Экспериментальная коррекция прооксидантно-антиоксидантного равновесия в условиях гипоксии и токсической метгемоглобинемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Игбаев, Рустам Камильевич

• Игбаев, Рустам Камильевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Игбаев, Рустам Камильевич

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 .Активация процессов перекисного окисления липидов - общее звено патогенеза гипоксических повреждений.

1.2.Биохимические механизмы метгемоглобинемии и гемической гипоксии.

1.3.Коррекция гемической гипоксии фармакологическими средствами.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Влияние метиленового синего, цистамина, мексидола и тонарола на процессы радикально-цепного окисления в модельных системах и длительность жизни мышей в условиях острой гемической гипоксии.

3.1. Влияние препаратов и их комбинаций на продолжительность жизни мышей при ОГеГ.

3.2. Система инициированного окисления этилбензола (константа К7).

3.3. Система генерирования супероксидного анион-радикала (Ор.

3.4. Хемилюминесценция митохондрий печени крыс.

3.5. Система окисления оксигемоглобина нитритом натрия. Накопление метгемоглобина ин виво.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальная коррекция прооксидантно-антиоксидантного равновесия в условиях гипоксии и токсической метгемоглобинемии»

Актуальность темы. В последние годы развивается представление о многогранности патогенетических звеньев в развитии гипоксического синдрома (Лукьянчук В.Д. и др. 1998; Лукьянова Л.Д., 1999,2000; Оковитый С.В.и др.2001). Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) и мембраноповре-ждающее действие свободных радикалов рассматриваются в качестве важных или даже ведущих звеньев патогенеза гипоксических состояний. Это положение подтверждается результатами экспериментальных исследований, в которых показана эффективность применения антиоксидантов в качестве средств коррекции патологических состояний, сопровождающихся развитием гипоксического синдрома (Лукьянова Л.Д. и др., 1990, 2000; Мышкин В.А.и др. 1991; Воронина Т.А. 2001; Косолапов В.А.1995; Куценко С.А.и др.2004; Срубилин Д.В.и др.2004). Именно с антиокислительными свойствами связывается анти-гипоксическое (противоишемическое) действие ионола (Биленко М.В.,1989), цистамина (Воробьева Н.Д.и др., 1993), некоторых производных оксипиридина (Новиков B.C. и др., 1998) и других средств.

В то же время при некоторых видах гипоксических состояний, вызванных токсическими дозами нитросоединений развивается метгемоглобинемия и ге-мициркуляторная гипоксия, приводящая при определенной степени ее выраженности к вторичной тканевой гипоксии (Шугалей И.В.и др., 1991; 1992). Окислительное повреждение гемоглобина сопровождается увеличением количества свободных радикалов, активацией ПОЛ, комплексным подавлением систем антиоксидантной защиты, что нарушает прооксидантно-антиоксидантное равновесие и морфофункциональный статус эритроцитов (Шугалей И.В.и др.,1992; Дерягина В.Н., 2003; Новицкий В.В.и др.,2004). Установлено, что метгемоглобинемия в два раза сильнее, по сравнению с простым падением уровня функционально активного кислорода, подавляет дыхательную функцию крови (Курляндский Б.А., Филов В.А., 2002).

Токсическая метгемоглобинемия как отдельная нозология, так и в комплексе с различными патологическими состояниями, сопровождающимися острым или хроническим дефицитом кислорода, может длительное время существенно влиять на формирование и развитие основного патологического процесса, являясь причиной неэффективности терапии и увеличения сроков выздоровления (Новицкий В.В. и соавт., 2004).

С учетом актуальности изучения патофизиологической значимости нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия в условиях гипоксии и метгемоглобинемии, а также разработки эффективных методов их коррекции в настоящей работе предпринята попытка комплексного исследования активности процессов ПОЛ, состояния антиоксидантной системы при острой гемиче-ской гипоксии и метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией параллельно с оценкой эффективности их коррекции антиоксиданта-ми.

Цель исследования: Оценка патофизиологической значимости нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия в условиях острой гемиче-ской гипоксии и метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией и разработка рациональных путей их коррекции. Задачи:

1. Исследовать активность процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах, головном мозге, печени, и состояние мембран при острой гемической гипоксии и метгемоглобинемии, вызванной длительногй нитритной интоксикацией.

2. Оценить состояние антиоксидантной системы и некоторых метаболических реакций в эритроцитах, головном мозге и печени.

3. Исследовать влияние мексидола, цистамина, тонарола на процессы сво-боднорадикального окисления в модельных системах и процессы перекисного окисления липидов в условиях острой гемической гипоксии и метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией.

4. Исследовать влияние мексидола на активность сукцинатдегидрогеназы и моноаминоксидазы в головном мозге в условиях острой гемической гипоксии, вызванной нитритом натрия.

5. Изучить защитную эффективность мексидола и его комбинаций с мети-леновым синим, цистамином и тонаролом при острой гемической гипоксии.

Научная новизна.

Впервые в комплексе изучены процессы перекисного окисления липидов, функционирование антиокислительной системы, состояние эритроцитарных мембран и некоторые метаболические реакции в эритроцитах, головном мозге и печени в условиях острой гемической гипоксии и метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией, эффективность их коррекции цистамином, мексидолом и тонаролом. Это позволило констатировать, что нарушение процесса перекисного окисления липидов представляет собой наиболее общее звено патогенеза в цепи: повреждение мембран - нарушение метаболических, биоэнергетических процессов и требует соответствующей коррекции антиоксидантным действием. Патогенетическое значение имеет активация перекисного окисления липидов. Максимальному усилению активности перекисного окисления липидов в мозге при острой гемической гипоксии предшествует нарушение функционирования сукцинатдегидрогеназы и моноаминоксидазы.

Впервые установлено, что мексидол потенциирует защитный эффект мети-ленового синего и цистамина в условиях острой гемической гипоксии, а комбинация мексидола и цистамина проявляет более высокую по сравнению с индивидуальными препаратами, антиоксидантную активность в постгипоксическом периоде острой гемической гипоксии. Установлено, что в механизме защитного действия мексидола имеют значение антиоксидантная и антигипоксическая активность, положительное влияние препарата на ферменты - супероксиддисму-тазу, а также каталазу, сукцинатдегидрогеназу, моноаминоксидазу и на состояние эритроцитарных мембран.

Научно - практическое значение.

Разработан рациональный метод снижения тяжести патологического состояния, вызванного токсическими дозами нитрита натрия, основанный на профилактической коррекции мексидолом и сочетанием мексидола и цистами-на ведущего звена патогенеза - чрезмерной активации перекисного окисления липидов, а также повреждения мембран и ферментов. Предложена схема участия процесса перекисного окисления липидов в патогенезе гемической гипоксии, путей его профилактики и коррекции.

Способность мексидола потенцировать защитный эффект цистамина при острой гемической гипоксии имеет важное теоретическое и практическое значение для разработки новых подходов к комбинированной профилактике и коррекции гипоксического синдрома с использованием лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту.

1. Острая гемическая гипоксия и метгемоглобинемия, вызванная длительной нитритной интоксикацией сопровождается нарушением прооксидантно-антиоксидантного равновесия, важнейшим звеном которого является активация перекисного окисления липидов и подавление активности антиокси-дантных ферментов.

2. В условиях острой гемической гипоксии максимальному усилению активности перекисного окисления липидов в полушариях головного мозга предшествует нарушение функционирования сукцинатдегидрогеназы и моноаминоксидазы.

3. Применение мексидола и цистамина, имеющих различный механизм анти-оксидантного действия - перспективный метод коррекции нарушений про-оксидантно-антиоксидантного равновесия в условиях острой гемической гипоксии и метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией.

Апробация работы.

Результаты работы и основных положений диссертации доложены: Всероссийская научно-практическая конф., июнь 2004 г., г. Пенза; Межрегиональная научно-практ. конф., посвящ. 70-летию кафедры патанатомии и патофизиологии БГМУ «Актуальные вопросы патологии», 5-6 октября 2004 г., г. Уфа; IX Международная научная конференция «Здоровье семьи - XXI век», 28 апреля - 8 мая 2005 г., г. Далянь, Китай; 4-я Всероссийская конф. с междунар. участием, 12-14 окт. 2005 г., г.Москва; Научно-практ. конф. - науч. труды «Федерального научного центра им. Э.Р.Эрисмана, вып. 14, под ред. Акад. РАМН А.Н. Потапова»), Нижний Новгород, 2004; юбилейная научн. конф. КГМУ и сессия Центрально-Черноземного науч. центра РАМН, посвящ. 70-летию КГМУ. Курск: КГМУ, 2005; Межрегиональная научно-практич. конф. с междунар. участием, поев. 100-летию основателя кафедры патофизиологии БГМУ проф. В.А.Самцова, Уфа, 2005.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 рисунками, содержит 8 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы. Библиографический указатель включает 282 отечественных и 105 зарубежных источника литературы.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Игбаев, Рустам Камильевич

Выводы

1. Острая гемическая гипоксия вызванная нитритом натрия сопровождается усилением активности процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах, головном мозге и печени, подавлением активности супероксид-дисмутазы, каталазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, уменьшением активности сукцинатдегидрогеназы и моноаминоксидазы в головном мозге. Применение мексидола в комбинации с цистамином -эффективный метод коррекции нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия, активности сукцинатдегидрогеназы и моноаминоксидазы.

2. Установлено повреждение мембран эритроцитов и нарушение прооксидантно-антиоксидантного равновесия в условиях метгемоглобинемии вызванной длительной нитритной интоксикацией, лидирующим механизмом которого является усиление активности перекисного окисления в эритроцитах при снижении активности ферментов антиоксидантной защиты. Применение мексидола, цистамина и тонарола оказывает отчетливый корригирующий эффект. Наиболее эффективен мексидол.

3. В модельных системах различной сложности выявлены определенные различия в механизмах антиоксидантного действия препаратов. Наиболее активным ингибитором свободнорадикального окисления является тона-рол (ионол). Мексидол активнее цистамина по отношению к супероксидному анион-радикалу, а цистамин в отличие от мексидола и тонарола, является активным ингибитором окисления оксигемоглобина в метгемогло-бин в витральной системе и в условиях организма. Препараты угнетают хемилюминесценцию в суспензии митохондрий печени крыс, наиболее активен мексидол.

4. Мексидол потенцирует защитный эффект цистамина и метиленового синего при острой гемической гипоксии. Комбинация мексидола и тонарола неэффективна.

5. Разработана принципиальная схема нарушения прооксидантно-антиокси-дантного равновесия, путей его профилактики и коррекции при экспериментальной нитритной интоксикации.

5.7. Заключение.

Проведенные исследования показали, что, в условиях метгемоглобинемии вызванной длительной нитритной интоксикацией наблюдается накопление диеновых конъюгатов и оснований Шиффа в полушариях головного мозга, печени и эритроцитах крыс, а также снижение активности ферментов антиоксидантной защиты говорят о сдвигах в системе регуляции свободнорадикального окисления липидов. Изменения кислотной резистентности эритроцитов, глюко-зо-6-фосфатдегидрогеназы могут указывать, в том числе и на повреждение эритроцитарных мембран.

Лечение крыс мексидолом в дозах 50 и 100 мг/кг, цистамином (50 мг/кг), то-наролом (50 мг/кг) в определенной мере нормализует ферментативную активность, свободнорадикальное окисление липидов, восстанавливает рефлекторную активность, причем эффективность мексидола в обоих исследованных дозах значительно выше. Мексидол обладает отчетливым мембраностабилизи-рующим эффектом.

Глава 6. Обсуждение полученных результатов.

В ряде работ показано, что окисление гемоглобина нитритом натрия является радикалгенерирующим процессом, в результате чего образуется целый ряд радикальных метаболитов НО^, О*, ОН*, NOi, являющихся активными окислителями биологических субстратов, оказывающих выраженное цитоток-сическое действие, инициирующих процессы ПОЛ [272, 273, 274, 275, 276, 277]. Указанные активные формы кислорода продуцируют токсичную для живого организма перекись водорода, также участвующую в реакции окисления оксигемоглобина.

Активация ПОЛ(токсический синдром пероксидации), определяемая по накоплению гидроперекисей, диеновых конъюгатов(первичных продуктов ПОЛ), ТБК-активных продуктов, пентана, оснований Шиффа (вторичных продуктов ПОЛ), а также по резкому снижению уровня токоферолов и тиолов, в свою очередь, характерна для многих далеко зашедших патологических состояний [60, 72, 151,268].

Установление цепного радикального механизма окисления гемоглобина нитритом натрия предполагает применение препаратов, обладающих антирадикальной и антиоксидантной активностью, для коррекции различных последствий метгемоглобинемии.

Результаты проведенной нами работы свидетельствуют о высокой антиоксидантной активности и мембраностабилизирующем действии мексидола в условиях гемической гипоксии, вызванной острой и длительной нитритной интоксикацией. Наш опыт применения мексидола показывает, что препарат достоверно увеличивает продолжительность жизни животных и потенцирует защитный эффект метиленового синего и цистамина, оказывающих деметгемог-лобинизирующее действие в условиях острой гемической гипоксии. Препарат достоверно увеличивает продолжительность жизни животных при острой гемической гипоксии, что обосновывает перспективу включения мексидола в состав комплексной терапии постгипоксических нарушений метаболизма в ближайшие часы острой гемической гипоксии.

В токсическом действии солей азотистой кислоты при попадании их в живой организм присутствуют два момента: во-первых, метгемоглобинообра-зование и, во-вторых, изменение стационарной концентрации физиологических радикальных метаболитов: О*, ОН", ОН".

В свою очередь, нами выявлен антагонизм мексидола с гидроксильным радикалом ОН-, липофильными радикалами типа R и с супероксидным анионрадикалом О^, который в реакции Габера-Вейса, взаимодействуя с перекисью водорода, дает гидроксильный радикал. Это имеет для обсуждаемой ситуации принципиальное значение. По современным представлениям, имеется всего 2 типа непосредственных радикалов-убийц: это гидроксильный радикал ОН* и один из липидных радикалов -LT, LO* или LO* (возможно все три) [45]. Механизм повреждающего действия гидроксильных радикалов связан с модификацией белков, восстановленных форм коферментов [45, 198, 351], а также с действием на полисахариды клеточной поверхности. Но главными мишенями гидроксильных радикалов служат нуклеиновые кислоты и липиды мембран [288, 316, 327, 329]. Разрыв нитей ДНК лежит в основе канцерогенного действия радикалов, клеточного старения, аутоиммунных болезней и ионизирующей радиации [306, 329, 354]. Все это медленно развивающиеся процессы. «Быстрые» цитотоксические эффекты ОН' связаны с их действием на мембранные липиды. Гидроксильные радикалы способны инициировать реакции ПОЛ, развивающиеся по цепному механизму [45, 201, 202, 351]. Образование липидных радикалов (типа L* или LO*) целиком определяется наличием в системе металлов переменной валентности, в первую очередь, Fe+2.

Процесс окисления гемоглобина в метгемоглобин при воздействии нитрита натрия осуществляется в основном через взаимодействие радикала N02* с двухвалентным железом гема. Второй путь, связанный с окислением оксигемоглобина непосредственно перекисью водорода, что имеет меньшее значение [272].

При метгемоглобинемии развивается комбинированная гемициркулятор-ная гипоксия, приводящая при определенной степени ее выраженности к нарушению утилизации кислорода, то есть ко вторичной тканевой (биоэнергетической) гипоксии. В свою очередь, токсическую метгемоглобинемию, гипоксию и нарушение клеточного метаболизма, вызывающих дистрофические изменения, относят к общим механизмам токсичности [72]. Исследования, проведенные в последние годы, позволяют выявить определенное сходство повреждающего действия ПОЛ и гипоксии на клеточные мембраны [44, 45, 72]:

В то же время имеются данные, согласно которым гипоксия может активировать ПОЛ [22, 24, 94, 168, 170]. Это запускает порочныйtкруг клеточной патологии, ведущий к утрате барьерных свойств мембран.

По результатам проведенных исследований установлено, что при введении животным нитрита натрия интенсифицируется процесс ПОЛ в эритроцитах, мозге и печени крыс, что подтверждается накоплением в них диеновых конъюгатов и оснований Шиффа. Усиление липопероксидации сопряжено с ин-гибированием ферментов антиоксидантной защиты, компонентами которой являются супероксиддисмутаза и каталаза. Это согласуется с работами ряда авторов [32, 33, 34, 277, 278], которые отмечают комплексное подавление систем антиоксидантной защиты при введении нитрита натрия.

СОД - ключевой фермент антиоксидантной системы клетки, обеспечивает дисмутацию образующегося при окислении гемоглобина в метгемоглобин супероксидного радикала, который играет важную роль в инициации свободно-радикального окисления [316, 317]. Каталаза, восстанавливая перекись водорода до воды, уменьшает дальнейшее разветвление цепей СРО с участием нитрит-иона. Рядом авторов предположен свободнорадикальный механизм повреждения антиоксидантных ферментов, в пользу которого свидетельствуют данные о менее выраженном снижении количества антиоксидантных ферментов — СОД и глутатионпероксидазы при изолированном хранении при 37°С печени крыс, взятой от животных, получавших антиоксиданты [87]; ингибирующее и зависимое от дозы влияние на активность СОД ионизирующей радиации; снижение активности СОД и АОА липидов на 3 день после однократного введения кроликам адреналина [22] и снижение уровня СОД и глутатионпероксидазы в сердце ложнооперированных крыс [80], а, также зависимое от дозы снижение активности СОД при инкубации фермента с перекисью водорода [352]. Другим существенным механизмом снижения активности антиоксидантных ферментов может быть развивающийся при гипоксии ацидоз [74].

Вероятно, поток свободных радикалов, вызывая активацию ПОЛ, ведет также к снижению активности антиоксидантных ферментных систем, что, в свою очередь, усиливает процессы ПОЛ, то есть замыкает порочный круг.

Динамика активности каталазы и СОД в эритроцитах исследованная при длительной интоксикации нитритом натрия указывает на адаптационные процессы, направленные на защиту клетки от окислительного повреждения. Синхронность в изменениях активности СОД и каталазы, отмечаемая и другими авторами [91, 201, 317], объяснима, если учесть, что перекись водорода, разрушаемая каталазой, ингибирует СОД. Нами установлено, что при ОГеГ активность ПОЛ в эритроцитах выше, чем в мозге и печени. Это связано, вероятно, с тем, что эритроциты подвергаются прямой атаке свободнорадикальных метаболитов, возникающих при окислении гемоглобина нитрит-ионом. В то время как в мозге И'печени усиление липопероксидации происходит, скорее всего, за счет другого патогенетического механизма: а именно - повреждение эритроцитар-ной системы длительной метгемоглобинемии и токсического стресса нарушающих клеточный метаболизм. Более выраженное накопление диеновых конъюгатов и особенно оснований Шиффа в мозге и печени, а также снижение активности каталазы в них при длительной нитритной интоксикации, подтверждают данное положение.

Активация перекисных процессов сопровождается повреждением белковых молекул, встроенных в мембранные структуры, изменением активности мембраносвязанных ферментов. Поскольку мембраны эритроцитов отражают основные особенности клеточных мембран других тканей, изменение устойчивости эритроцитарных мембран можно рассматривать как проявление более широко распространенного дефекта мембран спрогнозировать их состояние.

Одним из типичных эритроцитарных ферментов- является глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, находящаяся на внутренней поверхности липидного би-слоя эритроцитов. Это ключевой фермент пентозофосфатного пути превращения углеводов. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназная реакция является основным механизмом генерирования НАДФН, который предохраняет ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав клеточной мембраны, от аномальных взаимодействий с кислородом, поддерживает нормальную степень окисления атомов железа гемоглобина, является субстратом для глутатионредуктазы, которая поддерживает в активном состоянии глутатионпероксидазу, разрушающую перекись водорода [148, 250].

В постгипоксическом периоде, после введения животным нитрита натрия отмечается падение активности фермента в эритроцитах, а при длительной нитритной интоксикации - также и в печени крыс. Наблюдаемая тенденция к повышению сниженной активности Г-6-ФДГ в эритроцитах крыс в данных условиях эксперимента объяснима, если учесть, что в физиологических условиях активность фермента в молодых эритроцитах выше, чем в зрелых [213]. В то же время при длительной нитритной интоксикации наблюдается стимуляция эри-тропоэза. Понижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах, мозге и печени при отравлении нитратами и нитритами отмечалось и другими авторами [193, 380].

Усиление процессов ПОЛ и уменьшение активности глкжозо-6-фосфатдегидрогеназы вызывают повреждение биомембран при длительном воздействии нитрита натрия. Повреждение мембран обнаружено нами методом кислотных эритрограмм. При длительной нитритной интоксикации уменьшается гемолитическая, стойкость эритроцитов крыс, зарегистрированная и другими авторами [83, 110, 318]. Диаграммы распределения эритроцитов по группам стойкости показывают значительное возрастание пониженностойких и низкостойких групп эритроцитов во все сроки интоксикации, с одновременным увеличением группы повышенностойких эритроцитов, что свидетельствует о стимуляции эритропоэза. Молодые формы эритроцитов обладают более высокой кислотной резистентностью [66, 67].

Таким образом, в условиях ОГеГ и метгемоглобинемии, вызванной отравлением крыс нитритом натрия интенсифицируется процесс перекисного окисления липидов в мозге и печени, а также в эритроцитах, что, в последнем случае, приводит к повреждению эритроцитарных мембран.

Подавление ориентировочных реакций, свидетельствующие о понижении функциональной активности нервной системы, а в условиях длительной нитритной интоксикации свидетельствует о выраженном повреждающем действии токсиканта на центральную нервную систему.

Любой вид гипоксии, вследствие снижения окислительного обмена ведет к нарушению процесса образования макроэргов, а, следовательно, к нарушению энергетического обеспечения функций и уменьшению интенсивности биологических синтезов [43].

В качестве препаратов сравнения тестировались цистамин - известный антидот ядов-метгемоглобинообразователей [141] и тонарол (дибунол) - известный антиоксидант [65, 103]. В профилактическом режиме мексидол отчетливо уменьшает накопление продуктов ПОЛ в эритроцитах, а также мозге и печени крыс, нормализует активность антиоксидантных и мембраносвязанных ферментов, повышает гемолитическую стойкость эритроцитов, восстанавливает ориентировочный рефлекс. Эти данные согласуются с результатами работ других авторов, полученными на модели отравления животных фосфорорганиче-скими соединениями [19, 184].

Цистамин и тонарол в этих условиях менее активны, причем тонарол наиболее эффективен в печени, что связано с преимущественным его накоплением в этом органе. Цистамин в недостаточной степени корригирует сниженную кислотную резистентность эритроцитов. Показано повышение проницаемости клеточных мембран под влиянием цистамина [135]. Тонарол обладает прямым мембранодестабилизирующим действием в экспериментах in vitro, вызывая увеличение проницаемости мембран [14]. В отличие от них мексидол обладает мембранопротекторными свойствами, подтвержденными в работах [57, 58, 152]. Характерно, что мексидол оказывает стабильный эффект во все сроки нитритной интоксикации, в то же время цистамин был наиболее активен в начале эксперимента.

Таким образом, мексидол является эффективным средством коррекции перекисного окисления липидов, подавление активности СОД и каталазы, развивающихся при ОГеГ и превосходит в этом отношении цистамин и ио-нол(тонарол).

Характерной особенностью мембранопротекторного действия мексидола в условиях метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией является его нормализующее влияние не только на процессы ПОЛ, но и на активность некоторых липидзависимых ферментов, в частности на активность Г-6-ФДГ.

Известно [132, 134], что одним из вариантов механизма при поражении метгемоглобинобразователями заключается в ингибировании химическими веществами ряда ферментных систем эритроцитов. Под их влиянием угнетается Г-6-ФДГ как первичное звено патологического процесса, что приводит к снижению уровня восстановленного глутатиона. Конкретный механизм этого явления заключается в том, что гемолитик, угнетая активность Г-6-ФДГ, тем самым угнетает образование НАДФ*Н, который в качестве кофактора необходим для восстановления окисленной формы глутатиона (Г-S-S-H) в восстановленную Г-SH. Иными словами, гемолитик подавляет активность глютатионредук-тазы, за счет чего падает содержание Г-SH. Глубинный механизм гемолиза в случае блокады Г-6-ФДГ и как следствие падение уровня Г-SH заключается в следующем. Помимо того, что Г-SH поддерживает стабильность сульфгид-рильных структур гемоглобина и белков оболочки эритроцитов, он еще обеспечивает нормальное протекание реакции гликолиза, поскольку многие ферменты гликолиза содержат сульфгидрильные группы и поэтому нуждаются в Г-SH. Падение уровня Г-SH в эритроците может привести к торможению в нем гликолиза, падение содержания АТФ, что в свою очередь нарушает функционирование «натриевого насоса». Последнее приводит к потере внутриклеточного калия и проникновению в эритроцит натрия и воды. Такой сдвиг ионного равновесия вызывает набухание эритроцита, его разрушение и гемолиз. Еще один возможный механизм действия гемолитика может заключаться в образовании избыточного количества эндогенной перекиси водорода за счет угнетения активности каталазы, что влечет за собой снижение гемолитической стойкости эритроцитов, что и было нами установлено, наряду с подавлением активности Г-6-ФДГ и каталазы. Однако, учитывая совпадение максимального срока накопления диеновых конъюгатов и оснований Шиффа на 30 сутки отравления нитритом натрия - с одной стороны, и падение активности ферментов в эти сроки -с другой, можно предположить, что влияние нитрита натрия на активность ферментов может быть опосредовано через ПОЛ. На возможность такой связи указывается и в работах [168, 349].

Говоря о преимуществах мексидола, необходимо отметить такое важное его свойство, как стимуляция энергогенеза.

Известно, что при острой гипоксии угнетается дыхательная цепь, разобщается окисление и фосфорилирование, нарушается стабильность митохондрий [132, 134]. Вторичные продукты ПОЛ также способны подавлять дыхание митохондрий [22, 54]. Вполне вероятно, что нитритный гипоэргоз реализуется через альдегид - опосредованное угнетение тканевого дыхания. Другая возможность может заключаться в нарушении функционирования моноаминоксидазы, поскольку основная часть данного фермента локализована на наружной мембране митохондрий в непосредственной близости к ферментным комплексам, катализирующим реакции тканевого дыхания и окислительного фосфорилиро-вания [54, 148]. Полученные нами результаты позволяют высказать предположение о том, что в мозге крыс усиление ПОЛ происходит за счет нарушения функционирования сукцинат-зависимого транспорта электронов в митохондриях в результате возрастания генерации активных форм кислорода, но не продукции перекиси водорода. Это подтверждается практически одновременным угнетением активности сукцинат-дегидрогеназы и моноаминоксидазы, обнаруженных нами, на ранних этапах токсогенеза. С учетом известных данных о специфическом влиянии мексидола на энергетический обмен в условиях гипоксии, и, в частности, его способности окисляться по сукцинатоксидазному пути дыхательной цепи [58, 152] можно сделать вывод о том, что благоприятное действие препарата на процессы ПОЛ в мозге обусловлено не только его собственными антиоксидантными свойствами, но и входящим в его состав сукцинатом, который восстанавливает функционирование дыхательной цепи.

Заключая вышеизложенное, напомним известное положение о том, что каждый процесс повреждения клеточных структур встречается с определенной системой защиты, выработанной эволюцией. Это относится и к свободнорадикальному окислению. Проведенные исследования подтверждают его роль и значение в условиях воздействия ОГеГ и метгемоглобинемии, вызванной длительной нитритной интоксикацией. Одновременно они свидетельствуют о недостаточности собственных систем антиоксидантной защиты и целесообразности применения препаратов нового типа, сочетающих мембраностабилизирую-щую, антиоксидантную, деметгемоглобинизирующую и противогипоксическую активность для коррекции нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия.

Приводим принципиальную схему нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия при нитритной интоксикации, путей его профилактики и коррекции с указанием лечебно-профилактической роли метиленового синего, цистамина, мексидола и тонарола.

Патогенетическая цепь формирования гипоксического синдрома

Нитрит натрия

Освобождение N0 и нитритной группы

Образование нитрит-иона, возбуждение N0 рецепторов

HbQz MtHb 1

Расслабление сосудистой стен№

-I

Нарушение активности СОД, каталазы

-f

Нарушение активности Г-6-ФДГ

Накопление продуктов ПОЛ, активация ПОЛ в эритроцитах

Нарушение проницаемости мембраны эритроцитов I

Свободный гемоглобин

Гемоглобинемия I

Увеличение ППОГ в крови

Нарушение кислородно-транспортной функции крови т

Гемициркуляторная гипоксия

Нарушение функционирования МАО в головном мозге т

Абсолютная или относительная недостаточность окислительногс фосфорилирования (нарушение активности СДГ)

Подавление энергозависимых процессов (синтез белка, ФЛ, работа ионных "помп") т

Угнетение антиоксидантной системы (каталазы, СОД, Г-6-ФДГ) в органах т

Усиление процессов ПОЛ в мозге и печени

Усиление деструкции клеточных структур, метаболизма, функц. состояния органа

Переход в хроническое заболевание

Выздоровление

Профилактика и коррекция повреждений

Цистамин

Метиленовый синий, цистамин

Цистамин

Мексидол

Антигипоксанты, мексидол Антигипоксанты

Мексидол, тонарол

Тонарол, мексидол

Мембранопротекторы, коэнзимы

Рис. 32 Принципиальная схема нарушений прооксидантно-антиоксидантного равновесия при нитритной интоксикации и путей его коррекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Игбаев, Рустам Камильевич, 2006 год

1. Абрамова Ж.И. Об использовании природных антиоксидантов для профилактики и лечения отравлений ядами различного типа действия // Общие вопросы промышленной токсикологии. НИИ гигиены труда и проф. заболеваний.- М., 1967.- С.146-149.

2. Абрамова Ж.И., Марцинкевич Г.А. Экспериментальная терапия токсических метгемоглобинемий // Вопросы диагностики, специфической профилактики и терапии профессиональных заболеваний.- JL, 1970. С. 101119.

3. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.- Л., 1985.- 230 с.

4. Аграновский М.З. Лечебно-профилактическое действие липоевой кислоты и ее амида при токсических метгемоглобинемиях // Материалы 28-й отчетной научной конференции аспирантов и клинических ординаторов. ЛСГМИ.- Л., 1968.- С.6-7.

5. Александров М.В. Возможности фармакологической коррекции гипер-капнической гипоксии / М.В.Александров, B.C. Черный // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты.- СПб., 2004.- С.327-328.

6. Александрова А.Е., Говорова Л.В. Изменение АТФ-азной активности мозга и эритроцитов при гипоксии и действии гутимина // Фармакология и токсикология,- 1977.- Т.60.- № 1.- С.53-55.

7. Александрович Е.В., Абраменко С.А., Доровских В.А. и др. Влияние некоторых производных тиобарбитуровой кислоты на процессы ПОЛ // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний: материалы 2-й Всесоюз. конференции.- Гродно, 1991.- Ч.З.- С.394-395.

8. Андреев С.В., Докукин А.В., Нечулин Ю.С., Кобкова И.Д. Экспериментальная терапия сердечно-сосудистых заболеваний,- М.: Медицина, 1968.- 203 с.

9. Архипов Г.Н., Жукова Г.Ф., Пименова В.В. Канцерогенные нитрозосое-динения в пищевых продуктах // Вопросы питания.- 1979.- № 2.- С.12-21.

10. Арчаков А.И. Микросомальное окисление.- М., 1975. 327 с.

11. Атрошенко И.В. Этологические подходы при разработке корректоров поражений ЦНС антихолинэстеразными веществами в ряду производных 2-меркаптобензимидазола: дис. . канд.мед.наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии РАМН М., 2001.

12. Атрошенко О.Н. Влияние бемитила, этомерзола и тиетазола на индивидуальное поведение мышей / О.Н.Атрошенко, А.С.Лосев, Р.Ф.Садыков и др. // Здравоохранение Башкортостана 1999.- № 4 - С.53-58.

13. Афанасьев В.В. Отравление метгемоглобинообразователями / В.В.Афанасьев, И.В. Маркова // Клиническая токсикология детей и подростков / под ред. И.В.Марковой, В.В.Афанасьева, Э.К.Цыбулькина,- СПб.: Интермедика, 1999.- Ч.2.- С.240-249.

14. Бакалова Р., Давиташвили Н.Г., Стлярова Л.Г. и др. Стабилизирующее действие оксибензимидазола и его производных на биологические мембраны при активации перекисного окисления липидов // Бюлл. экспе-рим. биол. и мед.- 1987.- № 9.- С.304-306.

15. Балаклеевский А.К., Смоленская Г.Н., Шевченко Н.В. и др. Нейромедиа-торы эндогенные антиоксиданты и регуляторы перекисного окисления липидов в мембранах мозга и липосомах фосфолипидов // Биооксидант: тезисы III Всесоюз. конф.- М., 1989.- Т.1.- С. 143.

16. Баренбой Г.М., Маленков А.Г. Биологически активные вещества. Новые принципы поиска.- М., 1986.- 368 с.

17. Барилюк И.Р., Охранчук Б.В. Действие хронической гипоксии на эмбриональное развитие // Бюллетень эксперим. биологии и медицины.-1972.- № 8. С.86-89.

18. Бах А.Н. // Журнал Рос. физико-химического общества.- 1987.- Т.29.-С.373-398.

19. Башкатов С.А. Фармакологическая коррекция повреждений биологических мембран, вызванных фосфорорганическими соединениями: ав-тореф. дис. канд. биол. наук.- JL, 1989.- 23 с.

20. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.- М., 1963.

21. Берстон М. Гистохимия ферментов / М. Берстон.- М.: Мир, 1965- 438с.

22. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов.-М.: Медицина, 1989.- 367 с.

23. Биленко М.В., Шеленкова JI.H., Дубур Г.Я., Велена А.Х. Применение антиоксидантов для профилактики повреждений при острой ишемии и реперфузии почек // Бюллетень эксперим. биологии и медицины.- 1983.-№9.- С.8-11.

24. Биоантиоксиданты в регуляции метаболизма в норме и патологии // Сб. ст. под ред. А.И.Журавлева.- М., 1982.

25. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления.- М.: Медицина, 1984. 206 с.

26. Боговский П.А. Современное состояние проблемы канцерогенных N-нитрозосоединений // Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники образование и определение в окружающей среде: тезисы IV Всесоюз. симпозиума.- Таллин, 1981.- С.5-8.

27. Болдырев А.А. Введение в биохимию мембран.- М., 1986.- 109 с.

28. Болдырев А.А., Твердислов В.А. Молекулярная организация и механизм функционирования Na насоса // Итоги науки и техники. Сер. Биофизика,- М., 1978.- Т.Ю.- 148 с.

29. Болотникова М.Г. Влияние нитратов, содержащихся в пище, на состояние щитовидной железы при качественно различном питании: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Л., 1985.

30. Браун А.Д., Моженок Т.П. Неспецифический адаптационный синдром клеточной системы.- JL, 1987.- 229 с.

31. Бурбелло А.Т., Баскович Г.А., Доброхотова Е.Г. и др. О состоянии окислительно-восстановительных систем организма при остром и хроническом отравлении нитритом натрия // Гигиена труда и проф. заболеваний.- 1990.-№6.- С.29-32.

32. Бурбелло А.Т., Баскович Г.А., Доброхотова Е.Г., Слесарев В.И. Защитное действие антиоксидантов при метгемоглобинемии, вызванной нитритом натрия в эксперименте // Гигиена труда и проф. заболеваний.-1991.-№8.- С.13-15.

33. Бурлакова Е.Б., Алесенко А.В., Молочкина Е.М. и др. Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте.- М., 1975.- 214 с.

34. Бурлакова Е.Б., Джалябова В.О., Гвахария B.JI. и др. Влияние липидов мембран на активность ферментов // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии.- М., 1982.- С.113-140.

35. Бухарин О.В., Сетко Н.П., Желудева Г.Н. Иммунологические сдвиги у экспериментальных животных при воздействии комплекса химических веществ // Гигиена труда и проф. заболеваний.- 1985.- № 3.- С.45-46.

36. Вальдман А.В. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения / А.В.Вальдман, В.П.Пошивалов.- JL: Медицина, 1984.- 352 с.

37. Вельтищев Э.А., Юрьева Э.А., Воздвиженская Е.С. Биологически активные метаболиты мембранных глицерофосфолипидов в норме и при патологии //Вопросы медицинской химии.- 1987.- № 2,- С.2-9.

38. Винницкий Л.И., Соломин В.Г., Жидков И.Л. Влияние оротата калия и экстракта колючника Биберштейна на микроциркуляцию органов // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике.- Горький, 1978.- С.150-153.

39. Виноградов В.М. Поддержание жизни в экстремальных условиях // Повышение резистентности организма к экстремальным воздействиям.-Кишинев, 1973.- С.105-107.

40. Виноградов В.М., Пастушенков М.В., Сушина Э.Н. Повышение резистентности к гипоксии с помощью гутимина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1981.- № 4.- С.81-85.

41. Виноградов В.М., Урюпов Ю.Ю. Гипоксия как фармакологическая проблема // Фармакология и токсикология.- 1985.- № 4.- С.9-20.

42. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1989.- № 4.- С.7-18.

43. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М., 1972.- 252 с.

44. Владимиров Ю.А., Шаров А.П., Малюгин Э.Д. Хемилюминесценция, сопряженная с образованием липидных перекисей в биологических мембранах. Свечение в присутствии люминала // Биофизика.- 1972.-Т.17.- № 6.- С.702-705.

45. Власова И.Г. Влияние некоторых фармакологических препаратов на электрическую активность срезов мозжечка в условиях гипоксии // Фармакология и токсикология.- 1989.- Т.52.- № 1.- С.12-16.

46. Войтенко Г.Н. Содержание SH групп цельной крови при метгемоглобинемии, вызванной отравлением анилином // Фармакология и токсикология.- Киев, 1970.- Вып.5.- С.178-182.

47. Волкова М.С. Влияние глютаминовой кислоты на гипоксемию, вызванную метгемоглобинообразователями // Новое в физиологии и патологии дыхания.-М., 1961.- С.43-44.

48. Волкова Н.В. Нитраты в колодезной воде и возможные отдаленные последствия их влияния на организм // Вопросы эпидемиологии и гигиены в Литовской ССР.- Вильнюс, 1976.- С.52-54.

49. Волкова Н.В. Влияние нитратов и нитритов на постнатальное развитие потомства // Труды Ленинградского сан.-гигиенического медицинского института.- 1980.- Т. 130.- С.34-38.

50. Волкова Н.В., Семожицкий Г.В. Патогенетические аспекты в механизме действия нитритов и нитратов натрия // Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов: тезисы докладов Эстонского респ. симпозиума.- Таллин, 1980.- С.34-36.

51. Волчегорский И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А.Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников, В.Э.Цейликман.-Челябинск, 2000 167с.

52. Воробьева Н.Д. Действие серосодержащих и метгемоглобинообразую-щих соединений при ишемии почки / Н.Д.Воробьева, Г.Д.Аникин // Эксперим. и клиническая фармакология 1993.- № 5 - С.27-28.

53. Воронина Т.А. Актуальные направления применения мексидола / Т.А. Воронина, Л.Д.Смирнов, К.М.Дюмаев // Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека: сб.тр. национальной научно-практической конференции Смоленск, 2001- С.191-192.

54. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов / Т.А.Воронина // Вестник Российской академии медицинских наук 2000.- № 9- С. 27-34.

55. Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксиче-ских свойств ноотропных препаратов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- М., 1989.- С.125-133.

56. Воскресенский О.Н. Витамины-антиоксиданты и системность биологического ингибирования перекисного окисления липидов и биополимеров // Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии,- М.: Наука, 1981.- С.6-9.

57. Высоцкий И.Ю. Сезонная эффективность антиоксидантов при тетрацик-ли-новом поражении печени // Антибиотики.- 1984.- № 8.- С.590-594.

58. Гарбуз A.M. Изменение функционального состояния организма при бессимптомной метгемоглобинемии // Метгемоглобинемия различных этиологий и меры ее профилактики: тезисы докл. I науч. конф. по метгемоглобинемии.- Л., 1971.- С.17-18.

59. Гостева С.В., Райзе Т.Е., Шарагина Л.М. Метаболизм фосфолипидов в субклеточных структурах мозга при его ишемии и в разные сроки после восстановления кровообращения // Патологическая физиология.- 1986.-№6.- С.9-11.

60. Герусова Г.П. Метгемоглобинемия у рабочих, занятых в производстве резиновых ускорителей // Труды Волгоградского медицинского института. 1975.- Вып.4.- T.26.- С.38-42.

61. Гершанов Ф.Б. Тонарол: Медико-биологичские характеристики / Ф.Б. Гершанов, Г.З.Гильмутдинов, И.М.Скинина, Б.Р.Хамитов, В.М.Чесновский-Казань: Изд-во Казанского ун-та, 2001- 180 с.

62. Гительзон Н.Н., Гамзякова Н.В. Вопросы биофизики, биохимии и патологии эритроцитов.- М., 1967.- С.132-134.

63. Гительзон Н.Н., Терсков И. А. Эритрограммы как метод клинического исследования крови. Красноярск, 1959.- 248 с.

64. Гланц В.Р., Тонкопий В.Д. О действии повышенного давления кислорода и воздуха при экспериментальной гипоксии, вызванной острым отравлением метгемоглобинообразователями // Военно-медицинский журнал.- 1967.- № 5.- С.31-34.

65. Говорова JI.B. Влияние экспериментальной гипоксии на АТФ-азную активность ядер, митохондрий мозга, печени, сердца // Вопросы медицинской химии.- 1977.- Т.23.- Вып.З.- С.302-308.

66. Гоженко А.И. Влияние нитрита натрия на некоторые функции желудочно-кишечного тракта / А.И.Гоженко, В.С.Доренский, Н.Г.Славина // Гигиена и санитария 1997.- № 2.- С.39-41.

67. Голенков А.К. Влияние производственных и экологических факторов на кроветворную и иммунную систему // Гигиена труда и проф. заболеваний.-1991. №11. - С.37-39.

68. Голиков С.Н., Саноцкий Н.В., Тиунов JI.A. Общие механизмы токсического действия.- М., 1986.- 279 с.

69. Горбатенкова Е.А., Азирова О.А., Парамонов Н.В., Владимиров Ю.А. Механизм фотореактивации супероксиддисмутазы светом гелий-неонового лазера // Докл. АН СССР.- 1988.- Т.299.- № 4.- С.995-1000.

70. Горн Л.Э. Цитохимический анализ природы телец Гейца и механизм их образования // Цитология.- 1968.- Т. 10.- № 3.- С.334-344.

71. Горн Л.Э. Причины различной индивидуальной чувствительности к мет-гемоглобинообразователям и пути их выявления // Гигиена труда и проф. заболеваний.- 1968.- № 8.- С.21-25.

72. Гукасов В.М., Каплан Е.Я., Власова М.Е. Особенности механизма анти-оксидантного действия природных и синтетических веществ // Биоанти-оксиданты: тезисы III Всесоюз. конф.- М., 1989.- Т.2.- С.182-183.

73. Гусев В.А., Брусов О.С., Панченко Л.Ф. Супероксиддисмутаза радиобиологическое значение и возможности // Вопросы медицинской химии.- 1980,- № 3.- С.291-301.

74. Гуськова Р.А., Иванов И.И., Кольтовер В.И. и др. Проницаемость бис-лойных фосфолипидных мембран для супероксидных радикалов кислорода // Биохимия.- 1984.- Т.49.- Вып.5.- С.758-766.

75. Гуткин Д.В., Петрович Ю.А. Активность антиоксидантных ферментов миокарда при его ишемии // Бюллетень эксперим. биологии и медицины.- 1982.-№ 1.- С.33-35.

76. Дамянова Л., Пенчева Б., Ангелова А. Промени в хемоглобиновия про-фил при третиране нитриты // Современная медицина.- 1990.- Т.41.-№ 9.- С.13-16.

77. Демешкевия Н.Г., Шефер С.С., Кондратьева И.И. Обоснование предельно допустимой концентрации аэрозоля нитрита натрия в воздухе рабочей зоны // Гигиена труда и проф. заболеваний 1972.- №10.- С.36-39.

78. Денисенко П.П., Сафонова А.Ф., Бурбелло А.Т. Поиск антидотных средств среди антиоксидантов при отравлении веществами окислителями // Актуальные проблемы лекарственной токсикологии: мат. Всесоюз. науч. конф.- 1990.- Ч.1.- С.77.

79. Дерягина В.П. Образование свободнорадикальных соединений при действии нитрита натрия на организм животных и в условиях in vitro / В.П. Дерягина// Токсикологический вестник.- 2003.- № 6 С.20-25.

80. Дерягина В.П. Влияние нитрита натрия на функциональную активность нейтрофилов in vitro / В.П.Дерягина, А.П.Ильницкий // Токсикологический вестник 1999-№1- С.11-16.

81. Дерягина В.П. Экспериментальное изучение функциональной активности нейтрофилов и макрофагов в условиях воздействия нитрита натрия / В.П.Дерягина, Ю.В.Машковцев, А.П.Ильницкий // Биомедицинская химия.— 2003.- №1.- С.19-26.

82. Джафаров А.И. Перекисное окисление липидов в переживании изолированных тканей: автореф. дис. д-ра биол. наук.- Минск, 1983.

83. Джафаров А.И., Магомедов Н.М., Бабков Х.Ф. ПОЛ в синаптосомальной и митохондриальной фракциях отдельных структур мозга при гипоксии //Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1989.- № 3.- С.305-307.

84. Дикун П.П., Романова Л.Е., Шендрикова И.А. Изучение эндогенного синтеза нитрозаминов в организме мышей // Биологические эффекты канцерогенных N-нитрозосоединений: тезисы Всесоюз. симпозиума.-Л., 1980.- С.11-12.

85. Дубинина Е.Е., Сальникова Л.А. Перекисное окисление и антиокислительная система крови в онтогенезе // Вопросы медицинской химии.-1984.- Вып.5.- С.28-33.

86. Дубинина Е.Е., Ефимова Л.Ф., Сафронова Л.Н., Геронимус А.Л. Сравнительный анализ активности СОД и каталазы эритроцитов в цельной крови у новорожденных детей при хронической гипоксии // Лабораторное дело.- 1988,- № 8.- С.16-18.

87. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса / Е.Е.Дубинина // Вопросы медицинской химии 2001.- Том 47.- № 6.-С.561-581.

88. Дударев В.П., Лановенко И.И., Нагнибеда Н.Н., Миняйленко Т.Д. О некоторых механизмах развития и компенсации гемической гипоксии в условиях высокогорья // Актуальные проблемы современной физиологии.- Киев, 1986.- С. 174-175.

89. Дуров Ю.М., Костюлин Ю.А. Гипербарическая оксигенация в интенсивной терапии при тяжелом отравлении нитритом натрия // Анестезиология и реаниматология.- 1983.- № 1.- С.60-62.

90. Дюмаев К.М., Воронина T.A., Смирнов Л.Д., Вальдман А.В. Производные 3-оксипиридина новый класс психотропных соединений // Фармакология и токсикология.- 1984.- № 11.- С.3-7.

91. Дюмаев К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС / К.М.Дюмаев, Т.А.Воронина, Л.Д.Смирнов.- М., 1995.

92. Елизаров Д.П. Влияние соединений с антигипоксической активностью на исход острых отравлений 1,2-дихлорэтаном / Д.П.Елизаров, Г.А.Терехин, А.И.Елькин // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты СПб., 2004.- С.343-344.

93. Журавлев А.И. Развитие идеи Б.Н.Тарусова о роли цепных процессов в биологии // Биоантиокислители в регуляции метаболизма и патологии. -М., 1982.- С.3-37.

94. Журавлева Т.Б. Введение в количественную гистохимию ферментов / Т.Б. Журавлева, Р.А. Прочуханов М.: Медицина, 1978.- 244 с.

95. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И.Маринкин СПб.: Фолиант, 2003.- 428 с.

96. Зарудий Ф.С. Тонарол: (доклиническое изучение и клиническое применение) / Ф.С.Зарудий, В.А.Мышкин, Р.Ф.Зарудий, Г.З.Гильмутдинов, Ф.Б.Гершанов //.- Уфа: Гилем, 2001 152 с.

97. Зенков Н.К., Меншикова Е.Б. Активированные кислородные метаболиты в биологических системах // Успехи современной биологии.- 1993.-Т.113.- Вып.З.- С.286-296.

98. Иванов А.В., Петухов Н.М., Шамсутдинов Н.Ш. О биологическом действии нитритов питьевой воды // Гигиена и санитария.- 1975.- № 12.-С.9-11.

99. Иванов А.В. Некоторые иммунологические сдвиги при водно-нитратной метгемоглобинемии // Гигиенические аспекты охраны здоровья населения.- М., 1977.- С.22-23.

100. Иваницкая Н.Ф. Методика получения разных стадий гемической гипоксии у крыс введением нитрита натрия / Н.Ф.Иваницкая // Патол. физиол. и эксперим. терапия 1976.- № 3 - С.69-71.

101. Ильинская И.И., Дервис Г.В., Лаврова О.П. Энзимная метгемоглобине-мия // Проблемы гематологии и переливания крови.- 1973.- № 18.-С.44-49.

102. Ильинский А.П., Власенко Н.Л., Воронин В.М., Баслева Т.Х. Изучение возможности эндогенного синтеза канцерогенных нитросоединений // Гигиена и санитария.- 1979.- № 8.- С.15-19.

103. Кайракбаева Г.М., Тактамысова З.С. Чувствительность эритроцитов к гемолизу в зависимости от степени окисленности гемоглобина // Лабораторное дело.- 1990.- № 2.- С.31-33.

104. Камаев И.Ф. Лечение ран антиоксидантами // Хирургия.- 1975.- № 4.-С.52-55.

105. Камилов Ф.Х. К вопросу об антикатаболитическом действии пирими-диновых производных и синтетических андрогенов при голодании крыс // Материалы конф. физиологов, биохимиков и фармакологов с участием практических врачей.- Уфа, 1966.- С.294-299.

106. Камилов Ф.Х., Саляхова P.M. Лекарственная коррекция белкового обмена при термических ожогах в детском возрасте // Токсикология и фармакология антиоксидантов.- Уфа, 1983.- С.61-64.

107. Касьяненко В.Д., Моргачева В.И., Михайлова Л.А., Калик Е.В. Комплексная оценка воздействия азотсодержащих удобрений // Гигиена и санитария.- 1991.- № 5,- С.36-38.

108. Киреев Е.И., Кицовская И.А., Панкратова Г.П., Хорошилова Н.В. Общетоксическое и избирательное действие нитрита натрия на сердечнососудистую систему // Сборник трудов Волгоградского мед. института. -1981.- Т.34.- № 4.- С.60-62.

109. Киселева А.Ф., Хоминская М.Б., Диброва В.А., Дегтярева JI.B. Морфо-функциональные особенности миокарда при различных формах гипоксии // Актуальные проблемы современной физиологии.- Киев, 1986.-С.185.

110. Кисляков Ю.Я., Волжская A.M., Фокин А.С. Образование трансферина и церулоплазмина в крови крыс с острой нитритной метгемоглобинеми-ей // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1988.-№4.- С.51-54.

111. Клебанов Г.И. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина / Г.И.Клебанов, О.Б. Любицкий, О.В. Васильева, Ю.В. Климов // Вопросы мед. химии,-2001.-№3.- С.288-300.

112. Клоченко Л.Д., Сакевич А.И. Особенности накопления нитратов и нитритов в источниках питьевого назначения // Гигиена и санитария.-1991.- №6.- С. 17-20.

113. Кносова Т., Башкова И., Левченко О. Влияние на организм нитритов и ни-тратов при использовании их в пищевой промышленности и применении удобрений // Вопросы гигиены и охраны окружающей среды,- М., 1979.- С.45.

114. Ковалев В.Н., Налетов И.В. Интенсивная терапия с применением гемо-сорбции и гипербарической оксигенации при остром отравлении нитритом натрия, ацетоном в сочетании с метиловым спиртом. // Военно-медицинский журнал 1989.- № 6.- С.26-28.

115. Кокаровцева М.Г., Ларионов Р.З., Зорина В.А. Влияние дихлорэтана на активность некоторых ферментных систем крови и показатели ее морфологического состава у теплокровных // Врачебное дело.- 1976.- № 5.-С. 126-129.

116. Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты / М.Н. Кондрашова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии.- 2002.- № 1.- С.7-12.

117. Кораблев М.В., Курбат Н.М., Евец М.А., Станкевич П.Б. Эффективность некоторых метаболитов и лекарственных средств при гемической гипоксии (метгемоглобинемии) // Фармакологическая коррекция гипок-сических состояний.- М., 1989.- С. 149-154.

118. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело.- 1988.- № 1.- С.16-18.

119. Косоногов Л.Ф., Родионов В.Н. Реанимация и комплексная терапия эк-зотоксического шока, вызванного метгемоглобинообразующими ядами // Анестезиология и реаниматология.- 1988.- № 5.- С.61-63.

120. Костюченко В.Н., Фаращук Н.В. Влияние фармакологических средств на развитие гемической гипоксии // Фармакология и токсикология.-1982. № 1.- С.76-79.

121. Косолапов В.А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии и в постгипоксическом периоде: автореф. дис. . канд. мед. наук: (14.00.25) / Волгоград, мед. акад.- Волгоград, 1995. 22с.

122. Курляндский Б.А. Общая токсикология / Б.А.Курляндский; под ред.

123. B.А. Филова.- М.: Медицина, 2002.- 607 с.

124. Куценко С.А. Влияние препарата «мексидол» на содержание в тканях сердца лабораторных животных малонового диальдегида и глутатиона при повторной интоксикации доксорубицином / С.А.Куценко,

125. C.И.Глушков, В.В.Аксенов, Т.В.Новикова // Медико-биологическиепроблемы противолучевой и противохимической защиты СПб., 2004-С.358-359.

126. Куценко С. А. Основы токсикологии: научно-метод. изд. / С.А.Куценко-СПб.: Фолиант, 2004.-715 с.

127. Куна П. Химическая радиозащита.- М., 1989.- 190 с.

128. Курбат М.В., Кораблев М.В., Евец М.А. Эффективность аденилнуклео-тидов и аденозина при токсической метгемоглобинемии // Всесоюз. учредительная конф. по токсикологии: тез. докл.- М., 1980.- С.85.

129. Курбат Н.М., Кораблев М.В. Элементарная метгемоглобинемия у детей //Педиатрия.- 1982.- № 8.- С.73-75.

130. Кучук B.C., Маленчанка А.Ф., Асафова Л.П. Образование нитритов в , крови крыс при ингаляционном поступлении оксидов азота // Вестник АН БССР. Сер. биол. наук.- 1988.- № 3.- С.83-87.

131. Кушаковский М.С. Экспериментальная терапия и профилактика метге-мо-глобинемии хлоргидратом цистамина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1962.- № 4.- С. 15-18.

132. Кушаковский М.С. О перспективах использования сульфгидрильных соединений для профилактики и лечения метгемоглобинемии // Вестник АМН СССР.- 1962.- № 7,- С.47-54.

133. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина.- М., 1961.-310 с.

134. Кушаковский М.С. Механизм восстановления метгемоглобина циста-мином //Биохимия.- 1963.- Т.28.- № 3.- С.451-461.

135. Лазарев Н.В., Левина Э.Н. Вредные вещества в промышленности.- М.: Химия, 1976.- Ч.З.- 590 с.

136. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета.- М., 1985 — 256 с.

137. Ланкин В.З. // Биоантиоксиданты: Всесоюз. сов.: тез. докл.- М., 1983.-С.46-47.

138. Лановенко И.И., Минайленко Т.Д., Середенко М.М. Системные механизмы развития и компенсации острой гемической гипоксии при экспериментальной метгемоглобинемии у собак // Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1986.- Вып.З.- С.50-53.

139. Ленинджер А. Основы биохимии.- М., 1985,- T.2.- 480 с.

140. Леонидов Н.Б., Елисеева С.В., Таран Ю.П., Субботина О.А, Влияние полиморфизма метилурацила на перекисное окисление липидов изолированных митохондрий // Биоантиоксидант: тез. III Всесоюз. конф.- М., 1989.- Т.1.- С.72-73.

141. Лисицина Т.А. Окислительный стресс в патогенезе антифосфолипидного синдрома / Т.А.Лисицина, Т.М.Решетняк, А.Д.Дурнов, Е.Л.Насонов // Вестник Российской академии наук.- 2004, № 7.- С. 19-24.

142. Литвицкий П.Ф. Патофизиология.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.- Т. Г.- 751с.

143. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Вестник Российской академии медицинских наук.- 2000.- № 9.- С.3-12.

144. Лукьянчук В.Д. Антигипоксанты: состояние и перспективы / В.Д.Лукьян-чук, Л.В.Савченкова// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1998.- T.61.- № 4.- С.72-79.

145. Луганова Ч.С., Сейц И.Ф., Теодорович В.И. Некоторые новые данные биохимического изучения лейкоцитов // Актуальные вопросы переливания крови.- 1957.- № 5.- С. 109.

146. Луганский Н.И., Лобода Ю.И. Редуцирующие свойства дитиолов при экспериментальной токсической анилиновой метгемоглобинемии // Фармакология и токсикология.- 1968.- Вып.4.- С.171-179.

147. Лужников Е.А. Клиническая токсикология.- М., 2000 400 с.

148. Лужников Е.А., Савина Л.С., Галанина И.Е. Токсическое поражение сердца при острых отравлениях химической этиологии // Кардиология.-1986.- Т.26.- № 5.- С.5-11.

149. Лужников Е.А., Лукин-Бутейко Г.А., Исаков Ю.В. Гипербарическая ок-сигенация при лечении острых экзогенных отравлений // Анестезиология и реаниматология.- 1983.- № 2.- С.41-45.

150. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: рук-во для врачей.- М., 1989.- 431 с.

151. Лукин-Бутейко Г.А., Лужников Е.А., Колдаев А.А. Гипербарическая ок-сигенация в комплексе лечения отравлений метгемоглобинообразовате-лями // Клиническая медицина.- 1983.- Т.61.- № 9.- С.121-125.

152. Лукьянова Л.Ф., Балмуханов Б.С., Углов А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное значение.- М., 1982 301 с.

153. Маленченко А.Ф., Гусева Г.Ф., Кацибникова Г.И. Влияние отравления нитритом на обмен радиоактивного йода в щитовидной железе. // Вестник АН БССР.- 1982.- № 2.- С.59-66.

154. Маленченко А.Ф., Кучук B.C., Асафова Л.П. Динамика нитритного мет-гемоглобинообразования при общем облучении крыс // Бюллетень экс-перим. биологии и медицины.- 1984.- № 11.- С.548-550.

155. Малышев И.Ю. Гипоксия и оксид азота / И.Ю.Малышев, Е.А.Монастырская, Б.В.Смирин, Е.Б.Манухина // Вестник Российской академии медицинских наук.- 2000.- № 9 С.44-48.

156. Маньковская И.Н., Филиппова М.М., Корзина М.В. К вопросу о механизме развития, компенсации и некоторых способах коррекции гипоксии мышечной ткани при гемической гипоксии // Актуальные проблемы современной физиологии-Киев, 1986.- С.197-198.

157. Матютичев В.Б., Верещагина Е.М., Баринов В.А. Ферментативная активность тканей крыс при интоксикации нитратом калия // Вестник ЛГУ. Сер.З.- 1990.- № 3.- С.70-75.

158. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1993.- Ч.1.-485 с.

159. Меерсон Ф.З., Белкина Л.М. Предупреждение аритмий и фибрилляции сердца с помощью антиоксидантов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1986.- № 6.- С.3-9.

160. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Голубева Л.Ю. Предупреждение стрессорно-го и гипоксического повреждения сердца с помощью антиоксиданта ио-нола // Кардиология.- 1979.- Т. 19.- № 8.- С. 108-111.

161. Меерсон Ф.З., Каган В.Е., Архипенко Ю.В. и др. Предупреждение активации перекисного окисления липидов и повреждения антиоксидантных систем миокарда при стрессе и экспериментальном инфаркте // Кардиология.- 1981.-№ 12.- С.567.

162. Меерсон Ф.З., Салтыкова В.А., Диденко В.В. и др. // Роль перекисного окисления липидов в патогенезе аритмий и антиаритмическое действие антиоксидантов // Кардиология.- 1984.- № 5.- С.61-68.

163. Метелица Д.Н. Активация кислорода ферментными системами. М., 1982.

164. Милютина К.П., Аманян К.А., Шугалей С.С. Антирадикальный и анти-оксидантный эффект аргинина и его влияние на активность ПОЛ при гипоксии // Бюллетень эксперим. биологии и медицины.- 1990.- № 9.-С.263-265.

165. Миротворская Г.Н., Кирсанова А.К. Влияние барбитуратов на устойчивость мозга к гипоксии // Анестезиология и реаниматология.- 1983.- № 3.- С.63-72.

166. Митченко В.Т. Гигиеническая регламентация содержания нитратов в пищевом рационе и основных видах овощей в условиях Эстонской ССР: автореферат дис. канд. мед. наук.- М., 1981.

167. Мозжухин А.С., Рачинская П.Ю. Химическая профилактика радиационных поражений. М.: 1964.- 244 с.

168. Молодцов Е.А. Влияние аналогов урацила на некоторые окислительные процессы и обмен адениловых нуклеотидов в тканях белых крыс: авто-реф. дис. . канд. мед. наук.- Челябинск, 1975.- 16 с.

169. Мосолева И.М., Горская И.А., Шольц К.Ф. и др. Выделение интактных митохондрий из печени крыс // Методы современной биохимии. М., 1975.- С.45-47.

170. Муромов А.А., Глуховская Н.Я. Метгемоглобинемия в клинической токсикологии // Острое отравление, диагностика, клиника, лечение.- М., 1970.- С.235-238.

171. Мышкин В.А. Влияние метилурацила и оксиметилурацила на свобод-норадикальное окисление в модельных системах /В.А.Мышкин, З.Г.Хайбуллина, С.А.Башкатов // Бюлл. эксперим. биологии и медицины.- 1995.- № 8.- С.142-145.

172. Мышкин В.А. Защитная эффективность производных пиримидина при гемической гипоксии /В.А.Мышкин, Д.В.Срубилин, А.Ф.Вакарица, Е.К.Алехин, Л.А.Балтина, Ю.И.Муринов, Г.А.Толстиков // Окружающая среда и здоровье: сб. науч. тр.-М., 1991- С.130-137.

173. Мышкин В.А. Перекисное окисление липидов и метаболические нарушения в мозге и эритроцитах при остром отравлении крыс нитритом натрия / В.А.Мышкин, Д.А.Еникеев, А.Р.Тухватуллина // Клиническая медицина и патофизиология 1999.- № 1- С.34-37.

174. Мышкин В.А. Синтез производных бензимидазола и их влияние на мембранотоксические эффекты фосфорорганических соединений / В.А.Мыш-кин, В.А.Катаев, З.Г.Хайбуллина // Хим-фармац. журнал.— 1994.- №12.- С.26-28.

175. Насыров Х.М., Балтина JI.A., Кондратенко P.M., Толстиков Г.А. Исследование противовоспалительной активности ряда уреидопроизводных пентацетилглицирризиновой кислоты // Хим.-фармац. журнал.- 1985.-№ 8.- С.971-974.

176. Насыров Х.М., Лазарева Д.Н. Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновой кислоты // Фармакология и токсикология.- 1980.- № 4.- С.399-404.

177. Новиков B.C. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях / В.С.Новиков, Е.Б.Шустов, В.В.Горанчук— СПб.: Наука, 1998.- 542 с.

178. Новиков B.C. Физиология экстремальных состояний / В.С.Новиков,

179. B.В. Горанчук, Е.Б.Шустов.- СПб.: Наука, 1998.- 247 с.

180. Новиков К.Н. Гепатоцит: функционально-метаболические свойства.-М., 1985.- 269 с.

181. Озереденко В.Г., Федорова Л.Н., Рысалиева З.К. и др. Антиоксидантная защитная система в условиях высокогорья // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1991.- № 1.- С.37-39.

182. Оковитый С. В. Антигипоксанты: лекция/ С.В. Оковитый, А.В. Смирнов// Экспериментальная и клиническая фармакология 2001, Том 64.-№ 3,- С.76-80

183. Опополь Н.И., Добрянская Е.В. Нитраты.- Кишинев, 1986.- 115 с.

184. Опополь Н.И., Добрянская Е.В., Чернокан В.Ф., Опинка И.М. Определение допустимой суточной дозы нитратов в рационе питания человека

185. Проблемы гигиены труда и окружающей среды.- Кишинев, 1987.-С.59-66.

186. Пальмина Н.П., Бурлакова Е.Б. Противоопухолевые агенты как инициаторы перекисного окисления липидов // Вестник АМН СССР.- 1985.- № 1.- С.85-90.

187. Панченко Л.Ф., Муханкин А.И., Ивков Н.Н. Антигипоксический эффект аминазина // Доклады АН СССР.- 1978.- Т.242.- № 2.- С.481-483.

188. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Глутатионпероксидаза в системе антиок-сидантной защиты мембран // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1981.- № 5.- С.76-78.

189. Петрович Ю.А., Гуткин Д.В. Свободнорадикальное окисление и его роль в патогенезе воспаления, ишемии и стресса // Патологическая физиология и экспериментальная терапия.- 1986.- № 5.- С.85-92.

190. Плацер 3., Видланова М., Кушелева Л. Процессы переокисления липидов при повреждении и ожирении печени // Чехословацкое мед. обозрение.- 1970.- Т.16.- № 1.- С.30-41.

191. Плотников М.П., Саротинов А.С., Плотникова Т.М. и др. Антигипокси-ческие и антиокислительные свойства бемитила // Бюллетень экспер. биологии и медицины.- 1989.- Т. 107.- № 5.- С.583-585.

192. Прайор У. Свободные радикалы в биологии / У.Прайор; пер. с англ. В.И.Найдиг.- М.: Мир, 1979.- Т.1.- 318 с.

193. Прайор У. Свободные радикалы в биологии / У.Прайор; пер. с англ. М.Г. Гольдфельда , Л.А. Сибельдиной.- М.: Мир, 1979.- Т 2.- 328 с.

194. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов.- Киев, 1985.- 264 с.

195. Пирс Э. Гистохимия: теоретическая и прикладная / Э.Пирс.- М.,1962.-929с.

196. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения / В.П.Пошивалов.- Л.: Наука, 1986 174 с.

197. Раманоускайте М.Б., Пташекас Р.С., Красильников Д.Г. Особенности отравления детей нитратами // Педиатрия.- 1990.- № 4.- С.62-65.

198. Рашевская A.M., Зорина JI.A. Профессиональные заболевания системы крови химической этиологии.- М., 1968.- 360 с.

199. Розанов В.А. Роль системы ГАМК в механизмах фармакологической защиты мозга от гипоксии // Анестезиология и реаниматология.- 1989.-№ 2.- С.68-78.

200. Роома М.Я. Изучение содержания нитритов в слюне // Гигиена и санитария.- 1991.- No в.- С.76-78.

201. Русаков В.И., Чернов В.Н. Стимуляция репаративных процессов тканей трофических язв // Фармакологическая регуляция регенеративных процессов.- Йошкар-Ола, 1979.- С.123-124.

202. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ: официал, изд. Фармакологического комитета РФ.- М., 2001.- с.

203. Самсыгина Г.А., Брашкина Н.Г. Метгемоглобинемия у новорожденных при использовании алмагеля // Гематология и трансфузиология.- 1989.-Т.34.-№ 11.- С.57-59.

204. Севрюк И.З. Метаболизм нитратов и нарушение иммунного статуса у крупного рогатого скота // Актуальные проблемы вет. и зоотехн. науки в интенсификации животноводства: мат. конф., поев. 70-летию MBA.- М., 1990.- С.

205. Седов А.В., Кустов В.В. и др. Использование бемитила для повышения устойчивости организма к сочетанному воздействию окиси углерода и нагревающему микроклимату // Гигиена труда и проф. заболеваний.-1991.- № 6.- С.12-14.

206. Сейфулла Р.Д., Борисова И.Г. Проблемы фармакологии антиоксидантов // Фармакология и токсикология.- 1990.- №'6.- С.3-10.

207. Семенов Н.Н. О некоторых проблемах химической кинетики и реакционной способности.- М., 1958.

208. Семенов Н.Н. Цепные реакции.- М., 1986.

209. Середенко М.М., Филиппов М.М., Маньковская И.Н. Использование сухой белковой смеси в коррекции гипоксии, возникающей при введении нитрита натрия // Гигиена и санитария.- 1985,- № 2.- С.23-25.

210. Сидорок Н.Г. Влияние нитрита натрия на внешнее дыхание и кислород-транспортную функцию крови // Гигиена и санитария.- 1991.- № 7.-С.61-63.

211. Симановский Л.П., Перцева М.Н., Лифшиц Н.М. Влияние гипоксии на активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, гексокиназы и ЛДГ в эритроцитах крыс //Биохимия.- 1968.- Т.ЗЗ.- № 5- С.942-945.

212. Скакун Н.П., Шендевицкий В.М. Фармакокинетика метгемоглобинооб-ра-зующих средств // Терапевтический архив,- 1980.- Т.52,- № 1.- С.100-104.

213. Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. N оксипроизводные шестичленных азотистых гетероциклов: синтез, ингибирующая активность и биологические свойства//Химико-фармац. журнал.- 1982.- № 4,- С.412-423.

214. Сорокина О.Ф., Гарт Т.А., Сахарова О.В. и др. Нитриты и нитрозамины в сырах // Современные технологии сыроделия и безотходной переработки молока: мат. Всесоюз. науч.-техн. конф.- Ереван, 1988,- С.200-201.

215. Сохаменкова Т.Д., Сопрунов Ф.Ф., Сергачева Ю.Ю. Образование мет-гемоглобина в эритроцитах мышей под влиянием метаболитов прима-хина и защитное действие антиоксидантов // Мед. паразитология и паразитарные болезни.- 1984.- № 4.- С.22-24.

216. Суворов Н.Н., Шашков B.C. Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений.- М.: Атомиздат, 1975.

217. Сымон К., Кнотек 3., Шмидт П., Мусил И. Этиология, патогенез и профилактика пищевой метгемоглобинемии у грудных детей // Гигиена и санитария.- 1963.- № 10.- С.7-13.

218. Стратаева А., Голипот Г. Проучване влиянисто на питейни воды с висо-ко съдържание на нитраты въерху организма в токсикологичен експе-римент// Пробл. хирургии.- 1986.- № 11. С.25-32.

219. Семесько С.Г. Обоснование патогенетических подходов к медикамен-тоз-ному лечению увеитов с учетом состояния свободнорадикального окисления: дис. . канд. мед. наук.- Челябинск, 2002.- 167 с.

220. Сергеева С.А. Кинетика распределения бемитила в печени и мозге крыс / С.А.Сергеева, И.Л.Гуляева // Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. национального конгресса.- М., 2002.- С.694.

221. Смирнов А.В. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты / А.В.Смирнов // Физиологически активные вещества: межвед. сб. науч. тр.- 1993.-Вып. 25.-С.5-9.

222. Смирнов А.В. Сравнительная характеристика метаболических эффектов амтизола и триметазина при острой гипоксии /А.В.Смирнов, И.В.Зарубина, Б.И.Криворучко, О.П.Миронова// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 1998.- Т.61.- № 5 С.65-68.

223. Смирнов А.В. Фармакологические средства повышения работоспособности /А.В.Смирнов.- JL: ВМА им. Кирова 1989 - 44 с.

224. Сосюкин А.Е. Общие механизмы токсического действия и возможные пути ускорения процессов восстановления после тяжелых острых отравлений / А.Е.Сосюкин, А.В.Смирнов, И.В.Аксенов // Клиническая медицина и патофизиология.- 1997- № 2.- С.57-66.

225. Срубилин Д.В. Исследование протекторных свойств производных пиримидина при гемической гипоксии / Д.В.Срубилин // Вопросы теоретической и практической медицины: тез. докл. 57 науч. конф. БГМИ.-Уфа, 1992 С.41-42.

226. Степуро И.И. Образование N0 в процессе окисления ферроформ гемоглобина нитритом / И.И.Степуро, Н.А.Чайковская, А.А.Солодунов // Биохимия. 1997.- Т.62.- Вып.9.- С.1122-1129.

227. Таранова Н.П. Липиды центральной нервной системы при повреждающих воздействиях.- Л.: Наука, 1988.- 157 с.

228. Тарусов Б.Н. Первичные процессы лучевого поражения.- М., 1962.

229. Тарусов Б.Н., Поливода А.И., Журавлев А.И. Механизм ингибирования радикалов и перекисей естественными тканевыми антиоксидантами // Радиобиология.- 1961.- № 3.- С.321-324.

230. Тилекеева У.М., Воронина Г.А., Кузьмин В.А. и др. Характеристика противогипоксических свойств антиоксидантов из класса 3-оксипиридина // Фармакология и токсикология.- 1987.- № 1.- С.74-77.

231. Тиунов Л.А. Биохимические механизмы неспецифических изменений при действии ксенобиотиков на организм // тезисы докл. I Всесоюз: съезда.- Ростов н/Д, 1986.- С.29-31.

232. Тиунов Л.А. Некоторые вопросы молекулярной токсикологии // Вестник АМН СССР.- 1991.- № 1.- С.8-12.

233. Тиунов Л.А., Шарбин Г.А., Жердин Б.Н. Радиация и яды.- М.,1977.-140 с.

234. Тиунов Л.А., Воронин В.В., Ахматова М.А. // Антивитамины в регуляции обмена веществ.- Гродно, 1983,- С.113-114.

235. Тиунов Л.А., Иванова В.А. Роль глутатиона в процессах детоксикации // Вестник АМН СССР.- 1988.- № 31.- С.62-69.

236. Тиунов Л.А., Жуков В.Г., Иванова В.А. Токсические метгемоглобине-мии // Военно-медицинский журнал.- 1991.- № 12.- С.41-44.

237. Токарев Ю.Н. Диагностика и лечение метгемоглобинемий // Терапевтический архив.- 1979.- Т.51.- № 9.- С.79-83.

238. Толстухина Т.И. Определение Na, К-активируемой, Mg-зависимой АТФ- азной активности в субклеточных фракциях // Методы биохимических исследований / под ред. М.И.Прохоровой.- JL, 1982.- С.258-260.

239. Трофименко Ю.Н. Гигиеническое обоснование профилактики водно-нитритной интоксикации: автореф. дис. . канд. мед. наук.- Кишинев, 1978.

240. Тол стенок Н.В. Поиск и изучение лекарственных средств для лечения отравлений нитритом натрия среди производных 3-оксипиридина: автореф. дис. . канд. биол. наук: 14.00.25 / НИИ фармакологии РАМН.- М., 1996.- 22 с.

241. Уголев А.А. Предупреждение стрессорного, ишемического и гипоксиче ского повреждения сердца с помощью антиоксиданта ионола и предварительной адаптации к гипоксии: автореф. дис. . канд. мед. наук.- М., 1981.

242. Уланова И.П., Тиунов Л.А., Архипова О.Г. // Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду / под ред. А.А.Кашарова, И.В.Саноцкого.- М., 1986.- С.215-252.

243. Устиненко А.Н., Эглите М.А. Влияние производственных и экологических факторов на состояние местного иммунитета // Гигиена труда и проф. заболеваний.- 1991.- № 11.- С. 19-21.

244. Федорова Т.Н. Активация ПОЛ при ишемии мозга и ее фармакологическая коррекция // Фармакологическая коррекция гипоксических со-сто-яний: мат. 2-й Всесоюз. конф,- Гродно,1991.- Ч.З.- С.486-487.

245. Хенч К. Об использовании количественных соотношений структура-активность (КССА) при конструировании лекарств // Хим.- фармац. журнал.- 1980.- № 10.- С.15-30.

246. Храпова Н.Г. О взаимодействии природных и синтетических антиокси-дантов // Биоантиоксиданты в регуляции метаболизма в норме и патологии.- М., 1982.- С.59-74.

247. Цыганенко О.И., Емченко H.JL, Ланченко B.C., Цыпко М.И., Нитраты в коровьем молоке и некоторых молочных продуктах УССР // Вопросы питания.-1991.- № 3.- С.45-49.

248. Чекман И.С. Регулирующая роль никотинамидных коферментов в условиях гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний.- М., 1989.- С.93-94.

249. Ченуша В.П., Козлюк А.С., Донос А.А. О состоянии здоровья детей дошкольного возраста в регионе с повышенным уровнем нитратов, нитритов в окружающей среде // Здравоохранение.- 1990.- № 6.- С.20-22.

250. Чернавский Н.Б., Пронь Л.И. О содержании метгемоглобина в крови здоровых людей // Вопросы травматологии, токсикологии, скоропостижной смерти и деонтологии в экспертной практике.- М.: Медицина, 1966.- С. 108-112.

251. Четвериков Д.А., Гостева С.В. и др. Значение гипотермии в изменении интенсивности обмена фосфолипидов мозга при разных формах гипоксии // Липиды в организме животных и человека.- М.: Наука, 1974.-С.126-133.

252. Чирков A.M. Поведенческие и нейрогормональные проявления эмоционально-стрессовых состояний у обезьян / А.М.Чирков, С.К.Чиркова, И.С.Войт, А.Л.Винсбург // Физиол. журн.- 1993.- Т.79.- № 1.- С.25-32.

253. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология. СПб.: Спец. лит., 1998.-569с.

254. Шишкина JI.H., Леонидов Н.Б., Таран Ю.П. Влияние полиморфизма метилурацила на антиоксидантные свойства липидов ин виво // Биоан-тиоксидант: тез. III Всесоюз. конф.- М., 1989.- Т.1.- С.55-56.

255. Шляпинтох В.Я. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов.- М.: Наука, 1966.

256. Шонка И. Пентозный цикл // Пентозный цикл и ионизирующая радиация.- Л., 1968.- С.11-28.

257. Шугалей И.В., Лопатина Н.Н., Целинский И.В. Клинические закономерности вырожденного разветвления цепей в реакции окисления окси-гемо-глобина нитрит-ионом // Журнал общей химии.- 1986.- Вып.1.-С.192-197.

258. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Влияние ингибиторов цепных радикальных реакций на кинетику окисления оксигемоглобина нитрит-ионом // Журнал общей химии.- 1986,- № 1.- С. 188-192.

259. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Некоторые клинические закономерности реакции автоокисления оксигемоглобина // Журнал общей химии.- 1988.- №12.- С.2748-2752.

260. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Особенности кинетики вырожденного разветвления цепей реакции окисления оксигемоглобина нитрит-ионом // Журнал общей химии.- 1989.- № 7.- С.1624-1628.

261. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Некоторые кинетические закономерности реакции окисления оксигемоглобина нитрит-ионом при большой глубине превращения // Журнал общей химии.-1989.- № 9.- С.2084-2086.

262. Шугалей И.В., Целинский И.В., Малинина Т.В. О токсическом действии нитрита натрия // Гигиена и санитария 1991.- № 4.- С.49-53.

263. Шугалей И.В., Львов С.Н., Целинский И.В. Влияние интоксикации нитритом натрия на активность ферментов антиоксидантной защиты и процессы пероксидации в эритроцитах мышей // Украинский биохимический журнал.- 1992.- № 2.- С. 111-114.

264. Эмануэль Н.М., Денисов Е.Т., Майзус З.К. Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе.- М., 1965.

265. Эмануэль Н.М., Лясковская Ю.Н. Торможение процессов окисления жиров.-М., 1961.

266. Эмануэль Н.М., Линчина Л.П. Лейкоз у мышей и особенности его развития при воздействии ингибиторов цепных окислительных процессов // Докл. АН СССР.- 1958.- № 121.- С.141-148.

267. Яакмеэса В.А., Лутсоя Х.И., Салиева К.Н. Изменение биотоков головного мозга человека под воздействием нитратов // Актуальные вопросы питания и воды.- Тарту, 1976.- С.273-275.

268. Al-Timin D., Dormandy Т. The inhibition of lipid autooxidate by human caeruloplasmin // Biochem. J.- 1977.- Vol.168.- P.283-288.

269. Baker Т., Stanek A. Methylprednisolone treatment of an organophosphorus-induced delayed neuropathy // Toxicol, and Appl. Pharmacol.- 1985.-Vol.79.- № 2.- P.348-352.

270. Ball Sh., Weindruch R% Walford K. Free radicals, aging and degenerative disease / Eds. J.E Johnson et al. // New York., 1986.- P.427-456.

271. Batina P. Les nitrates et les nitrites: effets sur le metabolisme erythrocytaire chez le rat // Act llOe Congr. nat. soc. savant., Montpellier, 1985.- Sec. sci. Fasc4.- Paris, 1985.- P.137-145.

272. Baeuchamp C., Fridovich J. Superoxide dismutase: improved assay and assay applicable to acrilamide gels // Anal. Biochem.- 1971.- Vol.44.- N 1.- P.276-287.

273. Bellomo G. Cell damage by oxygen free radicals // Cytotechnology.- 1991.-Suppl. № 1.- P.71-73.

274. Boido V., Benicelli С., Zanacchi P., De Flora S. Formation of mutagenic derivatives from nitrite and two primary amines // Toxicol. Lett.- 1980.- Vol.6.-№ 6.- P.379-383.

275. Brasoveanu L., Balica Gh., Gretu S. et al. L'effet antivitamine B6 des nitrites // Arch. Union Med. Balkan.- 1983.- Vol.21.- № 1-2,- P.253

276. Bush J.S. Oxygen activation and lipoperoxidative mechanisms of toxicity of pesticides and other xenobiotics // Pestic. Chem.- Hum. Welfare and Environ. Proc. 5th Int. Congr.-Oxford, 1983.- Vol.3.- P.457-462.

277. Byczkowska Z., Varzkowska M. Pozne nastepstwa toksycz-nej methemoglo-binemii // Med. pr.- 1989.- T.40.- № 5.- S.277-280.

278. Camp S.R.V., Young Т., Hartman P.F. et al. Photosensitization of pyrimidine dimet splitting by covalently bound indole // Photochem. and Photobiol.-1987.- Vol.45.- № 3.- P.365-370.

279. Case A.A. Some aspects of nitrate intoxication in livestock // S.A.V.M.A.-1956.- Vol.130.- P.323-329.

280. Chiodi H., Mohler J. Non autocatalytic methemoglobin formation by sodium nitrite under aerobic and anaerobic conditions // Environ. Res.- 1987.-Vol.44.- № 1.- P.45-55.

281. Chow C.K., Chen C.J., Gairola C. Effect of nitrate and nitrite in drinking water on rats // Toxicol. Lett.- 1980.- Vol.6.- № 3.- P. 199-206.

282. Coon M.J., Persson A.V. Microsomal cytochrome P-450: A central catalyst in detoxication reactions // Enzymatic Basis of detoxication Ed. W.B.Jacoby.-1980.- Vol.1.- № 4,- P. 117-134.

283. Darison K.L., Mansel M.V., Krook L. et al. Nitrate toxicity in dairy heifers // J. Effects on reproduction, growth lactation and vitamin A nutrition // J. Dairy Sci.- 1964.- Vol.47.- P. 1065-1073.

284. Deen W.M., Karel S.F., Wagner D.A., Tannenbaum S.R. Pharmacokinetics of nitrate in humans: role of gastrointestinal absorption and metabolism // Carcinogenesis.- 1985.- Vol.6.- N 6,- P.847-852.

285. Demopoulos H.B. The basis of free radicals pathology // Fed. Proc.- 1973.-Vol.32.- № 8.- P.1859-1861.

286. Donham E.T., Glynn J.M. Adenosinetriphosphotase activity and the active movements of alkali metal ions // J. Physiolog.- 1961.- Vol.156.- P.274-293.

287. Dizdaroglu M. Free radical-induced formation of 8,5-cyclo-2-deoxyguanosine moiety in deoxyribonucleic acid // Biochem. J.- 1986.-Vol.238.- № 1.- P.247-254.

288. Douglass M.L., Kabakoff B.L., Anderson G.A. et al. The chemistry of ni-trosamine formation, inhibition and destruction // J. Soc. Cosmet. Chem.-1978.- Vol.29.- P.581-605.

289. Druckrey H. Chemical carcinogenesis on N-nitrosoderivatives // GANN Monograph on Cancer Research.- 1975.- Vol.17.- P.107-114.

290. Ellen G., Schuller P.L., Fraeling P.G. et al. Volatile N-nitrosamines, nitrates and nitrites in urine and saliva of healthy volunteers after administration of large amount of nitrate // J.A.R.G. Sci. Publ.- 1982.- Bd.41.- S.365-378.

291. Emerit J. // Free radicals, aging and degenerative disease / Eds. J.E.Johnson et al.- New York.- 1986.- P.307-324.

292. Epstein S.S. In vivo studies on investigation between secondary amines and nitrites or nitrates // N-nitroso Compounds. Analysis and Formation. Proc. Work. Conf.- Lyon.- 1972.- P.109-115.

293. Fairhurst S., Horton A.A. Cytosol-dependent control of lipid peroxidation // Biochem. Soc. Transact.- 1982.- Vol.10.- № 4.- P.235-236.

294. Farahani H., Hazan M. Effect of NO2 on lipids and lipid peroxidation in the CNS of the guinea pig // Pharmacol, and Toxicol.- 1990.- Vol.66.- N 2.-P. 146-149.

295. Fiddler W. The occurence and determination of N-nitroso compounds // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1975.- Vol.31.- P.352-360.

296. Fine D.H., Roundbehler D.P., Behler N.M., Epstein S.S. N-nitroso compounds in air and in water // JARC (International Agency for Research of Cancer) Sci. Publ.- 1976.- № 14.- P.401-408.

297. Fletcher B.L., Dillard C.J., Tappel A.L. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological systems and tissues // Analyt. Biochem.-1973.- Vol.2.- P. 1-9.

298. Floyd R.A. Oxygen radical-mediated damage to brain tissue // Oxygen Radicals in Biol, and Med.: Proc. 4th Int. Congr., La Jolla, Calif., June, 27 July 3, 1987.- New York, London, 1988.- P. 1015-1023.

299. Folch J., Less M., Slaane-Stanley G.H. A simple method for the isolation and purification of total lipids from animal tissues // J. Biol. Chem.- 1957.-Vol.226.- P.497-509.

300. Fried R. Enzymatic and nonenzymatic assay of superoxide dismutase // Bio-chem.- 1975.- Vol.54.- № 5.- P.657-680.

301. Fridovich J. Superoxide dismutase // Ann. Rev. Biochem.- 1975.- Vol.44.- P. 147-159.

302. Fridovich J. Superoxide radical and superoxide dismutase // Accounts Chem. Soc.- 1972.- Vol.5.- № ю.- P.321-326.

303. Fritsch P., Saint-Blouquant G., Klein D. Excretion of nitrates and nitrites in saliva and bile in the dog // Food and Chem. Toxicol.- 1985.- Vol.23.- № 7.-P.655-659.

304. Fujimoto Y., Tanioka H., Keshi I., Fujita T. The interaction between lipid peroxidation and prostaglandin synthesis in rabbit kidney-medulla slices // Biochem. J.- 1983.- Vol.212.- P.167-171.

305. Gajewska R., Nabrzyski M., Ganowiak Z. Azotani i azotyny w rybach mor-skich i ich przetworach oraz w soli kuchennej // Rocz. Paust. zakl. hig.-1988.- T.39.- № 3.- S.186-192.

306. Gerry R. Nitrates in water // Fert. and Agr.- 1986.- Vol.40.- № 92.- P.55-58.

307. Glock G., Melean P. Further studies on the properties and assay of glucose-6-phosphate dehydrogenase and 6-phosphogluconate dehydrogenase of rat liver // Biochem.- 1953.- Vol.55.- № 3.- P.400-408.

308. Glycyrrhizic acid-panthenol complex / K.Nagao C.A., 1970, Vol.72, 125079a. Патент 7004510 (Япония).

309. Goldstein J.M., Kaplan H.B., Edelson H.S. Ceruloplasmin a scavenger of superoxide anion radicals // J. Biol. Chem.- 1979.- Vol.254.- № 10.- P.4040-4045.

310. Greger J.L., Consaul I.R., Graham K.L., Chinn B.L. Nitrate, nitrite balance and de nova synthesis of nitrate in humans consuming cured meals // Amer. C. Clin. Nutr.- 1986.- Vol.44.- № 2.- P. 188-194.

311. Gutterige S.M.C., Westermarch Т., Halliwell B. // Free radicals, aging and degenerative disease // Eds. J.E.Johnson et al.- New York.- 1986.- P.99-139.

312. Halliwell В., Gattenridge S.M.C. Free radicals and antioxidants protection: me-chanisms and significance in toxicology and disease // Mem. Toxicol.-1988.- Vol.7.-№ 1.- P.7-13.

313. Held K.D. // Free radicals, aging and degenerative diseases / Eds. J.E.Johnson et al.- New York.- 1986.- P.527-568.

314. Hurlburt S. The problem with nitrates // Water Well J.- 1988.- Vol.42.- № 8.-P.37-42.

315. Issenberg Ph. Nitrate, nitrosamine and cancer // Fed. Proc.- 1976.- Vol.35.-P. 1322-1326.

316. Imaizumi K., Tyuma I., Imai K. et al. In vivo studies on methemoglobin formation by sodium nitrite // Int. Arch. Occup. Environ. Health.- 1980.-Vol.45.- № 2.- P.97-104.

317. Iton F., Horiet Т., Hayashi M. et al. Fluorescent products and membrane fruidity in peroxidized rat liver microzomes // J. Pharmacol.- 1987.- Vol.10.-№5,- p. 127.

318. Jahreis G., Hesse V., Schone F. et al. Effect of chronic dietary nitrate and different iodine supply on percine thyroid function, somatomedin-C-level and growth // Exp. and Clin. Endocrinol.- 1986.- Vol.88.- № 2.- P.242-248.

319. Jobal Z.M., Dahl K., Epstein S.S. Role of nitrogen dioxide in the biosynthesis of nitrosamines in mice // Science.- 1990.- Vol.207.- № 4438.- P. 1475-1477.

320. Kern W., Serchel D. Uber die zersetrung von Hydroperoxygen durch Kata-lase und durch Lebereiweis braktionen // Makromolec. Chem.- 1959.-Bd.33.- № 2-3.- S.93-112.

321. Kimber J. Toxicology and the immune system: a perspective // Hum. and Exp. Toxicol.- 1991.- Vol.10.- № 6.- P.445-449.

322. Kogi K., Beppu M., Kikugawa K. Nitrogen dioxide-induced damage of erythro-cyte membrane // Chemosphere.- 1987.- Vol.16.- № 10-12.- P.2371-2378.

323. Korytowski W., Pilas В., Sarna T. et al. Photoinduced generation of hydrogen peroxide and hydroxyl radicals in melanins // Photochem. and Photo-biol.- 1987.- Vol.45.- № 2.- P.185-190.

324. Kosaka N., Tyuma L. Mechanism of autocatalytic oxidation of oxyhemoglobin by nitrite // Environ. Health Persp.- 1987.- Vol.73.- P.147-151.

325. Klein D., Poulain В., Derby G. Les nitrosamines revue // Ann. Nutr.- 1976.-Vol.30.- P.l-13.

326. Kurikawa S., Muramoto M., Tomoo O., Akira K. Pharmacological properties of various components of glycyrrhiza. I. General detoxicative properties and toxicity of glycyrrhiza components // Shikoku Igakizasshi.- 1962.- Vol. 18.-P.301-306.

327. Mahro U., Clausing P., Solecki R. Der Eiufluf von Nitrat auf klinischechemi-sche und hamatologische Parameter sowie Organ von nistar-Ratten in Tage

328. Tests // Tagungsber. Akad. Landwirtschcatswiss. DDR.- 1981.- № 187.-S.237-244.

329. Majchrzak D., Gronowska-senger A., Berger S. Nitrat und Nitrit gehalt in der taglischen Kindernahrung in Polen // Nutr.- 1991.- Bd.15.- № 6.- S.345-347.

330. Markel E., Nyakas C., Ormai S. Nitrate induced changes in sensomotor development and learning behavior in rats // Acta physiol. Hung.- 1989.-Vol.74.- № 1.- P.69-75.

331. Marrs T.C., Bright J.E. Methaemoglobin production and reduction by methylene blue and the interaction of methylene blue with sodium nitrite in vivo // Hum. Toxicol.- 1989.- Vol.8.- № 5.- P.359-364.

332. Masukava Т., Iwata H. Protective effect of selenite on nitrite toxicity // Ex-perientia.- 1979.- Vol.35.- № 10.- P.l360-1361.

333. Matkovics В., Szabo L., Ivan I. et al. Some further data on the effects of two* organophosphate pesticides on the oxidative metabolism in the liver // Gen. Pharmacol.- 1983.- Vol.14.- № 6.- P.689-691.

334. Matsuoka Т., Kafo M., Kako K.J. Effect of oxidants on Na-K-ATP-ase and its reversal // Basic Res. Gardiol.- 1990.- Vol.85.- № 4.- P.171-177.

335. May H.E., Reed D J. A kinetic assay of TPNH-dependent microsomal lipid peroxidation by changes in difference spectra // Abal. Biochem.- 1973.-Vol.55.- № 2.- P.331-337.

336. Mehrotka S., Kakkar P., Viswanathan P.N. Mitochondrial damage by active oxygen species in vitro // Free Radic. Biol, and Med.- 1991.- Vol.10.- № 5.-P.277-285.

337. Michelsom A.M., Puget K., Durosay P. La superoxide dismutase et la pathologie des radicaux lebres // C.R. Soc. Biol.- 1985.- Vol.179.- № 4,-P.429-439.

338. Michenfelder J.D., Theye R.A. Celebrial protection by thiopental during hypo-xia// Anestesiology.- 1973.- Vol.39.- № 5.- P.510-517.

339. Miquel J., Fleming S. // Free radicals, aging and degenerative diseases / Eds. J.E.Johnson et al.- New York, 1986.- P.51-74.

340. Miloy P. Control of radical mechanism in nucleic acid systems: studies in radioprotection and radiosensitization // Fed. Proc.- 1973.- Vol.38.- № 8.-P.1895-1902.

341. Mirvish S.S. Formation of N-nitroso compounds: chemistry, kinetics and in vivo occurence // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1975.- Vol.31.- P.325-351.

342. Muhrer M.E., Garner G.B., Pfander W.H. The effect of nitrate on reproduction and lactation // J. Animal Sci.- 1956.- Vol.15.- P.1291-1292.

343. Osaki S., Johnson D., Frieden E. The possible significance of the ferrous oxida-te activity of caeruloplasmin in normal human serum // J. Biol. Chem.-1966.- Vol.241.- P.2746-2751.

344. Ozawa Т., Hanaki A. Reactions of superoxide ion with Cr(III) porphyrin: a mo-del reactions of oxygen activation mechanism in cytochrome P-450 // J. Pharmacobio-Dyn.- 1987.- Vol.10.- № 1.- P.5-23.

345. Reed D.J., Fariss M.W. Glutathione depletion and susceptibility // Pharmacol. Rev.- 1984.- Vol.36.- № 2.- P.25-33.

346. Reed D.J. Glutathione: toxicological implications // Ann. Rev. Pharmacol, and Toxicol.- Palo Alto (Calif.).- 1990.- Vol.30.- P.603-631.

347. Rehman S.U. Load-induced regional lipid peroxidation in brain // Toxicol. Lett.- 1984.- Vol.21.- № 3.- P.333-337.

348. Rush G.F., Gorski J.R., Ripple M.C. et al. Organic hydroperoxide-induced lipid peroxidation and cell death in isolated hepatocytes // Toxicol, and Appl. Pharmacol.- 1985.- Vol.78.- № 3.- P.473-483.

349. Sander J. Further experiments on tumor induction by oral administration of small doses of N-methylbenzylamine and sodium nitrite // Z. Krebs. forsch.-1971.- Bd.76.- S.93-96.

350. Sander J., Schweinsberg F. In vivo and in vitro experiments on the formation of N-nitroso compounds from amines and nitrate or nitrite // N-nitroso Compounds and Formation. Proc. Work. Conf.- Lyon.- 1972.- P.97-103.

351. Saul R.L., Archer M.C. Nitrate formation in rats exposed to nitrogen dioxide // Toxicol, and Appl. Pharmacol.- 1983.- Vol.67.- № 2.- P.284-291.

352. Schults D.S. Pharmacokinetics of nitrate in human: role of gastrointestinal absorption and metabolism // Carcinogenesis.- 1985.- Vol.6.- № 6.- P.847-852.

353. Scott J.A., Khaw В., Homey C.S. et al. Oxygen radicals after the cell mem-bra-ne potential in a renal cell line (LLC-PKJ) with differentiated characteristics of proximal tubular cells // Biochem. and Biophys. Acta.- 1987.-Vol.897.- № 1.- P.25-32.

354. Shou X., Jones D.P. Glutathione-dependent protection against oxidative injury // Pharmacol, and Ther.- 1990.- Vol.47.- № 1.- P.61-71.

355. Simon J., Sund J.M., Wright M.J., Douglas F.D. Prevention of noninfectious abortion in cattle by weed control and fertilization practices on lowland pastures//J.A.V.M. A.- 1959.- Vol.135.- P.315-317.

356. Sinha D.P., Sleight S.D. Pathogenesis of abortion in acute nitrite toxicosis in guinea pig // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1971.- Vol.18.- P.340-347.

357. Sleight S.D., Attalah O.A. Reproduction in the guinea pig as affected by chro-nic administration of potassium nitrate and potassium nitrite // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1968.- Vol.12.- P.179-185.

358. Smith L.L. The response of the lung to foreign compounds that produce free ra-dicals // Ann. Rev. Physiol.- 1986.- Vol.48.- P.681-692.

359. Spath D.P. The nitrate threat // Rept. Calif. Water Resour. Cent., Univ. Calif.-1990.-№72.- P.149-155.

360. Sund J.M., Wright M.J., Simon J. Weeds containing nitrates cause abortion in cattle // Agron. K.- 1957.- Vol.49.- P.278-279.

361. Tappel A.K. Lipid peroxidation damage to cell components // Fed. Proc. 1973.- Vol.32.- № 8.- P.1870-1874.

362. Taygaba K., Hasan M., Vitamin E protects against metasystox-induced adverse effect on lipid metabolism in the rat brain and spinal cord // Acta Pharmacol. et Toxicol.- 1985.- Vol.57.- № 3.- P.190-196.

363. Tsujii N., Kunimoto M., Shimojo N., Miura T. In vivo effects of nitrogen dioxide on the blood nitrate level and the Na+,K+-ATPase activity of red blood cells of rats // Toxicol. Lett.- 1985.- Vol.24.- № 1.- P.59-63.

364. Tyburczyk W., Borkowska S., Klimek K., Galick D. Wplyw skojarzonego dzialania azotynu sodu i benintrotionu na wybrane parametry biochemiczne we krwi szszrow // Rocz. Panst. zakl. hig.- 1989.- T.40.- № 1.- S.58-64.

365. Venekei J. Kinetics of NADPH-dependent lipid peroxidation and a possible initiation-preventing antioxidants effects of microsomal (+)-a-tocopherol // Biochem. et Biophys. Acta.- 1987.- Vol.917.- № 3.- P.347-355.

366. Voga G., Zuran J. Huda methemoglobinemjia zavadi restrupite z natrijevim nitritom // Zdravstr. Vest.- 1984.- T.53.- № 7-8.- S.397-400.

367. Walters C.L., Carr F.P., Saxby M.J. et al. Nitrite sources and nitrosamine formation in vitro and in vivo // Food and Cosmet. Toxicol.- 1979.- Vol.17.-№ 5.- P.473-479.

368. Whitehead E.J., Moxon A.L. Nitrate poisoning // South Dacota Agric. Expt. Stat. Bui.- 1952.- Vol.424.- P.l-23.

369. Wilhjelm B.J., Jacobsen E. The protective action of different barbituric acid derivatives against anoxia in mice // Acta Pharmacol, et Toxicol.- 1970.-Vol.28.- № 3.- P.203-208.