Роль ERK 1/2 киназ в регуляции нигростриатных взаимодействий у крыс с повышенной судорожной готовностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Дорофеева Надежда Алексеевна

• Дорофеева Надежда Алексеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Дорофеева Надежда Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпилепсия и эпилептиформные состояния

1.2. Система базальных ганглиев и ее роль в эпилептиформной активности мозга

1.2.1. Роль стриатума в системе базальных ганглиев

1.2.2. Принцип регуляции моторной активности базальными ганглиями

1.3. Основные нейромедиаторные системы базальных ганглиев

1.3.1. Глутаматергическая система

1.3.2. ГАМК-ергическая система

1.3.3. Дофаминергическая система

1.3.3.1 Рецепторы дофамина

1.4. БЯК1/2 киназы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Экспериментальные модели

2.2. Обработка материала

2.2.1. Иммуногистохимический метод

2.2.2. Иммуннофлуоресцентный метод

2.2.3. Вестерн-блот анализ

2.3. Морфофункциональный анализ материала

2.4. Статистический анализ результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Анализ морфофункционального состояния нигростриатной системы крыс линии Крушинского-Молодкиной и крыс линии Вистар

3.1.1. Активность БКК1/2 киназы в нигростриатной системы крыс линии КМ

3.1.2. Морфофункциональный анализ глутаматергических нейронов нигростриатной системы крыс линии КМ

3.1.3. Морфофункциональный анализ ГАМК-ергических нейронов нигростриатной системы крыс линии КМ

3.1.4. Морфофункциональный анализ дофаминергических нейронов нигростриатной системы крыс линии КМ

3.2. Морфофункциональный анализ нигростриатной системы крыс линии КМ при воздействии специфическим звуковым сигналом

3.2.1. Изменение активности БККШ киназ в ЧС и стриатуме крыс КМ, при предъявлении звукового сигнала

3.2.2. Морфофункциональный анализ глутаматергических нейронов стриатума и ЧС крыс КМ, при предъявлении звукового сигнала

3.2.3. Морфофункциональный анализ ГАМК-ергических нейронов нигростриатной системы крыс КМ, при предъявлении звукового сигнала

3.2.4. Морфофункциональный анализ дофаминергических нейронов нигростриатной системы крыс КМ, при предъявлении звукового сигнала

3.3. Морфофункциональный анализ нигростриатной системы крыс линии КМ при введении ингибитора активности БЯКШ киназ

3.3.1. Морфофункциональный анализ глутаматергических нейронов стриатума и ЧС крыс линии КМ в ответ на введение БЬ-327

3.3.2. Морфофункциональный анализ ГАМК-ергических нейронов нигростриатной системы крыс КМ в ответ на введение БЬ-327

3.3.3. Морфофункциональный анализ дофаминергических нейронов

нигростриатной системы крыс линии КМ в ответ на введение БЬ-327

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Особенности нигростриатной системы крыс линии КМ в сравнении с крысами линии Вистар

4.2. Изменение состояния нигростриатной системы крыс линии КМ в ходе судорожного припадка

4.3. Влияние инактивации БЯКШ киназ на состояние нигростриатной

системы крыс линии КМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль ERK 1/2 киназ в регуляции нигростриатных взаимодействий у крыс с повышенной судорожной готовностью»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Эпилепсия - одно из распространенных неврологических заболеваний, которым страдают 0,5-1% мирового населения (Hauser, 1994). Эпилептиформные состояния обусловлены нарушением механизмов, которые обеспечивают баланс между возбуждающими и тормозными системами мозга -дофамин-, глутамат- и ГАМК-ергическими, в том числе, в базальных ганглиях. Нарушение взаимодействия этих систем может происходить на уровне нарушения синтеза нейромедиаторов, их рецепторного связывания и на уровне выведения за счет изменения в процессах экзоцитоза (Bradford, Peterson, 1987; Scharfman, 2007). Одним из координирующих механизмов влияния дофамина и глутамата на активность ГАМК-ергических нейронов стриатума является ERK1/2 сигнальный каскад (Valjent et al., 2000; Guerrero et al., 2002; Chen et al., 2004; Nateri et al., 2007). В настоящее время изучение ERK1/2 становится все более актуальным. Показан большой вклад этих киназ в этиологию многих заболеваний (Nozaki et al., 2001; Nateri et al., 2007; Xi et al., 2007; Li et al., 2010). На различных моделях было показано, что ERK1/2 киназы и связанные с ними внутриклеточные механизмы играют важную роль в формировании различных форм эпилепсии у человека и животных (O'Sullivan et al., 2008; Lindgren et al., 2009; Osterweil et al., 2010; Glazova et al., 2015). Большая часть этих данных была получена при анализе гиппокампа, коры и др. отделов ЦНС, и мы не обнаружили в литературе фактов, подтверждающих участие ERK1/2 киназ в регуляции активности нейронов нигростриатной системы при эпилептиформных состояниях. Однако показано, что связывание D1 рецептора дофамина вызывает активацию ERK1/2, что, в свою очередь, повышает активность NR2B субъединицы NMDA рецептора (Greengard, 2001; Lee et al., 2002). Стимуляция кортикостриатальных проекций вызывает активацию фосфорилирования ERK1/2 киназ в D2-позитивных нейронах стриатума

(Sgambato et al., 1998; Gerfen et al., 2002; Kotecha et al., 2002; Bertran-Gonzalez et al., 2008), что позволило нам предположить участие киназ в регуляции как D1 зависимого - проэпилептического, так и D2 зависимого -противоэпилептического путей регуляции ГАМК-ергических нейронов черной субстанции (ЧС).

ERK1/2 киназы оказывают влияние на процессы биосинтеза нейромедиаторов. Например, они являются одним из факторов активации тирозингидроксилазы (ТГ), фосфорилируя ее по серину-31 (Haycock et al., 1992). ERK1/2 киназы могут регулировать не только интенсивность фосфорилирования ТГ, но и влиять на экспрессию гена ТГ, что приводит к усилению биосинтеза дофамина (DeCastro et al., 2005; Shah et al., 2006; Bjôrklund, Dunnett, 2007). ERK1/2 киназы могут принимать участие в регуляции нейрональной активности также на этапе выведения нейротрансмиттеров за счет активации синтеза и/или активности белков экзоцитоза, в частности, фосфорилируя Synapsin I (Murray et al., 1998; Longuet et al., 2005; Vara et al., 2009; Benagiano et al., 2011). При этом показано, что белки экзоцитоза вносят существенный вклад в процесс эпилептогенеза (Yamagata et al., 1995; Garcia et al., 2004; Etholm, Heggelund, 2009; Fassio et al., 2011; Ketzef et al., 2011).

ERK1/2 является также важным компонентом, вызывающим индукцию глутаматергической синаптической активности, которая определяется, в том числе, усилением экспрессии VGLUT2 (Doyle et al., 2010), одного из маркеров интенсивности выведения глутамата. Кроме того, известна связь между нарушением экспрессии VGLUT2 и повышенной судорожной активностью (Schallier et al., 2009). Однако, несмотря на все вышеприведенные данные, роль ERK1/2 киназ в регуляции дофамин-, глутамат- и ГАМК-ергических нейронов в базальных ганглиях при эпилептиформных состояниях в настоящее время остается неясной. С другой стороны, возможность использования функций ERK1/2 и его блокаторов в фармакологии рассматривается рядом авторов (Sebolt-Leopold, Herrera, 2004; Nateri et al., 2007), и мы предположили

возможность влияния ингибиторов киназ на характер протекания судорожного припадка и молекулярные механизмы его регуляции.

В настоящее время для изучения механизмов формирования эпилептиформной активности широко используются экспериментальные модели аудиогенной эпилепсии на животных, имеющих генетическую предрасположенность к судорожным припадкам. Одной из таких экспериментальных моделей являются крысы инбредной линии Крушинского-Молодкиной (крысы КМ) (Крушинский, 1960). Крысы линии КМ, характеризующиеся двухволновым клонико-тоническим припадком, который возникает у них в ответ на звук высокой мощности, были получены на основе аутбредной популяции крыс линии Вистар.

ЦЕЛЬ

Целью настоящего исследования является изучение роли ERK1/2 киназ в регуляции активности глутамат-, ГАМК- и дофаминергических нейронов нигростриатной системы крыс линии КМ при формировании аудиогенной эпилептиформной активности.

ЗАДАЧИ

1) Сопоставить уровень активности ЕЯКШ киназ и морфофункциональные показатели состояния глутамат-, ГАМК- и дофаминергических нейронов в нигростриатной системе крыс линии КМ и крыс линии Вистар.

2) Оценить характер изменений активности ЕЯКШ киназ в нигростриатной системе крыс линии КМ на разных стадиях судорожного припадка.

3) Оценить роль ERK1/2 киназ в регуляции активности глутамат-, ГАМК- и дофаминергических нейронов нигростриатной системы крыс линии КМ на разных стадиях судорожного припадка.

4) Оценить влияние интраперитонеального введения блокатора ЕЯКШ киназ SL327 в дозах 25мг/кг и 50мг/кг крысам линии КМ на характер аудиогенного судорожного припадка.

5) Выявить изменения в активности глутамат-, ГАМК- и дофаминергической нейронов ЧС и стриатума крыс линии КМ в ходе аудиогенного судорожного припадка при инактивации ЕЯКШ киназ.

Научная новизна

Впервые показано, что у крыс, склонных к аудиогенным эпилептиформным припадкам, по сравнению с крысами линии Вистар значительно увеличена активность ЕЯКШ киназ в ЧС и стриатуме. Отмечено, что, несмотря на это, интенсивность фосфорилирования Synapsin I у интактных крыс линии КМ ниже, чем у крыс линии Вистар. У крыс КМ впервые выявлена высокая активность D1-зависимого пути регуляции ГАМК-ергических нейронов ЧС на фоне более интенсивного, чем у Вистар, уровня ERK1/2-зависимого фосфорилирования ТГ в нигростриатной системе. Кроме того, впервые показано, что у крыс линии КМ активен также и D2-зависимый путь. Впервые показано, что при предъявлении крысам линии КМ специфического звукового сигнала происходит увеличение активности ЕЯКШ киназ в стриатуме и в ЧС. При этом активность Synapsin I также увеличивается, что приводит к усилению выведения глутамата в стриатуме. Впервые выявлено, что на стадии клонико-тонических судорог у крыс КМ снижается активность D1 и D2-зависимых путей регуляции ГАМК-ергических нейронов ЧС.

Впервые показано, что инактивация ЕЯКШ киназ приводит к дозозависимой отмене эпилептиформного припадка или ослаблению его интенсивности у крыс с повышенной судорожной готовностью. В ЧС и стриатуме крыс КМ при применении SL327 происходит снижение активности Synapsin I, вызванное инактивацией ЕЯКШ, что приводит к накоплению УиШГ2 и торможению выведения глутамата в стриатуме. ЕЯКШ-зависимое ослабление процесса биосинтеза дофамина в нигростриатной системе

вызывает ослабление D1-зависимого (просудорожного) и активацию D2-зависимого (противосудорожного) путей регуляции ГАМК-ергических нейронов ЧС у крыс линии КМ, что приводит к усилению синтеза ГАМК в рЧС. Полученные данные свидетельствуют о важной роли ЕКЮ/2 киназ в регуляции нейрональной активности нигростриатной системы, участвующей в формировании повышенной судорожной готовности и в регуляции эпилептиформной активности при аудиогенных судорожных припадках.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты данной работы позволяют расширить представления о механизмах, лежащих в основе патогенеза различных заболеваний, в том числе эпилепсии. Выполненная в работе оценка состояния глутамат-, ГАМК- и дофаминергической систем мозга крыс линии КМ, склонных к аудиогенным судорожным припадкам, в норме, при воздействии специфическим звуковым раздражителем вносит значительный вклад в изучение механизмов формирования судорожных припадков. Эти данные, а также результаты экспериментов с применением БЬ327 (селективного ингибитора активности БКЮ/2 киназ), могут стать основой в разработке новых антиконвульсантных препаратов и других терапевтических методов лечения эпилепсии и эпилептиформных состояний. Результаты исследования могут быть использованы в курсах лекций для студентов и аспирантов медицинских и биологических направлений.

Положения, выносимые на защиту

1) ЕКЮ/2 киназы играют важную роль в регуляции нейрональной активности нигростриатной системы крыс линии КМ и являются важным фактором формирования повышенной судорожной готовности, а также регуляции судорожной активности при аудиогенных эпилептиформных припадках.

2) Крысы линии КМ обладают более высокой активностью дофаминергических нейронов по сравнению с крысами линии Вистар на фоне

повышенного уровня фосфорилирования ERK1/2 киназ. Активация D1-зависимого пути, оказывающего тормозное влияние на ГАМК-ергические нейрны ЧС, служит одной из причин повышенной судорожной готовности. Повышенная активность D2-зависимого пути, который оказывает возбуждающее действие на ГАМК-ергические нейроны ЧС, является компенсаторным механизмом, предотвращающими возникновение судорожного припадка в отсутствие аудиогенного стимула.

3) На клонико-тонической стадии эпилептиформного припадка у крыс линии КМ происходит резкое увеличение активности ERK1/2 киназ в стриатуме и активация процессов экзоцитоза, что приводит к интенсивному выбросу глутамата. Повышенная трансмиссия глутамата в рЧС на клонико-тонической стадии, а также увеличение синтеза ГАМК в ЧС может служить механизмом, направленным на остановку судорожной активности.

4) Инактивация ERK1/2 киназ синтетическим блокатором SL327 приводит к дозозависимой отмене и/или снижению тяжести аудиогенного судорожного припадка у крыс линии КМ за счет торможения выведения глутамата в стриатуме и снижения активности дофаминергических нейронов нигростриатной системы. Ослабление D1-зависимого и усиление D2-зависимого путей регуляции ГАМК-ергических нейронов ЧС приводит к ослаблению или полной отмене аудиогенного судорожного припадка у крыс линии КМ.

Апробация работы

Результаты исследования представлены и обсуждены в виде устных и стендовых докладов на российских и зарубежных конференциях: Всероссийская конференция с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург, 2014), 38th FEBS Congress (Санкт-Петербург, 2013), 10th World Congress on Neurohypophyseal Hormones (Bristol, Great Britain 2013) XV Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователь «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2012), XIV международное

совещание и VII школа по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2011), VIII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология-2010» (Санкт-

Петербург, 2010), 4th ESN Conference on Advances in Molecular Mechansims of Neurological Disorders (Leipzig , Germany, 2009), 13 международного совещания по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2006), Международная научная конференция «Свободные радикалы, антиоксиданты и старение» (Астрахань, 2006).

Публикации. Основные положения диссертации нашли полное отражение в 15 печатных работах, 5 из которых - статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов кандидатских диссертаций и 10 тезисов докладов на всероссийских и международных конференциях.

Личный вклад автора. Результаты, представленные в работе, получены лично автором и при его непосредственном участии в проведении экспериментов. Имена соавторов указаны в соответствующих публикациях.

Финансовая поддержка работы. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 11-04-00648, 14-04-00811, 16-04-00681).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, обзора литературы - глава 1, описания методики - глава 2, описания результатов исследования - глава 3, обсуждения с заключением -глава 4, выводов, списка сокращений и списка литературы, который включает 234 источника (из них 220 иностранных). Работа иллюстрирована 39 рисунками и 1 таблицей.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпилепсия и эпилептиформные состояния

Эпилепсия - одно из распространенных неврологических расстройств, которым страдают 0,5-1% мирового населения (Hauser, 1994), при этом большинство эпилептических синдромов, как полагают, имеют генетическую основу (Hirose et al., 2005; Berkovic et al., 2006). Кроме того, имеется значительное число нарушений в функционировании организма, которые также сопровождаются судорожными припадками, но в полной мере не соответствуют эпилепсии. Такие припадки принято называть эпилептиформными. Развитие состояния эпилепсии - эпилептогенез, относится к патологическим изменениям в течение эмбриогенеза и онтогенеза и подразумевает последовательность событий, в результате которых в головном мозге происходят необратимые отклонения от нормы, которые, в конечном итоге, являются причиной эпилептиформных состояний (Hauser, 1994). Необходимо различать эпилепсию и судорожные припадки: эпилепсия определяется состоянием повторяющихся спонтанных судорог, в то время как судорожный припадок может быть единичным и ему предшествует специфический стимул. Диагноз «эпилепсия» принято ставить людям, у которых проявляются два или более судорожных припадка. Если у человека или животного происходит один припадок, это не обязательно означает, что индивидуум болен эпилепсией, потому что судороги могут быть спровоцированы внешними воздействиями и более могут не повториться (Scharfman, 2007).

В настоящее время эпилепсию изучают в основном на экспериментальных моделях, основанных на различных механизмах возникновения судорожных состояний, таких как использование специальных конвульсантов, в том числе агонистов или антагонистов к рецепторам основных нейромедиаторов мозга, введение медикаментозных препаратов, воздействие электрошоком, в экспериментах на нокаутных животных и других

^^агйтап et а1, 2002; Raisinghani, Faingold, 2003; Luszczki et а1, 2006; Nateri et а1, 2007; Schallieг et а!., 2009; М^еп et а!., 2010). Также для изучения механизмов формирования эпилептиформной активности широко используются экспериментальные модели аудиогенной эпилепсии на животных, имеющих генетическую предрасположенность к судорожным припадкам. Подобные припадки стабильно воспроизводятся в ответ на звуковой раздражитель определенной интенсивности и частоты. Одной из таких экспериментальных моделей являются крысы инбредной линии Крушинского-Молодкиной (Крушинский, 1960).

Крысы линии Крушинского-Молодкиной (КМ) были получены на основе аутбредной популяции крыс Вистар, характеризующихся двухволновым клонико-тоническим припадком, который возникает у них в ответ на звук высокой мощности. Селекция крыс КМ с целью создания чувствительной к звуку линии началась в 1947 г. на биолого-почвенном факультете МГУ Л.В. Крушинским, Л.Н. Молодкиной и Д.А. Флессом (Крушинский, 1960). В поведенческих экспериментах в качестве источника звука использовали звонок (с силой звука от 40 до 100 дБ), силу звука которого можно было регулировать. Позднее было показано, что оптимальная интенсивность звука - 50-60 Дб в спектре от 13 до 85 кГц (Кузнецова, 1998). В исходной популяции крыс Вистар только 10-15% особей реагировали на звуковой раздражитель судорожными припадками. Для скрещивания отбирали наиболее чувствительных к воздействию звука крыс, проявляющих так называемое «затяжное двигательное возбуждение», характеризующееся тем, что после выключения звонка в течение 15-30 мин животное обнаруживает спорадические приступы бега и припадков. Отбор шёл в сторону уменьшения фазы латентного периода и увеличения клонико-тонической фазы судорог (Крушинский, 1960; Семиохина и др., 2006). Уже через несколько поколений после начала селекции произошло резкое повышение доли крыс, реагирующих на звук тяжёлым судорожным припадком. В настоящее время более 99% крыс линии КМ обнаруживают судорожные припадки в ответ на звук (Крушинский, 1960;

Semiokhina et al., 2005). При этом крысы этой линии даже при визуальных наблюдениях отличаются от животных линии Вистар повышенной возбудимостью и раздражительностью без внешних воздействий. В настоящее время модели наследственной аудиогенной эпилепсии используют для изучения и разработки новых терапевтических методов лечения эпилепсии у человека (Clough et al., 1994; Vataev, Oganesyan, 2005).

Судорожные припадки могут быть вызваны различными факторами и проявляются чрезвычайно разнообразно. Тем не менее, все эпилептиформные состояния сопровождаются нарушением механизмов, которые обеспечивают баланс между возбуждающими и тормозными системами мозга - дофамин-, глутамат- и ГАМК-ергическими (Bradford, Peterson, 1987; Scharfman, 2007). В норме существует стабильная система контроля, которая предотвращает возникновение чрезмерной активности нейронов, но есть также механизмы, которые облегчают их активацию. В результате ослабления торможения возбуждающих сигналов или усиления возбуждающих стимулов может произойти судорожный припадок. Напротив, нарушения в системе, ответственной за возбуждение нейронов или усиление тормозного воздействия, как правило, подавляет судорожную активность (Bradford, Peterson, 1987; Deransart et al., 2000; Scharfman, 2007).

Причиной повышенной судорожной готовности животных может являться не только нарушение в работе дофамин-, глутамат- и ГАМК-ергических нейрональных систем по отдельности, но и нарушение их взаимодействия, в том числе, врожденное. Регуляция этих взаимодействий может осуществляться на уровне синтеза и экспрессии нейромедиаторов, рецепторного связывания и на уровне их выведения за счет изменения в процессах экзоцитоза.

1.2. Система базальных ганглиев и ее роль в эпилептиформной

активности мозга

1.2.1. Роль стриатума в системе базальных ганглиев

Иерархические связи структур головного мозга, участвующих в регуляции моторики, представляют собой комплекс, благодаря скоординированной деятельности которого происходит реализация моторного ответа при получении сенсомоторной, эмоциональной или когнитивной информации (Takakusaki et al., 2004; Turner, Desmurget, 2010). На генетической модели аудиогенной эпилепсии - на крысах линии КМ - показано, что первичный очаг генерации судорожного припадка расположен в стволовых отделах головного мозга (Гусельникова, 1959; Faingold, 2004). Однако значительную роль в регуляции двигательной активности, в том числе эпилептиформных припадков, играет комплекс структур БГ, представляющий собой разнообразные субкортикальные группы клеток (Deransart, Depaulis, 2002). Сами БГ участвуют не столько в создании двигательных команд, сколько в обработке сигнала от вышестоящих отделов мозга, например, коры, таламуса (Леонтович, 1954; Айрикян, Гаске, 1969; Толкунов, 1978). Связанные функционально, структуры БГ могут быть значительно удалены друг от друга. Например, стриатум и бледный шар (БШ) залегают глубоко в ростральной части полушарий мозга, в то время как связанные с ними ядра находятся в структурах, локализованных в промежуточном мозге - субталамическом ядре и среднем мозге - ЧС (Chesselet, Delfs, 1996).

Центральным звеном системы БГ можно рассматривать стриатум, в котором происходит сбор и анализ информации, приходящей из других отделов мозга (Graybiel, 1990) (Gurney et al., 2004). Основной функцией стриатума является регуляция двигательной активности (Арушанян, Белозерцев, 1976; Шаде и др., 1976). По топографическим особенностям кортикальных входов стриатум можно без четких границ разделить на

несколько функциональных областей: дорсолатеральная часть иннервируется сенсомоторной корой, обширная центральная область имеет входы из ассоциативной коры, вентромедиальные структуры афферентно связаны с амигдалой и лимбической системой (Kunzle, 1975; DeLong, Georgopoulos, 1979; Phillipson, Griffiths, 1985; McDonald, 1991; Lynd-Balta, Haber, 1994; Robbins, Everitt, 1996; Groenewegen, 2003; Durieux et al., 2012). В нашей работе мы рассматриваем дорсолатеральную часть стриатума, которая, помимо проекций из сенсомоторной и ассоциативной областей коры, иннервируется дофаминергическими нейронами ЧС (Bedard et al., 1969; Ungerstedt, 1971; Lynd-Balta, Haber, 1994; Durieux et al., 2012). При этом дофаминергические терминали нейронов кЧС направлены к ГАМК-ергическим нейронам стриатума и, на ультраструктурном уровне, прилегают очень близко к кортикостриатным терминалям на шипиках этих клеток (Smith, Bolam, 1990), что во многом определяет характер ответа стриатума на глутаматергическое возбуждение коры (Graybiel, 1990; Houk et al., 1995) (Рис. 1).

Рисунок 1. Схема взаимодействия глутаматергических нейронов моторной коры и дофаминергических нейронов кЧС в регуляции ГАМК-ергических нейронов стриатума, а также модель нигростриатного/стриатопаллидарного и кортикостриатного гетеросинапса (по (КНаёа й а1., 2007; яоЫбоп, ^Иег, 2011)).

ГАМКергический MSN,

экспрессирующий D2

НЕПРЯМОЙ СТРИАТОПАЛЛИДАРНЫЙ ПУТЬ (ингибирует двигательную активность)

Основным нейротрансмиттером клеток стриатума яыляется у-аминомасляная кислота (ГАМК). Нейроны стриатума ингибируют ГАМК-ергические нейроны обоих сегментов БШ - наружний (нБШ) и внутренний (вБШ) (Lanciego et al., 2012). вБШ в комплексе с рЧС получает афферентные глутаматергические проекции из субталамического ядра и ГАМК-ергические проекции из стриатума (Graybiel, 1990). При этом таламус посылает глутаматергические эфференты к стриатуму и субталамическому ядру. Аксоны дофаминергических нейронов выявлены в стриатумн БШ, субталамическое ядро, таламусе и стволе мозга (Obeso et al., 2008). В регуляции активности БГ ключевую роль играют дофаминергические нейроны кЧС, иннервирующие именно стриатум. Активность этой группы дофаминергических клеток, в свою очередь, регулируется ГАМК-ергическими нейронами рЧС и БШ (Celada et al., 1999) (рис. 2).

Рисунок 2. Упрощенная схема, отображающая систему нейрональных взаимодействий внутри БГ и взаимодействующих с ними структур мозга, которые участвуют в регуляции двигательной активности. Адаптировано по (ОгауЫе!, 1990).

-глутаматергические нейроны -ГАМКергические нейроны

^Jf -дофаминергические нейроны

В настоящее время принято считать, что стриатум на 95% состоит из ГАМК-ергических длинноаксонных умеренно-шипиковых нейронов (MSNs -Medium spiny neurons) (Tepper, Bolam, 2004). Остальные пять процентов приходятся на нешипиковые интернейроны, которые на основании их морфологии, содержания белков и электрофизиологических характеристик классифицируются как гигантские холинергические интернейроны и соматостатин-, парвальбумин- и кальретинин-экспрессирующие ГАМК-ергические интернейроны (Kawaguchi et al., 1995). В настоящее время принято различать две субпопуляции ГАМК-ергических нейронов стриатума, отличающихся по направлению эфферентных проекций и составу экспрессируемых белков. Первая субпопуляция нейронов иннервирует рЧС, характеризуется экспрессией рецептора дофамина D1, динорфина и субстанции P и дает начало прямому пути регуляции ГАМК-ергических нейронов ЧС (нигростриатный), в то время как вторая субпопуляция направляет отростки к нБШ, экспрессирует рецептор дофамина D2 и энкефалин и дает начало непрямому пути регуляции ГАМК-ергических нейронов ЧС (стриопаллидарный) (Gerfen et al., 1990; Le Moine, Bloch, 1995) (рис. 2). Эти два основных типа ГАМК-ергических нейронов стриатума равномерно распределены внутри стриатума, и, в зависимости от преобладающей активности одного или другого типа клеток, происходит модуляция разнонаправленного поведенческого ответа (Alexander et al., 1986). Однако стоить отметить, что существуют данные о значительном числе ГАМК-ергических нейронов стриатума, продуцирующих и D1, и D2 рецепторы, от 5% до 17% в разных отделах стриатума (Bertran-Gonzalez et al., 2008).

Морфофункциональную структуру стриатума можно представить как комбинацию двух компартментов - матрикс и стриосомы. Основной - матрикс, состоит из ГАМК-ергических клеток, которые формируют прямой и непрямой пути MSN. Стриосомы, как и матрикс, состоят в основном из ГАМК-ергических длинноаксонных умеренно-шипиковых нейронов. Они получают

входы из лимбической коры, однако иннервируют дофаминергические нейроны кЧС, напрямую и опосредованно (Crittenden, Graybiel, 2011). Таким образом может осуществляться, в том числе, торможение продукции дофамина. Другие функции стриосом в настоящее время изучены мало, но известно, что для некоторых неврологических заболеваний характерно нарушение их функционирования. Например, при болезни Хантингтона в стриосомах отмечен низкий уровень GABAA рецепторов (Tippett et. al., 2007).

1.2.2. Принцип регуляции моторной активности базальными ганглиями

Нейроны моторных (вентролатеральных) ядер таламуса в норме находятся под постоянным ингибирующим воздействием со стороны ГАМК-ергических нейронов вБШ и ЧС. При ослаблении этого влияния происходит активация таламуса, в результате которой посылается более интенсивный глутаматергический сигнал в моторную кору (Di Chiara et al., 1979; Gerfen, Wilson, 1996b; Mengual et al., 1999). Стабильность работы ЧС и вБШ обеспечена за счет тонической стимулирующей активности субталамического ядра, которое реципрокно контролируется, с одной стороны, стриатумом и, с другой стороны, нБШ (Gerfen, Wilson, 1996b; Bravo et al., 2014). При усилении стимуляции ГАМК-ергических нейронов стриатума глутаматергическими нейронами коры в них происходит изменение уровня ГАМК. Так, при стимуляции ГАМК-ергических нейронов стриатума, продуцирующих рецептор дофамина D1, происходит усиление выброса ГАМК и последующее ингибирование клеток вБШ/рЧС. Ослабление тормозной функции вБШ/рЧС приводит к повышению возбуждающего действия таламуса на моторную кору и проявляется в инициации движения. Таким образом система межструктурных взаимодействий D1-зависимого (прямого) пути приводит к активации двигательной активности. В противоположность этому, активация ГАМК-ергических нейронов стриатума, содержащих рецептор дофамина D2,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дорофеева Надежда Алексеевна, 2016 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айрикян Е., Гаске О. О функциональных взаимоотношениях между корой головного мозга и хвостатыми ядрами // Вопросы нейрофизиологии. Одесса. -1969. - С. 3-13.

2. Арушанян Э., Белозерцев Ю. Хвостатое ядро и регуляция моторики // Успехи физиол. наук. - 1976. - Т.7 . - №3. - С. 123-144.

3. Гусельникова К. Некоторые данные о механизме эпилептиформного звукового припадка у крыс // Научные доклады высш. школы, биол. науки.

- 1959. - Т.1. - С. 69.

4. Долина С., Коган Б., Танапова Г. Содержание катехоламинов в стриатуме, гипоталамусе и надпочечниках крыс, предрасположенных к судорожным припадкам // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1982. - Т.93. -№2. -С. 12-14.

5. Зорина З., Флесс Д. О происхождении тормозной фазы в аудиогенной эпилепсии // Научные доклады высш. школы, биол. науки. - 1968. - Т.9. -С. 34-39.

6. Косачева Е., Кудрин В., Федотова И. Действие карбамазепина на содержание моноаминов и их метаболитов в мозговых структурах крыс с аудиогенной эпилепсией // Эксперим. клин. фармакол. - 1998. - Т.61. -№3.

- С. 25-27.

7. Крушинский Л.В. Формирование поведения животных в норме и патологии // - 1960.

8. Кузнецова Г. Аудиогенные судороги у крыс разных генетических линий // Журн. высш. нервн. деят. - 1998. - Т.48. -№1. - С. 143-152.

9. Леонтович Т. О тонком строении подкорковых узлов // Журн. невропатол. и психол. - 1954. - Т.54. -№2. - С. 168-176.

10. Раевский К., Башкатова В., Кудрин BC М.Л., Косачева Е., Вицкова Г., Семиохина А., Федотова И. Содержание нейромедиаторных аминокислот и продуктов перекисного окисления липидов в мозге крыс, генетически

предрасположенных к аудиогенным судорогам // Нейрохимия. - 1995. -Т.12. -№4. - С. 47-55.

11. Семиохина А., Федотова И., Полетаева И. Крысы линии Крушинского-Молодкиной: исследования аудиогенной эпилепсии, сосудистой патологии и поведения // Журнал высшей нервной деятельности им.И.П.Павлова. -2006. - Т.56. -№3. - С. 298-316.

12. Сорокин А., Кудрин В., Клодт П., Туомисто Л., Полетаева И., Раевский К. Межлинейные различия в эффектах амфетамина и раклоприда на активность дофаминергической системы в дорзальном стриатуме крыс линии КМ и Вистар . - №микродиализное исследование // Генетика. - 2004.

- Т.40. -№6. - С. 846-849.

13. Толкунов Б.Ф. Стриатум и сенсорная специализация нейронной сети. " Наука", Ленинградское отд-ие. - 1978.

14. Шаде Д., Форд Д., Викторов Н.Д., Викторов И.В. Основы неврологии: Пер. с англ. Мир. - 1976.

15. Ade K.K., Janssen M.J., Ortinski P.I., Vicini S. Differential tonic GABA conductances in striatal medium spiny neurons // The Journal of neuroscience. -2008. -Vol. 28 . -№5. -P. 1185-1197.

16. Albin R.L., Young A.B., Penney J.B. The functional anatomy of basal ganglia disorders // Trends in neurosciences. 1989. - Vol. 12 . - №10. - P. 366-375.

17. Alexander G.E., DeLong M.R., Strick P.L. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex // Annual review of neuroscience. 1986. - Vol. 9 . - №1. - P. 357-381.

18. André V.M., Cepeda C., Levine M.S. Dopamine and glutamate in Huntington's disease: a balancing act // CNS neuroscience & therapeutics. - 2010. - Vol. 16 .

- №3. - P. 163-178.

19. Araujo I.M., Xapelli S., Gil J.M., Mohapel P., Petersén Â., Pinheiro P.S., Malva J.O., Bahr B.A., Brundin P., Carvalho C.M. Proteolysis of NR2B by calpain in the hippocampus of epileptic rats // Neuroreport. - 2005. - Vol. 16 . - №4. - P. 393-396.

20. Asada H., Kawamura Y., Maruyama K., Kume H., Ding R.-g., Ji F.Y., Kanbara N., Kuzume H., Sanbo M., Yagi T. Mice lacking the 65 kDa isoform of glutamic acid decarboxylase . - №GAD65 maintain normal levels of GAD67 and GABA in their brains but are susceptible to seizures // Biochemical and biophysical research communications. - 1996. - Vol. 229 . - №3. - P. 891-895.

21. Asada H., Kawamura Y., Maruyama K., Kume H., Ding R.-G., Kanbara N., Kuzume H., Sanbo M., Yagi T., Obata K. Cleft palate and decreased brain y-aminobutyric acid in mice lacking the 67-kDa isoform of glutamic acid decarboxylase // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1997. -Vol. 94 . - №12. - P. 6496-6499.

22. Atkins C.M., Selcher J.C., Petraitis J.J., Trzaskos J.M., Sweatt J.D. The MAPK cascade is required for mammalian associative learning // Nature neuroscience. -1998. - Vol. 1 . - №7. - P. 602-609.

23. Bai L., Xu H., Collins J.F., Ghishan F.K. Molecular and functional analysis of a novel neuronal vesicular glutamate transporter // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol. 276 . - №39. - P. 36764-36769.

24. Bamford N.S., Robinson S., Palmiter R.D., Joyce J.A., Moore C., Meshul C.K. Dopamine modulates release from corticostriatal terminals // The Journal of neuroscience. - 2004. - Vol. 24 . - №43. - P. 9541-9552.

25. Baulac S., Huberfeld G., Gourfinkel-An I., Mitropoulou G., Beranger A., Prud'homme J.-F., Baulac M., Brice A., Bruzzone R., LeGuern E. First genetic evidence of GABAA receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the y2-subunit gene // Nature genetics. - 2001. - Vol. 28 . - №1. - P. 46-48.

26. Beaulieu J.-M., Gainetdinov R.R. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors // Pharmacological reviews. - 2011. - Vol. 63 . - №1. - P. 182-217.

27. Bedard P., Larochelle L., Parent A., Poirier L. The nigrostriatal pathway: A correlative study based on neuroanatomical and neurochemical criteria in the cat and the monkey // Experimental neurology. - 1969. - Vol. 25 . - №3. - P. 365377.

28. Benagiano V., Lorusso L., Flace P., Girolamo F., Rizzi A., Bosco L., Cagiano R., Nico B., Ribatti D., Ambrosi G. VAMP-2, SNAP-25A/B and syntaxin-1 in glutamatergic and GABAergic synapses of the rat cerebellar cortex // BMC neuroscience. - 2011. - Vol. 12 . - №1. - P. 118.

29. Berkeley J.L., Decker M.J., Levey A.I. The role of muscarinic acetylcholine receptor-mediated activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 in pilocarpine-induced seizures // Journal of neurochemistry. - 2002. - Vol. 82 . -№1. - P. 192-201.

30. Berkovic S.F., Mulley J.C., Scheffer I.E., Petrou S. Human epilepsies: interaction of genetic and acquired factors // Trends in neurosciences. - 2006. -Vol. 29 . - №7. - P. 391-397.

31. Bernath S., Zigmond M.J. Dopamine may influence striatal GABA release via three separate mechanisms // Brain research. - 1989. - Vol. 476 . - №2. - P. 373-376.

32. Bertorello A.M., Hopfield J.F., Aperia A., Greengard P. Inhibition by dopamine of . - №Na++ K+ ATPase activity in neostriatal neurons through D1 and D2 dopamine receptor synergism // - 1990.

33. Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., Girault J.-A. Opposing patterns of signaling activation in dopamine D1 and D2 receptor-expressing striatal neurons in response to cocaine and haloperidol // The Journal of neuroscience. - 2008. - Vol. 28 . - №22. - P. 5671-5685.

34. Bevan M.D., Wilson C.J. Mechanisms underlying spontaneous oscillation and rhythmic firing in rat subthalamic neurons // The Journal of neuroscience. -1999. - Vol. 19 . - №17. - P. 7617-7628.

35. Bjorklund A., Dunnett S.B. Dopamine neuron systems in the brain: an update // Trends in neurosciences. - 2007. - Vol. 30 . - №5. - P. 194-202.

36. Bogen I.L., Jensen V., Hvalby 0., Walaas S.I. Glutamatergic neurotransmission in the synapsin I and II double knock-out mouse // Seminars in cell & developmental biology. - 2011.

37. Bogen I.L., Haug K.H., Roberg B., Fonnum F., Walaas S.I. The importance of synapsin I and II for neurotransmitter levels and vesicular storage in cholinergic, glutamatergic and GABAergic nerve terminals // Neurochemistry international. -2009. - Vol. 55 . - №1. - P. 13-21.

38. Bogen I.L., Boulland J.L., Mariussen E., Wright M.S., Fonnum F., Kao H.T., Walaas S.I. Absence of synapsin I and II is accompanied by decreases in vesicular transport of specific neurotransmitters // Journal of neurochemistry. -2006. - Vol. 96 . - №5. - P. 1458-1466.

39. Bozzi Y., Borrelli E. The role of dopamine signaling in epileptogenesis // Frontiers in cellular neuroscience. - 2013. - Vol. 7.

40. Bradford H. Glutamate, GABA and epilepsy // Progress in neurobiology. - 1995. - Vol. 47 . - №6. - P. 477-511.

41. Bradford H.F., Peterson D. Current views of the pathobiochemistry of epilepsy // Molecular aspects of medicine. - 1987. - Vol. 9 . - №2. - P. 119-172.

42. Bravo S.A., Rangel-Barajas C., Garduño B.F. Pathophysiology of L-Dopa Induced Dyskinesia—Changes in D1/D3 Receptors and Their Signaling Pathway // - 2014.

43. Brooks-Kayal A.R., Shumate M.D., Jin H., Rikhter T.Y., Coulter D.A. Selective changes in single cell GABAA receptor subunit expression and function in temporal lobe epilepsy // Nature medicine. - 1998. - Vol. 4 . - №10. - P. 11661172.

44. Cachope R., Cheer J.F. Local control of striatal dopamine release // Frontiers in behavioral neuroscience. - 2014. - Vol. 8.

45. Cai G., Zhen X., Uryu K., Friedman E. Activation of Extracellular SignalRegulated Protein Kinases Is Associated with a Sensitized Locomotor Response to D2Dopamine Receptor Stimulation in Unilateral 6-Hydroxydopamine-Lesioned Rats // The Journal of neuroscience. - 2000. - Vol. 20 . - №5. - P. 1849-1857.

46. Celada P., Paladini C., Tepper J. GABAergic control of rat substantia nigra dopaminergic neurons: role of globus pallidus and substantia nigra pars reticulata // Neuroscience. - 1999. - Vol. 89 . - №3. - P. 813-825.

47. Chapman A.G. Glutamate and epilepsy // The Journal of nutrition. - 2000. - Vol. 130 . - №4. - P. 1043S-1045S.

48. Chen C., Lokhandwala M.F. Inhibition of Na+, K+-ATPase in rat renal proximal tubules by dopamine involved DA-1 receptor activation // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 1993. - Vol. 347 . - №3. - P. 289295.

49. Chen J., Rusnak M., Luedtke R.R., Sidhu A. D1 dopamine receptor mediates dopamine-induced cytotoxicity via the ERK signal cascade // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279 . - №38. - P. 39317-39330.

50. Chen Z., Gibson T.B., Robinson F., Silvestro L., Pearson G., Xu B.-e., Wright A., Vanderbilt C., Cobb M.H. MAP kinases // Chemical reviews. - 2001. - Vol. 101 . - №8. - P. 2449-2476.

51. Chesselet M.-F., Delfs J.M. Basal ganglia and movement disorders: an update // Trends in neurosciences. - 1996. - Vol. 19 . - №10. - P. 417-422.

52. Cifelli P., Grace A.A. Pilocarpine-induced temporal lobe epilepsy in the rat is associated with increased dopamine neuron activity // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2012. - Vol. 15 . - №7. - P. 957-964.

53. Clough R., Browning R., Maring M., Statnick M., Wang C., Jobe P. Effects of intraventricular locus coeruleus transplants on seizure severity in genetically epilepsy-prone rats following depletion of brain norepinephrine // Neural plasticity. - 1994. - Vol. 5 . - №1. - P. 65-79.

54. Cole D.G., Kobierski L.A., Konradi C., Hyman S.E. 6-Hydroxydopamine lesions of rat substantia nigra up-regulate dopamine-induced phosphorylation of the cAMP-response element-binding protein in striatal neurons // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - Vol. 91 . - №20. - P. 9631-9635.

55. Consroe P., Picchioni A., Chin L. Audiogenic seizure susceptible rats // Federation proceedings. - 1979.

56. Cools A. Chemical and electrical stimulation of the caudate nucleus in freely moving cats: the role of dopamine // Brain research. - 1973. - Vol. 58 . - №2. -P. 437-451.

57. Corradini I., Donzelli A., Antonucci F., Welzl H., Loos M., Martucci R., De Astis S., Pattini L., Inverardi F., Wolfer D. Epileptiform activity and cognitive deficits in SNAP-25+/- mice are normalized by antiepileptic drugs // Cerebral Cortex. - 2014. - Vol. 24 . - №2. - P. 364-376.

58. Crittenden J.R., Graybiel A.M. Basal ganglia disorders associated with imbalances in the striatal striosome and matrix compartments // Frontiers in neuroanatomy. - 2011. - Vol. 5.

59. Croft B.G., Fortin G.D., Corera A.T., Edwards R.H., Beaudet A., Trudeau L.-E., Fon E.A. Normal biogenesis and cycling of empty synaptic vesicles in dopamine neurons of vesicular monoamine transporter 2 knockout mice // Molecular biology of the cell. - 2005. - Vol. 16 . - №1. - P. 306-315.

60. Cull-Candy S., Brickley S., Farrant M. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease // Current opinion in neurobiology. - 2001. - Vol. 11 . - №3. - P. 327-335.

61. Dailey J., Jobe P. Effect of increments in the concentration of dopamine in the central nervous system on audiogenic seizures in DBA/2J mice // Neuropharmacology. - 1984. - Vol. 23 . - №9. - P. 1019-1024.

62. Danbolt N.C. Glutamate uptake // Progress in neurobiology. - 2001. - Vol. 65 . -№1. - P. 1-105.

63. Das P., Kemp A.H., Flynn G., Harris A.W., Liddell B.J., Whitford T.J., Peduto A., Gordon E., Williams L.M. Functional disconnections in the direct and indirect amygdala pathways for fear processing in schizophrenia // Schizophrenia research. - 2007. - Vol. 90 . - №1. - P. 284-294.

64. David O., Barrera I., Chinnakkaruppan A., Kaphzan H., Nakazawa T., Yamamoto T., Rosenblum K. Dopamine-induced tyrosine phosphorylation of NR2B . - №Tyr1472 is essential for ERK1/2 activation and processing of novel taste information // Frontiers in molecular neuroscience. - 2014. - Vol. 7.

65. De Mei C., Ramos M., Iitaka C., Borrelli E. Getting specialized: presynaptic and postsynaptic dopamine D2 receptors // Current opinion in pharmacology. - 2009. - Vol. 9 . - №1. - P. 53-58.

66. De Sarro G., De Sarro A. Anticonvulsant activity of competitive antagonists of NMDA receptor in genetically epilepsy-prone rats // European journal of pharmacology. - 1992. - Vol. 215 . - №2. - P. 221-229.

67. DeCastro M., Nankova B.B., Shah P., Patel P., Mally P.V., Mishra R., La Gamma E.F. Short chain fatty acids regulate tyrosine hydroxylase gene expression through a cAMP-dependent signaling pathway // Molecular brain research. - 2005. - Vol. 142 . - №1. - P. 28-38.

68. DeLong M., Georgopoulos A. Motor functions of the basal ganglia as revealed by studies of single cell activity in the behaving primate // Adv Neurol. - 1979. -Vol. 24. - P. 131-140.

69. Depaulis A., Vergnes M., Marescaux C. Endogenous control of epilepsy: the nigral inhibitory system // Progress in neurobiology. - 1994. - Vol. 42 . - №1. -P. 33-52.

70. Deransart C., Depaulis A. The control of seizures by the basal ganglia? A review of experimental data // Epileptic disorders. - 2002. - Vol. 4 . - №3. - P. 61-72.

71. Deransart C., Marescaux C., Depaulis A. Involvement of nigral glutamatergic inputs in the control of seizures in a genetic model of absence epilepsy in the rat // Neuroscience. - 1996. - Vol. 71 . - №3. - P. 721-728.

72. Deransart C., Vercueil L., Marescaux C., Depaulis A. The role of basal ganglia in the control of generalized absence seizures // Epilepsy research. - 1998. - Vol. 32 . - №1. - P. 213-223.

73. Deransart C., Riban V., Le B.-T., Marescaux C., Depaulis A. Dopamine in the striatum modulates seizures in a genetic model of absence epilepsy in the rat // Neuroscience. - 2000. - Vol. 100 . - №2. - P. 335-344.

74. Di Chiara G., Porceddu M., Morelli M., Mulas M., Gessa G. Evidence for a GABAergic projection from the substantia nigra to the ventromedial thalamus

and to the superior colliculus of the rat // Brain research. - 1979. - Vol. 176 . -№2. - P. 273-284.

75. Doyle S., Pyndiah S., De Gois S., Erickson J.D. Excitation-transcription coupling via calcium/calmodulin-dependent protein kinase/ERK1/2 signaling mediates the coordinate induction of VGLUT2 and Narp triggered by a prolonged increase in glutamatergic synaptic activity // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285 (19). - P. 14366-14376.

76. Dunn K.L., Espino P.S., Drobic B., He S., Davie J.R. The Ras-MAPK signal transduction pathway, cancer and chromatin remodeling // Biochemistry and Cell Biology. - 2005. - Vol. 83 . - №1. - P. 1-14.

77. Durieux P.F., Schiffmann S.N., de Kerchove d'Exaerde A. Differential regulation of motor control and response to dopaminergic drugs by D1R and D2R neurons in distinct dorsal striatum subregions // The EMBO journal. - 2012. - Vol. 31 . -№3. - P. 640-653.

78. Etholm L., Heggelund P. Seizure elements and seizure element transitions during tonic-clonic seizure activity in the synapsin I/II double knockout mouse: a neuroethological description // Epilepsy & Behavior. - 2009. - Vol. 14 . - №4. -P. 582-590.

79. Faingold C. Neuronal networks in the genetically epilepsy-prone rat // Advances in neurology. - 1998. - Vol. 79. - P. 311-321.

80. Faingold C.L. Emergent properties of CNS neuronal networks as targets for pharmacology: application to anticonvulsant drug action // Progress in neurobiology. - 2004. - Vol. 72 . - №1. - P. 55-85.

81. Fantin M., Marti M., Auberson Y.P., Morari M. NR2A and NR2B subunit containing NMDA receptors differentially regulate striatal output pathways // Journal of neurochemistry. - 2007. - Vol. 103 . - №6. - P. 2200-2211.

82. Fasano S., D'Antoni A., Orban P.C., Valjent E., Putignano E., Vara H., Pizzorusso T., Giustetto M., Yoon B., Soloway - P. Ras-guanine nucleotide-releasing factor 1 . - №Ras-GRF1 controls activation of extracellular signalregulated kinase . - №ERK signaling in the striatum and long-term behavioral

responses to cocaine // Biological psychiatry. - 2009. - Vol. 66 . - №8. - P. 758768.

83. Fassio A., Raimondi A., Lignani G., Benfenati F., Baldelli P. Synapsins: from synapse to network hyperexcitability and epilepsy // Seminars in cell & developmental biology. - 2011.

84. Ferrer I., Blanco R., Carmona M., Puig B., Dominguez I., Vinals F. Active, phosphorylation-dependent MAP kinases, MAPK/ERK, SAPK/JNK and p38, and specific transcription factor substrates are differentially expressed following systemic administration of kainic acid to the adult rat // Acta neuropathologica. -2002. - Vol. 103 . - №4. - P. 391-407.

85. Floran B., Aceves J., Sierra A., Martinez-Fong D. Activation of D 1 dopamine receptors stimulates the release of GABA in the basal ganglia of the rat // Neuroscience letters. - 1990. - Vol. 116 . - №1. - P. 136-140.

86. Gale K. Mechanisms of seizure control mediated by gamma-aminobutyric acid: role of the substantia nigra // Federation proceedings. - 1985.

87. Garant D.S., Gale K. Lesions of substantia nigra protect against experimentally induced seizures // Brain research. - 1983. - Vol. 273 . - №1. - P. 156-161.

88. Garbutt J.C., Van Kammen D.- P. The interaction between GABA and dopamine: implications for schizophrenia // Schizophrenia bulletin. - 1983. -Vol. 9 . - №3. - P. 336-353.

89. Garcia C., Blair H., Seager M., Coulthard A., Tennant S., Buddles M., Curtis A., Goodship J. Identification of a mutation in synapsin I, a synaptic vesicle protein, in a family with epilepsy // Journal of medical genetics. - 2004. - Vol. 41 . -№3. - P. 183-186.

90. Gerfen C.R., Wilson C.J. The basal ganglia // Handbook of chemical neuroanatomy. - 1996. - Vol. 12 . - Part III. - P. 371-468.

91. Gerfen C.R., Surmeier D.J. Modulation of striatal projection systems by dopamine // Annual review of neuroscience. - 2011. - Vol. 34. - P. 441.

92. Gerfen C.R., Miyachi S., Paletzki R., Brown - P. D1 dopamine receptor supersensitivity in the dopamine-depleted striatum results from a switch in the

regulation of ERK1/2/MAP kinase // The Journal of neuroscience. - 2002. - Vol. 22 . - №12. - P. 5042-5054.

93. Gerfen C.R., Engber T.M., Mahan L.C., Susel Z., Chase T.N., Monsma F., Sibley D.R. D1 and D2 dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons // Science. - 1990. - Vol. 250 . - №4986.

- P. 1429-1432.

94. Ghiglieri V., Picconi B., Sgobio C., Bagetta V., Barone I., Paille V., Di Filippo M., Polli F., Gardoni F., Altrock W. Epilepsy-induced abnormal striatal plasticity in Bassoon mutant mice // European Journal of Neuroscience. - 2009. - Vol. 29 .

- №10. - P. 1979-1993.

95. Gilbert M. The NMDA-receptor antagonist, MK-801, suppresses limbic kindling and kindled seizures // Brain research. - 1988. - Vol. 463 . - №1. - P. 90-99.

96. Girault J.A., Barbeito L., Spampinato U., Gozlan H., Glowinski J., Besson M.J. In vivo release of endogenous amino acids from the rat striatum: further evidence for a role of glutamate and aspartate in corticostriatal neurotransmission // Journal of neurochemistry. - 1986. - Vol. 47 . - №1. - P. 98-106.

97. Glazova M.V., Nikitina L.S., Hudik K.A., Kirillova O.D., Dorofeeva N.A., Korotkov A.A., Chernigovskaya E.V. Inhibition of ERK1/2 signaling prevents epileptiform behavior in rats prone to audiogenic seizures // Journal of neurochemistry. - 2015. - Vol. 132 . - №2. - P. 218-229.

98. Goldstein M. Long-and short-term regulation of tyrosine hydroxylase // Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. - 1995. - P. 189-195.

99. González-Hernández T., Rodríguez M. Compartmental organization and chemical profile of dopaminergic and GABAergic neurons in the substantia nigra of the rat // Journal of Comparative Neurology. - 2000. - Vol. 421 . - №1. - P. 107-135.

100. Graybiel A., Flaherty A., Gimenez-Amaya J.-M. Striosomes and matrisomes // The basal ganglia III. Springer. - 1991. - P. 3-12.

101. Graybiel A.M. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia // Trends Neurosci. - 1990. - Vol. 13 . - №7. - P. 244-254.

102. Greengard P. The neurobiology of slow synaptic transmission // Science. -2001. - Vol. 294 . - №5544. - P. 1024-1030.

103. Greif G.J., Lin Y.-J., Liu J.-C., Freedman J.E. Dopamine-modulated potassium channels on rat striatal neurons: specific activation and cellular expression // The Journal of neuroscience. - 1995. - Vol. 15 . - №6. - P. 4533-4544.

104. Groenewegen H.J. The basal ganglia and motor control // Neural plasticity. -2003. - Vol. 10 . - №1-2. - P. 107-120.

105. Guerrero C., Pesce L., Lecuona E., Ridge K.M., Sznajder J.I. Dopamine activates ERKs in alveolar epithelial cells via Ras-PKC-dependent and Grb2/Sos-independent mechanisms // American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. - 2002. - Vol. 282 . - №5. - P. L1099-L1107.

106. Gurney K., Prescott T.J., Wickens J.R., Redgrave P. Computational models of the basal ganglia: from robots to membranes // Trends in neurosciences. - 2004. - Vol. 27 . - №8. - P. 453-459.

107. Häkansson K., Pozzi L., Usiello A., Haycock J., Borrelli E., Fisone G. Regulation of striatal tyrosine hydroxylase phosphorylation by acute and chronic haloperidol // European Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol. 20 . - №4. - P. 1108-1112.

108. Harrington E.P., Möddel G., Najm I.M., Baraban S.C. Altered glutamate receptor—transporter expression and spontaneous seizures in rats exposed to methylazoxymethanol in utero // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48 . - №1. - P. 158168.

109. Hauser W.A. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children // Epilepsia. - 1994. - Vol. 35 . - №s2. - P. S1-S6.

110. Hayashi T. A physiological study of epileptic seizures following cortical stimulation in animals and its application to human clinics // The Japanese journal of physiology. - 1952. - Vol. 3. - P. 46-64.

111. Haycock J.W., Haycock D. Tyrosine hydroxylase in rat brain dopaminergic nerve terminals. Multiple-site phosphorylation in vivo and in synaptosomes // Journal of Biological Chemistry. - 1991. - Vol. 266 . - №9. - P. 5650-5657.

112. Haycock J.W., Ahn N.G., Cobb M.H., Krebs E.G. ERK1 and ERK2, two microtubule-associated protein 2 kinases, mediate the phosphorylation of tyrosine hydroxylase at serine-31 in situ // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1992. - Vol. 89 . - №6. - P. 2365-2369.

113. Herve D., Levi-Strauss M., Marey-Semper I., Verney C., Tassin J., Glowinski J., Girault J. G . - №olf and Gs in rat basal ganglia: possible involvement of G .

- №olf in the coupling of dopamine D1 receptor with adenylyl cyclase // The Journal of neuroscience. - 1993. - Vol. 13 . - №5. - P. 2237-2248.

114. Hilfiker S., Pieribone V.A., Czernik A.J., Kao H.-T., Augustine G.J., Greengard P. Synapsins as regulators of neurotransmitter release // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. - 1999. - Vol. 354 . -№1381. - P. 269-279.

115. Hirose S., Mitsudome A., Okada M., Kaneko S. Genetics of idiopathic epilepsies // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46 . - №s1. - P. 38-43.

116. Houk J.C., Adams J.L., Barto A.G. A model of how the basal ganglia generate and use neural signals that predict reinforcement // Models of information processing in the basal ganglia. - 1995. - P. 249-270.

117. Iadarola M.J., Gale K. Substantia nigra: site of anticonvulsant activity mediated by gamma-aminobutyric acid // Science. - 1982. - Vol. 218 . - №4578.

- P. 1237-1240.

118. Jobe P.C., Picchoioni A.L., Chin L. Role of brain norepinephrine in audiogenic seizure in the rat // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1973. - Vol. 184 . - №1. - P. 1-10.

119. Kang T.-C., Kim D.-S., Kwak S.-E., Kim J.-E., Kim D., Kang J., Won M., Kwon O.-S., Choi S.-Y. Valproic acid reduces enhanced vesicular glutamate transporter immunoreactivities in the dentate gyrus of the seizure prone gerbil // Neuropharmacology. - 2005. - Vol. 49 . - №6. - P. 912-921.

120. Karimzadeh F., Soleimani M., Mehdizadeh M., Jafarian M., Mohamadpour M., Kazemi H., Joghataei M.T., Gorji A. Diminution of the NMDA receptor NR2B subunit in cortical and subcortical areas of WAG/Rij rats // Synapse. -2013. - Vol. 67 . - №12. - P. 839-846.

121. Kataoka M., Yamamori S., Suzuki E., Watanabe S., Sato T., Miyaoka H., Azuma S., Ikegami S., Kuwahara R., Suzuki-Migishima R. A single amino acid mutation in SNAP-25 induces anxiety-related behavior in mouse // PloS one. -2011. - Vol. 6 (9). - P. e25158.

122. Kawaguchi Y., Wilson C.J., Augood S.J., Emson P.C. Striatal interneurones: chemical, physiological and morphological characterization // Trends in neurosciences. - 1995. - Vol. 18 . - №12. - P. 527-535.

123. Ketzef M., Kahn J., Weissberg I., Becker A., Friedman A., Gitler D. Compensatory network alterations upon onset of epilepsy in synapsin triple knock-out mice // Neuroscience. - 2011. - Vol. 189. - P. 108-122.

124. Kim M.J., Dunah A.W., Wang Y.T., Sheng M. Differential roles of NR2A-and NR2B-containing NMDA receptors in Ras-ERK signaling and AMPA receptor trafficking // Neuron. - 2005. - Vol. 46 . - №5. - P. 745-760.

125. Kitada T., Pisani A., Porter D.R., Yamaguchi H., Tscherter A., Martella G., Bonsi P., Zhang C., Pothos E.N., Shen J. Impaired dopamine release and synaptic plasticity in the striatum of PINK1-deficient mice // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104 . - №27. - P. 11441-11446.

126. Kitai S., Surmeier D. Cholinergic and dopaminergic modulation of potassium conductances in neostriatal neurons // Advances in neurology. - 1992. - Vol. 60. - P. 40-52.

127. Kotecha S.A., Oak J.N., Jackson M.F., Perez Y., Orser B.A., Van Tol H.H., MacDonald J.F. A D2 class dopamine receptor transactivates a receptor tyrosine kinase to inhibit NMDA receptor transmission // Neuron. - 2002. - Vol. 35 . -№6. - P. 1111-1122.

128. Kumer S.C., Vrana K.E. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression // Journal of neurochemistry. - 1996. - Vol. 67 . - №2. - P. 443-462.

129. Kunzle H. Bilateral projections from precentral motor cortex to the putamen and other parts of the basal ganglia. An autoradiographic study inMacaca fascicularis // Brain research. - 1975. - Vol. 88 . - №2. - P. 195-209.

130. Lalley P.M. D1/D2-dopamine receptor agonist dihydrexidine stimulates inspiratory motor output and depresses medullary expiratory neurons // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 2009. - Vol. 296 . - №6. - P. R1829-R1836.

131. Lanciego J.L., Luquin N., Obeso J.A. Functional neuroanatomy of the basal ganglia // Cold Spring Harbor perspectives in medicine. - 2012. - Vol. 2 . -№12. - P. 15-21.

132. Laprade N., Soghomonian J.-J. Differential regulation of mRNA levels encoding for the two isoforms of glutamate decarboxylase . - №GAD65 and GAD67 by dopamine receptors in the rat striatum // Molecular brain research. -1995. - Vol. 34 . - №1. - P. 65-74.

133. Le Moine C., Bloch B. D1 and D2 dopamine receptor gene expression in the rat striatum: sensitive cRNA probes demonstrate prominent segregation of D1 and D2 mRNAs in distinct neuronal populations of the dorsal and ventral striatum // Journal of Comparative Neurology. - 1995. - Vol. 355 . - №3. - P. 418-426.

134. Lee F.J., Xue S., Pei L., Vukusic B., Chery N., Wang Y., Wang Y.T., Niznik H.B., Yu X.-m., Liu F. Dual regulation of NMDA receptor functions by direct protein-protein interactions with the dopamine D1 receptor // Cell. - 2002. - Vol. 111 . - №2. - P. 219-230.

135. Lei W., Deng Y., Liu B., Mu S., Guley N.M., Wong T., Reiner A. Confocal laser scanning microscopy and ultrastructural study of VGLUT2 thalamic input to striatal projection neurons in rats // Journal of Comparative Neurology. -2013. - Vol. 521 . - №6. - P. 1354-1377.

136. Li L., Chin L.-S., Shupliakov O., Brodin L., Sihra T.S., Hvalby O., Jensen V., Zheng D., McNamara J.O., Greengard P. Impairment of synaptic vesicle clustering and of synaptic transmission, and increased seizure propensity, in synapsin I-deficient mice // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1995. - Vol. 92 . - №20. - P. 9235-9239.

137. Li Y.-Q., Xue T., Xu J., Xu Z.-C., Liu H., Chen Y.-M. ERK1/2 activation in reactive astrocytes of mice with pilocarpine-induced status epilepticus // Neurological research. - 2009. - Vol. 31 . - №10. - P. 1108-1114.

138. Li Y., Peng Z., Xiao B., Houser C.R. Activation of ERK by spontaneous seizures in neural progenitors of the dentate gyrus in a mouse model of epilepsy // Experimental neurology. - 2010. - Vol. 224 . - №1. - P. 133-145.

139. Lindgren H.S., Ohlin K.E., Cenci M.A. Differential involvement of D1 and D2 dopamine receptors in L-DOPA-induced angiogenic activity in a rat model of Parkinson's disease // Neuropsychopharmacology. - 2009. - Vol. 34 . - №12. -P. 2477-2488.

140. Liu X.-Y., Chu X.-P., Mao L.-M., Wang M., Lan H.-X., Li M.-H., Zhang G.-C., Parelkar N.K., Fibuch E.E., Haines M. Modulation of D2R-NR2B interactions in response to cocaine // Neuron. - 2006. - Vol. 52 . - №5. - P. 897909.

141. Longuet C., Broca C., Costes S., Hani E.H., Bataille D., Dalle S.P. Extracellularly regulated kinases 1/2 . - №p44/42 mitogen-activated protein kinases phosphorylate synapsin I and regulate insulin secretion in the MIN6 p-cell line and islets of Langerhans // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146 . - №2. -P. 643-654.

142. Luszczki J.J., Ratnaraj N., Patsalos P.N., Czuczwar S.J. Isobolographic analysis of interactions between loreclezole and conventional antiepileptic drugs in the mouse maximal electroshock-induced seizure model // Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology. - 2006. - Vol. 373 . - №2. - P. 169181.

143. Lynd-Balta E., Haber S. The organization of midbrain projections to the striatum in the primate: sensorimotor-related striatum versus ventral striatum // Neuroscience. - 1994. - Vol. 59 . - №3. - P. 625-640.

144. Macdonald R.L., Kang J.Q., Gallagher M.J. Mutations in GABAA receptor subunits associated with genetic epilepsies // The Journal of physiology. - 2010.

- Vol. 588 . - №11. - P. 1861-1869.

145. Madsen K.K., White H.S., Schousboe A. Neuronal and non-neuronal GABA transporters as targets for antiepileptic drugs // Pharmacology & therapeutics. -2010. - Vol. 125 . - №3. - P. 394-401.

146. Matveeva E.A., Price D.A., Whiteheart S.W., Vanaman T.C., Gerhardt G.A., Slevin J.T. Reduction of vesicle-associated membrane protein 2 expression leads to a kindling-resistant phenotype in a murine model of epilepsy // Neuroscience.

- 2012. - Vol. 202. - P. 77-86.

147. Maycox P., Deckwerth T., Hell J., Jahn R. Glutamate uptake by brain synaptic vesicles. Energy dependence of transport and functional reconstitution in proteoliposomes // Journal of Biological Chemistry. - 1988. - Vol. 263 . - №30.

- P. 15423-15428.

148. McDonald A. Topographical organization of amygdaloid projections to the caudatoputamen, nucleus accumbens, and related striatal-like areas of the rat brain // Neuroscience. - 1991. - Vol. 44 . - №1. - P. 15-33.

149. McKernan R.M., Whiting P.J. Which GABA A-receptor subtypes really occur in the brain? // Trends in neurosciences. - 1996. - Vol. 19 . - №4. - P. 139-143.

150. Meldrum B. GABAergic mechanisms in the pathogenesis and treatment of epilepsy // British journal of clinical pharmacology. - 1989. - Vol. 27 . - №S1. -P. 3S-11S.

151. Meldrum B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology // The Journal of nutrition. - 2000. - Vol. 130 . - №4.

- P. 1007S-1015S.

152. Mengual E., de las Heras S., Erro E., Lanciego J.L., Giménez-Amaya J.M. Thalamic interaction between the input and the output systems of the basal

ganglia // Journal of chemical neuroanatomy. - 1999. - Vol. 16 . - №3. - P. 187200.

153. Missale C., Nash S.R., Robinson S.W., Jaber M., Caron M.G. Dopamine receptors: from structure to function // Physiological reviews. - 1998. - Vol. 78 . - №1. - P. 189-225.

154. Morales M., Root D. Glutamate neurons within the midbrain dopamine regions // Neuroscience. - 2014. - Vol. 282. - P. 60-68.

155. Murray B., Alessandrini A., Cole A.J., Yee A.G., Furshpan E.J. Inhibition of the p44/42 MAP kinase pathway protects hippocampal neurons in a cell-culture model of seizure activity // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1998. - Vol. 95 . - №20. - P. 11975-11980.

156. Nateri A.S., Raivich G., Gebhardt C., Da Costa C., Naumann H., Vreugdenhil M., Makwana M., Brandner S., Adams R.H., Jefferys J.G. ERK activation causes epilepsy by stimulating NMDA receptor activity // The EMBO journal. - 2007. -Vol. 26 . - №23. - P. 4891-4901.

157. Novak M.J., Seunarine K.K., Gibbard C.R., McColgan P., Draganski B., Friston K., Clark C.A., Tabrizi S.J. Basal ganglia-cortical structural connectivity in Huntington's disease // Human brain mapping. - 2015.

158. Nozaki K., Nishimura M., Hashimoto N. Mitogen-activated protein kinases and cerebral ischemia // Molecular neurobiology. - 2001. - Vol. 23 . - №1. - P. 1-19.

159. O'Sullivan G.J., Dunleavy M., Hakansson K., Clementi M., Kinsella A., Croke D.T., Drago J., Fienberg A.A., Greengard P., Sibley D.R. Dopamine D 1 vs D 5 receptor-dependent induction of seizures in relation to DARPP-32, ERK1/2 and GluR1-AMPA signalling // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 54 . - №7. - P. 1051-1061.

160. Obeso J.A., Rodriguez-Oroz M.C., Rodriguez M., Lanciego J.L., Artieda J., Gonzalo N., Olanow C.W. Pathophysiology of the basal ganglia in Parkinson's disease // Trends in neurosciences. - 2000. - Vol. 23. - P. S8-S19.

161. Obeso J.A., Rodriguez-Oroz M.C., Benitez-Temino B., Blesa F.J., Guridi J., Marin C., Rodriguez M. Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson's disease // Movement Disorders. - 2008. - Vol. 23 . -№S3. - P. S548-S559.

162. Oertel W., Schmechel D., Brownstein M., Tappaz M., Ransom D., Kopin I. Decrease of glutamate decarboxylase . - №GAD-immunoreactive nerve terminals in the substantia nigra after kainic acid lesion of the striatum // Journal of Histochemistry & Cytochemistry. - 1981. - Vol. 29 . - №8. - P. 977-980.

163. Onali P., Olianas M.C., Gessa G.L. Characterization of dopamine receptors mediating inhibition of adenylate cyclase activity in rat striatum // Molecular pharmacology. - 1985. - Vol. 28 . - №2. - P. 138-145.

164. Ortiz J., Harris H., Guitart X., Terwilliger R., Haycock J., Nestler E. Extracellular signal-regulated protein kinases . - №ERKs and ERK kinase . -№MEK in brain: regional distribution and regulation by chronic morphine // The Journal of neuroscience. - 1995. - Vol. 15 . - №2. - P. 1285-1297.

165. Osterweil E.K., Krueger D.D., Reinhold K., Bear M.F. Hypersensitivity to mGluR5 and ERK1/2 leads to excessive protein synthesis in the hippocampus of a mouse model of fragile X syndrome // The Journal of neuroscience. - 2010. -Vol. 30 . - №46. - P. 15616-15627.

166. Otani N., Nawashiro H., Yano A., Katoh H., Ohnuki A., Miyazawa T., Shima K. Characteristic phosphorylation of the extracellular signal-regulated kinase pathway after kainate-induced seizures in the rat hippocampus // Brain Edema XII. Springer. - 2003. - P. 571-573.

167. Palmer G.C. Neuroprotection by NMDA receptor antagonists in a variety of neuropathologies // Current drug targets. - 2001. - Vol. 2 . - №3. - P. 241-271.

168. Pawlak R., Melchor J.P., Matys T., Skrzypiec A.E., Strickland S. Ethanol-withdrawal seizures are controlled by tissue plasminogen activator via modulation of NR2B-containing NMDA receptors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102 . -№2. - P. 443-448.

169. Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu B.-e., Karandikar M., Berman K., Cobb M.H. Mitogen-activated protein . - №MAP kinase pathways: regulation and physiological functions 1 // Endocrine reviews. - 2001. - Vol. 22 . - №2. - P. 153-183.

170. Pearson S., Heathfield K., Reynolds G. Pallidal GABA and chorea in Huntington's disease // Journal of Neural Transmission/General Section JNT. -1990. - Vol. 81 . - №3. - P. 241-246.

171. Penney J., Young A. Speculations on the functional anatomy of basal ganglia disorders // Annual review of neuroscience. - 1983. - Vol. 6 . - №1. - P. 73-94.

172. Perry T.L., Javoy-Agid F., Agid Y., Fibiger H.C. Striatal GABAergic neuronal activity is not reduced in Parkinson's disease // Journal of neurochemistry. -1983. - Vol. 40 . - №4. - P. 1120-1123.

173. Phillips A.G., Carter D.A., Fibiger H.C. Dopaminergic substrates of intracranial self-stimulation in the caudate-putamen // Brain research. - 1976. -Vol. 104 . - №2. - P. 221-232.

174. Phillipson O., Griffiths A. The topographic order of inputs to nucleus accumbens in the rat // Neuroscience. - 1985. - Vol. 16 . - №2. - P. 275-296.

175. Picconi B., Gardoni F., Centonze D., Mauceri D., Cenci M.A., Bernardi G., Calabresi P., Di Luca M. Abnormal Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase II function mediates synaptic and motor deficits in experimental parkinsonism // The Journal of neuroscience. - 2004. - Vol. 24 . - №23. - P. 5283-5291.

176. Pinal C., Tobin A. Uniqueness and redundancy in GABA production // Perspectives on developmental neurobiology. - 1998. . - №5. - P. 109-118.

177. Prensa L.a., Cossette M., Parent A. Dopaminergic innervation of human basal ganglia // Journal of chemical neuroanatomy. 2000. - Vol. 20 . - №3. - P. 207213.

178. Raisinghani M., Faingold C.L. Identification of the requisite brain sites in the neuronal network subserving generalized clonic audiogenic seizures // Brain research. - 2003. - Vol. 967 . - №1. - P. 113-122.

179. Reimann W. Inhibition by GABA, baclofen and gabapentin of dopamine release from rabbit caudate nucleus: are there common or different sites of action? // European journal of pharmacology. - 1983. - Vol. 94 . - №3. - P. 341344.

180. Ribak C.E., Harris A.B., Vaughn J.E., Roberts E. Inhibitory, GABAergic nerve terminals decrease at sites of focal epilepsy // Science. - 1979. - Vol. 205 . - №4402. - P. 211-214.

181. Robbins T.W., Everitt B.J. Neurobehavioural mechanisms of reward and motivation // Current opinion in neurobiology. - 1996. - Vol. 6 . - №2. - P. 228236.

182. Roberts E., Frankel S. y-aminobutyric acid in brain: its formation from glutamic acid // Journal of Biological Chemistry. - 1950. - Vol. 187. - P. 55-63.

183. Robison A.J., Nestler E.J. Transcriptional and epigenetic mechanisms of addiction // Nature reviews neuroscience. - 2011. - Vol. 12 . - №11. - P. 623637.

184. Rogawski M.A. The NMDA receptor, NMDA antagonists and epilepsy therapy // Drugs. - 1992. - Vol. 44 . - №3. - P. 279-292.

185. Rohena L., Neidich J., Truitt Cho M., Gonzalez K.D., Tang S., Devinsky O., Chung W.K. Mutation in SNAP25 as a novel genetic cause of epilepsy and intellectual disability // Rare Diseases. - 2013. - Vol. 1 . - №1.

186. Rosahl T.W., Spillane D., Missler M., Herz J., Selig D.K., Wolff J.R., Hammer R.E., Malenka R.C., Südhof T.C. Essential functions of synapsins I and II in synaptic vesicle regulation // - 1995.

187. Ross K., Coleman J. Developmental and genetic audiogenic seizure models: behavior and biological substrates // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. -2000. - Vol. 24 . - №6. - P. 639-653.

188. Rowley N.M., Madsen K.K., Schousboe A., White H.S. Glutamate and GABA synthesis, release, transport and metabolism as targets for seizure control // Neurochemistry international. - 2012. - Vol. 61 . - №4. - P. 546-558.

189. Sanacora G., Zarate C.A., Krystal J.H., Manji H.K. Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders // Nature Reviews Drug Discovery. - 2008. - Vol. 7 . - №5. - P. 426437.

190. Schallier A., Massie A., Loyens E., Moechars D., Drinkenburg W., Michotte Y., Smolders I. vGLUT2 heterozygous mice show more susceptibility to clonic seizures induced by pentylenetetrazol // Neurochemistry international. - 2009. -Vol. 55 . - №1. - P. 41-44.

191. Scharfman H.E. The neurobiology of epilepsy // Current neurology and neuroscience reports. - 2007. - Vol. 7 . - №4. - P. 348-354.

192. Scharfman H.E., Goodman J.H., Sollas A.L., Croll S.D. Spontaneous limbic seizures after intrahippocampal infusion of brain-derived neurotrophic factor // Experimental neurology. - 2002. - Vol. 174 . - №2. - P. 201-214.

193. Schiebler W., Jahn R., Doucet J.-P., Rothlein J., Greengard - P. Characterization of synapsin I binding to small synaptic vesicles // Journal of Biological Chemistry. - 1986. - Vol. 261 . - №18. - P. 8383-8390.

194. Schwarzer C., Tsunashima K., Wanzenbock C., Fuchs K., Sieghart W., Sperk G. GABA A receptor subunits in the rat hippocampus II: altered distribution in kainic acid-induced temporal lobe epilepsy // Neuroscience. - 1997. - Vol. 80 . -№4. - P. 1001-1017.

195. Sebolt-Leopold J.S., Herrera R. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer // Nature Reviews Cancer. - 2004. - Vol. 4 . - №12. - P. 937-947.

196. Selcher J.C., Atkins C.M., Trzaskos J.M., Paylor R., Sweatt J.D. A necessity for MAP kinase activation in mammalian spatial learning // Learning & Memory.

- 1999. - Vol. 6 . - №5. - P. 478-490.

197. Semiokhina A., Fedotova I., Poletaeva I. [Rats of Krushinsky-Molodkina strain: studies of audiogenic epilepsy, vascular pathology, and behavior] // Zhurnal vysshei nervnoi deiatelnosti imeni IP Pavlova. - 2005. - Vol. 56 . - №3.

- P. 298-316.

198. Sgambato V., Pages C., Rogard M., Besson M.-J., Caboche J. Extracellular signal-regulated kinase . - №ERK controls immediate early gene induction on corticostriatal stimulation // The Journal of neuroscience. - 1998. - Vol. 18 . -№21. - P. 8814-8825.

199. Shah P., Nankova B.B., Parab S., La Gamma E.F. Short chain fatty acids induce TH gene expression via ERK-dependent phosphorylation of CREB protein // Brain research. - 2006. - Vol. 1107 . - №1. - P. 13-23.

200. Shahedi M., Laborde K., Azimi S., Hamdani S., Sachs C. Mechanisms of dopamine effects on Na-K-ATPase activity in Madin-Darby canine kidney . -№MDCK epithelial cells // Pflugers Archiv. - 1995. - Vol. 429 . - №6. - P. 832840.

201. Shiflett M.W., Balleine B.W. Contributions of ERK signaling in the striatum to instrumental learning and performance // Behavioural brain research. - 2011. -Vol. 218 . - №1. - P. 240-247.

202. Smith A.D., Bolam J.P. The neural network of the basal ganglia as revealed by the study of synaptic connections of identified neurones // Trends in neurosciences. - 1990. - Vol. 13 . - №7. - P. 259-265.

203. Smith Y., Bolam J.P. Neurons of the substantia nigra reticulata receive a dense GABA-containing input from the globus pallidus in the rat // Brain research. -1989. - Vol. 493 . - №1. - P. 160-167.

204. Smolders I., De Klippel N., Sarre S., Ebinger G., Michotte Y. Tonic GABA-ergic modulation of striatal dopamine release studied by in vivo microdialysis in the freely moving rat // European journal of pharmacology. - 1995. - Vol. 284 .

- №1. - P. 83-91.

205. Snead O.C. Evidence for GABA B-mediated mechanisms in experimental generalized absence seizures // European journal of pharmacology. - 1992. -Vol. 213 . - №3. - P. 343-349.

206. Snead O.C., Liu C.C. GABA A receptor function in the y-hydroxybutyrate model of generalized absence seizures // Neuropharmacology. - 1993. - Vol. 32 .

- №4. - P. 401-409.

207. Starr M.S. The role of dopamine in epilepsy // Synapse. - 1996. . - №22. - P. 159-194.

208. Stoof J., Kebabian J. Opposing roles for D-1 and D-2 dopamine receptors in efflux of cyclic AMP from rat neostriatum // - 1981.

209. Surmeier D.J., Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. D1 and D2 dopamine-receptor modulation of striatal glutamatergic signaling in striatal medium spiny neurons // Trends in neurosciences. - 2007. - Vol. 30 . - №5. - P. 228-235.

210. Takakusaki K., Saitoh K., Harada H., Kashiwayanagi M. Role of basal ganglia-brainstem pathways in the control of motor behaviors // Neuroscience research. - 2004. - Vol. 50 . - №2. - P. 137-151.

211. Tepper J.M., Bolam J.P. Functional diversity and specificity of neostriatal interneurons // Current opinion in neurobiology. - 2004. - Vol. 14 . - №6. - P. 685-692.

212. Thibault D., Giguere N., Loustalot F., Bourque M.-J., Ducrot C., El Mestikawy S., Trudeau L.-E. Homeostatic regulation of excitatory synapses on striatal medium spiny neurons expressing the D2 dopamine receptor // Brain Structure and Function. - 2015. - P. 1-15.

213. Thomas G.M., Huganir R.L. MAPK cascade signalling and synaptic plasticity // Nature reviews neuroscience. - 2004. - Vol. 5 . - №3. - P. 173-183.

214. Todd K.G., Baker G.B. GABA-elevating effects of the antidepressant/antipanic drug phenelzine in brain: effects of pretreatment with tranylcypromine,. - №--deprenyl and clorgyline // Journal of affective disorders. - 1995. - Vol. 35 . - №3. - P. 125-129.

215. Treiman D.M. GABAergic mechanisms in epilepsy // Epilepsia. - 2001. -Vol. 42 . - №s3. - P. 8-12.

216. Tsunashima K., Schwarzer C., Kirchmair E., Sieghart W., Sperk G. GABA A receptor subunits in the rat hippocampus III: altered messenger RNA expression in kainic acid-induced epilepsy // Neuroscience. - 1997. - Vol. 80 . - №4. - P. 1019-1032.

217. Turner R.S., Desmurget M. Basal ganglia contributions to motor control: a vigorous tutor // Current opinion in neurobiology. - 2010. - Vol. 20 . - №6. - P. 704-716.

218. Ungerstedt U. Stereotaxic Mapping of the Monoamine Pathways in the Rat Brain* // Acta physiologica scandinavica. - 1971. - Vol. 82 . - №S367. - P. 148.

219. Ungerstedt U., Butcher L.L., Butcher S.G., Ande N.-E., Fuxe K. Direct chemical stimulation of dopaminergic mechanisms in the neostriatum of the rat // Brain research. - 1969. - Vol. 14 . - №2. - P. 461-471.

220. Vaarmann A., Kovac S., Holmstrom K., Gandhi S., Abramov A. Dopamine protects neurons against glutamate-induced excitotoxicity // Cell death & disease. - 2013. - Vol. 4 . - №1. - P. e455.

221. Valjent E., Corvol J.-C., Pages C., Besson M.-J., Maldonado R., Caboche J. Involvement of the extracellular signal-regulated kinase cascade for cocaine-rewarding properties // The Journal of neuroscience. - 2000. - Vol. 20 . - №23. -P. 8701-8709.

222. Valjent E., Pascoli V., Svenningsson P., Paul S., Enslen H., Corvol J.-C., Stipanovich A., Caboche J., Lombroso P.J., Nairn A.C. Regulation of a protein phosphatase cascade allows convergent dopamine and glutamate signals to activate ERK in the striatum // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102 . - №2. - P. 491-496.

223. Vara H., Onofri F., Benfenati F., Sassoe-Pognetto M., Giustetto M. ERK activation in axonal varicosities modulates presynaptic plasticity in the CA3 region of the hippocampus through synapsin I // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2009. - Vol. 106 . - №24. - P. 9872-9877.

224. Vataev S., Oganesyan G. Effects of total sleep deprivation in rats with hereditary predisposition to audiogenic convulsions // Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. - 2005. - Vol. 41 . - №1. - P. 103-111.

225. Wallen-Mackenzie A., Wootz H., Englund H. Genetic inactivation of the vesicular glutamate transporter 2 . - №VGLUT2 in the mouse: what have we

learnt about functional glutamatergic neurotransmission? // Upsala journal of medical sciences. - 2010. - Vol. 115 . - №1. - P. 11-20.

226. Walls A.B., Nilsen L.H., Eyjolfsson E.M., Vestergaard H.T., Hansen S.L., Schousboe A., Sonnewald U., Waagepetersen H.S. GAD65 is essential for synthesis of GABA destined for tonic inhibition regulating epileptiform activity // Journal of neurochemistry. - 2010. - Vol. 115 . - №6. - P. 1398-1408.

227. Wang X., Snape M., Klann E., Stone J.G., Singh A., Petersen R.B., Castellani R.J., Casadesus G., Smith M.A., Zhu X. Activation of the extracellular signal-regulated kinase pathway contributes to the behavioral deficit of fragile x-syndrome // Journal of neurochemistry. - 2012. - Vol. 121 . - №4. - P. 672679.

228. Windels F., Bruet N., Poupard A., Urbain N., Chouvet G., Feuerstein C., Savasta M. Effects of high frequency stimulation of subthalamic nucleus on extracellular glutamate and GABA in substantia nigra and globus pallidus in the normal rat // European Journal of Neuroscience. - 2000. - Vol. 12 . - №11. - P. 4141-4146.

229. Xi Z.Q., Wang X.F., He R.Q., Li M.W., Liu X.Z., Wang L.Y., Zhu X., Xiao F., Sun J.J., Li J.M. Extracellular signal-regulated protein kinase in human intractable epilepsy // European journal of neurology. - 2007. - Vol. 14 . - №8. -P. 865-872.

230. Yamagata Y. New aspects of neurotransmitter release and exocytosis: dynamic and differential regulation of synapsin I phosphorylation by acute neuronal excitation in vivo // Journal of pharmacological sciences. - 2003. - Vol. 93 . - №1. - P. 22-29.

231. Yamagata Y., Obata K., Greengard P., Czernik A. Increase in synapsin I phosphorylation implicates a presynaptic component in septal kindling // Neuroscience. - 1995. - Vol. 64 . - №1. - P. 1-4.

232. Yamagata Y., Jovanovic J.N., Czernik A.J., Greengard P., Obata K. Bidirectional changes in synapsin I phosphorylation at MAP kinase-dependent

sites by acute neuronal excitation in vivo // Journal of neurochemistry. - 2002. -Vol. 80 . - №5. - P. 835-842.

233. Yang J., Woodhall G.L., Jones R.S. Tonic facilitation of glutamate release by presynaptic NR2B-containing NMDA receptors is increased in the entorhinal cortex of chronically epileptic rats // The Journal of neuroscience. - 2006. - Vol. 26 . - №2. - P. 406-410.

234. Zigmond R.E., Schwarzschild M.A., Rittenhouse A. Acute regulation of tyrosine hydroxylase by nerve activity and by neurotransmitters via phosphorylation // Annual review of neuroscience. - 1989. - Vol. 12 . - №1. - P. 415-461.