presynaptic Terminals. - Springer, Tokyo, 2015. - P. 3-44.

122.Moore, R.Y. Central catecholamine neuron systems: anatomy and physiology of the norepinephrine and epinephrine systems. / R.Y. Moore, F.E. Bloom // Annu Rev Neurosci. -1979. - Vol. 2. - P. 113- 168.

123.Morikawa, Y. Hand2 determines the noradrenergic phenotype in the mouse sympathetic nervous system / Y. Morikawa, F. D'Autréaux, M.D. Gershon, P. Cserjesi // Developmental biology. - 2007. - Vol. 307. - N. 1. - P. 114-126.

124.Nakashima A. Proteasomal degradation of tyrosine hydroxylase and neurodegeneration / A. Nakashima // Journal of neurochemistry. - 2012. - Vol. 120. - N. 2. - P. 199-201.

125.Nagashimada M. Autonomic neurocristopathy-associated mutations in PHOX2B dysregulate Sox10 expression / M. Nagashimada, H. Ohta, C. Li, et al. // The Journal of clinical investigation. - 2012. - Vol. 122. - N. 9. - P. 3145-3158.

126.Nagatsu, T. Tyrosine hydroxylase the initial step in norepinephrine biosynthesis / T. Nagatsu, M. Levitt, S. Udenfriend // Journal of Biological Chemistry. - 1964. - Vol. 239. - N. 9. - P. 2910-2917.

127.Nagatsu, T. Photometric assay of dopamine-P-hydroxylase activity in human blood / T. Nagatsu, S. Udenfriend // Clinical Chemistry. - 1972. - Vol. 18. - N. 9. - P. 980-983.

128.Nagatsu, T. Dopamine beta- hydroxyiase / T. Nagatsu, et al. / (eds): Neuromethods I. Clifton, NJ. Humana - 1986 - chap. 3. - pp 79- 116.

129.Nagatsu, T. Catecholamine Research: From Molecular Insights to Clinical Medicine / T. Nagatsu, T. Nabeshima, R. McCarty, D.S. Goldstein // Springer Science & Business Media. -2013. - Vol. 53.

130.Napolitano A. The role of monoamine oxidase and catechol O-methyltransferase in dopaminergic neurotransmission / A. Napolitano, A. M. Cesura, M. P. Da // Journal of neural transmission. Supplementum. - 1995. - Vol. 45. - P. 35-45.

131.Naqui, S.Z.H. The noradrenergic system influences the fate of Cajal-Retzius cells in the developing cerebral cortex / S.Z.H. Naqui, B. S.Harris, D. Thomaidou, J.G. Parnavelas // Developmental brain research. - 1999. - Vol. 113. - N. 1-2. - P. 75-82.

132.Nedergaard, J. Norepinephrine as a morphogen?: its unique interaction with brown adipose tissue / J. Nedergaard, D. Herron, A. Jacobsson, et al. // Int J Dev Biol. - 1995. - Vol. 39. - P. 827-837.

133.Nguyen, L. Neurotransmitters as early signals for central nervous system development / L. Nguyen, J.M. Rig, V. Rocher, et al. // Cell Tissue Res. - 2001. - N. 305. - P. 187-202.

134.Nomura, Y. Regional changes in monoamine content and uptake of the rat brain during postnatal development / Y. Nomura, F. Naitoh, T. Segawa // Brain research. - 1976. - Vol. 101. - N. 2. - P. 305-315.

135.Nomura, Y. Ontogeny of influence of clonidine on high potassium-induced release of noradrenaline and specific [3H] clonidine binding in the rat brain cortex / Y. Nomura, I. Yotsumoto, Y. Nishimoto // Developmental neuroscience. - 1982. - Vol. 5. - N. 2-3. - P. 198-204.

136.Owman, C. Histochemical and chemical studies on pre-and postnatal development of the different systems of "short" and "long" adrenergic neurons in peripheral organs of the rat / C. Owman, N.O. Sjoberg, G. Swedin // Zeitschrift fur Zellforschung und mikroskopische Anatomie. - 1971. - Vol. 116. - N. 3. - P. 319-341.

137.Prabhakar, N.R. Peripheral chemoreceptors in health and disease / N.R. Prabhakar, Y.J. Peng // Journal of Applied Physiology. - 2004. - Vol. 96. - N. 1. - P. 359-366.

138.Pattyn, A. Expression and interactions of the two closely related homeobox genes Phox2a and Phox2b during neurogenesis / A. Pattyn, X. Morin, H. Cremer, et al. // Development. - 1997. - Vol. 124. - N. 20. - P. 4065-4075.

139.Pattyn, A. Specification of the central noradrenergic phenotype by the homeobox gene Phox2b / A. Pattyn, C. Goridis, J.F. Brunet // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2000. - Vol. 15.

- N. 3. - P. 235-243.

140.Pattyn, A. Delays in neuronal differentiation in Mash1/Ascl1 mutants / A. Pattyn, F. Guillemot, J.F. Brunet // Developmental biology. - 2006. - Vol. 295. - N. 1. - P. 67-75

141.Pattyn, A. Specification of the central noradrenergic phenotype by the homeobox gene Phox2b / A. Pattyn, C. Goridis, J.F. Brunet // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2000. - Vol. 15.

- N. 3. - P. 235-243.

142.Philipp, M. Adrenergic receptor knockout mice: Distinct functions of 9 receptor subtypes / M. Philipp, L. Hein // Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 101. - N. 5. - P. 65-74.

143.Phillips, J. K. Differential expression of the noradrenaline transporter in adrenergic chromaffin cells, ganglion cells and nerve fibres of the rat adrenal medulla / J. K. Phillips, R. Dubey, E. Sesiashvilvi, et al. //Journal of chemical neuroanatomy. - 2001. - Vol. 21. - N. 1. - P. 95104.

144.Pittman, R.N. Ontogeny of beta 1- and beta 2- adrenergic receptors in rat cerebellum and cerebral cortex / R.N. Pittman, K.P. Minneman, P.B. Molinoff // Brain Res. - 1980. - Vol. 188. - N. 2. - P. 357-368.

145.Potzner, M.R. Sequential requirement of Sox4 and Sox11 during development of the sympathetic nervous system / M.R. Potzner, K. Tsarovina, E. Binder, et al. // Development. -2010. - Vol. 137. - N. 5. - P. 775-784.

146.Pronina, T. P., Makarenko I. Influence of Serotonin on the Development and Migration of Gonadotropin-Releasing Hormone Neurones in Rat Foetuses / T. Pronina, E. Adamskaya, M. Ugrumov, et al. // Journal of neuroendocrinology. - 2003a. - Vol. 15. - N. 6. - P. 549-558.

147.Pronina, T. Influence of Monoamines on Differentiating Gonadotropin-Releasing Hormone Neurones in Foetal Mice / T. Pronina, M. Ugrumov, A. Calas, et al. // Journal of neuroendocrinology. - 2003b. - Vol. 15. - N. 10. - P. 925-932.

148.Puymirat, J. Tixier- Vidal A. Prenatal and postnatal ontogenesis of neurotransmitter-synthetizing enzymes and [125I]tetanus toxin binding capacity in the mouse hypothalamus / J. Puymirat, A. Faivre- Bauman, B. Bizzini // Brain Res. - 1982. - Vol. 255. - N. 2. - P. 199206.

149.Reiprich, S. SoxE proteins are differentially required in mouse adrenal gland development / S. Reiprich, C.C. Stolt, S. Schreiner, et al. // Molecular biology of the cell. - 2008. - Vol. 19. -N. 4. - P. 1575-1586.

150.Robertson, S. D. Developmental origins of central norepinephrine neuron diversity / S. D. Robertson, N. W. Plummer, J. De Marchena, P. Jensen // Nature neuroscience. - 2013. - Vol. 16. - N. 8. - P. 1016.

151.Robinson, M. B. Regulated trafficking of neurotransmitter transporters: common notes but different melodies / M. B. Robinson // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 80. - P. 1-11.

152.Ross M Histology: A Text and Atlas (6th ed.) / M. Ross, W. Pawlina. - Lippincott Williams & Wilkins. - 2011. - pp. - 708, 780.

153.Sabban, E.L. Subcellular site of biosynthesis of the catecholamine biosynthetic enzymes in bovine adrenal medulla / E.L. Sabban, M. Goldstein // Neurochem. - 1984. - N. 43. - P. 1663166

154.Sabban, E.L. In vivo biosynthesis of two subunit forms of dopamine beta- hydroxylation in rat brain / E.L. Sabban, L.J. Kuhn, B E. Levin // Neurosci. - 1987. - N. 7. - P. 192-200.

155.Sabban, E. L. Multiple Pathways in Regulation of Dopamine -Hydroxylase / E. L. Sabban, B. B. Nankova // Advances in pharmacology. - 1997. - Vol. 42. - P. 53-56.

156.Sachs, C. Development of the blood- brain barrier for 6- hydroxydopamine / C.Sachs // J Neurochem. - 1973. - Vol. 20. - P. 1753-1760.

157.Schlumpf, M. Beta- adrenergic binding sites in fetal rat central nervous system and pineal gland: their relation to other receptor sites / M. Schlumpf, A. Bruinink, W. Lichtensteiger, et al. // Dev. Pharmacol. Ther. - 1987. - Vol. 10. - P. 422-435.

158.Schneider, C. Bone morphogenetic proteins are required in vivo for the generation of sympathetic neurons / C. Schneider, H. Wicht, J. Enderich, et al. // Neuron. - 1999. - Vol. 24. - N. 4. - P. 861-870.

159.Schober, A. Cell Loss and Autophagy in the Extra-Adrenal Chromaffin Organ of Zuckerkandl are Regulated by Glucocorticoid Signalling / A. Schober, R. Parlato, K. Huber, et al. //Journal of neuroendocrinology. - 2013. - Vol. 25. - N. 1. - P. 34-47.

160.Schütz, B. Vesicular amine transporter expression and isoform selection in developing brain, peripheral nervous system and gut / B. Schütz, M.K.H. Schäfer, L. E. Eiden, et al. // Dev. brain res. - 1998. - Vol. 106. - N.1. - P. 181- 204.

161.Sessa, G. Biochemical changes in rat brain associated with the development of the blood-brain barrier / G. Sessa, M.M. Perez // Journal of neurochemistry. - 1975. - Vol. 25. - N. 6. - P. 779-782.

162.Shi H. Nestin Expression defines both glial and neuronal progenitors in postnatal sympathetic ganglia / H. Shi, H. Cui, G. Alam, et al. // Journal of Comparative Neurology. - 2008. - Vol. 508. - N. 6. - P. 867-878.

163.Shen H. Distribution of a1-adrenoceptor subtype proteins in different tissues of neonatal and adult rats / H. Shen, K.G. Peri, X.F. Deng, et al. // Canadian journal of physiology and pharmacology. - 2000. - Vol. 78. - N. 3. - P. 237-243. 164.Slotkin, T.A. Maturation of the adrenal medulla—II: content and properties of catecholamine storage vesicles of the rat / T.A. Slotkin // Biochemical pharmacology. - 1973. - Vol. 22. - N.

16. - P. 2033-2044.

165.Smith, P.K. Measurement of protein using bicinchoninic acid / P.E. Smith, R I. Krohn, G.T.

Hermanson, et al. // Anal. biochem. - 1985. - Vol. 150. - N. 1. - P. 76-85. 166.Specht, L.A. Light-microscopic immunocytochemical localization of tyrosine hydroxylase in prenatal rat brain. II. Late ontogeny / L.A. Specht, V.M. Pickel, T.H. Joh, D.J Reis // Journal of Comparative Neurology. - 1981. - Vol. 199. - N. 2. - P. 255-276. 167.Starke, K. Presynaptic autoreceptors in the third decade: Focus on alpha2-adrenoceptors / K.

Starke // J Neurochem. - 2001. - Vol. 78. - P. 685-693. 168.Stubbusch, J. Synaptic protein and pan-neuronal gene expression and their regulation by Dicer-dependent mechanisms differ between neurons and neuroendocrine cells / J. Stubbusch, P. Narasimhan, K. Huber, et al. // Neural development. - 2013. - Vol. 8. - N. 1. - P. 16. 169.Subramanian, A. Organs of Zuckerkandl: their surgical significance and a review of a century of literature / A. Subramanian, V.K. Maker // The American journal of surgery. - 2006. - Vol. 192. - N. 2. - P. 224-234. 170.Swanson, L.W. The locus coeruleus: a cytoarchitectonic, Golgi and immunohistochemical study in the albino rat / L.W. Swanson // Brain research. - 1976. - Vol. 110. - N. 1. - P. 3956.

171.Tekin, I. Complex molecular regulation of tyrosine hydroxylase / I. Tekin, R. Roskoski, N. Carkaci-Salli, K. E. Vrana // Journal of neural transmission. - 2014. - Vol. 121. - N. 12. - P. 1451-1481.

172.Thomas, S.A. Noradrenaline is essential for mouse fetal development / S.A. Thomas, A.M. Matsumoto, R.D. Palmiter // Nature. - 1995. - N. 374. - P. 643-646.

173.Thomas, G.B. Concentrations of dopamine and noradrenaline in hypophysial portal blood in the sheep and the rat / G.B. Thomas, J.T. Cummins, G. Smythe, et al. // J Endocrinol. - 1989. - N. 121. - P. 141-147.

174.Tischler A. S. The rat adrenal medulla. II. Proliferative lesions / A. S. Tischler, R. A. DeLellis // Journal of the American College of Toxicology. - 1988. - Vol. 7. - N. 1. - P. 23-44.

175.Tischler, A.S. The rat adrenal medulla / A.S. Tischler // Toxicologic pathology. - 1989. - Vol.

17. - N. 2. - P. 330-332.

176.Tsubota, S. Origin and initiation mechanisms of neuroblastoma / S. Tsubota, K. Kadomatsu // Cell and tissue research. - 2018. - P. 1-11.

177.Ugrumov, M.V. The adsorptive and transport capacity of tanycytes during the perinatal period of the rat / M.V. Ugrumov, M S. Mitskevich // Cell Tissue Res. - 1980. - Vol. 211. - N. 3. -P. 493-501.

178.Ugrumov, M.V. Hypothalamic monoaminergic systems in ontogenesis: development and functional significance / M.V. Ugrumov // Int J Devl Biology. - 1997. - N. 41. - P. 809-816.

179.Ugrumov, M.V. Developing brain as an endocrine organ: a paradoxical reality / M.V. Ugrumov // Neurochem Res. - 2010. - Vol. 35. - N. 6. - P. 837-850.

180.Ulmanen, I. Expression and intracellular localization of catechol O-methyltransferase in transfected mammalian cells / I. Ulmanen, J. Peränen, J. Tenhunen, C. Tilgmann, T. Karhunen, P. Panula, K. Lundström // European journal of biochemistry. - 1997. - Vol. 243. - N. 1-2. - P. 452-459.

181.Unsicker, K. The chromaffin cell and its development / K. Unsicker, K. Huber, G. Schütz, C. Kalcheim // Neurochemical research. - 2005. - Vol. 30. - N. 6-7. - P. 921-925.

182.Verhofstad, A.A.J. Immunohistochemical and biochemical study on the development of the noradrenaline-and adrenaline-storing cells of the adrenal medulla of the rat / A.A.J. Verhofstad, R.E. Coupland, T.R. Parker, M. Goldstein // Cell and tissue research. - 1985. -Vol. 242. - N. 2. - P. 233-243.

183.Verney, C. Dopamine- beta- hydroxylase- like immunoreactivity in the fetal cerebral cortex of the rat: noradrenergic ascending pathways and terminal fields / C. Verney, B. Berger, M. Baulac, et al. // Int J Dev Neurosci. - 1984. - Vol. 2. - N. 5. - P. 491-503.

184.Viemari, J.C. Phox2a gene, A6 neurons, and noradrenaline are essential for development of normal respiratory rhythm in mice / J.C. Viemari, M. Bevengut, H. Burnet, et al. // J Neurosci. - 2004. - N. 24. - P. 928- 937.

185.Virgintino, D. Immunolocalization of tight junction proteins in the adult and developing human brain / D. Virgintino, M. Errede, D. Robertson // Histochemistry and cell biology. - 2004. -Vol. 122. - N. 1. - P. 51-59.

186.Vitalis, T. Developmental expression of monoamine oxidases A and B in the central and peripheral nervous systems of the mouse / T. Vitalis, C. Fouquet, C. Alvarez, et al. // Journal of Comparative Neurology. - 2002. - Vol. 442. - N. 4. - P. 331-347.

187.Wachter, S.B. Beta- adrenergic receptors, from their discovery and characterization through their manipulation to beneficial clinical application / S.B. Wachter, E.M. Gilbert // Cardiology. - 2012. - Vol. 122. - P. 104-112.

188.Wang, Y. Rim is a putative Rab3 effector in regulating synaptic-vesicle fusion / Y. Wang, M. Okamoto, F. Schmitz // Nature. - 1997. - Vol. 388. - N. 6642. - P. 593-598.

189.Wang, C.C. Monoamine oxidase a expression is vital for embryonic brain development by modulating developmental apoptosis / C.C. Wang, A. Borchert, A. Ugun-Klusek, et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - Vol. 286. - N. 32. - P. 28322- 28330.

190.Waring, H. Development of the adrenal gland of the mouse / H. Waring // Q J Microsc Sci. -1936. - Vol. 78. - P. 329-336.

191.Weihe, E. Localization of vesicular monoamine transporter isoforms (VMAT1 and VMAT2) to endocrine cells and neurons in rat / E. Weihe, M.K.H. Schäfer, J.D. Erickson, L.E. Eiden // Journal of Molecular Neuroscience. - 1994. - Vol. 5. - N. 3. - P. 149-164.

192.West, G.B. The function of the organs of Zuckerkandl / G.B. West, D.M. Shepherd, R.B. Hunter, AR. Macgregor // Clinical science. - 1953. - Vol. 12. - N. 4. - P. 317-325.

193.Wiley, R.G. Neuronal lesioning with axonally transported toxins / R.G. Wiley, Iv R.H. Kline // Journal of neuroscience methods. - 2000. - Vol. 103. - N. 1. - P. 73-82.

194.Williams, C.L. Calcium dependence of spontaneous neurotransmitter release / C.L. Williams, S.M. Smith // Journal of neuroscience research. - 2018. - Vol. 96. - N. 3. - P. 335-347.

195.Wimalasena, K. Vesicular monoamine transporters: Structure function, pharmacology, and medicinal chemistry / K. Wimalasena // Med. Res. Rev. - 2011. - Vol. 31. - N. 4. - P. 483519.

196.Winzer-Serhan, U.H. 2B Adrenoceptor mRNA expression during rat brain development / U.H. Winzer-Serhan, F.M. Leslie // Dev Brain Res. - 1997. - Vol. 100. - P. 90-100.

197.Winzer-Serhan, U.H. Expression of 2 adrenoceptors during rat brain development. I: 2A Messenger RNA expression / U.H. Winzer-Serhan, H.K. Raymon, R.S. Broide, et al. // Neuroscience. - 1997a. - Vol. 76. - P. 241-260.

198.Winzer-Serhan, U.H. Expression of 2 adrenoceptors during rat brain development. II: 2C Messenger RNA expression and [3H] rauwolscine binding / U.H. Winzer-Serhan, H. K. Raymon, R.S. Broide, et al. // Neuroscience. - 1997b. - N. 76. - P. 261-272.

199.Wrenn, C.C. Central noradrenergic lesioning using anti-DBH-saporin: anatomical findings / C.C. Wrenn, M.J. Picklo, D A. Lappi // Brain research. - 1996. - Vol. 740. - N. 1-2. - P. 175184

200.Zheng, X. Pharmacological Intervention of Brain Neurotransmission Affects Exercise Capacity / X. Zheng, H. Hasegawa // Physical Activity and the Aging Brain. - 2017. - P. 53-64.