Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы крови у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Субботина, Татьяна Николаевна

• Субботина, Татьяна Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Субботина, Татьяна Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез инсулинзависимого сахарного диабета

1.2. Нарушение обмена веществ при ИЗСД

1.3. Механизмы образования свободных радикалов

1.4. Радикальные окислительные процессы

1.5. Система антиоксидантной защиты организма

1.5.1. Ферментативное звено антиоксидантной системы

1.5.2. Неферментативное звено антиоксидантной системы

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Объект исследований

2.2. Методы исследований

2.2.1. Приготовление эритроцитарной массы

2.2.2. Определение содержания гемоглобина

2.2.3. Определение содержания малонового диальдегида

2.2.4. Определение содержания диеновых коньюгатов

2.2.5. Определение проницаемости эритроцитарных мембран

2.2.6. Определение сорбционной способности эритроцитов

2.2.7. Определение количества восстановленного глутатиона

2.2.8. Определение активности глутатионпероксидазы

2.2.9. Определение активности глутатион-8-трансферазы

2.2.10. Определение активности глутатионредуктазы

2.2.11. Определение активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

2.2.12. Определение активности супероксиддисмутазы

2.2.13. Определение активности катал азы

2.2.14. Определение содержания церулоплазмина модифицированным методом Ревина

2.2.15. Метод раздельного определения аскорбиновой, дегидро-аскорбиновой и дикетогулоновой кислот

2.2.16. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Оценка процессов перекисного окисления липидов у детей и подростков с ИЗСД

3 .2. Состояние эритроцитарных мембран у детей и подростков с ИЗСД

3.3. Содержание восстановленного глутатиона и активность ферментов его метаболизма в эритроцитах у детей и подростков с ИЗСД

3.4. Активность супероксиддисмутазы и каталазы в эритроцитах у детей и подростков с ИЗСД

3.5. Содержание церулоплазмина в плазме крови у детей и подростков с ИЗСД

3.6. Содержание аскорбиновой кислоты и её метаболитов в эритроцитах у детей и подростков с ИЗСД

3.7. Интегральная характеристика уровня перекисных процессов и системы антиоксидантов в крови у детей и подростков с ИЗСД

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы крови у детей и подростков с инсулинзависимым сахарным диабетом»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Сахарный диабет (СД) является одной из актуальных проблем здравоохранения. Это заболевание, которым во всём мире страдает более 150 млн. человек. Процент заболевших людей с каждым годом неуклонно растёт, причём не только в развивающихся странах, но и в экономически развитых. Специальные расчёты экспертов ВОЗ показывают, что к 2010 году количество больных СД в мире достигнет 230 млн. человек. В Российской Федерации заболеваемость составляет 1-2%, официально зарегистрировано около 2 млн. больных СД, из которых 300 тыс. приходится на больных, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД), встречающимся в основном в молодом возрасте и у детей (Levy, Lightman, 1997; Балаболкин, 1999; Древальидр., 1999).

Помимо высокой распространенности, ИЗСД является одной из частых причин инвалидизации и летальности, что обусловлено его сосудистыми осложнениями, к которым относятся микроангиопатия, клиническими проявлениями которой являются ретинопатия и нефропатия; макроангиопатия, приводящая к инфаркту миокарда, инсульту и гангрене нижних конечностей, а также нейропатия, в патогенезе которой значительное место отводится первичному поражению сосудов, участвующих в кровоснабжении периферических отделов нервной системы. Диабет сокращает продолжительность жизни на 2-11% (Касаткина, 1999; Балаболкин, 1998).

Таким образом, ИЗСД вследствие высокой распространённости, ранней инвалидизации и уменьшения продолжительности жизни больных является одной из важнейших медико-социальных проблем. Изучение механизмов инсули-новой регуляции, этиологии и патогенеза ИЗСД, поиски новых методов лечения проводятся в мире очень широко и интенсивно. В последнее время главные задачи исследований - переход от диагностики диабета к его предсказанию, от лечения к предупреждению (Levy, Lightman, 1997; Дедов и др., 1998).

В связи с распространённостью, большой медико-социальной значимостью и в целях комплексного решения проблем, связанных с СД, Правительство Российской Федерации 7 октября 1996 года утвердило федеральную целевую программу «Сахарный диабет». Это заболевание стало проблемой здравоохранения во всём мире, занимая по медико-социальной значимости место непосредственно после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (Балаболкин, 1998; Altobelli et al., 2000).

Поскольку основной причиной инвалидизации больных и летальности являются сосудистые осложнения ИЗСД, то усилия многочисленных научных лабораторий и учёных направлены на выяснение механизмов патогенеза этих нарушений (Балаболкин, Клебанова, 2000).

Результаты многих исследований и, в частности, DCCT (The Diabetes Control and Complication Trial) свидетельствуют о том, что одной из основных цричин развития поздних сосудистых осложнений диабета является гипергликемия (Brownlee, 1992; The Diabetes Control., 1993; Туракулов и др., 1999; Балаболкин, Клебанова, 2000). Однако, молекулярные механизмы, определяющие взаимосвязь между нарушением гомеостаза глюкозы и развитием диабетических ангиопатий, окончательно не ясны. Накапливается все больше данных о том, что повреждающее действие гипергликемии на сосудистую стенку опосредуется свободными радикалами. В связи с этим, в настоящее время широко ведутся исследования по изучению процессов свободнорадикального окисления (СРО) при ИЗСД. При этом установлено, что в механизмах повышения окислительного стресса (ОС) при диабете участвует не только гипергликемия, но и ги-поинсулинемия. Доказано, что хроническая гипергликемия через повышение скорости аутоокисления глюкозы увеличивает образование свободных радикалов, увеличивая процессы гликозилирования, приводит к избыточному образованию окисленных белков, а повышенная активность полиолового пути обмена глюкозы способствует истощению запасов НАДФН. Гипоинсулинсмия активирует симпатическую нервную систему и опосредованное катехоламинами образование свободных радикалов, а через вызванное катехоламинами повышение уровня ненасыщенных жирных кислот дополнительно увеличивает образование свободных радикалов, и снижает уровень глутатиона (одного из важных водорастворимых антиоксидантов) (Wolff, Dean, 1987; Yan, Harding, 1997; Baynes, Thorpe, 1999; Ceriello, 1999; Балаболкин, Клебанова, 2000; Keenoy et al., 2001; Majchrzak et al., 2001; Антонова и др., 2003).

Ликвидацию последствий окислительного стресса осуществляет система антиоксидантной защиты. Нарушение функционирования данной системы может играть определённую роль в патогенезе ИЗСД. Имеющиеся в литературе работы, посвященные изучению состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) у детей с диабетом очень разноречивы и чаще всего касаются исследований лишь нескольких показателей системы «ПОЛ-АОС» (Haglof et al., 1983; Балашова и др., 1993; Дедов и др., 1995; Никифоров и др., 1995; Бобырева, 1998; Buyukkocak et al., 2000; Kinalski et al., 2000; Telciet al., 2000).

Особое значение в настоящее время придаётся состоянию эритроцитар-цых мембран, как своеобразной модели для оценки степени тяжести патологического процесса. Существенная роль в такого рода исследованиях отводится цатохимическим особенностям мембран (структурно - функциональные перестройки мембран, метаболизм мембранных липидов, интенсивность мембрано-дестабилизирующих процессов). Высокая корреляция между изменениями свойств мембран эритроцитов и клеточных мембран внутренних органов по-зроляет использовать эритроцитарные мембраны в качестве естественной модели для исследования общих характеристик всех биомембран (Черницкий, Воробей, 1981; Ивков, Берестовский, 1982; Кагава, 1985; Дороховских, 1998; Колосова и др., 2000).

Таким образом, исследование уровня ПОЛ, различных звеньев АОС, а также состояния эритроцитарных мембран может иметь важное прогностическое значение для больных ИЗСД, будет способствовать познанию патогенетических процессов заболевания и развитию использования антиоксидантной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить особенности изменения уровня пе-роксидации липидов и компонентов антиоксидантной системы в крови у детей и подростков с ИЗСД в зависимости от продолжительности, степени компенсации и наличия осложнений заболевания.

Для достижения поставленной цели были определены следующие ЗАДАЧИ:

1. Оценить уровень липидной пероксидации, состояние эритроцитарных мембран и системы АОС в крови у детей и подростков с ИЗСД в зависимости от продолжительности заболевания.

2. Исследовать влияние развития декомпенсации на процессы ПОЛ, состояние эритроцитарных мембран и систему АОС у детей и подростков с ИЗСД.

3. Изучить особенности липидной пероксидации, состояние эритроцитарных мембран и антиоксидантной системы в крови у детей и подростков с осложнениями ИЗСД.

4. На основе выявленных особенностей состояния системы ПОЛ-АОС в крови у детей и подростков с ИЗСД разработать практические рекомендации по выявлению активации перекисных процессов при ИЗСД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Впервые проведено комплексное исследование системы «ПОЛ-АОС» у детей и подростков с ИЗСД, включающее определение первичных и вторичных продуктов липидной пероксидации, изучение различных звеньев АОС, обладающих как внутриклеточной, так и внеклеточной направленностью действия. При этом обнаружено, что ИЗСД протекает с активацией процессов ПОЛ и нарушениями в системе антиоксидантной защиты, которые имеют разнонаправленные изменения при данной патологии.

Впервые для оценки состояния эритроцитарных мембран при ИЗСД использован метод мочевинного гемолиза, с помощью которого обнаружены значительные нарушения проницаемости уже в дебюте заболевания.

Впервые проведена детальная оценка уровня аскорбиновой кислоты (АК) и её метаболитов при ИЗСД, что свидетельствует о накоплении окисленных форм АК при данной патологии, главным образом, за счёт нарушения восстановления дегидроаскорбиновой кислоты (ДАК) в АК.

Для решения задач системного анализа при ИЗСД впервые использован нейросетевой классификатор и предиктор. Это позволило выявить наиболее информативные показатели из комплекса исследуемых параметров в нейросетевой модели Здоровые-Больные, а также установить взаимосвязь между ферментами, участвующими в обезвреживании продуктов перекисных процессов и состоянием эритроцитарных мембран при ИЗСД.

Для контроля за течением ИЗСД впервые предложено использование индексов прооксидантного статуса эритроцита, отражающих интенсивность сво-боднорадикальных процессов.

Материалы диссертации используются при чтении курсов: «Биохимия», «Биохимия тканей», «Молекулярные механизмы гормональной регуляции» студентам биологического факультета КрасГУ. Методики, изложенные в диссертации, включены в разделы большого практикума по биохимии на кафедре биохимии и физиологии человека и животных КрасГУ, а также используются студентами для выполнения курсовых и дипломных работ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Показатели проницаемости И сорбционной способности эритроцитарных мембран отражают нарушение состояния клеточных мембран при ИЗСД и могут быть использованы для оценки функционального состояния эритроцитарных мембран и уровня эндогенной интоксикации у больных сахарным диабетом, а также при других патологиях.

Для контроля за уровнем компенсации при ИЗСД предложено использование дополнительного критерия - индекса прооксидантного статуса эритроцита. Расчёт данного параметра рекомендуется проводить путём определения соотношения содержания диеновых коньюгатов (ДК) к восстановленному глута-тиону (ГБН).

Для контроля за вероятностью развития поздних осложнений ИЗСД также рекомендуется введение индекса прооксидантного статуса эритроцита. Расчёт данного параметра рекомендуется проводить путём определения соотношения содержания малонового диальдегида (МДА) и активности супероксиддис-мутазы (СОД).

Снижение активности СОД при развитии поздних осложнений может свидетельствовать о преимущественной роли супероксидных радикалов в повреждении сосудистой стенки и позволяет рекомендовать использование анти-оксидантной терапии, направленной на обезвреживание в первую очередь О 2

Полученные результаты указывают на целесообразность добавления к традиционной инсулинотерапии антиоксидантов и мембраностабилизирующих црепаратов уже на ранней стадии заболевания с целью защиты клеток организма, и в частности - (З-клеток (имеющих слабую АОС), от токсического воздействия продуктов липопероксидации и активных форм кислорода (АФК), а также для профилактики сосудистых осложнений сахарного диабета.

В то же время при лечении ИЗСД не рекомендуется назначение высоких доз витамина С из-за выявленного нами нарушения восстановления ДАК в АК.

Результаты проведённых исследований внедрены в практику работы Краевой детской клинической больницы (г. Красноярск). ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Усиление процессов ПОЛ, изменения структурно-функциональных сройств эритроцитарных мембран и нарушения в системе антиоксидантной защиты происходят уже дебюте ИЗСД и остаются таковыми на протяжении всего исследуемого периода заболевания.

2. При декомпенсации ИЗСД наблюдается более выраженное увеличение уровня первичных продуктов ПОЛ, снижение содержания восстановленного глутатиона, снижение активности всех исследуемых ферментов (кроме глутатионпероксидазы) и увеличение содержания окисленных форм АК (в большей степени за счёт ДАК) по сравнению с группой субкомпенсированного диабета.

3. Развитие осложнений ИЗСД сопровождается более выраженным повышением плазменного уровня МДА и снижением активности СОД по сравнению с соответствующими показателями в группе детей без осложнений.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Достижения науки и техники - развитию сибирских регионов» (Красноярск, 1999); итоговых научно-практических конференциях Института медицинских проблем Севера СО РАМН (Красноярск, 1999, 2001, 2002); международном конгрессе "Научная молодежь на пороге XXI века" (Томск, 2000); молодежной научной конференции СО РАМН "Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины" (Новосибирск, 2000); Российской конференции «Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях» (Москва, 2000); X Международном симпозиуме «Концепция гомеостаза: теоретические, экспериментальные и прикладные аспекты» (Красноярск, 2000); Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Молодая наука - XXI веку» (Иваново, 2001); Международной конференции, посвященной 75-летию со дня рождения A.M. Уголева «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2001); II Всероссийской конференции по финансово-актуальной математике и смежным вопросам (Красноярск, 2003); заседании Красноярского отделения Всероссийского Физиологического общества им. И.П. Павлова (Красноярск, 2003).

ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации опубликованы в 15 печатных работах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследований, изложения и обсуждения результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы (218 источников, в том числе 108 иностранных). Работа содержит 30 таблиц и проиллюстрирована 17 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Субботина, Татьяна Николаевна

ВЫВОДЫ

1. ИЗСД у детей и подростков протекает с активацией процессов ли-пидной пероксидации, проявляющейся увеличением содержания как первичных, так и вторичных продуктов ПОЛ, изменениями структурно-функциональных свойств эритроцитарных мембран, выраженными увеличением их проницаемости и сорбционной способности, а также нарушениями в системе антиоксидантной защиты, которые имеют разнонаправленные изменения.

2. Содержание ДК и МДА в крови больных детей увеличивается уже в дебюте заболевания. При увеличении срока заболевания наблюдается тенденция к повышению как эритроцитарного, так и плазменного уровня МДА, тогда как содержание ДК через год после начала ИЗСД достоверно снижается, но остаётся выше контрольной величины.

3. Увеличение проницаемости и сорбционной способности эритроцитарных мембран наблюдается уже в группе детей с первично выявленным ИЗСД. Между длительностью заболевания и уровнем ПЭМ имеется отрицательная корреляционная зависимость.

4. Снижение содержания Г8Н и активности ферментов его метаболизма (ГР, ГБТ, ГПО и Г6ФДГ), увеличение содержания ЦП, повышение содержания окисленных форм аскорбиновой кислоты (в большей степени за счёт ДАК) происходят уже в дебюте ИЗСД и остаются таковыми на протяжении всего периода заболевания. Достоверное снижение активности СОД и увеличение активности КТ наблюдается только через год после начала заболевания.

5. Развитие декомпенсации сопровождается более выраженным увеличением содержания ДК, ДАК, ДКГК, а также снижением активности ГР, ГЭТ, Г6ФДГ, СОД, КТ и содержания Г8Н по сравнению с соответствующими показателями в группе субкомпенсированного диабета.

6. У детей с осложнениями ИЗСД относительно детей без осложнений выявляется более выраженное повышение плазменного уровня МДА и снижение активности СОД.

7. На основе полученных результатов предложено использование индексов прооксидантного статуса эритроцита: для контроля за уровнем компенсации ИЗСД и вероятностью развития поздних осложнений основного заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. ПЭМ и ССЭ отражают нарушение состояния клеточных мембран при ИЗСД и могут быть использованы для оценки функционального состояния эритроцитарных мембран и уровня эндогенной интоксикации у больных сахарным диабетом, а также при других патологиях.

2. Повышение индексов прооксидантного статуса позволяет констатировать, что достижение декомпенсации и развитие осложнений ИЗСД сопровождаются усилением интенсивности процессов СРО.

3. Детям с ИЗСД рекомендуется приём антиоксидантов и мембрано-стабилизирующих препаратов уже на ранней стадии заболевания с целью защиты клеток организма, и в частности - р-клеток (имеющих слабую АОС), от токсического воздействия продуктов липопероксидации и АФК.

4. Нарушение работы СОД можно рассматривать как фактор, определяющий развитие ряда осложнений ИЗСД и это позволяет рекомендовать использование антиоксидантной терапии, направленной на обезвреживание в первую очередь О г.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Субботина, Татьяна Николаевна, 2003 год

1. Абрамова Ж.И. Человек и противоокислительные вещества/ Ж.И. Абрамова, Г.И. Оксенгендлер,-Л, 1985,- 230с.

2. Авраамова Т.В. Руководство по большому биохимическому практикуму: Углеводный обмен/ Т.В. Авраамова, Н.М.Титова.- Красноярск, 1978,- Ч.1.-С.90-92.

3. Арчаков А.И. Модификация белков активным кислородом и их распад/ А.И. Арчаков, И.М. Мохосоев// Биохимия.- 1989,- Т.54, №2 С. 179-185.

4. Асфандиярова Н С. О гетерогенности сахарного диабета/ Н.С. Асфандияро-ва, Н.Г. Колчева, И В. Шатрова// Терапевт, архив,- 1999 №12,- С.49-52.

5. Атауллаханов Ф.И. Зависимость скорости функционирования пентозного пути в эритроцитах от степени восстановленного глутатиона/ Ф.И. Атауллаханов, A.M. Жаботинский, A.B. Пичугин// Биохимия.-1981Т.46, №3,-С.530-540.

6. Бакаев В В. Недоокисление аскорбиновой кислоты при терминальной почечной недостаточности и его частичная коррекция программным гемодиализом: Автореф.дис. . д-ра мед. наук/ В.В. Бакаев,- Новосибирск, 2002,-44с.

7. Балаболкин М. И. Сахарный диабет/ М.И. Балаболкин М. Медицина, 1994.-С.25-36.

8. Балаболкин М.И. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете/ М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская//Сахарный диабет,- 1999,- №1.- С. 2-10.

9. Ю.Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция)/ М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова// Пробл. эндокринологии- 2000.- №6,- С.29-33.

10. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом/ М.И. Балаболкин// Пробл. эндокринологии,- 1997 №6,- С.3-9.

11. Балаболкин М.И. Эндокринология/ М.И. Балаболкин,- М. Уневерсум Паб-лишинг, 1998,- 582с.

12. Балашова Т.С. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита эритроцитов у больных сахарным диабетом/ Т.С. Балашова, E.H. Голега, И.А. Рудько// Терапевт, архив,- 1993,- Т.65, №10,- С22-21.

13. М.Баранов B.C. Геном человека и гены "предрасположенности" (Введение в предиктивную медицину)/ B.C. Баранов, Е В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев,- Санкт-Петербург: Интермедика, 2000,- 271с.

14. Берёзов Т.Т. Биологическая химия/ Т Т. Берёзов, Б.Ф. Коровкин М.: Медицина, 1998.-752с.

15. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения)/ М.В. Биленко М.: Медицина, 1989 - 368 с.

16. Биохимические основы патологических процессов/ Под ред. Е.С. Северина,-М.: Медицина, 2000,- С. 155-210.

17. Бобырева JI.E. Антиоксиданты в комплексной терапии диабетических ан-гиопатий/ JI.E. Бобырева// Эксперим. и клинич. фармокология 1998 - Т.61, №1.- С.74-80.

18. Бойтлер Э. Нарушения метаболизма эритроцитов и гемолитическая анемия. Пер. с англ/ Э. Бойтлер М.: Медицина, 1981,- 256с.

19. Больбат К. Э. Нарушение обмена моно и дисахаридов при сахарном диабете/ К.Э. Больбат, И.П. Чепурной// Пробл. эндокринологии,- 1997,- №2.- С.14-16.

20. Бурлакова Е.Б. Роль токоферолов в пероксидном окислении липидов биомембран/ Е.Б. Бурлакова, С.А. Крашков, Н.Г. Храпова// Биологические мембраны,- 1998,- Т.15, №2,- С.137-167.

21. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача/ А.Ш. Бышевский, O.A. Терсенов,-Екатеринбург.: Уральский рабочий, 1994.- 384с.

22. Вартанян Л.С. Супероксиддисмутаза/ JI.C. Вартанян// Белки и пептиды: В 2-х т./ Под ред. В Т. Иванова, В.М. Липкина М.:Наука, 1995,- С.89-95.

23. Василец И.М. Церулоплазимины. Их молекулярная структура и биологические функции/ И.М. Василец// Успехи биол. химии 1975 - №14 - С. 172-200.

24. Васильев В.Б. Дисмутирование супероксидных радикалов церулоплазмином детали механизма/ В.Б. Васильев, A.M. Качурин, Н.В. Сорока// Биохимия.-1988.-Т.53, №.12.- С.2051-2057.

25. Вербовая Н. И. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета/ Н.И. Вербовая, H.A. Лебедева//Пробл. эндокринологии,- 1997,- №1.- С.43-45.

26. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты/ Ю.А. Владимиров// Вестник РАМН 1998,- №7,- С.43-51.

27. Горбань А.Н. Обучение нейронных сетей/ А Н. Горбань.- М. СП ПараГраф, 1990,- 160 с.

28. Гриншпун М. Н. Клиническое значение определения гликозилированных гемоглобинов у больных сахарным диабетом/ М.Н. Гриншпун, А.Г. Мазо-вецкий, В.А. Галенок// Пробл. эндокринологии- 1983 №6,- С.80-85.

29. Дедов И И. Эпидемиология инсулинзависимого сахарного диабета/ И.И. Дедов, Ю.И. Сунцов, С.В. Кудрякова, С.Г. Рыжкова// Пробл. эндокринологии,-1998,- №2,- С.47-51.

30. Денисенко T.B. Гликозилированные липопротеиды как атерогенный фактор при диабете/ Т В. Денисенко// Вопр. мед. химии 1990.- Т.36, №2,- С.5-9.

31. Добротина H.A. Полифункциональность церулоплазмина, обоснование применения/ H.A. Добротина, А.Ю. Рутницкий, М.В. Гладышева, Г.П. Ежова// Успехи совр. биологии 1999 - Т.119,№4,- С.375-379.

32. Догадин С.А. Содержание инсулина, С-пептида и кортизола в динамике теста толерантности к глюкозе у коренных и пришлых жителей Крайнего Севера/ С.А. Догадин, К.Г. Ноздрачев, В.Т. Манчук// Пробл. эндокринологии-1997,- №2,- С.7-11.

33. Дороховских Я.А. Структурно метаболический статус эритроцитов и механизмы нарушения периферического звена эритрона у детей с инсулинзави-симым сахарным диабетом: Автореф. дис. . канд. мед. наук/ Я.А. Дорохов-ских,- Томск, 1998,- 26с.

34. Дотхоев Д.С. Особенности проницаемости эритроцитарных мембран и сорб-ционная способность эритоцитов у здоровых доношенных детей и их матерей/ Д.С. Дотхоев// Физиология человека,- 1998,- Т.24, №2 С.135-137.

35. Древаль A.B. Распространенность сахарного диабета у детей и подростков в Московской области/ A.B. Древаль, Г.В. Римарчук, В.А. Лосева// Пробл. эндокринологии,- 1997,- №2,- С.3-7.

36. Древаль A.B. Регистр сахарного диабета как базис контроля лечебно-профилактической помощи больным/ A.B. Древаль, Ю.А. Редькин, И В. Мисникова// Пробл. эндокринологии,- 1999,- №5,- С.42-48.

37. Дубинина Е.Е. Биологическая роль супероксидного анион-радикала и супер-оксиддисмутвазы в тканях организма/ Е.Е. Дубинина// Успехи совр. биологии,- 1989,- Т.108, №.1,- С.3-17.

38. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса/ Е.Е. Дубинина// Вопр. мед. химии 2001Т.47, №6.- С.561-581.

39. Евстегнеева Р.П. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран/ Р.П. Евстегнеева, И М. Волков, В.В. Чудинова// Биологические мембраны,- 1998,- Т.15, №2,- С.119-136.

40. Жук Е.А. Впервые выявленный сахарный диабет 1 типа с позиций современной иммунологии/ Е.А. Жук// Иммунология 1997 - № 2 - С. 16-18.

41. Жуковский М.А. Детская эндокринология/ М.А. Жуковский,- М. Медицина, 1995 С.461-586.

42. Ивков В.Г. Липидный бислой биологических мембран/ В.Г. Ивков, Г.Н. Бе-рестовский,- М., 1982.- С.224.

43. КагаваЯ. Биомембраны: Пер. с япон./Я. Кагава,- М., 1985.- С. 188-216.

44. Каган В.Е. Проблемы анализа эндогенных продуктов перекисного окисления липидов/ В.Е. Каган, О.Н. Орлов, JI.JI. Прилипко «Биофизика» (Итоги науки и техники ВИНИТИ АН СССР).- М., 1986,- Т. 18 - 136с.

45. Камышников B.C. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике: В 2-х т./ B.C. Камышников,- Минск. Беларусь, 2000 Т.2.-С.71-79.

46. Касаткина Э.П. Профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета у детей и подростков/ Э.П. Касаткина, Е.А. Одуд, И Г. Сичинаева// Пробл. эндокринологии,- 2000,- Т.46, №1.- С.3-7.

47. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей и подростков/ Э.П. Касаткина.-М.: Медицина, 1996 -239с.

48. Касаткина Э.П. Современные тенденции в лечении и диспансерном наблюдении детей, больных сахарным диабетом/ Э.П. Касаткина// Русский мед. журнал,- 1999,- Т.7, №4,- С.5-13.

49. Кендыш И.Н. Регуляция углеводного обмена/ И.Н. Кендыш М.:1985,- 272 с.

50. Кения М.В. Роль низкомолекулярных антиоксидантов при окислительном стрессе/ М.В. Кения, Л.И. Лукаш, Е.И. Гуськов// Успехи совр. биологии.-1993,- Т.113, №4,- С.456-470.

51. Кнорре Д.Г. Биологическая химия/ Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина М.:Высшая школа, 1998 - 479с.

52. Коденцева ВН. Сравнение обмена водорастворимых витаминов у здоровых детей и страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом/ В.Н. Коденце-ва, H.H. Пустограев//Вопр. мед. химии.- 1996 -№2,- С. 155-158.

53. Козлов Ю.П. Липиды. Структура, биосинтез, превращения и функции/ Ю.П. Козлов,- М.:Наука, 1977,- С.80-93.

54. Колесниченко Л.С. Глутатионтрансферазы/ Л.С. Колесниченко, В.И. Кулин-ский// Успехи совр. биологии,- 1989,- Т. 107, вып.2 С. 179-193.

55. Колмаков В.Н. Значение определения проницаемости эритроцитарных мембран в диагностике хронических заболеваний печени/ В.Н. Колмаков, В.Г. Радченко// Терапевт, архив,- 1982,- №2,- С.59-62.

56. Королюк М.А. Метод определения активности каталазы/ М.А. Королюк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова//Лаб. дело.- 1988,-№1,-С.16-17.

57. Корязова Л.К. Модификация структуры и функций липидов крови и биомембран при сахарном диабете/ Л.К. Корязова, А.К. Гулевский// Биохимия человека и животных,- 1990,- №7,- С.70-78.

58. Кулева Н.В. Исследование неэнзиматического гликозилирования и окислительного повреждения актина in vitro и in vivo/ Н.В. Кулева, З.С. Залесова// Цитология,- 2000,- Т.42, №1,- С.66-71.

59. Кулинский В.И. Биологитческая роль глутатиона/ В.И. Кулинский, Л.С. Ко-лесниченко// Успехи совр. биологии,- 1990,-Т. 110, №.1,-С.20-31.

60. Кулинский В.И. Стуктура, свойства, биологическая роль и регуляция глута-тионпероксидазы/ В.И. Кулинский, J1.C. Колесниченко// Успехи совр. биологии,- 1993,- Т.113,- №.1,- С.107-120.

61. Куроптева З.В. Влияние аскорбиновой кислоты на продуцирование лейкоцитами оксида азота/ З.В. Куроптева, Л.М. Байдер, Т.Т. Жумабаева// Биофизика,-2000,-Т.45,-С.671-674.

62. Литвиненко Л.А. Влияние гипергликемии на состояние антиокислительной защиты эритроцитов у детей с сахарным диабетом и in vitro/ Л.А. Литвинен-ко// Пробл. эндокринологии,- 1991.- Т.37, №3,- С.6-8.

63. Мазо В.К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы желудочно-кишечного тракта/ В.К. Мазо// Росс, журнал гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол,- 1998,- №1. С.47-52.

64. Мазовецкий А.Г. Сахарный диабет/ А.Г. Мазовецкий, В.К. Беликов.-М.:Медицина, 1987 -С.288.71 .Медицинские лабораторные технологии и диагностика (программы и алго-ритмы)/Под ред.А.И. Карпищенко.- С.П.: Интермедика, 1997,- Т.2,- 304 с.

65. Меньшиков В.В. Справочник по клиничексим лабораторны методам исследования/ В.В. Меньшиков,- М.: Медицина, 1987,- 460с.

66. Меньщикова Е.Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов/ Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков// Успехи совр. биологии.-1993,-Т.113, №4,-С.442-454.

67. Мжельская Т.И. Биологические функции церулоплазмина и их дефицит при мутациях генов, регулирующих обмен меди и железа/ Т.И. Мжельская// Бюлл. эксперим биол. и медицины,- 2000,- Т.130, №8,- С.124-133.

68. Михайлович В.А. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов оптимальные критерии тяжести эндогенной интоксикации/ В.А. Михайлович, В.Е. Марусанов, А.Б. Бичун// Анестезиология и реаниматология,- 1993,- №5,- С.66-69.

69. Научно-методические пособия для педиатров и эндокринологов. Возрастные гормонально-метаболические нормативы/ Под ред. проф. Ю.А.Князева.-М.: Политех-4, 1998,- 175с.

70. Нелаева A.A. Состояние перекисного окисления липидов в мембранах тромбоцитов у больных ИЗСД при кетоацидозе и коррекция витаминами-антиоксидантами/ A.A. Нелаев, И.А. Трошина// Сахарный диабет,- 1999.-№3,- С.30-35.

71. Никифоров О Н. Перекисное окисление липидов и состояние системы анти-оксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом/ О Н. Никифоров, О.В. Сазонова, Л.Я. Суханова, Л.Г. Князькова// Пробл. эндокринологии,- 1995.- №5,- С. 16-19.

72. Николаева М.Я. О причине накопления дегидроаскорбиновой кислоты в крови больных инсулинзависимым сахарным диабетом/ М.Я. Николаева, Б.С. Балмуханов, P.M. Пархимович// Пробл. эндокринологии 1995,- Т.31, №1,-С.14-18.

73. Панасенко О М. Свободнорадикальная модификация липопротеинов крови и атеросклероз/ О.М. Панасенко, В.И. Сергиенко,- 1993,- Т.10, №4,- С.341-383.

74. Паранич Л И. Действие нитробензола и его хлорпроизводных на некоторые показатели антиокислительного гомеостаза в тканях крыс/ Л.И. Паранич, A.B. Паранич, Н.М. Василенко, Е.В. Бугай// Бюлл. эксперим. биол. и медицины.- 1993,- T.CXVI, №10,- С.402-405.

75. Пасечник И.Н. Механизмы повреждающего действия активированных форм кислорода на биологические структуры у больных в критических состояниях/ И.Н. Пасечник// Вестник интенсивной терапии.- 2001,- №4,- С.3-9.

76. Перцева М.Н. Современные достижения в изучении сигнальных механизмов действия инсулина и родственных ему пептидов/ М.Н. Перцева, А.О. Шпаков, С.А. Плеснева// Журнал эволюц. биохим. и физиологии 1996. Т.32,-С.318-339.

77. Петрович Ю.А. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса/ Ю.А. Петрович, Д.В. Гуткин// Патол. физиол. и экперим. терапия,- 1986.- №5,- С.85-92.

78. Поберезкина Н.Б. Биологическая роль супероксиддисмутазы/ Н.Б. Поберез-кина, Л.Ф. Осинская// Укр. биохим. журнал,- 1989,- Т.61, №2,- С.14-23.

79. Рахимова Г. Н. Значение исследования гликированного фибриногена при сахарном диабете/ Г.Н. Рахимова, З.С. Акбаров, Я.Х. Туракулов// Клин. лаб. диагностика,- 1999,- №2,- С. 18 20.

80. Саенко Е.Л. Защитное действие разных форм церулоплазмина человека при медьиндуцированном лизисе эритроцитов/ Е.Л. Саенко, А.И. Ярополов// Биохимия,- 1991,- Т.56, №4,- С.648-653.

81. Сальникова Л. А. Активность антиокислительных ферментов и перекисное окисление липидов в эритроцитах детей больных инсулинзависимым сахарным диабетом/ Л.А. Сальникова, Н.В. Мусатова, Н И. Лопатина// Вопр. мед. химии,- 1990,- Т.39, №1. С.39-41.

82. Санина О.П. Биологическая роль церулоплазмина и возможности его клии-ческого применения (обзор литературы)/ О.П. Санина, Н.К. Берлинских// Вопр. мед. химии,- 1986,- Т.32, №.5,- С.7-14.

83. Сирота T.B. Новый подход в исследовании аутоокисления адреналина и использование его для измерения активности супероксиддисмутазы/ Т.В. Сирота// Вопр. мед. химии,- 1999,- №3,- С.36-42.

84. СмирноваО.М. Показатели перкисного окисления липидов и активность ан-тиоксидантных ферментов в лимфоцитах периферической крови в дебюте ИЗСД/ О.М. Смирнова, В.А. Горелышева// Сахарный диабет 1999,- №2,-С.22-28

85. Соколовский В В. Определение аскорбиновой, дегидроаскорбиновой и дике-тогулоновой кислот в биологических тканях/ В.В. Соколовский, JI.B. Лебедева, Т.Б. Лиэлуп// Лаб. дело,- 1967,- №12,- С.160-161.

86. Спиричев В.Б. Витамин С и сахарный диабет/ В.Б. Спиричев, Т В. Рымаренко// Клин, медицина,- 1990,- Т.68, №2,- С.24-30.

87. Старостина Е.Г. Острая декомпенсация обмена веществ при сахарном диабете/Е.Г. Старостина//Пробл. эндокринологии,- 1998 №6 - С.32-39.

88. Сторожук П.Г. Ферменты прямой и косвенной антирадикальной защиты эритроцитов и их роль в инициации процессов оксигенации гемоглобина, антибактериальной защите и делении клеток/ П.Г. Сторожук// Вестник интенсивной терапии,- 2000,- №3,- С.8-13.

89. Струков А.И. Патологическая анатомия: Учебник/ А.И. Струков, В.В. Серов,- М.Медицина, 1995,- 688с.

90. Суханова Г А. Биохимия клетки/ Г А. Суханова, В.Ю. Серебров,- Томск, 2000,- 184с.

91. Титов В.Н. Изогликемический интервал крови и механизмы его регуляции: факты и гипотеза (обзор литературы)/ В.Н. Титов// Клин. лаб. диагностика,-2001,-№3,-С.3-9.

92. Тогайбаев A.A. Способ диагностики эндогенной интоксикации/ A.A. То-гайбаев, A.B. Кургукин, И.В. Рикун, P.M. Карибжанова// Лаб. дело 1988 -№9.- С.22-25.

93. Физиология человека. В 3 х томах. Т.2. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г Тевса - М.: Мир, 1996,- С.405-409.

94. Хапмурадов А.Г. Механизмы транспорта аскорбиновой кислоты через биологические мембраны/ А.Г. Халмурадов, В.Н. Тоцкий// Укр. биохим. журнал 1992,- Т.54, №1.- С.96-107.

95. Черданцев Д.В. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите/ Д.В. Черданцев, Ю.С. Винник, Э.В. Каспаров, Н.М. Титова- Красноярск 2002,- 148с.

96. Черницкий Е.А. Структура и функция эритроцитарных мембран/ Е.А. Черницкий, А.В. Воробей.- Минск, 1981.- С.215.

97. Чернов Н.Н. Глутатионредуктаза/ Н.Н. Чернов// Белки и пептиды: В 2-х т./ Под ред. В.Т. Иванова, В.М. Липкина,- М.:Наука, 1995,- С.78-83.

98. Шепелев А.П. Роль процессов свободнорадикапьного окисления в патогенезе инфекционных болезней/ А.П. Шепелев, И.В. Корниенко, А.В. Шес-топалов, А.Ю. Антипов// Вопр. мед. химии,- 2000.- №2 С. 15-17.

99. Шоно Н. И. Две формы альдозоредуктазы в эритроцитах больных ИЗСД/ Н И. Шоно, С.Э. Рабинович, Л.В. Платонова, Т.Г. Дюжева// Вопр. мед. химии,- 1994,- Т.40, №.5,- С.45-48.

100. Шпаков А О. Исследование функциональной организации нового адени-латциклазного сигнального механизма действия инсулина/ А.О. Шпаков, С.А. Плеснева, Л.А. Кузнецова, М.Н. Перцева// Биохимия.- 2002,- Т.67, №3,-С.403-412.

101. Abiaka С. Effect of Prolonged Storage on the Activities of Superoxide Dismu-tase, Glutathione Reductase, and Glutathione Peroxidase/ C. Abiaka, F. Al-Awadi, S. Olusi// Clinical Chemistry.- 2000,- Vol.46.- Issue 4 P. 560-576.

102. Al-Abrash A S. Catalase evaluation in different human diseases associated with oxidative stress/ A.S. Al-Abrash, F.A. Al-Quobaili, G.N. Al-Akhras// Saudi. Med. J.- 2000,- Vol.21. Is.9. P.826-830.

103. Altobelli E. Family and disease management in young type 1 diabetic patients/ E. Altobelli, M. Valenti, A. Verrotti, F. Masedu// Acta diabetologica.- 2000.-Vol.37, Is.4,- P.173-178.

104. Arai K. Glycation and inactivation of human Cu-Zn-superoxide dismutase. Identification of the in vitro glycated sites/ K.Arai, S. Maguchi, S. Fujii// J. Biol. Chem 1987.-Vol. 262.- P. 16969-16972.

105. Baynes J.W. Role of oxidative stress in diabetic complications: a new perspective on an old paradigm/ J.W.Baynes, S R. Thorpe// Diabetes.- 1999 Vol.48.-P. 1-9.

106. Beckman KB. Oxidative decay of DNA/ K B. Beckman, B.N. Ames// J. Biol. Chem.- 1997.- Vol.272.- Issue 32,- P.19633-19636.

107. Beutler E. Red cell metabolism a manual of biochemical methods/ E. Beutler -Grune & Stration, Orlando, 1990,- P.l31-134.

108. Bhamre S. Intracellular reduction of selenite into glutathione peroxidase. Evidence for involvement of NADPH and not glutathione as the reductant/ S. Bhamre, R.L. Nuzzo, J.C. Whitin// Mol. and Cell. Biochem.- 2000 Vol.211,-P.9-17.

109. Boitard C. IDDM:an islet or an immune disease?/ C. Boitard, E. Larget, J. Timsit, P. Sempe// Diabetologia 1994 - Vol.37.- Suppl.2.- S.90-98.

110. Bonfanti R. Residual beta-cell function and spontaneous clinical remission in type 1 diabetes mellitus: the role of puberty/ R. Bonfanti, E. Bognetti, F. Meschi, A. Brunelli// Acta diabetologica.- 1998 Vol.35, ls.2.- P.91-95.

111. Brownlee M. Glycation products and the pathogenesis of diabetic complications/ M. Brownlee// Diabetes Care.- 1992,- Vol.15.- P.1835-1843.

112. Bursell S.E. The Potential Use of Glutathionyl Hemoglobin as a Clinical Marker of Oxidative Stress/ S.E. Bursell, G.L. King// Clinical Chemistry.- 2000.-Vol.46, issue 2,- P.145-146.

113. Buyukkocak S. Erythrocyte oxidant/antioxidant status of diabetic patients/ S. Buyukkocak, H.S. Ozturk, M.N. Tamer, M. Kacmaz// J. Endocrinol. Invest.-2000,- Vol.23, Is.4,- P.228-230.

114. Cakatay U. Oxidative protein damage in type I diabetic patients with and without complications/ U. Cakatay,A. Telci, S. Salman, L. Satman// Endocr. Res.-2000,- Vol.26, Is.3.-P.365-379.

115. Canas P.E. The role of xanthine oxidase and the effects of antioxidants in ischemia reperfusion cell injury/ P.E. Canas// Acta Physiol. Pharmacol. Ther. Lati-noam.- 1999,- Vol.49.-P. 13-20.

116. Carlberg I. Glutathione reductase/1. Carlberg, B. Mannervik// Mol. Enzymol. -1985,-Vol.113,-P.484-490.

117. Carlsson L.M. Mice lacking extracellular superoxide dismutase are more sensitive to hyperoxia/ L.M. Carlsson, J. Jonsson, T. Edlund, S.L. Marklund// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995,- Vol.92.- P.6264-6268.

118. Carpentier J.L. Insulin receptor internalization: molecular mechanisms and physiopatological implications/ J.L. Carpentier// Diabetologia.- 1994 Vol.37 -Suppl.2 - P. 117-124.

119. Carr A. Does vitamin C act as a pro-oxidant under physiological conditions?/ A. Carr, B. Frei// The FASEB Journal.- 1999,-T.13.-P.1007-1024

120. Cavalca V. Oxidative Stress and Homocysteine in Coronary/ V. Cavalca G. Cighetti, F. Bamonti, C. Novembrino// Clinical Chemistry.- 2001,- Vol. 47, Issue 5.-P. 887-892.

121. Ceriello A. Hyperglycaemia: the bridge between non-enzymatic glucation and oxidative stress in the pathogenesis of diabetic complications/ A.Ceriello// Diabetes Nutr. Metab.- 1999,- Vol. 12,- P.42-46.

122. Chance B. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs/ B. Chance, H. Sies, A. Boveris// Physiol. Rev.- 1979,- Vol.59.- P.527-605.

123. Ciftti M. Effects of melatonin on enzyme activities of glucose-6-phosphate dehydrogenase from human erythrocytes in vitro and from rat erythrocytes in vivo/ M. Ciftti, D. Bilici, O.L Frevioglu// Pharmacol. Res.- 2001,- Vol.44, N1,- P.7-11.

124. Cord J.M. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein)/ J.M. Cord, I. Fridovich// J. Biol. Chem.- 1969 Vol.244.- Issue 22,- P.6049-6055.

125. Cutteridge J.M. Caeruloplasmin. physiological and pathological perspectives/ J.M. Cutteridge, J. Stocks// Crit. Rev. Clin. Lab. Sei 1981- Vol.14.- P.257-329.

126. Cuzzocrea S. Antioxidant therapy: a new pharmacological approach in shock, inflammation, and ischemia/reperfusion injury/ S. Cuzzocrea, D P. Riley, A.P. Caputi, D. Salvemini// Pharmacol. Rev.- 2001.- Vol.53.- Issue 1.- P. 135-159.

127. Darley-Usmar V. Blood radicals. Reactive nitrogen species, reactive oxygen species, transition metal ions, and the vascular system/ V. Darley-Usmar, B. Hal-liwell//Pharmacol. Res.- 1996,- Vol.13.- P.649-662.

128. Dean T.R. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation oger/ T.R. Dean, S. Fu, R. Stocker, M.J. Davies// Biochem. J 1997.- Vol.324.-P.l-18.

129. Devies K.J. Protein damage and degradation by oxygen radicals. I. General aspects/ K.J. Devies//J. Biol. Chem.- 1987,- Vol.262.- Issue 20,- P.9895-9901.

130. Devies K.J. Protein damage and degradation by oxygen radicals. II. Modification of amino asids/ K.J. Devies, M.E. Delsignore, S.W. Lin// J. Biol. Chem.-1987,- Vol.262.- Issue 20,- P.9902-9907.

131. Dhalla N.S. Role of oxidative stress in cardiovascular disease/ N.S. Dhalla, R.M. Temsah, T. Netticadan// J. Hypertens.- 2000,- Vol.18.- P.655-673.

132. Dix T.A. Mechanisms and biological significance of lipid peroxidation initiation/ T.A. Dix, J. Aikens// Chem. Res. Toxicol.- 1993.- Vol.6.- P.2-18.

133. Dizdaroglu M. Free radicalinduced damage to DNA: Mechanisms and measurement/ M. Dizdaroglu, P. Jaruga, M. Birincioglu, H. Rodriguez// Free Radic. Biol. Med.- 2002,- Vol.32.- P. 1102-1115.

134. Dominguez C. Oxidativ stress at onset and in early stages of type 1 diabetes in children and adolescents/ C.Dominguez, E. Ruiz, M. Gussinye, A. Carrascona// Diabetes Care 1998,- Vol.21.- P. 1736-1742.

135. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function/ W. Droge// Physiol. Rev.- 2002,- Vol.82.- P.47-95.

136. Dumaswala U.J. Glutathione protects chemokine-scavenging and antioxidative defense functions in human RBCs/ U.J. Dumaswala, L. Zhuo, S. Mahajan, P.N. Nair// Am. J. Physiol. Cell. Physiol.- 2001 .-Vol.280, Is.4.- P.867-873.

137. Eisenbarth G.S. Type I diabetes mellitus. Achronic autoimmune disease/ G.S. Eisenbarth//N. Engl. J. Med.- 1986,- Vol.314.-N.21. -P.1360-1368.

138. Erel O. Automated measurement of serum ferroxidase activity/ O. Erel// Clinical Chemistry. 1998 - Vol.44.-Issue 11-P.2313-2319.

139. Floyd R.A. Hydroxyl free radical adduct of deoxyguanosine: Sensitive detection and mechanisms of formation/ R.A. Floyd, J.J. Watson, P.K. Wong, D.H. Altmiller// Free Radic. Res. Commun.- 1986 N1- P. 163-172.

140. Forman H.J. Redox signaling in macrophages/ H.J. Forman, M. Torres// Mol. Aspects. Med.- 2001.- Vol.22.- P.189-216.

141. Gaetani G.F. Predominant role of catalase in the disposal of hydrogen peroxide within human erythrocytes/ G.F. Gaetani, A.M. Ferraris, M. Rolfo// Blood.-1996,- Vol.87.-P.1595-1599.

142. Goda K. Pancreatic volume in type 1 und type 2 diabetes mellitus/ K.Goda, E. Sasaki, K. Nagata, M. Fukai// Acta diabetologica.- 2001,- Vol.38, Is.3.- P.145-149.

143. Goth L. Lipid and Carbohydrate Metabolism in Acatalasemia/ L. Goth// Clinical Chemistry.- 2000.- Vol.46.- Issue 4,- P.560-576.

144. Grune T. Degradation of oxidized proteins in mammalian cells/ T. Grune, T. Reinheckei, K G. Davies// FASEB J.- 1997,- Vol. 11.- P.526-634.

145. Habig W.H. Glutathione-S-transferases. The first enzymes step mercapturic acid formation/ W.H. Habig, M.J. Pabst, W.B. Jacoby// J. Biol. Chem.- 1974.-Vol.249.-Issue 22,- P.7130-7139.

146. Haglof B. Cu,Zn-superoxidedismutase, Mn superoxidedismutase, catalase and glutationeperoxidase in limphocytes and erythrocytes in insulindependent diabetic children/ B. Haglof, S.L. Marklund, C. Holmgren// Acta Endocr- 1983.-Vol.102.- P.235-239.

147. Halliwell B. DNA damage by oxygen-derived species. Its mechanism and measurement in mammalian systems/ B. Halliwell, O.I. Aruoma// FEBS Lett.-1991,- Vol.281.-P.9-19.

148. Halliwell B. Free radicals in biology and medicine/ B. Halliwell, J. Gut-teridge.- Oxford. University press, 1999 936p.

149. Halliwell B. Hydrogen peroxide in the human body/ B. Halliwell, M.V. Clement, L.H. Long// FEBS Lett.- 2000,- Vol.486.- P.10-13.

150. Hamada Y. Association of erythrocyte aldose reductase activity with diabetic complication in type 1 diabetes/ Y. Hamada, R. Kitoh, P. Rascin// Diabetic Med.-1993,-Vol.10.- P.33-38.

151. Helbock H.J. 8-Hydroxydeoxyguanosine and 8-hydroxyguanine as biomarkers of oxidative DNA damage/ H.J. Helbock, K B. Beckman, B.N. Ames// Methods Enzymol 1999 - Vol.300.- P.156-166.

152. Hippeli S. Transition metal ion-catalyzed oxygen activation during pathogenic processes/ S. Hippeli, E.F. Elstner, S B. Erlit// FEBS Lett 1999,- Vol.443.- P. 1-7.

153. Hung T.C. Voltammetric biosensors for the determination of formate and glucoses-phosphate based on the measurement of dehydrogenase-generated NADH and NADPH/ T.C. Hung, R. Yuan, M. Yang// Biosens. Bioelectron.- 2001,-Vol.16, N3,- P.211-219.

154. Jain S.K. Vitamin E supplementation restores glutathione and malondialdehyde to normal concentrations in erythrocytes of type 1 diabetic children/ S.K. Jain, R McVie, T. Smith//Diabetes Care.- 2000,- Vol.23, Is.9.- P. 1389-1394.

155. Jones D P. Redox state of glutathione in human plasma/ D.P. Jones, J.L. Carlson, V.C. Mody// Free Radic. Biol. Med.- 2000.- Vol.28.- P.625-635.

156. Kinalski M. Lipid peroxidation and scavenging enzyme activity in streptozoto-cin-induced diabetes/ M. Kinalski, A. Sledziewski, B. Telejko// Acta Diabe-tologica 2000,- Vol.37, N4,- P.179-183.

157. Ko K.M. Ferric ion-induced lipid peroxidation in eryhtrocyte membranes: effects of phytic acid and butylated hydroxytoluene/ K M. Ko, D.V. Godin// Mol. and Cell. Biochem.- 1990 -N10,-P.125-131.

158. Kohen R. Oxidation of biological systems: oxidative stress phenomena, anti-oxidats, redox reactions, and methods for their quantification/ R. Kohen, A. Ny-ska// Toxicologic Pathology.- 2002,- Vol.30, N6,- P.620-650.

159. Krsek-Staples J.A. Ceruloplasmin inhibits carbonyl formation in endogenous cell proteins J.A. Krsek-Staples, R.O. Wbster// Free Radic Biol. Med- 1993 -Vol.14, N2.-P.ll 5-25.

160. Levin R.L. Oxidative modification of proteins during aging/ R.L. Levin, E.R. Stadiman// Exp. Gerontol.- 2001,- Vol.36.- P.1495-1502.

161. Levy A. Endocrinology/ A. Levy,. S. Lightman.- Oxford, New York, Tokyo: Oxford University Press, 1997,- P.253-283.

162. Majchrzak A. Evaluation of selected components in antioxidant systems of blood in patients with diabetes/ A. Majchrzak, D. Zozulinska., B. Wierusz-Wysocka// Pol. Merkuriusz Lek.- 2001,- Vol.57, Is.57.- P.150-152.

163. Margolis S.A. Stability of Ascorbic Acid in Solutions Stored in Autosampler/ S.A. Margolis, E. Park// Clinical Chemistry.- 2001.- Vol.47, N8,- P. 1463-1464.

164. May J.M. Reduction of dehydroascorbate to ascorbate by the selenoenzyme thioredoxin reductase/J.M. May, S. Mendiratta, K.E. Hill//J. Biol. Chem.- 1997.-Vol.272.- Issue 36,- P.22607-22610.

165. May J.M. Reduction of the ascorbyl free radical to ascorbate by thioredoxin reductase/ J.M. May, C.E. Cobb, S. Mendiratta// J. Biol. Chem 1998,- Vol.273.-Issue 36,- P.23039-23045.

166. Mendiratta S. Enzyme-dependent ascorbate recycling in human erythrocytes role of thioredoxin reductase/ S. Mendiratta, Z. Qu, J.M. May// Free Radic. Biology and Med.- 1998,- Vol.25, N2,- P.221-228.

167. Meral A. Lipid peroxidation and antioxidant status in beta-thalassemia/ A. Meral, P. Tuncel, E. Surmen-Gur// Pediatr. Hematol. Oncol.- 2000,- Vol. 17 -P.687-693.

168. Mercuri F. Oxidative stress evaluation in diabetes/ F. Mercuri, L. Quagliaro, A. Ceriello// Diabetes Technol. Ther.- 2000,- Vol.2.- P.589-600.

169. Morgan E.H. Mechanisms of iron transport into rat erythroid cells/ E.H. Morgan//J. Cell. Physiol.- 2001,- Vol.186, N2.- P. 193-200.

170. Morin B. The protein oxidation product 3,4-dihydroxyphenylaIanine (DOPA) mediates oxidative DNA damage/ B. Morin, M.J. Davies, R.T. Dean// Biochem. J.- 1998,- Vol.330.- P.1059-1067.

171. Mueller S. Direct evidence for catalase as the predominant H202-removing enzyme in human erythrocytes/ S. Mueller, H.D. Riedel, W. Stremmel// Blood.-1997,-Vol.90.-P.4973-4979.

172. Mylonas C. Lipid peroxidatin and tissue damage/ C. Mylonas// In vivo 1999.-Vol.1.3.- P.295-309.

173. Nerup J. On the pathogenesis of IDDM/ J. Nerup, T. Mandrup-Poulsen, S. Helqvist// Diabetologia.- 1994,- Vol.37, Suppl.2- S.82-89.

174. Ninfali P. Glucose-6-phosphate dehydrogenase in small intestine of rabbit: biochemical properties and subcellular localization/ P. Ninfali, M. Malatesta, E. Biagiotti// Acta Histochem.- 2001.- Vol.103, N3,- P.287-303.

175. Olivera H.R. Glucose induces an acute increase of superoxide dismutase activity in incubated rat pancreatic islets/ H.R. Olivera, R. Curi, A.R. Carpinelli// AJP Cell. Physiology.- 1999,- Vol.276, N2,- P.507-510.

176. Opara E.C. Oxidative stress, micronutrients, diabetes mellitus and its complications/ E.S. Opara// JR Soc. Health.- 2002,- Vol.122.- P.28-34.

177. Padayatty S. J. Vitamin C as an Antioxidant: Evaluation of Its Role in Disease Prevention/ S. J. Padayatty, A. Katz, Y. Wang, P. Eck, O. Kwon// Journal of the American College of Nutrition.- 2003,- Vol.22, N.l, P.18-35.

178. Paglia D.E. Studies on the quantitative and qualitative characterization of erythrocyte glutathione peroxidase/ D.E. Paglia, W.N. Valentine// J. Clin. Lab. Med.- 1967,- Vol.70.- P.158-169.

179. Parthiban A. Oxidative stress and the development of diabetic complications and lipid peroxidation in erythrocytes and cell membrane/ A.Parthiban, S. Vijay-alingam, R. Mohan// Cell. Biol. Int.- 1995,- Vol.19.- P.987-993.

180. Pastore A. Determination of Blood Total, Reduced, and Oxidized Glutathione in Pediatric Subjects/ A. Pastore, F. Piemonte, M. Locatelli// Clinical Chemistry.-2001.- Vol.47.-Issue 8,- P. 1467-1469.

181. Presotto F. Insulin-dependent diabetes mellitus: a constellation of autoimmune diseases/ F. Presotto, C. Betterle// J. Pediatr. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol.10, №5,- P.455-469.

182. Puskas F. Stimulation of pentose phospate pathway and glutatione levels by dehydroascorbate, the oxidized form of vitamin CI F. Puskas, P. Gergely// The Faseb J.- 2000,- Vol.14.- P.1352-1361.

183. Reaume A G. Motor neurons in Cu/Zn superoxide dismutase-deficient mice develop normally but exhibit enhanced cell death after axonal injury/ A.G. Reaume, J.T. Elliott, E.K. Hoffman// Nat Genet.- 1996.- Vol.13.- P.43-47.

184. Salvemini F. Enhanced glutathione levels and oxidoresistance mediated by increased glucose-6-phosphate dehydrogenase expression/ F. Salvemini, A. Franzre, A. lervolino// J. Biol. Chem.- 1999,- Vol.274.-Issue 5,- P.2750-2757.

185. Sato Y. Novel assay for glutathione reductase activity by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection/ Y. Sato, M. Naoi, T. Oh-kuwa// J. Chromatography B: Biomed. Sci. Appl.- 1998,- Vol.705.- P.23-28.

186. Schafer F.Q. Redox environments of the cell as vieved through the redox state of the glutatione disulfide/glutatione couple/ F.Q. Schafer, G.R. Buettner// Free Rad. Biol. Med.-2001,- Vol.30.- P.1191-1212.

187. Simpson J.A. Long-lived reactive species on free-radical-damaged proteins/ J.A. Simpson, S. Narita, S. Gieseg// Biochem. J.- 1992 Vol.282.- P.621-624.

188. Sun Q. Redox regulation of cell signaling by selenocysteine in mammalian thi-oredoxin reductases/ Q.Sun, Y. Wu, F. Zappacosta// J. Biol. Chem 1999 -Vol.274.- Issue 35,- P.24522-24530.

189. Sunde R.A. Selenium regulation of selenium-dependent glutathione peroxidases in animal and transfected CHO cells/ R.A. Sunde, K M. Thompson, J.K. Evenson// Biomed Environ. Sci.- 1997,- N10,- P.346-355.

190. Telci A. Oxidative protein damage in early stage Type 1 diabetic patients/ A. Telci, U. Cakatay, S. Salman, I. Satman// Diabetes Res. Clin. Pract 2000 -Vol.50, Is.3. P.213-223.

191. Tsu-Chung C. Protein Oxidation and Turnover/ C. Tsu-Chung, C. Wei-Yuan, C. Gu-Gang// Biomedical Science.- 2000,- Vol. 7,- P.357-363.

192. Vander D.L. Inactivation of Glutathione Reductase by 4-Hydroxynonenal and Other Endogenous Aldehydes/ D.L. Vander, L A. Jagt, T.J. Hunsaker// Royer Biochem. Pharmacology.- 1997,- Vol.53.- P.l 133-1140.

193. Wang X. Vitamin E and its function in membranes/ X. Wang, P.J. Quinn, J.A. Lee// Progr. Lip. Res.- 1999,- Vol.38, N4,- P. 309-336.

194. Wolff S.P. Glucose autoxidation and protein modification: the potential role of oxidative glycosylation in diabetes/ S.P. Wolff, R.T. Dean// Biochem. J.- 1987 -Vol.245.- P.243-250.

195. Wu D. Interaction of 1-Hydroxyethyl Radical With Glutathione, Ascorbic Acid and a-Tocopherol/ D. Wu, D.A. Stoyanovsky, A.I. Cederbaum// Free Radic. Biology and Med.- 1998,- Vol.24, N1.- P. 132-138.

196. Xu D.P. Purification and characterization of a glutathione dependent dehy-droascorbate reductase from human erythrocytes/ D.P. Xu, M P. Washburn, G.P. Sun// Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1996,- Vol.64, N3,- P.485-491.

197. Yabe-Nishimura C. Aldose reductase in glucose toxicity, a potential target for the prevention of diabetic complications/ C. Yabe-Nishimura// Pharmacol. Rev -1998,- Vol.50, Is.l.- P.21-34.

198. Yan H. Glycation-induced inactivation and loss of antigenicity of catalase and superoxide dismutase/ H. Yan, J.J. Harding// Biochem. J.- 1997,- Vol.328 -P.599-605.

199. Yeh G.C. Modulation of glucose-6-phosphate dehydrogenase activity and expression is associated with aryl hydrocarbon resistance in vitro/ G.C. Yeh, P.J. Daschner, J. Lopaczynska// J. Biol. Chem.- 2001,- Vol.276.- Issue 37,- P.34708-34713.

200. Zamora R. Feed-back inhibition of oxidative stress by oxidized lipid/amino acid reaction products/ R. Zamora, M. Alaiz, F.J. Hidalgo// Biochemistry 1997 -Vol.36.- P.15765 -15771.