Клинические и морфофункциональные особенности бронхолегочной системы у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Филатова Екатерина Александровна

• Филатова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Филатова Екатерина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

4

ВВЕДЕНИЕ

6

Глава 1. Поражение бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом, истинной полицитемией и идиопатическим миелофиброзом (обзор литературы)

1.1 Патология бронхолегочной системы у больных

хроническим миелолейкозом

1.2 Поражение бронхолегочной системы у больных

истинной полицитемией

1.3 Изменения со стороны бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом

Глава 2. Методы исследования и клинические особенности обследованных больных

2.1 Методы исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных

2.2.1 Клиническая характеристика больных хроническим миелолейко- 35 зом

2.2.2 Клиническая характеристика больных истинной полицитемией

2.2.3 Клинические особенности больных идиопатическим миелофиброзом

Глава 3. Клиническая и морфофункциональная характеристика бронхолегочной системы у больных хроническими миелопролифе-ративными заболеваниями

3.1. Клинические и морфофункциональные особенности бронхолегоч-

ной системы у больных хроническим миелолейкозом

3.1.1 Клиническая характеристика обследованных больных хроническим миелолейкозом

3.1.2 Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом

3.1.3 Морфологическое исследование бронхолегочной системы пациентов, умерших от хронического миелолейкоза

3.2. Клиническая и морфофункциональная характеристика бронхоле-

гочной системы у больных истинной полицитемией

3.2.1 Клинические особенности бронхолегочной системы у больных истинной полицитемии

3.2.2 Морфофункциональное состояние бронхолегочной системы у пациентов с истинной полицитемией 66 3.3. Клинические и морфофункциональные изменения со стороны бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом

3.3.1 Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом

3.3.2 Функциональное состояние бронхолегочной системы у больных идиопатическим миелофиброзом

3.3.3 Морфологическое исследование бронхолегочной системы больных, умерших от идиопатического миелофиброза

Глава 4. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких при хронических миелопролиферативных заболеваниях

4.1.Бронхолегочные инфекции у больных хроническими миелопроли-феративными заболеваниями

4.2. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких

при хроническом миелолейкозе

4.3. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких у больных истинной полицитемией

4.4. Особенности течения хронической обструктивной болезни легких

при идиопатическом миелофиброзе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

N0 - оксид азота

рС02 - парциальное давление углекислого газа рН- активность водородных ионов РИ-хромосома - филадельфийская хромосома р02 - парциальное давление кислорода а - среднее квадратичное отклонение ПМ Ад- амплитуда колебаний в дыхательном диапазоне Ам - амплитуда колебаний в миогенном диапазоне Ан - амплитуда колебаний в нейрогенном диапазоне Ас - амплитуда колебаний в кардиальном (сердечном) диапазоне Аэ - амплитуда колебаний в эндотелиальном диапазоне БМО - большой молекулярный ответ БОД - болезни органов дыхания БЦО - большой цитогенетический ответ ЖЕЛ - жизненная емкость легких ИВТ - индекс Вотчала - Тиффно ИАЭ - индекс активности эндобронхита ИМФ - идиопатический миелофиброз ИП - истинная полицитемия Ку - коэффициент вариации КДО - конечно-диастолический объем КДР - конечно-диастолический размер КСО - конечно-систолический объем КСР - конечно-систолический размер ЛА - легочная артерия ЛГ - легочная гипертензия ЛДФ - лазерная допплеровская флоуметрия ЛЖ - левый желудочек МКК - малый круг кровообращения МО - минутный объем кровообращения МОС25 - максимальная объемная скорость выдоха МОС50 - максимальная объемная скорость выдоха МОС75 - максимальная объемная скорость выдоха ОДН - острая дыхательная недостаточность ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду ПЖ - правый желудочек

ПКГО - полный клинико-гематологический ответ ПМ - параметр микрогемоциркуляции ПОСвыд. - пиковая объемная скорость выдоха ПСВ - пиковая скорость выдоха ПЦО - полный цитогенетический ответ ПЦР - полимеразная цепная реакция

на уровне 25% ФЖЕЛ на уровне 50% ФЖЕЛ на уровне 75% ФЖЕЛ

СИ - сердечный индекс

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии ТД - толщина диафрагмы

ТМЖПд - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу

ТМЗСЛЖ - толщина миокарда задней стенки левого желудочка в диастолу

ТМПСПЖ - толщина миокарда передней стенки ПЖ в диастолу

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

ФБС - фибробронхоскопия

ФВ - фракция выброса

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная ёмкость легких

ХЛЛ - хронический лимфолейкоз

ХЛС - хроническое легочное сердце

ХМЗП - хронические миелопролиферативные заболевания

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЧДД - частота дыхательных движений

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭДс - экскурсия диафрагмы при спокойном дыхании

ЭДф - экскурсия диафрагмы при форсированном дыхании

ЭХО-КГ - эхокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) представляют собой группу опухолей системы крови - хронических лейкозов, которые возникают на уровне ранних предшественников миелопоэза, все потомства которых гранулоциты, моноциты, эритрокариоциты, мегакариоциты принадлежат к опухолевому клону [18]. Хронический миелолейкоз (ХМЛ), истинная полицитемия (ИП) и идиопатический миелофиброз (ИМФ) - наиболее распространенные хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) [17, 18, 39].

Диагностика и лечение ХМПЗ является актуальной проблемой гематологии [11, 17, 50, 163, 171]. Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевую прогрессию при ИМФ и ИП и достигать клинико-гематологический, цитогенетический и молекулярный ответы у больных ХМЛ [11, 32, 88, 172, 178]. Однако наряду с синдромом опухолевой прогрессии, одной из ведущих причин летальности онкогематологических больных являются инфекционные осложнения в первую очередь со стороны бронхолегоч-ной системы [26, 65, 74, 81, 99, 127]. Легочные осложнения очень часто сопровождают заболевания системы крови и могут быть как проявлением болезни, так и осложнением терапии [9, 14, 12, 18]. Установлено, что наличие сопутствующих заболеваний влияет на выживаемость больных ХМПЗ [39,64,105,131]. А.Г. Чуча-лин (2009) отмечает, что в настоящее время проблемами респираторной медицины занимаются врачи многих специальностей, в том числе онкологи и гематологи.

Развитию инфекционных осложнений при гемобластозах способствует выраженный вторичный иммунодефицит [1, 67, 72, 75, 119, 134, 158]. В литературе достаточно полно изучены морфологические изменения бронхолёгочной системы у больных ХМПЗ [7, 25, 60, 97, 110]. Описано специфическое поражение бронхо-лёгочной системы: лейкозная инфильтрация лёгких, бронхов и плевры, лейкоста-зы с нарушением кровообращения в мелких сосудах, сладж-синдром при полици-темии и т.д. [2, 21, 59, 67, 97, 110]. При ХМПЗ часто регистрируются инфекционные осложнения: пневмонии, острые бронхиты, обострение хронической обструк-

тивной болезни легких (ХОБЛ), вирусные инфекции [33, 99, 108, 116]. В то же время недостаточно выполнено работ, посвящённых изучению вентиляционной функции лёгких, нарушению эндробронхиальной микрогемоциркуляции, лёгочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХМПЗ.

В литературе мы не встретили данных об особенностях эндобронхиальной микрогемоциркуляции при ХМПЗ, несмотря на то, что нарушениями микрогемо-циркуляции обусловлены многие особенности возникновения, тяжёлого и затяжного течения болезней органов дыхания [82]. Гипертромбоцитоз, высокий лейкоцитоз (при ХМЛ) и плеторический синдром (при ИП), несомненно, способствуют развитию патологии микроциркуляторного русла [95, 96, 97, 102, 109, 112]. Морфологические изменения всегда предшествуют функциональным. Выявление этих изменений на доклинических стадиях будет способствовать ранней диагностике и предотвращению серьёзных нарушений (лейкостазы в сосудах микроцир-куляторного русла легких, развитие пневмонии и т.д.) у больных ХМПЗ.

До настоящего времени нет работ, посвящённых морфологическим и функциональным изменениям диафрагмы у больных с ХМПЗ, несмотря на то, что вовлечение в патологический процесс основной дыхательной мышцы оказывает значительное влияние на нарушение вентиляционной функции лёгких.

С использованием метода эхокардиографии исследована функциональная способность левых отделов сердца [23,31,11,55,60,73,124], но недостаточно изучена гемодинамика малого круга кровообращения (МКК) при ХМПЗ [7,104,113].

Цель исследования: изучить морфофункциональное состояние бронхолё-гочной системы у больных с наиболее распространенными хроническими миело-пролиферативными заболеваниями - ХМЛ, ИП и ИМФ на разных этапах опухолевой прогрессии, установить особенности течения ХОБЛ при этих гемобласто-зах.

Задачи исследования

1. Изучить особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХМЛ, ИП и ИМФ на разных этапах опухолевой прогрессии и влияние на нее проводимой цитостатической терапии.

2. Исследовать морфологическое и функциональное состояние диафрагмы у больных ХМЛ, ИП и ИМФ.

3. Определить особенности легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХМЛ, ИП, ИМФ на разных этапах опухолевой прогрессии.

4. Выявить взаимосвязь между морфологическими изменениями в лёгких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями эндобронхиальной микрогемоциркуляции, функциональной способности диафрагмы, легочной и внутрисердечной гемодинамики у больных ХМПЗ.

5. Оценить особенности течения ХОБЛ у больных ХМЛ, ИМФ и ИП.

Достижение цели исследования и решение поставленных задач осуществлялось на базах кафедр госпитальной терапии и патологической анатомии Амурской государственной медицинской академии, специализированных гематологического, эндоскопического и патологоанатомического отделений Амурской областной клинической больницы. Работа одобрена этическим комитетом при ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России (протокол заседания от 30 мая 2012 года).

Новизна исследования

Впервые с использованием метода эндобронхиальной лазерной допплеров-ской флоуметрии изучены особенности эндобронхиальной микрогемоциркуля-ции у больных ХМЛ, ИП и ИМФ.

Впервые с помощью разработанного на кафедре госпитальной терапии Амурской ГМА Минздрава России метода ультразвукового сканирования исследовано функциональное состояние диафрагмы у больных ХМЛ, ИП и ИМФ.

Изучены особенности легочной и внутрисердечной гемодинамики при ХМПЗ.

Установлена взаимосвязь между морфологическими изменениями в лёгких, бронхах, плевре, средостении, диафрагме и нарушениями вентиляционной функции лёгких, легочной и внутрисердечной гемодинамики, эндобронхиальной мик-рогемоциркуляции и функционального состояния диафрагмы у больных ХМПЗ.

Получены новые данные об особенностях течения ХОБЛ у пациентов с ХМЛ, ИП и ИМФ.

Научно-практическая значимость

Приоритетным является прижизненная диагностика патологии микроцир-куляторного русла бронхов и функциональной способности диафрагмы у больных ХМЛ, ИП и ИМФ. Полученные данные позволяют установить критерии ранней диагностики нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции, патологии диафрагмы, лёгочной и внутрисердечной гемодинамики у этих больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХМЛ обусловлено, в первую очередь, наличием лейкостазов в сосудах микроциркуля-торного русла, гипертромбоцитозом, дисфункцией эндотелия. Амплитуды колебаний в кардиальном и дыхательном диапазонах восстанавливаются в процессе лечения ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ при достижении полного клинико-гематологического ответа. Амплитуды колебаний в эндотелиальном, нейрогенном и миогенном диапазонах нормализуются только при достижении полного цитоге-нетического и большого молекулярного ответов.

2. Эритроцитоз и тромбоцитоз с развитием сладж-синдрома и дисфункция эндотелия играют важную роль в изменениях эндобронхиальной микрогемоцирку-ляции при ИП. На ранних стадиях опухолевой прогрессии этого гемобластоза наблюдается артериолярная вазодилатация и расслабление тонуса прекапилля-ров. Полного восстановления показателей эндобронхиальной микрогемоциркуля-ции в процессе лечения ИП не происходит.

3. У больных ИМФ значительная роль в патологии эндобронхиальной микро-гемоциркуляции принадлежит анемическому синдрому, гипертромбоцитозу, дисфункции эндотелия, при развитии бластного криза - лейкоцитозу в периферической крови. Полной нормализации всех показателей эндобронхиальной микроге-моциркуляции на фоне проводимой терапии ИМФ не наступает.

4. Компрессия увеличенными селезенкой и печенью, специфическое лейкеми-ческое поражение и дистрофические изменения диафрагмы играют важную роль в нарушении ее функциональной способности у больных ХМЛ, ИП и ИМФ. В случае достижения полного клинико-гематологического ответа при лечении ингибиторами тирозинкиназ экскурсия диафрагмы у пациентов с ХМЛ восстанавливается в полном объеме. У больных ИМФ и ИП 11Б стадии в процессе патогенетической терапии функциональная способность диафрагмы улучшается, но полностью не нормализуется.

5. Патология эндобронхиальной микрогемоциркуляции и функциональной способности диафрагмы диагностируется уже на ранних этапах опухолевой прогрессии ХМЛ, ИП и ИМФ. Следствием этого являются нарушения газообмена, легочной и внутрисердечной гемодинамики. При ХМЛ, в случае достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов, установленные нарушения являются обратимыми, при прогрессировании ХМПЗ они утяжеляются и способствуют формированию легочно-сердечной недостаточности.

6. ХОБЛ у больных ХМПЗ приобретает более тяжелое и затяжное течение и, в свою очередь, осложняет гематологическую патологию, вследствие присоединения дыхательной и легочно-сердечной недостаточности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и морфофункциональные особенности бронхолегочной системы у больных хроническими миелопролиферативными заболеваниями»

Апробация работы

Основные положения и выводы диссертационной работы изложены на Дальневосточном слёте молодых учёных среди медицинских ВУЗов Дальнего Востока (май 2010г., г. Владивосток); Дальневосточном молодежном инновационном конвенте (г.Благовещенск, 2010 г.); XI, XII, XIII и XV научно-практических конференциях регионального значения «Молодежь 21 века: шаг в будущее» (2010, 2011, 2012, 2014, г.Благовещенск); VII, VIII, X Российско - Китайских Интернациональных фармацевтических форумах (Харбин, 2010; Благовещенск, 2011, 2013).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 12 печатных работ, 5 из которых - в журналах и изданиях, рекомендованных ВАК. Работа поддержана государственным грантом по проекту «Ступени в будущее российской науки» на материально - техническую поддержку молодых ученых Амурской области в 2010 г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 1 60 листах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, содержащий 184 источника, включая 84 отечественных и 100 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 14 рисунками и 41 таблицой.

Личный вклад автора

Материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован лично автором. Набор клинического материала, планирование разделов работы, определение методического подхода, интерпретация полученного материала выполнялись автором самостоятельно. Бронхологическое и ультразвуковые исследования проводились совместно с врачами бронхологического кабинета и отделения ультразвуковой диагностики Амурской областной клинической больницы. Морфологические исследования проводились совместно с сотрудниками кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России.

Внедрение полученных результатов

Результаты работы использованы в практике отделений Амурской областной клинической больницы, применяются в научно-исследовательской работе и преподавании на кафедре госпитальной терапии ГОУ ВПО Амурская ГМА Минздрава России.

ГЛАВА 1. ПОРАЖЕНИЕ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ СИСТЕМЫ

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ, ИСТИННОЙ ПОЛИЦИТЕМИЕЙ И ИДИОПАТИЧЕСКИМ МИЕЛОФИБРОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Патология бронхолегочной системы у больных хроническим миелолейкозом.

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) составляет 20% в общей структуре гемо-бластозов, по данным международной и Российской статистики [16, 18, 121]. ХМЛ - это опухоль, которая возникает из ранних клеток-предшественников мие-лопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм, клеточный субстрат лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы [18]. Для ХМЛ характерны следующие изменения картины крови: постепенно нарастающий лейкоцитоз, увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, наличие незрелых гранулоцитов - миелоцитов, метамиелоцитов, при значительном лейкоцитозе - нередко промиелоцитов, а иногда единичных бластных клеток. Характерно увеличение содержания базофилов и эозинофилов («эозинофильно-базофильная диссоциация»), уменьшение числа лимфоцитов. Для хронической фазы ХМЛ характерен тромбоцитоз, в фазах акселерации и бластного криза (острой) нарастает тромбоцитопения. Клиническая картина заболевания характеризуется гепато-спленомегалией, интоксикационным синдромом [17, 18, 50].

Ежегодная заболеваемость ХМЛ в мире составляет 1 - 1,5 на 100000 населения [17, 18, 121]. В Амурской области среднегодовая заболеваемость этим ге-мобластозом за последние 13 лет составила 0,7 на 100000 населения; в структуре заболеваемости гемобластозами на долю ХМЛ приходится 7% [13].

ХМЛ - первый из описанных лейкозов (Р. Вирхов, 1845) и первое онкологическое заболевание, при котором у человека обнаружен специфический хромосомный маркер - Филадельфийская (Ph) хромосома [17, 53, 121, 159]. В 1973 г. J. Rowley показала, что у всех обследованных больных ХМЛ обнаруживается

транслокация (взаимный обмен частями генетического материала) между хромосомами 9 и 22 [1:(9;22)], в результате которой и появляется РИ-хромосома - хромосома 22 с укороченным длинным плечом [53, 121, 159]. На длинном плече хромосомы 9 располагается ген АВЬ. При 1:(9;22) часть этого гена оказывается перемещенной с хромосомы 9 на длинное плечо хромосомы 22 в локус расположения гена ВСЯ. В результате образуется слитный ген ВСТАВЬ. В настоящее время доказано, что в тех редких случаях (5%) когда при ХМЛ не удается обнаружить 1:(9;22), специальные методы всегда позволяют выявить наличие химерного гена ВСЯ/АБЬ [53, 88, 91]. Образование в результате транслокации данного химерного гена приводит к следующим важнейшим изменениям в клетке: увеличивается ее пролиферативная активность, снижаются адгезия к белкам стромы костного мозга и межклеточное взаимодействие, ингибируется апоптоз. Активация различных тирозинкиназ является пусковым механизмом этого процесса. Преимущество в пролиферативной активности, которое приобретает в данной ситуации патологический клон, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии -к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемопоэза, в том числе клеток - предшественников, с появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в селезенке и печени. Снижение апоптоза играет значительную роль в увеличении массы опухоли, а благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями и в эволюции болезни в злокачественную стадию.

Патогенетически в процессе опухолевой прогрессии ХМЛ проходит две фазы: доброкачественную (моноклоновую) - хроническую и злокачественную (по-ликлоновую) - острую (бластный криз). Однако в клинической практике часто выделяют промежуточную (переходную, фазу акселерации) [2, 16, 52].

Терапия ХМЛ постоянно совершенствуется [85, 87, 92, 125, 133, 147, 159]. Современная терапия ингибиторами тирозинкиназ позволяет достигать полного цитогенетического и большого молекулярного ответа у 70% больных [88, 92, 125, 133], что дает повод ставить вопрос о возможности излечения этого заболевания [87, 147, 156, 159]. В то же время успех в лечении больных данным заболеванием

часто определяется возможностями своевременной профилактики инфекционных осложнений, адекватностью проводимой терапии оппортунистических инфекций [115, 134, 135, 158].

В хронической стадии ХМЛ заболеваемость инфекционными осложнениями невысокая, по мере прогрессирования опухоли и присоединения выраженного иммунодефицита количество инфекционных осложнений увеличивается [16]. Бластный криз, по сути своей, является трансформацией хронического миелолей-коза в острый лейкоз, со всеми его клиническими проявлениями, в том числе развитием экстрамедуллярных очагов кроветворения в органах средостения и развитием выраженного иммунодефицита с тяжелыми инфекционными осложнениями, в первую очередь, со стороны бронхолегочной системы [157, 182].

Инфекционные осложнения при ХМЛ являются ведущей причиной смертности, особенно среди больных молодого возраста [14, 27, 74, 81]. Инфекционные осложнения, в структуре смертности, при ХМЛ составляют до 61,3% [6, 7, 183]. На восприимчивость больных ХМЛ уже в начальной стадии к инфекциям влияет развитие вторичного иммунодефицита. Вторичный иммунодефицит обусловлен как самой опухолью, так и иммуносупрессивным действием цитостатиков. Причиной возникновения инфекционно-воспалительных процессов бактериальной природы у больных ХМЛ является количественная и функциональная недостаточность фагоцитирующих и иммунокомпетентных клеток, приводящая к нарушениям кооперативных взаимодействий между лимфоцитами и нейтрофилами [1, 12, 72]. Также при ХМЛ наблюдается снижение содержания предшественников лимфопоэза, которое приводит к нарушениям процесса дифференцировки Т-клеток, проявляющимся в снижении Т-хелперных, супрессорных и киллерных лимфоцитов [2, 119, 158].

Проведение цитостатической терапии также является агрессивным воздействием, в первую очередь, на звенья Т-клеточного иммунитета. Нейтропения, обусловленная химиотерапией, является основным фактором риска инфекций у больных гемобластозами [12, 26, 65, 67, 108]. Современная терапия ХМЛ ингибиторами тирозинкиназ, при их правильном применении, редко сопровождается

фебрильной нейтропенией [87, 125, 132, 147, 158]. Однако у небольшой части пациентов (33%) [32, 51, 85, 159] отмечается первичная или вторичная резистентность к ингибиторам тирозинкиназ первого поколения, у некоторой части из этих пациентов заболевание, по-прежнему, трансформируется в бластный криз, и им проводится программная химиотерапия по протоколам соответствующего варианта острого лейкоза. У таких пациентов часто развивается нейтропения и агра-нулоцитоз [2, 16, 19, 213]. Агранулоцитозом, предрасполагающим к инфекциям, считают уменьшение числа нейтрофилов крови ниже 0,75 - 0,5 х 109/л [16, 21, 81]. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,1х 10 9 /л указывает на глубокую нейтропе-нию, когда возрастает риск грибковых инфекций [9, 26, 35, 115, 135].

Наиболее часто у больных ХМЛ встречаются воспалительные неспецифические поражения легких: пневмонии, плевриты, трахеиты, бронхиты, бронхио-литы [2, 9, 20, 33, 74, 107]. Инфекционные поражения легких могут быть вызваны бактериями, грибами, вирусами, простейшими [6, 20, 26, 36, 81, 99, 135, 144]. Они являются наиболее частой причиной легочной патологии при заболеваниях системы крови и обнаруживаются у 19 - 70% больных [33, 54, 65, 116]. У больных с нейтропенией выделяют следующие факторы риска развития пневмоний: нарушение нормальной микрофлоры, повреждение слизистой оболочки дыхательных путей лучевым или лекарственным воздействием, аспирация (у больных, получающих препараты, вызывающие нарушение сознания), микроаспирация во время рвоты [20, 116, 166, 213].

По данным А.Н. Соколова и соавт. (2007) пневмонии у больных гематологическими заболеваниями могут быть вызваны следующими возбудителями: при нейтропении преобладают энтеральные грамотрицательные бактерии, анаэробы, streptococcus, staphylococcus, дрожжевые грибы, в основном Candida, плесневые грибы, в основном Aspergillus; при нарушении Т-клеточного звена иммунитета -legionella, nocardia, salmonella spp., mycobacterium tuberculosis и атипичные мико-бактерии, а также диссеминация туберкулёзного процесса после вакцинирования (БЦЖ), cryptococcus neoformans, histoplasma capsulatum, coccidioides immitis, candida spp., pneumocystis carinii, toxoplasma gondii, cytomegalovirus, virus herpes

simplex; вследствие гипогаммаглобулинемии - str. pneumoniae, s.aureus, haemophi-lus influenzae, neisseria spp., enterovirus spp; при патологии комплемента -str. pneumoniae, staphylococcus spp., haemophilus influenzae, neisseria spp.

Mulinde и Joshi (2007) у больных с нейтропенией после химиотерапии и трансплантации костного мозга выделяют определённые сочетания видов лёгочных инфильтратов и их этиологии. У больных с локализованными инфильтратами в начале периода нейтропении, когда преобладают бактериальные инфекции, основными возбудителями выступают Klebsiella spp., другие Enterobacteriaceae и Pseudomonas аeruginosa. S.Aureus в качестве возбудителя пневмоний на данном этапе наблюдается в 20% случаев. Рефрактерные к эмпирической антибиотикоте-рапии пневмонии вызывают либо резистентные штаммы Enterobacteriaceae, Pseudomonas аeruginosa и Stenotrophomonas maltophilia, либо Pneumocystis carinii, Legionella spp., Nocardia asteroides, а также грибковые инфекции Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida spp., Aspergillus spp., Mycobacterium tuberculosis и атипичные микобактерии, cytomegalovirus, virus herpes simplex.

Локальные лёгочные инфильтраты, возникающие после 7 дня эмпирической антибиотикотерапии, часто обусловлены инвазивными грибковыми процессами (в основном Aspergillus spp. и реже Candida spp.) [36, 74, 81, 99, 135]. Другие виды грибов, хотя и встречаются редко, также могут вызывать на этом этапе развитие локализованного лёгочного инфильтрата (Trichosporon beigelii, Fusarium spp., Zygomycetes) [135, 213]. У больных с диффузными инфильтратами более вероятной причиной выступают неинфекционные факторы. Инфекциями, вызывающими диффузные инфильтраты, могут быть Pneumocystis carinii, Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae и цитомегаловирус [74, 81]. Редкими, но возможными инфекциями выступают Streptococcus mitis, атипичные микобактерии, вирус Varicella-zoster, вирус простого герпеса, вирус гриппа A, респираторный синцити-альный вирус [99, 115, 116, 166]. По данным А.Д. Соболевой (1965), из 48 больных ХМЛ у 7 на вскрытии были обнаружены различные формы пневмоний: у 2 -крупозная, у 2 - мелкоочаговая бронхопневмония, у одного - инфарктоподобная,

серозно-фибринозно-геморрагическая и у 2 - быстропрегрессирующий некротический процесс в легких.

Г.А. Клясовой (2012) разработан протокол эмпирической антибиотической терапии у больных гемобластозами, который состоит из 4-х этапов с учетом проводимой химиотерапии и наличия очага инфекции [35, 36, 37].

При ХМЛ часто встречаются различные проявления легочного туберкулеза. Характер туберкулёзного поражения лёгких при гемобластозах имеет некоторые особенности. Поражение занимает более одного сегмента, в пределах множественных очагов могут образовываться мелкие полости. Встречается также мили-арная форма туберкулёза лёгких [166].

Бронхолегочным осложнениям при ХМЛ способствует специфическая лей-кемическая инфильтрация легочной ткани, непаренхиматозная инфильтрация, т.е. инфильтрация бронхов, сосудов и плевры, а также внутрисосудистые скопления лейкозных клеток (лейкостазы) [54, 100, 101, 112, 123]. По данным гистологических исследований, частота лейкемических поражений легких при гемобластозах колеблется от 8 до 77% [2, 12, 45, 70]. В то же время при ХМЛ опухолевое поражение легких и плевры встречается реже, чем при острых лейкозах, хроническом лимфолейкозе и лимфомах [74, 82]. Редкое развитие миелоидной метаплазии в легких и плевре при ХМЛ, по мнению ряда авторов, объясняется тем фактом, что при этом гемобластозе редко (только в стадии бластного криза) развивается опухолевое разрастание лимфатических узлов средостения, что обычно сопутствует лейкозной инфильтации в легких [2, 82, 100]. Поэтому при наличии у больных ХМЛ патологических изменений в легких, выявляемых клинически и рентгенологически, следует, в первую очередь, думать о воспалительном процессе, туберкулезе или грибковом поражении и только в последнюю очередь о лейкозной инфильтрации [28, 45, 80]. По данным М.А. Волковой (2007) в терминальной стадии ХМЛ, в первую очередь, поражаются лимфатические узлы, в том числе и медиа-стинальные, в дальнейшем развивается лейкемическая инфильтрация внутренних органов, в том числе и легочной ткани. М.А. Волкова (2007) описала клинический случай с появлением лейкозной инфильтрации легочной ткани и плевры у паци-

ента в терминальной стадии ХМЛ с резкими болями при дыхании и кровохарканием. В легких инфильтраты располагались, в основном, перибронхиально. Отмечались определенные различия в клеточном составе лейкозных разрастаний в зависимости от стадии заболевания. В хронической стадии они представлены клетками гранулоцитарного ряда в разных стадиях созревания, в части наблюдений с пролиферацией мегакариоцитов [70]. Характерной особенностью прогрессирующей стадии является увеличение количества бластных элементов в составе лей-козных инфильтратов, а в стадии бластной трансформации - их преобладание [70].

Важную роль в развитии инфекционных осложнений у больных ХМЛ играет развитие лейкостазов в сосудах при наличии гиперлейкоцитоза [7, 74, 82, 112]. Риск развития лейкостаза в сосудах легких появляется при увеличении количества лейкоцитов в крови выше 50*109/л, а при повышении более 200*109/л лейкостазы развиваются почти всегда [82, 112, 148]. При лейкоцитозе 500*109/л и более, возможно нарушение кровообращения с развитием острой дыхательной недостаточности [82, 148]. Но в последнее десятилетие, в связи с успехами химиотерапии, с подобным уровнем лейкоцитов при ХМЛ встречаться почти не приходится [18, 32].

Гипертромбоцитоз, характерный для большинства больных ХМЛ, является причиной развития тромботических осложнений у этих пациентов, в том числе, и тромбоэмболии легочной артерии [7, 89, 136, 140, 155, 181].

Значительно увеличенные селезенка и печень также могут вызывать сдав-ление прилежащих органов и тканей [19, 48, 126]. Нарушение экскурсии диафрагмы, основной дыхательной мышцы, является важным фактором нарушения функции внешнего дыхания (ФВД) [82, 152]. Гемобластозы, сопровождающиеся значительным увеличением печени и селезенки, относятся к заболеваниям, при которых значительно нарушена экскурсия диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании [82]. Так, по данным В.В. Войцеховского и соавт., (2009, 2010) нарушению сократительной способности диафрагмы у больных хроническим лимфолейкозом способствуют ее лейкемическое поражение и компрессия увеличенными селезенкой и печенью. Компрессия нижних отделов лёгких увеличен-

ными печенью и селезёнкой является важным фактором, способствующим снижению вентиляционной функции легких, что является одной из причин развития гипоксемии и легочной гипертензии (ЛГ) у больных ХЛЛ без сопутствующего первичного бронхообструктивного процесса [13, 14].

Однако наибольших размеров селезенка и печень достигают у больных хроническими миелопролиферативными опухолями - хроническим миелолейкозом и идиопатическим миелофиброзом [8, 18, 28, 126]. В терминальной стадии хронических миелопролиферативных заболеваний селезенка занимает большую часть брюшной полости. Значительное увеличение печени и селезенки часто является первым признаком острой фазы ХМЛ. Нередко под воздействием цитостатиков количество лейкоцитов снижается, но не сокращаются или даже увеличиваются селезенка и печень; различная чувствительность клонов лейкоцитов к цитостати-кам иногда развивается до отчетливых признаков бластного криза [18]. Одной из причин присоединения пневмоний является развитие ателектазов в нижних отделах легких, вследствие их компрессии значительно увеличенными селезенкой и печенью [28]. Вследствие распространения воспалительного процесса с капсулы увеличенной селезенки на плевру и нижние отделы легких в терминальной стадии ХМЛ часто развиваются левосторонний экссудативный плеврит и пневмония [28].

Однако в последнее время нелеченные больные с огромной селезенкой и высоким лейкоцитозом встречаются редко [32, 52, 121]. При современной терапии, позволяющей добиваться у подавляющего числа больных не только клинико-гематологического, но и полного цитогенетического и большого молекулярного ответов, в течение короткого времени от первого назначения ингибитора тиро-зинкиназ количество лейкоцитов, тромбоцитов и размеры селезенки нормализуются, и у них уже невозможно выявить тех клинических проявлений, которые были описаны ранее.

Ранее пациенты с ХМЛ получали терапию бусульфаном, гидроксимочеви-ной, рекомбинантными а2-интерферонами. Бусульфан обладает способностью вызывать интерстициальный фиброз лёгких [19]. Гидроксимочевина переносится больными хорошо и не оказывает непосредственного влияния на легочную ткань.

Рекомбинантные а2-интерфероны в ряде случаев способны вызывать легочные инфильтраты, пневмониты [16, 86, 87, 120]. В настоящее время все пациенты с ХМЛ в хронической и прогрессирующей фазах принимают иматиниб, который в большинстве случаев хорошо переносится. Очень редко со стороны легких могут иметь место диспноэ, плевральный выпот (в первые месяцы приема, вследствие задержки жидкости в организме), кашель [51, 91], очень редко - легочный фиброз, интерстициальная пневмония, легочная гипертензия [49, 114, 133, 140, 147, 182]. При приеме ингибитора тирозинкиназ второго поколения нилотиниба те же осложнения встречаются гораздо реже [85, 90, 92, 125, 155]. Ингибитор тирозин-киназы дазатиниб обладает более выраженным побочным действием на легочную ткань, при его применении могут иметь место легочные инфильтраты, пневмонии, пневмониты, бронхоспазм, отек легких, плевральный выпот, кашель, одышка [92, 125, 155], реже - острый респираторный дистресс-синдром [155, 166].

Массивный клеточный распад (синдром цитолиза) служит причиной развития острой дыхательной недостаточности (ОДН) у больных гемобластозами в 4,4% случаев [20, 21]. При описании этого синдрома большинство авторов уделяют основное внимание острой почечной недостаточности, гиперкалиемии, гипе-рурикемии; о поражении лёгких известно меньше [82, 114, 132]. Вследствие распада опухолевых клеток выделяется большое количество биологически активных веществ, вызывающих повышение проницаемости мембран капилляров в лёгочной ткани [20, 157].

А.Н. Соколов, Г.М. Галстян и В.Г. Савченко (2012) выделяют пять отличительных черт паренхиматозной ОДН при заболеваниях системы крови: полиэтио-логичность, однообразие и гетерогенность клинических проявлений, тяжесть состояния и частое сочетание лёгочной патологии с поражениями других органов. ОДН при заболеваниях системы крови протекает тяжело. Отмечается частое сочетание лёгочной патологии с поражениями других органов и систем. Острая почечная недостаточность при ОДН встречается у 42,5% больных, печёночная дисфункция — у 35%, левожелудочковая недостаточность — у 25%, нарушение сознания — у 25%. От первых симптомов поражения лёгких до возникновения

ОДН, требующей проведения искусственной вентиляции лёгких, проходит от нескольких часов до нескольких дней. При неблагоприятном исходе больные погибают в течение первой недели. Быстрота развития лёгочной патологии делает необходимым обследование больных в сжатые сроки с целью скорейшего начала проведения эффективной этиотропной терапии. [21, 74]

По современной классификации хронические миелопролиферативные опухоли относятся к заболеваниям, при которых развивается вторичная легочная ги-пертензия [3, 5, 104, 160]. Ведущая роль в возникновении ЛГ при миелопролифе-ративных опухолях отводится полнокровию сосудов, наличию лейкостазов и ги-пертромбоцитозу [113, 155, 160].

Встречается достаточное количество работ, посвященных изучению состояния микроциркуляции и реологии крови у больных гемобластозами [2,7,23, 59,60]. Проводилось исследование конъюнктивы глазного яблока. При изучении сосудов конъюнктивы просматривались и фотографировались те участки, где в одном поле зрения находилось максимальное количество элементов МЦР. По негативам в дальнейшем производилась калиброметрия диаметров микрососудов. [59]. При ХМЛ имеют место выраженные микроциркуляторные и реологические нарушения. Характерными признаками лейкемических микроангиопатий являются увеличение калибра венул и снижение артериоло-венулярного коэффициента. Отмечаются замедление кровотока и формирование пристеночных тромбов [59]. Ряд работ показали, что следствием длительного склеивания эритроцитов является уменьшение содержания О2, нарушение обмена веществ в тканях и выведение СО2 , что приводит к развитию гипоксии тканей и органов [24, 42, 149, 153].

1.2. Поражение бронхолегочной системы у больных истинной полицитемией.

Истинная полицитемия (эритремия, болезнь Вакеза) является хроническим неопластическим миелопролиферативным заболеванием с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием

эритроцитов и, в меньшей степени, лейкоцитов и тромбоцитов [18]. На определенном этапе, а иногда и с самого начала, к пролиферации гемопоэтических клеток в костном мозге присоединяется миелоидная метаплазия селезенки [11, 29, 126]. Имеются значительные колебания в уровне заболеваемости ИП в разных странах [11, 29, 129, 141]. Показатель заболеваемости в Западной Европе и США составляет 5 - 17 случаев на 1000000 населения в год, в Японии данный показатель равен 2, в России - 0,4 случая на 100000 населения соответственно [137, 141]. Соотношение мужчины/женщины равно 1,2/1 [11, 29, 171].

В основе патогенеза ИП лежит клональная пролиферация неопластически трансформированной стволовой клетки [29, 16, 170, 171]. Частота различных ци-тогенетических нарушений в момент постановки диагноза составляет 10-22% [162, 164, 178]. Аномальные клетки-предшественники при ИП чувствительны к эритропоэтину, который при его добавлении в культуральную среду вызывает «взрывной» рост эритроидных колоний. Клетки-предшественники при ИП повышенно чувствительны и к другим цитокинам - интерлейкину -3, гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору. По мере прогрессирования заболевания появляются лейкоцитоз и тромбоцитоз.

Различают следующие стадии заболевания: 1 - малосимптомная, продолжительностью до 5-10 лет; 11А - эритремическая развернутая, без миелоидной гиперплазии селезенки; 11Б - эритремическая с миелоидной гиперплазией селезенки, продолжительность второй стадии достигает 20 и более лет; 3- стадия исходов в миелофиброз с миелоидной метаплазией, в миелодисплазию, острый лейкоз.

При цитогенетическом исследовании клональные изменения кариотипа выявляются у 30% нелеченых больных и примерно у 50% пациентов, леченных ци-тостатическими препаратами. Чаще всего обнаруживаются делеция длинного плеча С5^-), С20(20д-), трисомия 8-й и 9-й пар хромосом.

В настоящее время установлено, что причиной клональной пролиферации при ИП, как и при ряде других миелопролиферативных заболеваниях, является мутация в гене тирозинкиназы 1АК2 (1АК2У6617Б), расположенном на хромосоме 9. Считается, что данная мутация встречается в 97% при ИП. Она является

важным диагностическим критерием при проведении дифференциального диагноза с симптоматическими эритроцитозами [145, 170, 172]

Инфекционные осложнения у больных ИП встречаются реже, чем при других гемобластозах [26, 101, 127, 132]. Однако, достаточно часто встречаются данные о нарушении микроциркуляции и состоянии гемодинамики в данной группе больных [22, 23, 25, 55, 60, 73, 124]. Большую роль в развитии инфекционных осложнений играют нарушения на уровне микрогемоциркуляции [46, 76, 130]. Помимо нарушений траснпортной функции в микроциркуляторном русле у больных ИП имеют место изменения транскапиллярного обмена [60]. В развернутой стадии ИП наблюдаются максимальные отклонения нарушения кровотока вплоть до стазов вследствие агрегации эритроцитов и тромбоцитов с развитием так называемого «сладж-феномена» [24, 75, 95, 165, 176, 181]. По данным некоторых авторов, отмечены спастические и спастико-атонические нарушения тонуса сосудов. Происходит изменение соотношения артериол к венулам - 1:3, 1:4, при норме 1:2. Увеличение количества функционирующих капилляров носит приспособительный характер в связи с выраженными реологическими нарушениями [22, 25].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филатова Екатерина Александровна, 2015 год

Список литературы

1. Абдулкадыров, К. М. Патогенетические механизмы возникновения инфекционных осложнений при хроническом миелолейкозе / К. М. Абдулкады-ров, С. А. Гусева // Гематология и трансфузиология. - 1993. - № 8. - С. 11-15.

2. Абдулкадыров, К. М. Хронический миелолейкоз / К. М. Абдулкады-ров. - Санкт-Петербург : «Специальная литература», 1998. - 463 с.

3. Авдеев, С. Н. Легочная гипертензия и артериальная легочная гипер-тензия: что нового? / С. Н. Авдеев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2011. -№ 2. - С. 5-11.

4. Авдеев, С. Н. Легочная гипертензия при хронических респираторных заболеваниях / С. Н. Авдеев // Респираторная медицина: рук. для врачей ; под. ред. А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - Т. 1. - С. 177 - 196.

5. Авдеев, С. Н. Оценка силы дыхательных мышц в клинической практике / С. Н. Авдеев // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - № 4. -С. 12-17.

6. Багирова, Н. С. Бактериемия у больных гемобластозами / Н. С. Багирова, Н. В. Дмитриева // Проблемы Гематологии и Переливания крови. -2002. - № 4. - С. 21-33.

7. Баев, В. М. Реологические свойства крови и легочное кровообращение у больных хроническим миело- и лимфолейкозом : автореф. дис....канд. мед. наук : 14.00.05 / Баев Валерий Михайлович - Пермь, 1990 - 20с.

8. Бессмельцев, С. С. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике / С. С. Бессмельцев, К. М. Абдулкадыров. - Санкт-Петербург, «КЫ», 1997. - 176 с.

9. Брякотина, Е. В. Инфекции дыхательных путей у больных гемобла-стозами: особенности этиологии, клинической картины и факторы прогноза : дис. .канд. мед. наук : 14.00.05 / Брякотина Елена Владимировна - Новосибирск, 2004. - 116с.

10. Бычков, М. Б. Опухолевые плевриты (дифференциальная диагностика и лечение) / М. Б. Бычков // Русский медицинский журнал. - 1999. - Т. 7, № 10. -

С. 458-461.

11. Велик, П. Н. Физико-химические свойства лейкоцитов при лейкозах / П. Н. Велик // Морфология, биохимия и клиника лейкозов. - Рига. - 1974. - С. 109110.

12. Войцеховский, В. В. Анализ заболеваемости гемобластозами в Амурской области / В.В. Войцеховский // Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезней. - 2004. - С. 138 - 140.

13. Войцеховский, В. В. Бронхолегочные осложнения хронического лим-фолейкоза и множественной миеломы / В. В. Войцеховский, Ю. С. Ландышев, А. А. Григоренко. - Благовещенск : ОАО «ПКИ Зея», 2010. - 260 с.

14. Войцеховский, В. В. Клинические и морфо-функциональные особенности заболеваний бронхолегочной системы при хроническом лимфолейкозе и множественной миеломе : дис. ... д-ра. мед. наук : 14.00.43 / Войцеховский Валерий Владимирович. - Благовещенск, 2009. - 300 с.

15. Волкова, М. А. Клиническая онкогематология / М. А. Волкова- 2-е изд., перераб. и доп. - М.: «Медицина», 2007. - 1119 с.

16. Волкова, М. А. Хронический миелолейкоз: вчера, сегодня, завтра. К 165-летию первого описания / М. А. Волкова // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т.3 №4. - С. 317-326.

17. Воробьев, А. И. Руководство по гематологии, 2-е изд.: В 3 т. Т. 1./ А. И. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2002. - 280 с.

18. Воробьев, А. И. Руководство по гематологии, 2-е изд.: В 3 т. Т. 2. / А. И. Воробьев. - М.: Ньюдиамед, 2003. - 277 с.

19. Галстян, Г. М. Диагностика и структура поражения легких при острой дыхательной недостаточности у больных с депрессиями кроветворения / Г. М. Галстян, В. М. Городецкий, Л. Н. Голтман // Терапевтический архив. - 2002. - № 4. - С. 25-35.

20. Галстян, Г. М. Острая дыхательная недостаточность у больных в гематологической клинике / Г. М. Галстян, Г. А. Клясова, В. М. Городецкий // Про-

граммное лечение заболеваний системы крови. Руководство под ред. В. Г. Савченко - М.: ГНЦ РАМН; 2012. - Т.2. - С. 1011-1031.

21. Григораш, Г. А. Основной обмен и некоторые показатели газообмена при ряде миелопролиферативных заболеваниях (полицитемии, хроническом мие-лолейкозе, остеомиелофиброзе) : дисс. . канд. мед. наук / Григораш Георгий Андреевич, 1971.

22. Дагбашян, С. С. Легочные осложнения при гемобластозах / С. С. Даг-башян, Р. Х. Кочарян, П. А. Казарян // Новое в гематологии и трансфузиологии. -2006. - Вып. 5. - С. 159-164.

23. Даниленко, С. А. Особенности эндобронхиальной микрогемоцирку-ляции, цитологических и биохимических критериев воспаления при проведении патогенетической терапии у больных хронической обструктивной болезнью легких : дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.25 / Даниленко Сергей Александрович, 2011. - 22с.

24. Даштаянц, Г. А. Клиническая гематология / Г. А. Даштаянц - Киев. Здоровье. - 1978. - 288 с.

25. Демидова, А. В. Истинная полицитемия / А. В. Демидова; под ред. М. А. Волковой Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2007. - С. 586-606.

26. Демидова, А. В. Хронический идиопатический миелофиброз / А. В. Демидова; под ред. М. А. Волковой Клиническая онкогематология. Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2007. - С. 606-616.

27. Завьялова, А. И. Артериальная гипертензия и безболевая ишемия миокарда при истинной полицитемии : автореф. дисс....канд.мед.наук : 14.00.06/ Завьялова Алла Ивановна. - Москва, 2004. - 30с.

28. Зарицкий, А. Ю. Значимость достижения гематологического и цито-генетического ответов для получения молекулярной ремиссии у больных хроническим миелолейкозом / А. Ю. Зарицкий, К. М. Абдулкадыров, Е. Г. Ломаи // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алма-зова. - 2011. - №1. - С.19-23.

29. Илькович, М. М. Поражения легких при болезнях крови / М. М. Иль-кович, А. Н. Кокосова, Л. Н. Новикова; Руководство по пульмонологии под ред. Н. В. Путова, Г. Б. Федосеева. - СПб., 1984. - С.373-376.

30. Истинная полицитемия: современные представления о патогенезе, диагностике, лечении / Н. Т. Ватутин, Н. Т. Тарадин, Г. Г. Тарадин [и др.] // Клиническая медицина. - 2012. - № 8. - С. 24-31.

31. Кириленко, Н. П. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных железодефицитной анемией. : Автореф. дис... канд. мед. наук : 14.00.29 / Кириленко Николай Петрович - Калинин, 1995. - 28 с.

32. Клясова, Г. А. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования) / Г. А. Клясова, Л. Л. Сперанская, А. В. Миронова // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 1. - С. 11-18.

33. Клясова, Г. А. Инфекционные осложнения / Г. А. Клясова Программное лечение заболеваний системы крови // Руководство под ред. Савченко В.Г. -М.: ГНЦ РАМН; 2012. - Т.2. - С. 825-901.

34. Клясова, Г. А. Протокол лечения и профилактики кандидоза и аспер-гиллеза у взрослых больных лейкозами, лимфомами и депрессиями кроветворения / Г. А. Клясова // Программное лечение лейкозов; под ред. В. Г. Савченко. -М., 2008. - Т. 1. - С. 425 - 435.

35. Ковалева, Л. Г. Спленэктомия при сублейкемическом миелозе / Л. Г. Ковалева, С. Р. Карагюлян, Л. Ю. Колосова // Гематология и трансфузиология. -2004. - Т. 49, №5. - С. 14-20.

36. Ковалева, Л. Г. Хронические миелопролиферативные заболевания: клинико-терапевтические особенности и перспективы / Л. Г. Ковалева, Л. М. Мещерякова, Л. Ю. Колосова // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиоло-гии. - 2004г. - С. 36-37.

37. Козлов, В. И. Гистофизиология системы микроциркуляции / В. И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - № 7. - С. 79-85.

38. Козлов, В. И. Система микроциркуляции крови: клинико-морфологические аспекты изучения / В. И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2006. - № 17. - С. 84-101.

39. Колкер, Я. С. Изменения гемодинамики при некоторых формах гипо-хромной анемии / Я. С. Колкер, А. Я. Ярошевская // Кардиология. - 1968. - № 11. -С. 114-119.

40. Колосова, Л. Ю. Лечение анемической формы сублейкемического ми-елоза / Л. Ю. Колосова, Л. Г. Ковалева, Л. М. Мещерякова // Заболевания крови у пожилых людей: диагностика, лечение, особенности миелосупрессии. - 2004. - С. 45-47.

41. Коцюбинский, Н. Н. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных истинной полицитемией / Н. Н. Коцюбинский // Клиническая медицина. -1985. -№3. - С. 87-89.

42. Краевский, Н. А. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза лейкозов./ Н. А. Краевский, Н. М. Неменова, Н. П. Хохлова.- М.: Медицина, 1965. -420 с.

43. Крупаткин, А. И. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови / А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров. - М.: Медицина, 2005. - 135с.

44. Кузьмина, А. П. Комплексное изучение функционального состояния сердечно-сосудистой системы и реологических показателей крови у больных ЖДА: Дис ...канд. мед. наук / Кузьмина А.П. - Днепропетровск, 1990.

45. Кучеев, В. В. Состояние гемодинамики и ультразвуковая характеристика гепатолиенальной системы у больных циррозом печени и хроническими миелопролиферативными заболеваниями : автореф. дис. . канд. мед. наук. : 14.00.25,14.00.29 / Кучеев Виталий Владимирович - Новосибирск, 2005. - 30с.

46. Лазарева, О. В. Лекарственно-индуцированный пневмонит: редкое осложнение терапии иматиниба мезилатом у больных хроническим миелолейко-зом / О. В. Лазарева, И. Э. Костина, А. Г. Туркина // Клиническая онкогематоло-гия. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2010. - Т.3 №1. -С. 47-52.

47. Ломаи, Е. Г. Хронический миелолейкоз - до и после иматиниба (часть I) / Е. Г. Ломаи, Д. В. Моторин, Е. Г.Романова // Онкогематология. - 2009. -№ 2 - С. 4-16.

48. Ломаи, Е. Г. Новые данные о хроническом миелолейкозе / Е. Г. Ломаи, А. Ю. Зарицкий // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2011.- Т.4, №1. - С. 83-85.

49. Ломаи, Е. Г. Хронический миелолейкоз - до и после иматиниба (часть III) / Е. Г. Ломаи, М. Ю. Коноплева, Е. Г. Романова // Онкогематология. - 2010. -№1 - С. 5-20.

50. Ломаи, Е. Г. Хронический миелолейкоз - до и после иматиниба (часть II) / Е. Г. Ломаи, Н. С. Лазорко, Е. А. Саламатова // Онкогематология. - 2010. - № 3 - С. 40-56.

51. Мазуров, В. И. Поражения легких при гемобластозах / В. И. Мазуров,

A. Н. Богданов // Клиническая медицина. - 1992 - № 2. - С.14-17.

52. Мартынов, А.И. Сердечно-сосудистая патология при истинной поли-цитемии / А.И. Мартынов, Г.Н. Гороховская, В.В. Соболева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - С. 74.

53. Мещерякова, Л. М. Лечение больных сублейкемическим миелозом в зависимости от формы заболевания / Л. М. Мещерякова, Л. Ю. Колосова, Л. Г. Ковалева // Проблемы гематологии и переливания крови: Тез. докл.- М., 2005. -С. 44.

54. Мещерякова, Л. М. Первичный миелофиброз / Л. М. Мещерякова, О.

B. Пороткова, Л. Г. Ковалева // Онкогематология. - 2011. - №4. - С.50-57.

55. Микроциркуляция у больных артериальной гипертензией при истинной полицитемии / Г. Н. Гороховская, Т. С. Хейло, А. И. Мартынов [и др.] // International Journal on immunorehabilitation. - 2001. - Vol. 3, N.l. - P.48-49.

56. Моллаева, Н. Р. Состояние микроциркуляции и реологии крови у больных при некоторых формах анемий и лейкозов: дис...канд.мед.наук. : 14.00.05 / Моллаева Наида Раджабовна. - Махачкала, 2003. - 125с.

57. Муравьева, Л. П. Микроциркуляторные и гемореологические наруше-

ния у больных истинной полицитемией : автореф. дисс....канд.мед.наук. : 14.00.29 / Муравьева Людмила Петровна. - Москва, 2004. - 22с.

58. Особенности центральной и внутрисердечной гемодинамики у больных истинной полицитемией / Г. Н. Гороховская, И. В. Курная [и др.] // Клиническая геронтология. - 2000. - Т. 6., №3. - С. 15-20.

59. Палеев, Н. Р. Болезни органов дыхания / Н. Р. Палеев. - М.: Медицина, 2000. - 727 с.

60. Пат. 2140768 Российская Федерация. Способ определения толщины и экскурсии диафрагмы с помощью ультразвукового сканирования для диагностики утомления диафрагмальной мышцы / О. Н. Сивякова, О. А. Мажарова; заявитель и патентообладатель Амурская государственная медицинская академия. - № 96113301/14; заявл. 04.07.1996; опубл. 10.11.1999, Бюл. № 31 (II ч) - С. 247.

61. Пат. 2281684 Российская Федерация. Способ диагностики микроцир-куляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов у больных бронхиальной астмой / Ю. С. Ландышев, Н. П. Красавина, Е. С. Кравец [и др.]; заявитель и патентообладатель Амурская государственная медицинская академия. -№2005117772/14; заявл. 08. 06. 2005.; опубл. 20. 08. 2006, Бюл. № 23 (II ч) - С. 4.

62. Поп, В. П. Выживаемость больных хроническими миелопролифера-тивными заболеваниями в зависимости от клинико-гематологических особенностей течения и выбора терапии. : дис....канд. мед. наук. : 14.00.29 / Поп Василий Петрович. - Москва, 2003. - 138с.

63. Птушкин, В. В. Инфекционные осложнения у больных с онкогемато-логическими заболеваниями / В. В. Птушкин, Н. С. Багирова // Клиническая онко-гематология; под ред. М. А. Волковой. - М., 2001. - С. 507-528.

64. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О. Ю. Реброва. - М.: Ме-диаСфера, 2003. - 312 с.

65. Роль изменений адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов в патогенезе нарушений микроциркуляции при истинной полицитемии / С. А. Гусева,

А. В. Курмышов [и др.] // Украинский журнал гематологии и трансфузиологии.-2002. - Т.2., № 3 — С. 36-40.

66. Роль спленэктомии при лечении больных миелофиброзом. / А. Л. Ме-ликян, Л. Ю. Колосова, М. А. Соколова [и др.] // Терапевтический архив.- 2013. -Т. 85. № 8. - С. 69-76.

67. Савина, П. Н. Изменения сердечно-сосудистой системы у больных лейкозами / П. Н. Савина, Т. Ф. Фурсова // Здравоохранение Казахстана. - 1978. -№ 11. - с. 37-38.

68. Сараева, Н. О. Механизмы развития анемии при гемобластозах / Н. О. Сараева // Гематология и трансфузиология. - 2007. - № 1. - С. 31-37.

69. Семенова, Е. А. Патоморфологические проявления хронического мие-лолейкоза в динамике течения заболевания : атореф. дис....канд. мед. наук. : 14.00.29 / Семенова Елена Александровна - Ленинград, 1990. - 23 с.

70. Сивякова, О. Н. Функциональное состояние диафрагмы и особенности зональной вентиляции легких у больных хроническим обструктивным бронхитом: дис....канд. мед. наук / О. Н. Сивякова. — Благовещенск, 1997. - 149 с.

71. Смирнова, О. В. Хронический миелолейкоз - клинические и иммунологические особенности у взрослых больных / О. В. Смирнова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 3 (85), часть 2. - С. 185-189.

72. Соболева, В. В. Гемореология и микроциркуляция при истинной по-лицитемии в сочетании с ишемической болезнью сердца и артериальной гипер-тензией : автореф. дис...канд. мед. наук : 14.00.06 / Соболева Вероника Владимировна - М., 2000. - 23 с.

73. Соколов, А. Н. Респираторные проявления внелегочных заболеваний. Гематологические заболевания / А. Н.Соколов, Г. М. Галстян, В. Г. Савченко // Респираторная медицина. Руководство в 2х томах под ред. А. Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т.2. - с. 605 - 619.

74. Степченко, М. А. Функциональное состояние эндотелия сосудистого русла и цитокиновый статус у больных артериальной гипертензией, обусловлен-

ной истинной полицитемией / М. А.Степченко, Л. И. Князева, И. И. Горяйнов // Казанская наука. - 2010. - №1. - С. 332-336.

75. Тихонова, И. В. Состояние микроциркуляторного русла у больных с дыхательной патологией / И. В. Тихонова, А. В. Танканаг, А. Ю. Гущин // Гемореология в микро- и макроциркуляции: материалы V Международной конференции. - Ярославль, 2005. - С. 187.

76. Ушаков, В. Ф. Лечение и профилактика заболеваний органов дыхания / В. Ф. Ушаков, С. В. Ткачева, Г. Ф. Паламарчук. - Благовещенск, 1998. - 179 с.

77. Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями / Ю. В. Румянцева, В. Н. Тимофеева, Е. Г. Мансурова [и др.] // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - № 1. - С. 22-31.

78. Флакскампф, Ф. А. Практическая эхокардиография / Ф. А. Флакс-кампф. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 872 с.

79. Фурсова, Т. Ф. Сократительная способность миокарда у больных лейкозами. / Т. Ф. Фурсова // Здравоохранение Казахстана. - 1974. - №10. - с. 22-23.

80. Цукерман, О. А. Рентгенодиагностика и дифференциальная диагностика лейкемических изменений в органах грудной клетки у больных лейкозом / О. А. Цукерман // Современные проблемы гематологии и переливания крови : тр. ХК! пленума учен. совета, посвящ. проблеме лейкозов. - М., 1966. - С. 416-419.

81. Чеботкевич, В. Н. Этиологические и клинические особенности инфекционных осложнений при гемобластозах / В. Н. Чеботкевич, В. В. Бурылев, Е. И. Кайтанджан // Онкогематология. - 2010. - №4. - С.14-19.

82. Чучалин, А. Г. Респираторная медицина: руководство для врачей в двух томах - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.

83. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких / А. Г. Чучалин- М.: «АТМОСФЕРА», 2008. - 567 с.

84. Чучалин, А.Г. Национальное руководство / А. Г. Чучалин. - М. : «Ли-терра», 2009г. - 872 с.

85. A Polycythemia Vera Updated: Diagnosis, Pathobiology, and Treatment / T. C. Pearson, M. Messinezy, N. Westwood [et al.] // Hematology.— 2000. — P. 51-68.

86. Amsberg, G. K. Bosutinib in the management of chronic myelogenous leukemia. / G. K. Amsberg, P. Schafhausen / Biologies. - 2013. - №7. - P. 115-122.

87. Assessment of left ventricular myocardial performance by tissue Doppler echocardiography in patients with polycythemia vera / M. Kayrak, K. Acar, E. E. Gul [et al.] // Echocardiography. - 2011. - 28(9). - P. 948-954.

88. Barbui, T. Myeloproliferative neoplasms and thrombosis / T. Barbui, G. Finazzi, A. Falanga // Blood. - 2013. - 122(13). - P. 2176- 2184.

89. Bjorkholm, M. Chronic myeloid leukemia presenting late in pregnancy. Report of a case and a questionnaire reflecting diversity in management options / M. Bjorkholm, L. Ohm, L. Stenke // Ann. Hematol. - 2009. - Vol.88. - P. 173-175.

90. Briere, J. B. Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis associated with myeloproliferative disorders: diagnosis and management / J. B. Briere // Semin Thromb Hemost. - 2006. - 32. - P. 208-18.

91. Case of polycythemia vera with unusual organizing pneumonia mimicking the clinical features of military tuberculosis and possibly caused by the involvement of neoplastic megakaryocytes / Y. Kimura, Y. Imamura, K. Higaki [et al.] // Pathology International. - 2011. - 61(8). - P. 486-490.

92. Casini, A. Thrombotic complications of myeloproliferative neoplasms: risk assessment and risk-guided management / A. Casini, P. Fontana, T. Lecompte // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013.

93. Changes of immunological profiles in patients with chronic myeloid leukemia in the course of treatment / Z. Humlová, H. Klamová, I. Janatková [et al.] // Clinical & developmental immunology. - 2010 - 137320.

94. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2009 - 27. - P. 6041-6051.

95. Circulating endothelial cells in essential thrombocythemia and polycythemia vera: correlation with JAK2-V617F mutational status, angiogenic factors and coagulation activation markers / J. Trelinski, A. Wierzbowska, A. Krawczynska [et al.] // International Journal of Hematology. - 2010. - 91(5). - P. 792-798.

96. Clinical and morphological criteria for the diagnosis of prefibrotic idiopathic (primary) myelofibrosis / J. Thiele, H. M. Kvasnicka, R. Zankovich [et al.] // Ann. Hematol. - 2001. - Vol. 80, N 3. - P. 160-165.

97. Clinical classification of pulmonary hypertension / G.Simonneau, N. Galie, L. J. Rubin [et al.] // Journal of The American College of Cardiology. - 2004. - V. 43. № 12. - Suppl. S. P. 5S - 12S.

98. Correlation between leukocytosis and thrombosis in Philadelphia-negative chronic myeloproliferative neoplasms / D. Caramazza, C. Caracciolo, R. Barone [et al.] // Annals of Hematology. - 2009. - 88(10). - P. 967-971.

99. Dasatinib: A Guide to Its Use in Chronic Myeloid Leukemia in the EU. / GM Keating [et al.] // BioDrugs. - 2013. - 27(3). - P. 275-279.

100. Defining the thrombotic risk in patients with myeloproliferative neoplasms / F.Vianello, A.Battisti [et al.] // Scientific World Journal. - 2011. - 11. - P. 1131-1137.

101. Dengue virus infection in a patient with chronic myeloid leukemia / S. Chamnanchanunt, P. Thungthong, C. Nakhakes [et al.] // Southeast Asian J Trop Med Public Health. - 2012. - 43(4). - P. 900-903.

102. Drug-Induced Pneumonitis Associated with Imatinib Mesylate in a Patient with Idiopathic Pulmonary Fibrosis / Y.Hideaki, S.Yukihiko [et al] // Respiration. -2008. - 75. - P. 350-354.

103. Drug-induced pulmonary arterial hypertension: a recent outbreak / Montani D. [et al.] // European Respiratory Review. - 2013. - 22(129). - P. 244-250.

104. Elevated vascular endothelial growth factor (VEGF) serum levels in idiopathic myelofibrosis / F. Di Raimondo, M. P. Azzaro, G. A. Palumbo [et al.] // Leukemia. — 2001. —Vol. 15, N6. — P. 976-980.

105. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. / O1. Moulard, J. Mehta [et. al] // European Journal of Haematology. - 2013. - Dec 24.

106. Epidemiology of myeloproliferative neoplasms in the United States / J1. Mehta [et al.] // Leukemia & Lymphoma. - 2014. - 55(3). - P. 595-600.

107. Etiology and biomarkers of systemic inflammation in mild to moderate COPD exacerbations / P. F Saldías, P. O Díaz, DJ Dreyse [et al.] // Rev Med Chil. -2012. - 140(1).- P. - 10-11.

108. Extreme leucocytosis can lead to an erroneous diagnosis of severe hypox-aemia. Description of a case / C. Rodríguez, S. Pacreu, N. Baldomà [et al.] //Rev Esp Anestesiol Reanim. - 2012. - S0034-9356(12)00425-2.

109. Falanga, A. Thrombosis in myeloproliferative neoplasms / A. Falanga, M. Marchetti // Semin Thromb Hemost. - 2014. - Apr., 40(3). - P. 348-358.

110. Fridenberg, W.R. Relationship of thrombohrmorragic complications to endothelial cell function in patients with chronic myeloproliferative disorders / W. R. Fridenberg, R. C. Roberts, D. E. David // American Journal of Hematology. - 1992. -Vol. 40, №4. - P. 283-289.

111. Global coagulation in myeloproliferative neoplasms. / A1Tripodi, V Chan-tarangkul, F.Gianniello [et. al.] // Annals of Hematology. - 2013. - 92(12). - P. 16331639.

112. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary / J. Vestbo, SS Hurd, AG Agustí [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2013. -187(4).- P. 347-365.

113. Hofmeyr , A. Emerging opportunistic yeast infections in haematology patients / A. Hofmeyr, M. A. Slavin // Leukemia Lymphoma. - 2006. - Vol. 47, N 9. - P. 1736-1737.

114. HRCT findings of chest complications in patients with leukemia / N. Tanaka, T. Matsumoto [et al.] // European radiology. - 2002.- 12. - P. 1512-1522.

115. Hubbeling, H. G. Myelofibrosis 2012: it's complicated. / H. G. Hubbeling,

D. M. Frank, E. O. Hexner // Therapeutic Advances in Hematology. - 2012. - 3(3) - P. 131-146.

116. Hydroxyurea-induced interstitial pneumonitis: case report and review of the literature / M. Internullo, V. Giannelli, L. Sardo [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2014. - 18(2). - P. 190-193.

117. Hydroxyurea-related toxicity in 3,411 patients with Ph'-negative MPN /

E.Antonioli, P. Guglielmelli [et al.] // Am J Hematol. - 2012. - 87(5). - P. 552-554.

118. Hyperleukocytic leukemias and leukostasis: a review of pathophysiology, clinical presentation and management / P. Porcu, LD Cripe, Ng EW [et al.] // Leuk Lymphoma. - 2000. - 39(1-2). - P. 1-18.

119. Hyperleukocytosis, leukostasis and leukapheresis: practice management / C. Ganzel, J. Becker, PD Mintz [et al.] // Blood Rev. - 2012. - 26(3). P.117-122.

120. Hypersensitivity pneumonitis related to imatinib mesylate / A. Bergeron, E. Bergot, G.Vilela [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2002 - 20. - P. 4271-4272.

121. Imatinib in Very Elderly Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: A Retrospective Study. / R. Latagliata [et al.] // Drugs. - 2013. -May 17.

122. Immunosuppression and atypical infections in CML patients treated with dasatinib at 140 mg daily / C. Sillaber, H. Herrmann, K. Bennett [et al.] // Eur J Clin Invest. - 2009. - №39(12).- P. 1098-1109.

123. Impact of open lung biopsy for undiagnosed pulmonary infiltrates in patients with hematological malignancies / M. S. Dai, S. C. Lee, C. L. Ho [et al.] // American Journal of Hematology. - 2001. - 68. - P. 87-90.

124. Incidence of pulmonary hypertension in patients with chronic myeloproliferative disorders / R. Gupta, S. Perumandla, Y. Patsiornik [et al.] // Journal of the National Medical Association. - 2006. - 98(11). - P. 1779-1782.

125. Initial (prefibrotic) stages of idiopathic (primary) myelofibrosis (IMF) — a clinicopathological study / J. Thiele, H. M. Kvasnicka, B. Boeltken [et al.] // Leukemia. - 1999. - Vol. 13, N 1.- P. 1741-1748.

126. Interferon-alfa for chronic myeloid leukemia / M. Baccarani, D. Russo, G. Rost [et al.] // Seminars in Hematology. - 2003. - 40. - P. 22-33.

127. Interstitial pneumonia induced by imatinib mesylate: pathologic study demonstrates alveolar destruction and fibrosis with eosinophilic nfiltration / T. Yoko-yama, K. Miyazawa, E. Kurakawa [et al.] // Leukemia. - 2004. - 18. - P. 645-646.

128. Jabbour, E. Chronic myeloid leukemia: 2014 update on diagnosis, monitoring, and management / E. Jabbour, H. Kantarjian // American Journal of Hematology. -2014 - 89(5) - P. 547-556.

129. Kienle, D.L. The spleen in hematologic malignancies. / DL Kienle. //Ther Umsch. - 2013. - 70(3).- P. 163-169.

130. Kutti, J. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythaemia, polycythaemia vera and idiopathic myelofibrosis / J. Kutti, B. Ridell // Pathol. Biol. (Paris). — 2001. — Vol. 49, N 2. — P. 164-166.

131. Kvandal, P. Regulation of human cutaneous circulation evaluated by laser Dopler flowmetry, iontophoresis, and spectral analysis: importance of nitric oxide and prostangladines / P. Kvandal, A. Stefanovska, M. Veber // Mikrovaskular Research. -2003. - Vol. 65. - P. 160 - 171.

132. Lamour, C. Non-infectious pulmonary complications of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders / C. Lamour, A. Bergeron // Rev Mal Respir. - 2011. - 28(6). - P. 18-27.

133. Leukemic infiltration of the lung following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / K. Kakihana, K. Ohashi, F. Sakai [et al.] //. Internal Journal of Hematology. - 2009. - Vol.89, No.1. - P.118-122.

134. Leukocytosis is a risk factor for recurrent arterial thrombosis in young patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia / V. De Stefano, T. Za, E. Rossi [et al.] // American Journal of Hematology. - 2010. - 85(2). - P. 97-100.

135. Leventakos, K. Fungal infections in leukemia patients: how do we prevent and treat them? / K. Leventakos, RE. Lewis, DP/ Kontoyiannis // Clin Infect Dis. -2010. - 50(3). - P. 405-415.

136. Locoregional intrasplenic chemotherapy for hypersplenism in myelofibrosis / L. Camba, L. Aldrighetti, F. Ciceri [et al.] // Br. J. Haematol. — 2001. — Vol. 114, N3. — P. 638-640.

137. Low diagnostic yield of bronchoscopy in non-resolving pneumonia of patients with hematologic neoplasms / S. Ewig, K. H. Nachtsheim, R. Schumacher [et al.] // European respiratory journal. - 1995. - Vol. 8. - Suppl.19. - P. 1194.

138. Machado, RF. Pulmonary hypertension associated with chronic hemolytic anemia and other blood disorders / RF Machado, HW Farber // Clinics in Chest Medicine. - 2013. - Dec, 34(4). - P. 739-752.

139. Markers of endothelial and in vivo platelet activation in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / M. Karakantza, NC Giannakoulas, P. Zikos [et al.] // International Journal of Hematology. - 2004. - 79(3). - P. 253-259.

140. Mesa, R. A. Palliative splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia / R. A. Mesa, A.Tefferi // Leukemia Lymphoma. — 2001. — Vol. 42, N 5. — P. 901-911.

141. Monocytosis is an adverse prognostic factor for survival in younger patients with primary myelofibrosis / M. A. Elliot, S. Verstovsek, D. Dingli [et al.] // Leukemia Research. - 2007. - 3. - P.11503-11509.

142. Myelofibrosis-associated complications: pathogenesis, clinical manifestations, and effects on outcomes. / T.Mughal, K. Vaddi, NJ. Sarlis, S.Verstovsek // International Journal of General Medicine. - 2014. - Jan 29. - P. 89-101.

143. Myelofibrosis-associated massive splenomegaly: a cause of increased intraabdominal pressure, pulmonary hypertension, and positional dyspnea / PD. Ziakas, M.Voulgarelis [et al] //American Journal of Hematology. - 2005. - 80(2). - P. 128-132.

144. Nitric oxide derivatives and soluble plasma selectins in patients with myeloproliferative neoplasms / G. Cella, M. Marchetti, F. Vianello [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - 104(1). - P. 151-156.

145. Nosocomial pneumonias in haematological malignancies in the medical intensive care unit / G. Hoheisel, S. Lange, J. Winkler [et al.] // Pneumologie. - 2003. -Vol. 57. - N 2. - P. 73-77.

146. Overcoming the problem of pseudohypoxemia in myeloproliferative disorders / KN. Prasad, P. Manjunath, L. Priya [et al.] // Indian Journal of Critical Care Medicine. - 2012. - 16(4). - P. 210-212.

147. Patient adherence and persistence with Imatinib, Nilotinib, Dasatinib in clinical practice / F. Santoleri, P. Sorice, R. Lasala [et al.] // PLoS One. - 2013. -8(2) -56813.

148. Platelet abnormalities in idiopathic myelofibrosis: functional, biochemical and immunomorphological correlations / P. Leoni, S. Rupoli, [et al.] // Haematology. -1994. - Vol. 79. - P. 29-39.

149. Polycythaemia vera: bone marrow histopathology under treatment with interferon, hydroxyurea and busulphan / A. Kreft, C. Nolde, G. Busche [et al.] // European Journal of Haematology. — 2000. — Vol. 64, N 1. — P. 32-41.

150. Polymorphonuclear leukocyte activation and hemostasis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera / A. Falanga, M. Marchetti, V. Evangelista [et al.] // Blood. - 2000. - 96(13). - P. 4261-4266.

151. Prchal, JT. Treatment target in polycythemia vera / JT Prchal, VR. Gordeuk // N Engl J Med. - 2013. - 368(16). -P. 1555-1556.

152. Primary myelofibrosis (PMF), post polycythemia vera myelofibrosis (post-PV MF), post essential thrombocythemia myelofibrosis (post-ET MF), blast phase PMF (PMF-BP): Consensus on terminology by the international working group for myelofibrosis research and treatment (IWG-MRT) / R. A.Mesa , S. Verstovsek [et al.] // Leukemia Research. - 2007. - 31. - P.737-740.

153. Prognostic factors and survival in chronic myeloproliferative disorders / H. M. Kvasnicka, J.Thiele, A. Schmitt-Graeff, H. Schaefer E. // Pathologe. - 2000. -Vol. 21, N 1. - P. 63-72.

154. Prognostic factors in agnogenic myeloid metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring system / B. Dupriez, P. Morel, J. L. Demory [et al.] // Blood. — 1996. —Vol. 88. —P. 1013-1018.

155. Progress in understanding myeloproliferative neoplasms / A. Vannuchi, P. Gudlielmelti, A. Tefferi [et al.] // Cancer Journal Clinical. - 2009. - 59. - P. 171-191.

156. Pulmonary arterial hypertension caused by treatment with dasatinib for chronic myeloid leukemia - critical alert / M. Sano, M.Saotome, T. Urushida [et al.] // Intern Med. - 2012. - 51(17). - P. 2337-2340.

157. Pulmonary complications in patients with haematological malignancies treated at a respiratory ICU / S. Ewig, A. Torres, R. Riquelme [et al.] // European respiratory journal. - 1998. - Vol. 12. - N l.- P. 116-22.

158. Pulmonary infiltrates in immunosuppressed patients: analysis of a diagnostic protocol / C. Danes, J. Gonzales-Martin, T. Pumarola [et al.] // The Journal of Clinical Microbiology. - 2002. - Vol. 40. - N 6. - P. 2134 - 2140.

159. Quality of life outcomes in patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors: a controlled comparison / KM Phillips, J. Pinilla-Ibarz, E. Sotomayor [et al.] // Support Care Cancer. -2013. -21(4). - P. 1097-1103.

160. Rapid mobilization of cytotoxic lymphocytes induced by dasatinib therapy / S. Mustjoki, K. Auvinen [et al.] // Leukemia. - 2013. - 27(4). - P. 914-924.

161. Reikvam, H. Venous thromboembolism in patients with essential thrombo-cythemia and polycythemia vera / H. Reikvam, R.V. Tiu // Leukemia. - 2012. -26(4).-P. 387-397.

162. Rochester, D. F. Respiratory muscles and ventilatory failure: 1993 perspective / D. F. Rochester // American Journal of the Medical Sciences. - 1993. - Vol. 305. - P. 394-402.

163. Role of erythrocytes and platelets in the hypercoagulable status in polycythemia vera through phosphatidylserine exposure and microparticle generation. / X. Tan, J Shi, Y Fu. [et all.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - 109(6).

164. Schlenkhoff , CD. Pulmonary edema in pulmonary leukostasis in acute myeloid leukemia / CD Schlenkhoff, LJ. Heuser // Rofo. -2012. - 184(9).- P. 832-834.

165. Simoneau, CA. Treating chronic myeloid leukemia: improving management through understanding of the patient experience / CA. Simoneau // Clin J Oncol Nurs. - 2013. - 17(1). - P. 13-20.

166. Smith, B.D. Biology and management of idiopathic myelofibrosis / B. D. Smith, A. R. Moliterno // Current Opinion of Oncology. — 2001. — Vol. 13, N 2. — P. 91-94.

167. Spivak ,J. L. Polycythemia vera: myths, mechanisms, and management / J. Spivak // Blood. - 2002. - 100(13). - P. 4272-4290.

168. Spivak, J.L. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal / J. L. Spivak , R.T.Silver // Blood. - 2008. -112. - P. 231-239.

169. Stein, BL. Biological Rationale and Clinical Use of Interferon in the Classical BCR-ABL-Negative Myeloproliferative Neoplasms / BL. Stein, RV. Tiu // Journal Interferon Cytokine Res. - 2013. - 33(4).- P. 145-153.

170. Summary of recommendations for the diagnosis and therapy of BCR/ABL-negative myeloproliferation of the Czech Working Group for Ph-negative myeloproliferative disease (CZEMP) of the Czech Hematologic Society CLS JEP / M. Penka, J. Schwarz, V.Campr [et al.] // Vnitrní Lékarství. - 2012. 58(2). - P. 163- 168.

171. Systematic review of dasatinib in chronic myeloid leukemia / M. Breccia, A. Salaroli [et al.] // Onco Targets Ther. - 2013. - №6. - P. 257-265.

172. T. Pulmonary complications in liver diseases. / T. Horvatits, A. Drolz, K. Rutter [et al.] // Med Klin Intensivmed Notfmed. - 2014. - Apr 26.

173. Tang, X. P. Activating blood circulation and removing stasis in treating polycythemia vera: clinical observation and therapeutical mechanism / X. P.Tang, Z. Tian, D. Zhang // Chung Kuo Chung Hsi I Chieh Ho Tsa Chih. - 1997. - Vol. 17, № 1. -P. 20-22.

174. Tefferi, A. 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative neoplasms: order out chaos / A.Tefferi, J. Thiele, J. W. Vardiman // Blood. - 2009. - Sep 1, 115(17). - P. 3842-3847.

175. Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2013 update on diagnosis, risk-stratification, and management / A. Tefferi // American Journal of Hematology. - 2013. - 88(2).- P. 141-150.

176. Tefferi, A. The history of myeloproliferative disorders: before and after Dameshek / A.Tefferi // Leukemia. - 2008. - 22. - P.3-1.

177. Tefferi, A. The pathogenesis of chronic myeloproliferative diseases / A. Tefferi // Internal Journal of Hematology. - 2001. - Vol. 73, N 2. - P. 170-176.

178. Tefferi, A.Classification and of myeloproliferative neoplasms: Tye 2008 World Health Organization criteria and point-of care diagnostic algotryms / A. Tefferi , J.W. Vardiman // Leukemia. - 2008.- 22. - P. 14-22.

179. Thrombotic risk in myeloproliferative neoplasms: what the general practitioner needs to know / A. Casini, F. Boehlen, T. Lecompte [et al.] // Rev Med Suisse. -2013. - 9(372). - P. 315-318.

180. Unexplained pulmonary hypertension in chronic myeloproliferative disorders / D. Dingli, J. P. Utz, M. J. Krowka [et al.] // Chest. — 2001. — Vol. 120, N 3. — P. 801-808.

181. Vannucchi, AM. Insights into the pathogenesis and management of thrombosis in polycythemia vera and essential thrombocythemia / AM.Vannucchi // Internal and Emergency Medicine. - 2010. - 5(3). - P. 177-184.

182. Villmow, T. Markers of platelet activation and platelet-leukocyte interaction in patients with myeloproliferative syndromes / T Villmow, B Kemkes-Matthes, AC. Matzdorff // Thrombosis Research. - 2002. - 108(2-3).- P. 139-145.

183. Viral findings in adult hematological patients with neutropenia / L. Ohrmalm, M. Wong, C. Aust [et al.] // PLoS One. - 2012. - 7(5). - 36543.

184. Young, JA. Epidemiology and management of infectious complications of contemporary management of chronic leukemias / JA. Young // Infect Disord Drug Targets. - 2011. - 11(1). - P. 3-10.