Патоморфологическое исследование миелофиброза при хроническом миелолейкозе и коррекции опухолевого поражения костного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Качесов, Игорь Викторович

• Качесов, Игорь Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Качесов, Игорь Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МИЕЛОФИБРОЗЕ. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ СТРОМАЛЬНОГО КОМПАРТМЕНТА КОСТНОГО МОЗГА

ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕ Л О ЛЕЙКОЗЕ

1.1. Стромальное костномозговое микроокружение в норме. Общая характеристика миелофиброза

1.2. Вопросы этиопатогенеза миелофиброза

1.3. Клиническое значение миелофиброза

1.4. Возможности диагностики миелофиброза

1.5. Особенности миелофиброза при хроническом миелолейкозе

1.6. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы клинического исследования

2.3. Цитологические методы исследования периферической

крови и костного мозга

2.4. Методы исследования срезов трепанобиоптатов подвздошной кости

2.5. Методы статистического анализа

Глава III. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МИЕЛОФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕКОЗЕ

3.1. Характеристика миелофиброза при хроническом миелолейкозе в дебюте и рецидиве

3.2. Характеристика миелофиброза при хроническом миелолейкозе у пациентов, ответивших на лечение

3.3. Резюме

Глава IV. АНАЛИЗ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МИЕЛОФИБРОЗА,

КЛЕТОЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЙ КОСТНОГО МОЗГА И КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА

4.1. Изучение взаимосвязи миелофиброза и эритрона

4.2. Изучение ассоциаций миелофиброза и мегакариоцитарно-тромбоцитарной линии

4.3. Исследование взаимосвязи миелофиброза

и гранулоцитарного ростка

4.4. Изучение взаимосвязей миелофиброза и ростков

гемопоэза у пациентов, ответивших на химиотерапию

4.5. Изучение ассоциаций миелофиброза и клеток костномозгового микроокружения

4.6. Клиническая и прогностическая значимость миелофиброза

при хроническом миелолейкозе

4.7. Резюме

Глава V. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ МИЕЛОФИБРОЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ. ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МИЕЛОФИБРОЗА (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологическое исследование миелофиброза при хроническом миелолейкозе и коррекции опухолевого поражения костного мозга»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время во всем мире сохраняется тенденция к увеличению заболеваемости гемобластозами, в том числе и хроническим миелолейкозом (XMJ1). Согласно современным представлениям, XMJ1 - клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических клетках-предшественниках, с неизвестной этиологией (Бессмельцев С.С. и др., 2001; Ломана Е.Г. и др., 2009; Thiele J., Kvasnicka Н.М., 2006). На долю ХМЛ приходится 15 - 20% всех случаев лейкозов у взрослых и 5% - у детей. По статистическим данным, регистрируемая ежегодная заболеваемость ХМЛ варьирует от 0,6 до 1,9 случаев на 100 000 населения, при этом в последние годы отмечается рост заболеваемости ХМЛ у пациентов молодого трудоспособного возраста. В России насчитывается около 6000 больных ХМЛ (Аб-дулкадыров K.M. и др., 2013).

В большинстве случаев (80%) заболевание выявляют в хронической фазе, соответственно у 15 и 5% больных ХМЛ диагностируют в фазах акселерации и бластного криза (Chereda В., Meló J.V., 2015). Клиническая картина болезни по мере прогрессии ХМЛ резко ухудшается и в фазе акселерации и бластного криза характеризуется глубокой тромбоцитопенией с геморрагическими осложнениями, анемией, опухолевой интоксикацией с лихорадкой, потливостью, выраженной слабостью и болями в костях и/или в брюшной полости вследствие органомегалии (Бессмельцев С.С. и др., 2001; Туркина А.Г., 2002; Stevens A., Lowe J., 2000; Godoy C.R. et al., 2015).

Важное значение для диагностики ХМЛ и установления клинической фазы имеет гистологическое исследование костного мозга, которое позволяет оценить степень выраженности фиброзной ткани и наличие скоплений бластных клеток, что может быть ранним проявлением прогрессирующей фазы заболевания и бластного криза (Николаенко-Камышова Т.П., 2014; Thiele J., Kvasnicka Н.М., 2007).

Повышенное количество ретикулиновых волокон, выявляемых методом серебрения, в момент установления диагноза определяется у 40% больных. Увеличение количества ретикулиновых волокон в костном мозге коррелирует с увеличением количества мегакариоцитов, выраженностью сплено-мегалии и анемии (Бессмельцев С.С., 2001; Lazzarino М. et al., 1986; Varma N. et al., 1997).

Однако до сих пор морфологическое исследование костного мозга не включается в прогностическую систему, так как основное внимание сфокусировано на гематологических параметрах (Абдулкадыров K.M. и др., 2013). В то же время, как считают некоторые исследователи, гистологические характеристики являются важными прогностическими признаками прогрессии хронической фазы XMJI (Кумас С.М. и др., 2003; Buesche G. et al., 2003; Thiele J. et al., 2006).

По одним данным, развитие миелофиброза (МФ) может снижать риск развития бластного криза и может быть ассоциировано с большей продолжительностью жизни (Burkhardt R. et al., 1986). Другие данные говорят о том, что у пациентов с большей плотностью ретикулиновых волокон восстановление кроветворения в период после трансплантации костного мозга протекает хуже, чем у пациентов с меньшими значениями аналогичных показателей (Thiele J. et al., 2005).

Следовательно, информация о прогностической значимости МФ противоречива, остается неясным: влияет ли объем опухолевой массы в костном мозге, гистологический тип опухолевого поражения на распространенность МФ при XMJ1 и какова взаимосвязь выраженности, распространенности МФ и клинических проявлений. Вопрос о влиянии современной химиотерапии на МФ при этом заболевании также недостаточно освещен.

Цель исследования - изучить патоморфологические особенности МФ при XMJT и оценить влияние опухолевого поражения костного мозга и химиотерапии на его выраженность и распространенность для определения

клинической и прогностической значимости МФ.

Задачи исследования:

1. Установить частоту встречаемости МФ, определить структурные особенности и выраженность МФ в различные фазы ХМЛ и в динамике химиотерапии. С помощью автоматизированного морфометрического исследования оценить распространенность МФ.

2. Определить типы и варианты опухолевого поражения костного мозга в трепанобиоптатах подвздошной кости. Провести автоматизированное морфометрическое исследование распространенности опухолевого поражения костного мозга.

3. Исследовать взаимосвязи МФ с изменением показателей ростков гемопоэза и костномозгового микроокружения в трепанобиоптатах подвздошной кости в различные фазы ХМЛ.

4. Изучить корреляции и ассоциации МФ с различными клиническими факторами. Определить прогностическую значимость МФ.

Научная новизна. Впервые установлено, что МФ при ХМЛ встречается у каждого второго пациента, при этом чаще выявляется в фазе акселерации и фазе бластного криза, чем в хронической фазе. В фазе акселерации и фазе бластного криза распространенность как начального, так и выраженного МФ прямо коррелирует с количеством бластов и в костном мозге, и в периферической крови. По данным многофакторного анализа, в фазе акселерации и фазе бластного криза начальный МФ регистрируется, когда процентное содержание незрелых клеток миелоидного ряда в трепанобиоптатах подвздошной кости составляет 30%, выраженный МФ - когда процентное содержание незрелых клеток миелоидного ряда составляет 55% и более от всех клеточных форм.

Впервые показано, что более чем у половины пациентов в хронической фазе ХМЛ, достигших оптимального или субоптимального ответа, на фоне 2-х линий химиотерапии (гидроксикарбамид+интерферон альфа-2(3, иматиниб)

происходит регрессия МФ.

Впервые проанализированы взаимосвязи ростков кроветворения и МФ в зависимости от фазы ХМЛ. Обнаружено, что все показатели эритрона у пациентов с выраженным МФ меньше аналогичных показателей у пациентов с отсутствием МФ как в хронической фазе, так и в фазе акселерации и фазе бластного криза. Выявлена обратная корреляция между распространенностью начального и выраженного МФ и уровнем гемоглобина в хронической фазе заболевания, а также в фазе акселерации и фазе бластного криза.

Установлено, что взаимосвязи МФ и показателей мегакариоцитарно-тромбоцитарной линии в разные фазы ХМЛ различны. В хронической фазе ХМЛ распространенность как начального, так и выраженного МФ прямо коррелирует с уровнем показателей мегакариоцитарно-тромбоцитарной линии. В фазе акселерации и фазе бластного криза корреляция между аналогичными показателями обратная.

Впервые исследован клеточный состав костномозгового микроокружения в трепанобиоптатах подвздошной кости при ХМЛ. Обнаружено, что между уровнем показателей эритрона и числом клеток костномозгового микроокружения, отражающих распространенность МФ, существует отрицательная корреляция.

Установлены морфологические критерии, отражающие неблагоприятный прогноз ХМЛ: относительная площадь фиброзной ткани (8отн.фибр.тк.) при начальном МФ более 60%, 8отн.фибр.тк. при выраженном МФ более 40%. Гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант опухолевого поражения костного мозга в дебюте хронической фазы ХМЛ ассоциирован с развитием рецидива или прогрессии после 1-й или 2-й линии химиотерапии.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о характере и распространенности МФ в различные фазы ХМЛ в зависимости от особенностей опухолевого поражения костного мозга и в динамике химиотерапии. Выявленные корреляции и ассоциации МФ с рядом клиниче-

ских факторов раскрывают его прогностическую значимость.

Автоматизированное морфометрическое исследование МФ при ХМЛ имеет существенные преимущества по сравнению с оценкой МФ только по шкале Европейского консенсуса. Предложенный нами способ диагностики МФ позволяет объективно оценить патологический процесс: наряду с морфологическими особенностями МФ (наличием и соотношением разных видов волокон), определить его распространенность (площадь фиброзной ткани в трепанобиоптатах).

Данные проведенного исследования свидетельствуют о важности комплексного патоморфологического и морфометрического анализа трепаноби-оптатов подвздошной кости, при котором необходимо оценивать распространенность начального МФ и выраженного МФ, а также вариант опухолевого поражения костного мозга, которые составляют основу прогноза ХМЛ. Эти показатели целесообразно включить в прогностическую шкалу ХМЛ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В активной фазе ХМЛ у каждого второго пациента выявляется МФ. Вне зависимости от фазы ХМЛ отмечается сочетание начального и выраженного МФ. Выраженный МФ встречается чаще, чем начальный в обеих фазах ХМЛ. В фазе акселерации и фазе бластного криза распространенность выраженного МФ превышает данный показатель в хронической фазе. Наибольшая распространенность начального МФ наблюдается при рецидиве ХМЛ. На фоне успешного лечения отмечается регрессия МФ.

2. В трепанобиоптатах костного мозга опухолевый клон в хронической фазе заболевания преимущественно имеет диффузный рост. Гранулоцитар-ный вариант опухолевого поражения костного мозга встречается чаще, чем гранулоцитарно-мегакариоцитарный. Независимо от варианта опухолевого поражения костного мозга имеется прямая корреляция между распространенностью МФ и числом мегакариоцитов в трепанобиоптате подвздошной кости. Опухолевый рост в фазе акселерации и фазе бластного криза чаще но-

сит диффузный характер. В этой фазе ХМЛ распространенность как начального, так и выраженного МФ прямо коррелирует с числом бластов в костном мозге и периферической крови.

3. Наибольшее угнетение эритрона отмечается при выраженном МФ, степень угнетения коррелирует с распространенностью МФ в любую фазу ХМЛ. Изменения мегакариоцитарно-тромбоцитарной линии неоднозначны: в хронической фазе ХМЛ распространенность МФ прямо коррелирует с показателями мегакариоцитарно-тромбоцитарной линии, в фазе акселерации и фазе бластного криза корреляция между аналогичными показателями обратная. Все показатели гранулоцитарного звена гемопоэза являются наибольшими при выраженном МФ. У пациентов, ответивших на химиотерапию, взаимосвязи МФ и кроветворных ростков аналогичны взаимосвязям, присущим активной фазе ХМЛ. Между уровнем показателей эритрона и числом клеток костномозгового микроокружения, отражающих распространенность МФ, наблюдается отрицательная корреляция.

4. В хронической фазе ХМЛ начальный МФ ассоциирован с такими факторами, как дизмегакариоцитопоэз и гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант опухолевого поражения костного мозга, выраженный МФ - с аналогичными факторами, а также с проводимой химиотерапией (гидроксикарба-мид+интерферон альфа-2|3, иматиниб). В фазе акселерации и фазе бластного криза начальный МФ развивается при числе незрелых клеток миелоидного ряда в трепанобиоптате подвздошной кости, равном 30% и более, выраженного МФ - при числе незрелых клеток миелоидного ряда, равном 55% и более. Относительная площадь фиброзной ткани при начальном МФ более 60%, а при выраженном МФ более 40%, а также гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант опухолевого поражения костного мозга являются неблагоприятными прогностическими факторами.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции, посвященной 155-летию, кафедры патологической анато-

мии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова «Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время» (Санкт-Петербург, 2014), 7-й Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2015), межлабораторной научной конференции ФГБНУ «Институт молекулярной патологии и патоморфологии» (Новосибирск, 2015).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для опубликования результатов диссертаций, получен 1 патент на изобретение.

1. Долгих Т.Ю., Домникова Н.П., Петрусенко Е.Е., Мальцева Н.А., Ка-чесов И.В. Морфологическая характеристика центрального звена эритрона при агрессивных и индолентных неходжкинских лимфомах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 2. - С. 224 -228.

2. Домникова Н.П., Непомнящих Г.И., Айдагулова С.В., Бакарев М.А., Долгих Т.Ю., Качесов И.В., Петрусенко Е.Е. Морфометрический анализ тре-панобиоптатов при агрессивных и индолентных неходжкинских лимфомах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2011. - Т. 151, № 6. - С.713 - 717.

3. Домникова Н.П., Непомнящих Г.И., Бакарев М.А., Долгих Т.Ю., Качесов И.В., Петрусенко Е.Е. Структурный анализ трепанобиоптатов при агрессивных и индолентных неходжкинских лимфомах // Фундаментальные исследования. — 2011. - № 9. - С. 57 - 61.

4. Домникова Н.П., Непомнящих Г.И., Долгих Т.Ю., Петрусенко Е.Е., Качесов И.В. Морфологическое исследование трепанобиоптатов при неходжкинских лимфомах // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - № 3. - С. 45 - 50.

5. Dolgikh T.Yu., Domnikova N.P., Petrusenko E.E., Mal'tseva N.A., Kachesov I.V. Morphological characteristics of the central compartment of the ery-

thron in aggressive and indolent non-Hodgkin's lymphomas // Bull. Exp. Biol. Med. - 2011. - Vol. 151, № 2. - P. 259 - 263.

6. Domnikova N.P., Nepomnyashchikh G.I., Aidagulova S.V., Bakarev M.A., Dolgikh T.Yu., Kachesov I.V., Petrusenko E.E. Morphometric study of trephine biopsy speciments in aggressive and indolent non-Hodgkin's lymphomas // Bull. Exp. Biol. Med. - 2011. - Vol. 151, № 6. - P. 764 - 768.

7. Dolgikh T.Yu., D'yachkova Yu.A., Domnikova N.P., Mal'tseva N.A., Kachesov I.V. Clinical-laboratory significance of myelofibrosis in patients with multiple myeloma // IJBM. - 2014. - Vol. 4, № 2. - P. 72 - 75.

8. Дьячкова Ю.А., Долгих Т.Ю., Шоленберг E.B., Качесов И.В., Марченко А.А., Домникова Н.П. Клинико-патоморфологическое исследование миелофиброза при множественной миеломе // Актуальные вопросы патологической анатомии в мирное и военное время: Сборник научных трудов Всероссийской конференции, посвященной 155-летию кафедры патологической анатомии ВМедА им. С.М.Кирова. - СПб., 2014. - С. 69 - 71.

9. Домникова Н.П., Долгих Т.Ю., Дьячкова Ю.А., Мальцева Н.А., Качесов И.В., Марченко А.А. Исследование клинической и лабораторной значимости миелофиброза при множественной миеломе // Бюллетень СО РАМН. - 2014. - Т. 34, № 6. - С. 76 - 81.

10. Долгих Т.Ю., Качесов И.В., Марченко А.А., Шоленберг Е.В., Домникова Н.П. Клинико-патоморфологическое исследование миелофиброза при хроническом миелолейкозе // Материалы Седьмой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». - Новосибирск, 2015. - С. 64-66.

11. Долгих Т.Ю., Домникова Н.П., Качесов И.В., Марченко А.А. Способ автоматизированной морфометрической диагностики миелофиброза. Патент на изобретение RU 075955 от 12.01.2015. Заявка № 2013148831/15.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МИЕЛОФИБРОЗЕ.

ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ СТРОМАЛЬНОГО КОМПАРТМЕНТА КОСТНОГО МОЗГА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ МИЕЛОЛЕЙКОЗЕ

1.1. Стромальное костномозговое микроокружение в норме.

Общая характеристика миелофиброза

Стромальное костномозговое микроокружение состоит из клеток, фибрилл и экстрацеллюлярного матрикса. Клеточное звено представлено макрофагами, адипоцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами, которые включают несколько типов адвентициальных и ретикулярных клеток. Основными субстанциями экстрацеллюлярного матрикса являются вода, соли, гли-козаминогликаны и гликопротеины, большая часть которых не охарактеризована (Crawford S.E. et al., 1998). Эти элементы обеспечивают структуру соединительной ткани костного мозга и механическую поддержку гемопоэти-ческих клеток. В дополнение к этим функциям, костномозговое микроокружение играет важную роль в гемопоэзе, транспортируя гуморальные факторы гемоэтическим клеткам (Cattoretti G. et al., 1993; Clark B.R., Keating A., 1995).

В организме человека, по крайней мере, существует 28 типов коллагена, но фибриллярный коллаген - I, II и III типов составляет около 80-90% от всех типов коллагена. Костномозговой коллаген представлен преимущественно I и III типами. Все типы коллагенов имеют трёхспиральную структуру, что возможно благодаря обилию глицина, пролина и остатков гидрокси-пролина. Коллагеновая трёхспиральная цепочка синтезируется в эндоплазма-тическом ретикулуме в качестве проколлагеновых предшественников: про-коллаген I типа формируется из двух al [I] и одной a2[I] молекул (рис. 1).

Коллаген III типа формируется из трёх а1[Ш]молекул. Посттрансляционные модификации, такие как добавление глюкозных и галактозных остатков к лизин-гидроксильным группам, происходят в аппарате Гольджи.

ГидР«жсилирамии.В

ЭПрвДврбйНЫХ ОСТАТКОВ

пролома и лдану

Гпихозилироваиие определенных остатков тдроксилизина

Молекула прокол пасомо

Молекула колпапока

•он\ __

\ с

Микрофибрилла

Рибосома гранулярного ЭР

Процессы, происходящие во внутриклеточных мембранных структурах (ЭР. аппарат Гольдам, секреторные пузырьки)

В Я ШШШКЯШКШШ Агреман** фибрилл а холла« оноео« ослооо

ЩШШШЯШШШШ ■■ .

Коллагеновая фибрилла

Рис. 1. Синтез и созревание коллагена (Ваиегте151ег О.Е, 1971).

Коллагеновые молекулы не формируются в фибриллы и волокна до тех пор, пока не произойдёт их секреция в экстрацеллюлярное пространство, и экстрацеллюлярные проколлагенпептидазы не удалят N- и С-концевые про-пептиды (Bauermeister D.E., 1971).

Впервые термин «ретикулин» предложил Зигфрид в 1892 г., чтобы описать порошкообразную субстанцию, которая остаётся после экстракции желатина из коллагеновых «ретикулиновых» волокон. Его намерением было отличить химически межфибриллярное вещество («ретикулин») от интакт-ных коллагеновых волокон. В последствие термин «ретикулин» был определён как аргирофильные волокна, идентифицируемые различными методами с включением серебра (Beckman E.N., Brown A.W., 1990).

Как было установлено, ретикулин преимущественно состоит из индивидуальных фибрилл или маленьких пучков фибрилл коллагена III типа, окружающих сердцевину фибрилл коллагена I типа, все эти волокна внедрены в матрицу гликопротеинов и гликозаминогликанов. Ретикулин содержит примерно 10% углеводов, в противоположность I типу коллагена, который содержит только 1% углеводов. В то время, как коллаген I типа формирует толстые волокна, коллаген III типа обычно формирует единичные волокна или маленькие пучки из тонких волокон. Меньший диаметр волокна и повышенное содержание межфибриллярного вещества отличают ретикулин от коллагена (Fakoya F.A., 2002; Ushiki Т., 2002).

Коллагеновая и/или ретикулиновая продукция осуществляется фиб-робластами костного мозга, которые включают адвентициальные ретикулярные клетки, перисинусоидальные адвентициальные клетки, периартериаль-ные адвентициальные клетки. Обнаружена прямая связь между адвентици-альными ретикулярными клетками и ретикулиновыми отложениями (Puchtier Н, 1964).

Состояние, характеризующееся увеличением в костном мозге содержания соединительнотканных волокон без точного указания на их количество и

качество (ретикулин или коллаген), называется МФ. Предполагается, что МФ - это комплексный процесс, который включает накопление и сборку коллагеновых компонентов экстрацеллюлярного матрикса и неколлагеновых компонентов экстрацеллюлярного матрикса (фибронектин) (Thiele J., Kvas-nicka H.M., 2007).

Однако в этом контексте наблюдается значительное расхождение между патоморфологическим и клиническим определением МФ. Последнее включает в себя лабораторные особенности, связанные с экстрамедуллярным кроветворением. Диагностическими критериями миелоидной метаплазии являются: прогрессирующая анемия, спленомегалия, каплевидный эритроци-тоз, лейкоэритробластоз, коллагеновый МФ (Tefferi А. et al., 2006). По этой причине ранние (продромальные) стадии ретикулинового фиброза клиницистами не обнаруживаются и выявляются только при регулярном выполнении биопсии костного мозга (Tefferi А., 2005).

Этиология и клиническая значимость МФ до конца ещё не ясны. Но имеются основания полагать, что клинические осложнения, связанные с повышением количества ретикулиновых волокон (ретикулиновый фиброз) отличаются от клинических осложнений, ассоциированных с повышением количества коллагеновых волокон (коллагеновый фиброз). Так, ряд исследований показал, что количество костномозгового ретикулина имеет слабо выраженную корреляцию с числом лейкоцитов, тромбоцитов, уровнем гемоглобина и тяжестью основного заболевания. В то же время, присутствие коллагеновых волокон и их количество обнаружило сильную корреляцию с аналогичными показателями (McCarthy D.M., 1985).

Имеются предположения о различном патогенезе ретикулинового и коллагенового МФ. Ретикулиновый МФ часто обратим при успешной терапии, а коллагеновый МФ обратим с меньшей вероятностью (Hasselbaich Н.С., 1993; Kuter D.J. et al., 2007).

Существует ряд заболеваний, при которых встречается только ретику-

линовый МФ: волосатоклеточный лейкоз (Gruber G. et al., 1999), ВИЧ инфекция, лёгочная артериальная гипертензия, висцеральный лейшманиоз, лечение гемопоэтическими ростовыми факторами, такими как rhTPO (рекомбинант-ный человеческий тромбопоэтин), IL-3 (интерлейкин-3) и IL-11 (интерлей-кин-11) (O'Malley D.P. et al, 2005; Popat U. et al, 2005, 2006).

Достаточно много заболеваний вызывают как ретикулиновый, так и коллагеновый фиброз. Эти заболевания включают доброкачественные состояния, такие, как дефицит витамина Д и аутоиммунный МФ (клинико-патологическое состояние, характеризующееся иммунопатогенетическими механизмами и встречающееся изолированно или в ассоциации с системными и/или органспецифическими аутоиммунными заболеваниями), а также неопластические состояния, такие, как первичный МФ (Pullarkat V. et al, 2003).

Распространённый МФ характерен для злокачественных заболеваний, XMJI, острого лимфобластного лейкоза, миелодиспластического синдрома (в частности, вторичного миелодиспластического синдрома), острого панмие-лоза с МФ, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, лимфомы Ходжкина, неходжкинских лимфом, плазмоклеточной миеломы, болезней костей и соединительной ткани, остеопетроза, первичного и вторичного гиперпарати-реоидизма, недостаточности витамина Д, остеомаляции, первичной гипертрофической остеартропатии, туберкулёза, других гранулёматозных заболеваний, системной красной волчанки, системной склеродермии, синдрома Шегрена, первичного аутоиммнунного МФ, антифосфолипидного синдрома, синдрома серых тромбоцитов, первичного МФ, эссенциальной тромбоците-мии, острого мегакариобластного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, системного мастоцитоза, метастатических опухолей. Причём последние шесть нозологий характеризуются также остеомиелосклерозом (Hann I.M. et al, 1978; Manoharan A. et al, 1979; Thiele J, Grashof K, Fisher R, 1991; Pereira R.M. et al, 1998; Shehata M. et al, 2004).

Очаговый или локализованный МФ характерен для остеомиелита, болезни Педжета, постнекротического состояния костного мозга, состояния после облучения костного мозга, Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, заживления переломов, места предыдущей трепанобиопсии (Bain B.J. et al, 2001).

1.2. Вопросы этиопатогенеза миелофиброза

Представление о клетках, синтезирующих компоненты экстрацел-люлярного матрикса, и клетках, опосредующих синтез. Образование соединительнотканных волокон обусловлено комплексом цитокинопосредо-ванных клеточно-клеточных взаимодействий. В развитии МФ основную роль играют клетки, синтезирующие фиброгенные ростовые факторы, которые активируют другие клетки, продуцирующие компоненты экстрацеллюлярного матрикса (Cappio F.C. et al, 1981; Zhang Y. et al, 2004).

Ключевым клеточным медиатором МФ является костномозговой фиб-робласт. Фибробласты происходят, главным образом, из резидентных мезен-химальных стволовых клеток, однако они могут формироваться также из эпителиальных клеток при эпителиально-мезенхимальных процессах перехода. В костном мозге фибробласты обычно обнаруживают тесную взаимосвязь с коллагеновыми волокнами, несущими ответственность за образование ретикулина и коллагена (Brouty-Boye D, 2005). Поскольку не наблюдается массивного увеличения числа фибробластов в костном мозге при первичном МФ, повышенная продукция ретикулина и белков экстрацеллюлярного матрикса может быть следствием трансформации фибробластов в миофибробла-сты или следствием ускорения дифференцировки фибробластов в матрикс-продуцирующие клетки, как обнаружено при волосатоклеточном лейкозе. Фибробласты/фиброциты продуцируют воспалительные цитокины, ростовые факторы и хемокины, которые участвуют в персистенции воспаления, связанного с фиброзным процессом (Castro-Malaspina H, Jhanwar S.С., 1984).

Присутствие различных иммунологических аномалий при первичном МФ позволило предположить, что лимфоцитарный росток может быть вовлечён в индукцию и/или развитие МФ. Это поддерживает гипотезу об аутоиммунном происхождении МФ (Reilly J.T, 1997). Предполагается, что им-мунноопосредованное повреждение костного мозга происходит через активацию тромбоцитов циркулирующими иммунными комплексами, в результате чего из этих клеток высвобождаются фиброз-стимулирующие факторы с последующим развитием МФ. Роль лимфоцитов, в особенности В-лимфоцитов как источника фиброгенных цитокинов, подтверждена при волосато клеточном лейкозе (Schmitt А, 2000).

В противовес этому, ряд находок при первичном МФ позволил сформировать концепцию о том, что мегакариоцитарная линия патогенетически важна в развитии МФ. Основными звеньями патогенеза являются: а) диспла-зия мегакариоцитов и их тесная связь с фиброзной тканью; б) повышенное число мегакариоцитов и их предшественников; в) возможная трансформация идиопатического МФ в острый мегакариобластный лейкоз (Castro-Malaspina H. et al, 1981; Castro-Malaspina H, 1984).

Установлена прямая корреляция между выраженностью МФ и пролиферацией мегакариоцитов при XMJT. Интересно, что мегакариоциты также продуцируют и секретируют VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), который может регулироваться PDGF (тромбоцитарным ростовым фактором), EGF (эпидермальным ростовым фактором), bFGF (основным фактором роста фибробластов) и TGF-ß (трансформирующий ростовый фактор -бэта) (Border W.A, Noble N.A, 1994; Martyre M.C. et al, 1997; Verrecchia F, Mauviel A, 2002).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Качесов, Игорь Викторович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров K.M., Ломана Е.Г., Шуваев В.А. и др. Заболеваемость и распространённость хроническим миелолйкозом за 2006 - 2011 в Санкт-Петербурге и Ленинградской области // Вестник гематологии. - 2013. - Том 9, №2.-С.7- 13.

2. Бессмельцев С.С., Рукавицын O.A., Абдулкадыров K.M. Диагностика и дифференциальная диагностика хронического миелолейкоза // Вопросы онкологии. - 2001. - Т. 47, № 5. - С. 544 - 5 51.

3. Давыдовский И.В. Общая патологическая анатомия. 2-е изд.— М., 1969.-232 с.

4. Демидова A.B. Сублейкемический миелоз // Руководство по гематологии в 2 т. / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Медицина, 1985. - Т. 1. - С. 244 -252.

5. Домникова Н.П., Долгих Т.Ю., Дьячкова Ю.А. и др. Исследование клинической и лабораторной значимости миелофиброза при множественной миеломе // Бюллетень СО РАМН. - 2014. - Т. 34, № 6. - С. 76 - 81.

6. Дьячкова Ю.А., Долгих Т.Ю., Домникова Н.П. Клинико-патоморфологическое исследование миелофиброза при множественной миеломе // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 3. - С. 34 - 38.

7. Кумас С., Семенова Е.А., Туркина А.Г., Захарова A.B., Домрачева Е.В., Хорошко Н.Д., Франк Г.А. Миелофиброз у больных хроническим мие-лолейкозом на фоне терапии интерфероном-а // Архив патологии. - 2003. - Т. 65, №4. -С. 9-12.

8. Ломаиа Е.Г., Моторин Д.В., Романова Е.Г., Зарицкий А.Ю. Хронический миелолейкоз - до и после применения иматиниба // Онкогематология. -2009.-№2. -С. 4- 17.

9. Морозова В.Т. Лейкозы - болезни стромы кроветворных органов (гипотеза) // Клиническая лабораторная диагностика. - 1999. - № 6. - С. 3 -13.

10. Николаенко-Камышова Т.П. Об особенностях формирования мие-лофиброза при миелопролиферативных заболеваниях // Онкология. — 2014. — Т. 16, №4.-С. 257-261.

11. Савченко В.Г. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови / Под ред. В.Г.Савченко. - М.: Практика, 2012. - 1056 с.

12. Туркина А.Г. Хронический миелолейкоз // Руководство по гематологии в 3 т. / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2002. - Т. 1. - С. 251 -256.

13. Aguayo A. VEGF in chronic myeloid leukemia treated with interferon and imatinib // Leuk Res. - 2014. - Vol. 38, N 6, Jun. - P. 660 - 661.

14. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 6041-6051.

15. Bain B.J., Clark D.M., Lampert I.A., Wilkins B.S. Bone Marrow Pathology. 2nd Edition. Blackwell Science Ltd. - London, 2001.

16. Bancroft J.D., Gamble M. Theory and Practice of Histological Techniques. Churchill-Livingstone. - London, 2002.

17. Barosi G. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: diagnostic definition and prognostic classification for clinical studies and treatment guidelines // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2954-2970.

18. Barosi G., Ambrosetti A., Finelli C. et al.: The Italian consensus conference on diagnostic criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol. 104. - P. 730-737.

19. Barosi G., Bordessoule D., Briere J. et al. Response criteria for myelofibrosis with myeloid metaplasia: results of an initiative of the European Myelofibrosis Network (EUMNET) // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 2849-2853.

20. Bartl R., Frisch В., Wilmanns W. Potential of bone marrow biopsy in chronic myeloproliferative disorders (MPD) // Eur. J. Haematol. - 1993. - Vol. 50.

-P. 41-52.

21. Bauermeister D.E: Quantitation of bone marrow reticulin - a normal range // Am. J. Clin. Pathol. - 1971. - Vol. 56. - P. 24-31.

22. Baxter E .J., Scott L.M., Campbell P.J. et al. Acquired mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders // Lancet. - 2005. -Vol. 365.-P. 1054.

23. Beckman E.N., Brown A.W. Normal reticulin level in iliac bone marrow // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1990. - Vol. 114. - P. 1241-1243.

24. Beham-Schmid C., Apfelbeck U., Sill H. et al. Treatment of chronic myelogenous leukemia with the tyrosine kinase inhibitor STI571 results in marked regression of bone marrow fibrosis // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 381 - 383.

25. Bock O., Loch G., Busche G. et al. Aberrant expression of platelet-derived growth factor (PDGF) and PDGF receptor-alpha is associated with advanced bone marrow fibrosis in idiopathic myelofibrosis // Haematologica. - 2005. -Vol. 90.-P. 133.

26. Bock O., Neuse J., Hussein K. et al. Aberrant collagenase expression in chronic idiopathic myelofibrosis is related to the stage of disease but not to the JAK2 mutation status // Am. J. Pathol. - 2006. - Vol. 169. - P. 471.

27. Bonifazi F., De Vivo A., Rosti G. et al: Testing Sokal's and the new prognostic score for chronic myeloid leukaemia treated with alpha-interferon // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 111 - P. 587 - 595.

28. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331. - P. 1286.

29. Brouty-Boye D. Developmental biology of fibroblasts and neoplastic disease // Prog. Mol. Subcell. Biol. - 2005. - Vol. 40. - P. 55.

30. Buesche G., Georgii A., Duensing A. et al. Evaluating the volume ratio of bone marrow affected by fibrosis: a parameter crucial for theprognos-tic significance of marrow fibrosis in chronic myeloid leukemia // Hum. Pathol. -2003.-Vol. 34, N4, Apr.-P. 391 -401.

31. Buesche G., Hehlmann R., Hecker H. et al: Marrow fibrosis, indicator of therapy failure in chronic myeloid leukemia - prospective long-term results from a randomized-controlled trial // Leukemia. - 2003. - Vol. 17. - P. 2444 - 2453.

32. Burkhardt R., Bartl R., Jager K. et al. Working classification of chronic myeloproliferative disorders based on histological, haematological and clinical findings // J. Clin. Pathol. - 1986. - Vol. 39. - P. 237 - 252.

33. Burkhardt R., Jaeger K., Kettner J., Helmer G. Chronic myeloproliferative disorders: prognostic importance of new working classification // J. Clin. Pathol. - 1990. - Vol. 43. - P. 357 - 364.

34. Cappio F.C., Vigliani R., Novarino A. et al. Idiopathic myelofibrosis: a possible role for immunecomplexes in the pathogenesis of bone marrow fibrosis // Br. J. Haematol. -1981.- Vol. 49. - P. 17.

35. Castro-Malaspina H. Pathogenesis of myelofibrosis: role of ineffective megakaryopoiesis and megakaryocyte components // Prog. Clin. Biol. Res. - 1984. -Vol. 154.-P. 427.

36. Castro-Malaspina H., Jhanwar S.C. Properties of myelofibrosis derived fibroblasts // Prog. Clin. Biol. Res. - 1984. - Vol. 154. - P. 307.

37. Castro-Malaspina H., Rabellino E.M., Yen A. et al. Human megakaryocyte stimulation of proliferation of bone marrow fibroblasts // Blood. - 1981. -Vol. 57.-P. 781 -787.

38. Cattoretti G., Schiro R., Orazi A. et al. Bone marrow stroma in humans: anti-nerve growth factor receptor antibodies selectively stain reticular cells in vivo and in vitro//Blood. - 1993. -Vol. 81. - P. 1726 - 1738.

39. Cervantes F., Pereira A., Esteve J. et al. The changing profile of idiopathic myelofibrosis: a comparison of the presenting features of patients diagnosed in two different decades // Eur. J. Haematol. - 1998. - Vol. 60. - P. 101 - 105.

40. Cervantes F., Rozman C. A multivariate analysis of prognostic factors in chronic myeloid leukemia // Blood. - 1982. - Vol. 60. - P. 1298 - 1304.

41. Cervantes F, Rozman C, Feliu E. Prognostic evaluation of initial bone

marrow histopathological features in chronic granulocytic leukemia // Acta. Haematol. - 1989. - Vol. 82. - P. 12 - 15.

42. Chagraoui H., Komura E., Tulliez M. et al. Prominent role of TGF-beta 1 in thrombopoietin-induced myelofibrosis in mice // Blood. - 2002. - Vol. 100. -P. 3495 -3503.

43. Chereda B., Melo J.V. Natural course and biology of CML // Ann. He-matol.- 2015. -Vol. 94. - Suppl 2, Apr. - P. 107- 121.

44. Clark B.R., Keating A. Biology of bone marrow stroma // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1995. - Vol. 770. - P. 70 - 78.

45. Clough V., Geary G.C., Hashmi K. et al. Myelofibrosis in chronic granulocytic leukemia // Br. J. Haematol. - 1979. - Vol. 42. - P. 515 - 526.

46. Coller B.H., Hultin M.B., Nurden A.T., Rosa J., Lane B.P. Isolated alpha-granule deficiency (gray platelet syndrom) with slight increase in bone marrow reticulin and possible glycoprotein and/or protease defect // Thrombosis and Haemostasis.- 1983.-Vol. 50.-P. 211.

47. Crawford J., Dale D.C., Lyman G.H. Chemotherapy-induced neutropenia // Cancer. Volume. - 2004. - Vol. 100. - Issue 2. - P. 228-237.

48. Crawford S.E., Stellmach V., Murphy-Ullrich J.E. et al. Thrombospon-din-1 is a major activator of TGF-betal in vivo // Cell. - 1998. - Vol. 93. - P. 1159.

49. Dalley A., Smith J.M., Reilly J.T., Neil S.M. Investigation of calmodulin and basic fibroblast growth factor (bFGF) in idiopathic myelofibrosis: evidence for a role of extracellular calmodulin in fibroblast proliferation // Br. J. Haematol. -1996.-Vol. 93.-P. 856.

50. Dekmezian R., Kantarjian H.M., Keating M.J. et al.: The relevance of reticulin stain-measured fibrosis at diagnosis in chronic myelogenous leukemia // Cancer. - 1987. - Vol. 59. - P. 1739-1743.

51. Dingli D., Mesa R.A., Tefferi A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: new developments in pathogenesis and treatment // Intern. Med. - 2004. - Vol.

43.-P. 540-547.

52. Di Raimondo F., Azzaro M.P., Palumbo G.A. et al. Elevated vascular endothelial growth factor (VEGF) serum levels in idiopathic myelofibrosis // Leukemia. - 2001. - Vol. 15. - P. 976 - 980.

53. Douglas V.K., Tallman M.S., Cripe L.D., Peterson L.C. Thrombopoietin administered during induction chemotherapy to patients with acute myeloid leukemia induces transient morphologic changes that may resemble chronic myeloproliferative disorders // American Journal of Clinical Pathology. - 2002. -Vol. 117.-P. 844-850.

54. Fakoya F.A. Reticulin fibres in the tunica albuginea and peritubular tissue of seminiferous tubules of adult male Wistar rats // Acta Histochemica. - 2002. -Vol. 104.-P. 279-283.

55. Gastinne T., Vigant F., Lavenu-Bombled C. et al. Adenoviral mediated TGF-betal inhibition in a mouse model of myelofibrosis inhibit bone marrow fibrosis development // Exp. Hematol. - 2007. - Vol. 35. - P. 64.

56. Georgii A., Vykoupil K.F., Thiele J. Chronic granulocytic megakaryocyte myelosis (CMGM). A subtype of chronic myeloid leukemia // Virchows Arch. (Path. Anat). - 1980. - Vol. 389. - P. 253 - 268.

57. Godoy C.R., Levy D., Giampaoli V. et al. Circulating endothelial cells are increased in chronic myeloid leukemia blast crisis // Braz. J. Med. Biol. Res. -2015.-Vol. 27, Mar.-P. 10.

58. Gomez G.A., Sokal J.E., Walsh D. Prognostic features at diagnosis of chronic myeloid leukemia // Cancer. - 1981. - Vol. 47. - P. 2470 - 2477.

59. Gomori G. Silver impregnation of reticulum in paraffinsections // American Journal of Pathology. - 1937. -Vol. 13. - P. 993 - 1001.

60. Gomori G. The effect of certain factors on the results of silver impregnation for reticulum fibers // American Journal of Pathology. - 1939. - Vol. 15. - P. 493 -495.

61. González García J.R., Cruz M.D., Gutiérrez C.B. Are submicroscopic

chromosomal inversions predisposing factors for the t(9;22)(q34;ql 1.2) translocation inchronic myeloid leukemia? // Mol. Cytogenet. - 2015. - Vol. 22, N 8, Feb. -P. 14.

62. Gruber G., Schwarzmeier J.D., Shehata M. et al. Basic fibroblast growth factor is expressed by CD19/CD1 lcpositive cells in hairy cell leukemia // Blood. -1999.-Vol. 94.-P. 1077.

63. Hann I.M., Evans D.I., Marsden H.B. et al. Bone marrow fibrosis in acute lymphoblastic leukaemia of childhood // Journal of Clinical Pathology. -1978.-Vol.31.-P. 313-315.

64. Hasford J., Ansari H., Pfirrmann M. et al: Analysis and validation of prognostic factors for CML: German CML Study Group // Bone Marrow Transplant. - 1996. - Vol. 17. - P. S49 - S54.

65. Hasford J., Pfirrmann M., Hehlmann R. et al: A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa: Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group // J. Natl. Cancer Inst. - 1998. - Vol. 90. - P. 850 - 858.

66. Hasselbalch H.C. Idiopathic myelofibrosis. Clinical aspects and studies on extracellular matrix metabolism // Dan. Med. Bull. - 1993. - Vol. 40. - P. 39.

67. Hasselbalch H., Junker P., Horslev-Petersen K. et al. Procollagen type III aminoterminal peptide in serum in idiopathic myelofibrosis and allied conditions: relation to disease activity and effect of chemotherapy // American Journal of Hematology. - 1990. - Vol. 33. - P. 18 - 26.

68. Hasselbalch H., Junker P., Lisse I., Bentsen K.D. Serum procollagen III peptide in chronic myeloproliferative disorders // Scandinavian Journal of Haema-tology. - 1985. - Vol. 35. - P. 550 - 557.

69. Hasselbalch H., Junker P., Lisse I. et al., Serum markers for type IV collagen and type III procollagen in the myelofibrosis-osteomyelosclerosis syndrome and other chronic myeloproliferative disorders // American Journal of Hematology. - 1986.-Vol. 23.-P. 101 - 111.

70. Hasserjian R.P., Boecklin F., Parker S. et al. ST1571 (imatinib mesylate) reduces bone marrow cellularity and normalizes morphologic features irrespective of cytogenetic response // American Journal of Clinical Pathology. - 2002. - Vol. 117.-P. 360-367.

71. Hochhaus A. First-Line management of CML: a state of the art review // J. Natl. Compr. Cane. Netw. - 2008. - Vol. 6, Suppl 2. - P. SI-SI0.

72. Ivanyi J.L., Mahunka M., Papp A. et al. Prognostic significance of bone marrow reticulin fibres in idiopathic myelofibrosis: evaluation of clinicopathologi-cal parameters in a scoring system // Haematologica. - 1994. - Vol. 26. - P. 75 -86.

73. James C., Ugo V., Le Couedic J.P., et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera // Nature. - 2005. -Vol. 434.-P. 1144.

74. Johnston J.B., Dalai B.I., Israels S.J. et al. Deposition of transforming growth factor-beta in the marrow in myelofibrosis, and the intracellular localization and secretion of TGF-beta by leukemic cells // American Journal of Clinical Pathology - 1995. - Vol. 103. - P. 574 - 582.

75. Kantarjian H.M., Bueso-Ramos C.E., Talpaz M. et al. Significance of myelofibrosis in early chronic-phase, chronic myelogenous leukemia on imatinib mesylate therapy // Cancer. - 2005. - Vol. 104, N 4, Aug 15. - P. 777 - 780.

76. Kantarjian H.M., Keating M.J., Smith T.L. et al: Proposal for a simple synthesis prognostic staging system in chronic myelogenous leukemia // Am. J. Med. - 1990. - Vol. 88. - P. 1 - 8.

77. Kantarjian H.M., Smith T.L., McCredie K.B. et al: Chronic myelogenous leukemia: A multivariate analysis of the associations of patient characteristics and therapy with survival // Blood. - 1985. - Vol. 66. - P. 1326 - 1335.

78. Kerbauy D.M., Gooley T.A., Sale G.E. et al. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia // Biology of Blood and Marrow Transplanta-

tion. - 2007. - Vol. 13. - P. 355 - 365.

79. Khonglan Yoo., Basu D., Dutta T.K. Bone marrow trephine biopsy findings in chronic myeloid leukemia // Malaysian J. Pathol. - 2002. - Vol. 24, N 1. -P. 37 -43.

80. Kiernan J.A. Histological and Histochemical Methods: Theory and Practice. - Butterworth/Heinemann, Oxford, 1999.

81. Kralovics R., Passamonti F., Buser A.S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352.-P. 1779.

82. Kuter D.J. New thrombopoietic growth factors // Blood. - 2006. - Vol. 109.-P. 4607-4616.

83. Kuter D.J., Bain B., Mufti G. Bone marrow fibrosis: pathophysiology and clinical significance of increased bone marrow stromal fibres // British Journal of Haematology. - 2007. -Vol. 139, N3.-P. 351 -362.

84. Kuter D.J., Gminski D.M., Rosenberg R.D. Transforming growth factor beta inhibits megakaryocyte growth and endomitosis // Blood. - 1992. - Vol. 79. -P. 619-626.

85. Kvasnicka H.M., Thiele J., Schmitt-Graeff A. et al. Bone marrow features improve prognostic efficiency in multivariate risk classification of chronic phase Ph (1+) chronic myeloid leukemia: a multi center trial // J. Clin. Oncol. -2001.-Vol. 19.-P. 2994-3009.

86. Lazzarino M., Morra E., Castello A. et al. Myelofibrosis in chronic granulocytic leukemia: clinicopathological correlation and prognostic significance // Br. J. Haematol. - 1986. - Vol. 64. - P. 227 - 240.

87. Le Bousse-Kerdiles M.C., Chevillard S., Charpentier A. et al. Differential expression of transforming growth factor-beta, basic fibroblast growth factor, and their receptors in CD34+ hematopoietic progenitor cells from patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia // Blood. - 1996. - Vol. 88. - P. 4534.

88. Le Bousse-Kerdiles M.C., Martyre M.C. Myelofibrosis: pathogenesis of

myelofibrosis with myeloid metaplasia. French INSERM Research Network on Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia // Springer Semin Immunopathol. - 1999. -Vol. 21.-P. 491 -508.

89. Levine R.L., Wadleigh M., Cools J. et al. Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 7. - P. 387.

90. Lodish H., Berk A., Zipursky L.S. et al. Molecular Cell Biology. / W.H. Freeman. - New York, 2000.

91. Malvestiti F., Agrati C., Chinetti S. et al. Complex variant of Philadelphia translocation involving chromosomes 9, 12, and 22 in a case with chronic myeloid leukaemia // Case Rep. Genet. - 2014. - 691630.

92. Manoharan A., Horsley R., Pitney W.R. The reticulin content of bone marrow in acute leukaemia in adults // Br. J. Haematol. - 1979. - Vol. 43. - P. 185-190.

93. Martinez-Serra J., Del Campo R., Gutierrez A. et al. Chronic myeloid leukemia with an ela3 BCR-ABL fusion protein: transformation to lymphoid blast crisis // Biomark Res. - 2014. - Vol. 14, N 2, Aug. - P. 14.

94. Martyre M.C. Critical review of pathogenetic mechanisms in myelofibrosis with myeloid metaplasia // Curr. Hematol. Rep. - 2003. - Vol. 2. - P. 257263.

95. Martyre M.C. TGF-beta and megakaryocytes in the pathogenesis of myelofibrosis in myeloproliferative disorders // Leuk Lymphoma. - 1995. - Vol. 20.-P. 39.

96. Martyre M.C., Le Bousse-Kerdiles M.C., Romquin N. et al. Elevated levels of basic fibroblast growth factor in megakaryocytes and platelets from patients with idiopathic myelofibrosis // Br. J. Haematol. - 1997. - Vol. 97. - P. 441.

97. Martyre M.C., Magdelenat H., Bryckaert M.C.et al. Increased intraplate-let levels of platelet-derived growth factor and transforming growth factor-beta in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia // Br. J. Haematol. - 1991. -

Vol. 77.-P. 80.

98. Martyre M.C., Romquin N., Le Bousse-Kerdiles M.C. et al. Transforming growth factor-beta and megakaryocytes in the pathogenesis of idiopathic myelofibrosis // Br. J. Haematol. - 1994. - Vol. 88. - P. 9.

99. Massague J. The transforming growth factor-beta family // Annu. Rev. Cell Biol. - 1990. - Vol. 6. - P. 597.

100. Mesa R.A., Hanson C.A., Rajkumar S.V. et al. Evaluation and clinical correlations of bone marrow angiogenesis in myelofibrosis with myeloid metaplasia // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 3374.

101. McCarthy D.M. Annotation. Fibrosis of the bone marrow: content and causes // British Journal of Haematology. - 1985. - Vol. 59. - P. 1-7.

102. Manoharan A., Horsley R., Pitney W.R. The reticulin content of bone marrow in acute leukaemia in adults // British Journal of Haematology. - 1979. -Vol. 43.-P. 185 - 190.

103. Munger J.S., Huang X., Kawakatsu H. et al. The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis // Cell. - 1999. - Vol. 96. - P. 319.

104. O'Malley D.P., Sen J., Juliar B.E., Orazi A. Evaluation of stroma in human immunodeficiency virus/acquired immunodeficiency syndrome-affected bone marrows and correlation with CD4 counts // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2005. - Vol. 129. - P. 1137 - 1140.

105. Ottmann O.G., Druker B.J., Sawyers C.L. et al. A -phase 2 study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosome-positive acute lymphoid leukemias//Blood.-2002.-Vol. 100.-№. 6. - P. 1965 - 1971.

106. Pardanani A. JAK2 inhibitor therapy in myeloproliferative disorders: rationale, preclinical studies and ongoing clinical trials // Leukemia. - 2008. - Vol. 22.-P. 23.

107. Pereira R.M., Velloso E.R., Menezes Y. et al. Bone marrow findings in systemic lupus erythematosus patients with peripheral cytopenias // Clinical

Rheumatology. - 1998. - Vol. 17. - P. 219 - 222.

108. Popat U., Frost A., Liu E. et al. High levels of circulating CD34 cells, dacrocytes, clonal hematopoiesis, and JAK2 mutation differentiate myelofibrosis with myeloid metaplasia from secondary myelofibrosis associated with pulmonary hypertension // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 3486 - 3488.

109. Popat U., Frost A., Liu E. et al. New onset of myelofibrosis in association with pulmonary arterial hypertension // Annals of Internal Medicine. - 2005. -Vol. 143.-P. 466-467.

110. Puchtler H. On the original definition of the term "Reticulin"// Journal of Histochemistry and Cytochemistry. - 1964. - Vol. 12. - P. 552.

111. Puchtler H., Waldrop F.W. Silver impregnation methods for reticulum fibers and reticulin: a re-investigation of their origins and specificity // Histochemistry. - 1978. - Vol. 57.-P. 177- 187.

112. Pullarkat V., Bass R.D., Gong J.Z. et al. Primary autoimmune myelofibrosis: definition of a distinct clinicopathologic syndrome // American Journal of Hematology. - 2003. - Vol. 72. - P. 8 - 12.

113. Rameshwar P., Denny T.N., Stein D., Gascon P. Monocyte adhesion in patients with bone marrow fibrosis is required for the production of fibrogenic cytokines. Potential role for interleukin-1 and TGF beta // J. Immunol. - 1994. - Vol. 153.-P. 2819.

114. Rameshwar P., Narayanan R., Qian J. et al. NF-kappa B as a central mediator in the induction of TGF beta in monocytes from patients with idiopathic myelofibrosis: an inflammatory response beyond the realm of homeostasis // J. Immunol.-2000.-Vol. 165.-P. 2271.

115. Reilly J.T. Idiopathic myelofibrosis: pathogenesis, natural history and management // Blood Rev. - 1997. - Vol. 11. - P. 233.

116. Reilly J.T., Barnett D., Dolan G. et al. Characterization of an acute mi-cromegakaryocytic leukaemia: evidence for the pathogenesis of myelofibrosis // Br. J. Haematol. - 1993. - Vol. 83. - P. 58.

117. Reynaud D., Pietras E., Barry-Holson K. et al. IL-6 controls leukemic multipotent progenitor cell fate and contributes to chronic myelogenous leukemia development // Cancer Cell. - 2011. - Vol. 20, N 5, Nov 15. - P. 661 - 673.

118. Roberts A.B., McCune B.K., Sporn M.B. TGF-beta: regulation of extracellular matrix // Kidney International. - 1992. - Vol. 41. - P. 557 - 559.

119. Rocha Filho F.D., Ferreira F.V., Mendes Fde O. et al. Bone marrow fibrosis (pseudo-myelofibrosis) in human kala-azar // Revista da Sociedada Brasilei-ra de Medicina Tropical. - 2000. - Vol. 33. - P. 363 - 366.

120. Rozman C., Cervantes F., Feliu E. Is the histological classification of chronic granulocytic leukaemia justified from the clinical point of view? // Eur. J. Haematol.- 1989.-Vol. 42.-P. 150 - 154.

121. Sale G.E., Deeg H.J., Porter B.A. Regression of myelofibrosis and osteosclerosis following hematopoietic cell transplantation assessed by magnetic resonance imaging and histologic grading // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2006. - Vol. 12. - P. 1285 - 1294.

122. Saußele S., Silver R.T. Management of chronic myeloid leukemia in blast crisis//Ann. Hematol. - 2015. - Vol. 94, Suppl2.-P. 159 - 165.

123. Schmitt A., Jouault H., Guichard J. et al. Pathologic interaction between megakaryocytes and polymorphonuclear leukocytes in myelofibrosis // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 1342.

124. Shehata M., Schwarzmeier J.D., Hilgarth M. et al. TGF-betal induces bone marrow reticulin fibrosis in hairy cell leukemia // J. Clin. Invest. - 2004. -Vol. 113.-P. 676.

125. Singh T., Bajaj R., Prakash S., Galiha M. Evaluation of marrow histo-morphology in prognosis of chronic myeloid leukemia // Blood. - 1990. - Vol. 76. -P. 321.

126. Smadja-Joffe F., Legras S., Girard N. et al. CD44 and hyaluronan binding by human myeloid cells // Leuk. Lymphoma. - 1996. - Vol. 21. - P. 407.

127. Stevens A., Lowe J. Pathology. - Mosby, New York, 2000.

128. Sokal J.E., Cox E.B., Baccarani M. et al: Prognostic discrimination in "good-risk" chronic granulocytic leukemia // Blood. - 1984. - Vol. 63. - P. 789 -799.

129. Spiers A.S.D. Metamorphosis of chronic granulocytic leukemia. Diagnosis, classification and management // Br. J. Haematol. - 1979. - Vol. 41. - P. 1 -7.

130. Tabassum N., Saboor M., Ghani R., Moinuddin M. Heterogeneity of BCR-ABL rearrangement in patients with chronic myeloid leukemia in Pakistan // Pak. J. Med. Sci. - 2014. - Vol. 30, N 4, Jul. - P. 850 - 853.

131. Tadmor T., Shvidel L., Aviv A. et al. Significance of bone marrow reticulin fibrosis in chronic lymphocytic leukemia at diagnosis: a study of 176 patients with prognostic implications // Cancer. - 2013. - Vol. 119, N 10. - P. 1853 -1859.

132. Tefferi A: Myelofibrosis with myeloid metaplasia // N. Engl. J. Med. -2000. - Vol. 342. - P. 1255 - 1265.

133. Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - Vol. 23. - P. 8520 - 8530.

134. Tefferi A., Barosi G., Mesa R.A. et al. International Working Group (IWG) consensus criteria for treatment response in myelofibrosis with myeloid metaplasia, for the IWG for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1497 - 1503.

135. Terui T., Niitsu Y., Mahara K. et al. The production of transforming growth factor-beta in acute megakaryoblastic leukemia and its possible implications in myelofibrosis // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 1540.

136. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukaemia: Confirmation and improvement of Sokal's prognostic classification of Ph+ chronic myeloid leukemia: The value of early evaluation of the course of the disease // Ann. Hematol. - 1991. - Vol. 63. - P. 307 - 314.

137. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukaemia:

Prognostic factors in chronic myeloid leukemia: Relationship with interferon and bone marrow transplantation // Leuk. Lymphoma. - 1993. - Vol. 11. - P. 67 - 71.

138. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukaemia: Prospective confirmation of a prognostic classification for Ph+ chronic myeloid leukaemia // Br. J. Haematol. - 1988. - Vol. 69. - P. 463 - 466.

139. Thiele J., Grashof K., Fisher R. Follow-up study on bone marrow retic-ulin fibrosis in AML // Analytical Cellular Pathology. - 1991. - Vol. 3. - P. 225 -231.

140. Thiele J., Hoeppner B., Zankovich R., Fischer R. Histomorphometry of bone marrow biopsies in primary osteomyelofibrosis/-sclerosis (agnogenic myeloid metaplasia) - correlations between clinical and morphological features // Vir-chows Arch. A Pathol. Anat. Histopathol. - 1989. - Vol. 415. - P. 191 - 202.

141. Thiele J., Kvasnicka H.M. Grade of bone marrow fibrosis is associated with relevant hematological findings-a clinicopathological study on 865 patients with chronic idiopathic myelofibrosis // Annals of Hematology. - 2006. - Vol. 85. -P. 226-232.

142. Thiele J., Kvasnicka H.M. Myelofibrosis in chronic myeloproliferative disorders-dynamics and clinical impact // Histol. Histopathol. - 2006. - Vol. 21. -P. 1367.

143. Thiele J., Kvasnicka H.M. Myelofibrosis - What's in a Name? // Patho-biology. - 2007. - Vol. 74, N 2. - P. 89 - 96.

144. Thiele J., Kvasnicka H.M., Beelen D.W. et al. Megakaryopoiesis and myelofibrosis in chronic myeloid leukemia after allogenic bone marrow transplantation: an immunohistochemical study of 127 patients // Mod. Pathol. - 2001. -Vol. 14, N2.-P. 129- 138.

145. Thiele J., Kvasnicka H.M., Facchetti F. et al. European consensus on grading bone marrow fibrosis and assessment of cellularity // Haematologica. -2005.-Vol 90.-P. 1128 - 1132.

146. Thiele J., Kvasnicka H.M., Fischer R: Histochemistry and morphome-

try on bone marrow biopsies in chronic myeloproliferative disorders - aids to diagnosis and classification // Ann. Hematol. - 1999. - Vol. 78. - P. 495 - 506.

147. Thiele J., Kvasnicka H.M., Niederle N. et al: Clinical and histological features retain their prognostic impact under interferon therapy of CML: A pilot study // Am. J. Hematol. - 1995. - Vol. 50. - P. 30 - 39.

148. Thiele J., Kvasnicka H.M., Schmitt-Graeff A. et al: Bone marrow features and clinical findings in chronic myeloid leukemia: A comparative, multicenter, immunohistological and morphometric study on 614 patients // Leuk. Lymphoma. - 2000. - Vol. 36. - P. 295 - 308.

149. Thiele J., Kvasnicka H.M., Schmitt-Graeff A. et al: Effects of interferon and hydroxyurea on bone marrow fibrosis in chronic myelogenous leukaemia: A comparative retrospective multicentre histological and clinical study // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 108. - P. 64 - 71.

150. Thiele J., Kvasnicka H.M., Titius B.R. et al: Histological features of prognostic significance in CML: An immunohistochemical and morphometric study (multivariate regression analysis) on trephine biopsies of the bone marrow // Ann. Hematol. - 1993. - Vol. 66. - P. 291 - 302.

151. Ushiki T. Collagen fibers, reticular fibers and elastic fibers. A comprehensive understanding from a morphological viewpoint // Archives of Histology and Cytology. - 2002. - Vol. 65. - P. 109 - 126.

152. Varma N., Varma S., Marwaha N., Garewal G. Histological and clinical evolution patterns of chronic myelocytic leukemia // Ind. J. Cancer. - 1997. -Vol. 34.-P. 164 - 168.

153. Verrecchia F., Mauviel A. Transforming growth factor-beta signaling through the Smad pathway: role in extracellular matrix gene expression and regulation // J. Invest. Dermatol. - 2002. - Vol. 118. - P. 211.

154. Vidovic A., Jankovic G., Tomin D. et al. Prognostic significance of cellular vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in the course of chronic myeloid leukaemia // Srp. Arh. Celok. Lek. - 2009. - Vol. 137, N 7-8,

Jul-Aug.-P. 379 - 383.

155. Wagner-Ballon O., Pisani D.F., Gastinne T. et al. Proteasome inhibitor bortezomib impairs both myelofibrosis and osteosclerosis induced by high throm-bopoietin levels in mice // Blood. - 2007. - Vol. 110. - P. 345.

156. Wang J.C. Importance of plasmamatrix metalloproteinases (MMP) and tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP) in development of fibrosis in agno-genic myeloid metaplasia // Leuk. Lymphoma. - 2005. - Vol. 46. - P. 1261.

157. Wang J.C., Novetsky A., Chen C., Novetsky A.D. Plasmamatrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase in patients with agnogenic myeloid metaplasia or idiopathic primary myelofibrosis // Br. J. Haematol. - 2002. -Vol. 119.-P. 709.

158. Wang S., Xie W., Wang D. et al. Discovery of a small molecule targeting SET-PP2A interaction to overcome BCR-ABLT315I mutation of chronic myeloid leukemia // Oncotarget. - 2015. - Vol. 26, Mar.

159. Wolf B.C., Neiman R.S. Myelofibrosis with myeloid metaplasia: pathophysiologic implications of the correlation between bone marrow changes and progression of splenomegaly // Blood. - 1985. - Vol. 65. - P. 803 - 809.

160. Wynn T.A. Common and unique mechanisms regulate fibrosis in various fibroproliferative diseases // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 524.

161. Wynn T.A. Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm // Nat. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4. - P. 583.

162. Yanagida M., Ide Y., Imai A. et al. The role of transforming growth factor-beta in PEG-rHuMGDF-induced reversible myelofibrosis in rats // British Journal of Haematology. - 1997. - Vol. 99. - P. 739 - 745.

163. Yang M., Khachigian L.M., Hicks C. et al.: Identification of PDGF receptors on human megakaryocytes and megakaryocyte cell lines // Thromb. Hae-most. - 1997. - Vol. 78. - P. 892 - 896.

164. Yang Z., Mu Z., Dabovic B. et al. Absence of integrin-mediated TGF-betal activation in vivo recapitulates the phenotype of TGFbetal-null mice // J.

Cell Biol. - 2007. - Vol. 176. - P. 787.

165. Ye Y.X., Zhou J., Zhou Y.H. Clinical significance of BCR-ABL fusion gene subtypes in chronic myelogenous and acute lymphoblastic leukemias // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15, N 22. - P. 9961 - 9966.

166. Zauli G., Visani G., Catani L. et al. Reduced responsiveness of bone marrow megakaryocyte progenitors to platelet-derived transforming growth factor beta 1, produced in normal amount, in patients with essential thrombocythaemia // Br. J. Haematol. - 1993. - Vol. 83. - P. 14.

167. Zhang Y., Adachi Y., Suzuki Y. et al. Simultaneous injection of bone marrow cells and stromal cells into bone marrow accelerates hematopoiesis in vivo // Stem. Cells. - 2004. - Vol. 22. - P. 1256 - 1262.

168. Zhu H., Mitsuhashi N., Klein A. et al. The role of the hyaluronan receptor CD44 in mesenchymal stem cell migration in the extracellular matrix // Stem. Cells. - 2006. - Vol. 24. - P. 928.