Прогностическая роль структурно-функционального состояния кроветворного костного мозга при рн-негативных миелопролиферативных новообразованиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гоголева Дарья Витальевна

• Гоголева Дарья Витальевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Гоголева Дарья Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Современное состояние учения о микроокружении костного мозга у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями (обзор литературы)

1.1 Роль драйверных мутаций в клинике, морфологии и прогнозе Ph-негативных миелопролиферативных новообразований

1.2 Микроокружение костного мозга у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями

1.2.1 Компоненты экстрацеллюлярного матрикса микроокружения костного мозга - MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2, TGF|31, FGF2, Collagen III

1.2.2 Роль MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2, TGF|31, FGF2, Collagen III в развитии острых сосудистых событий

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

2.1 Объекты и материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Морфологические методы исследования

2.2.2 Статистические методы

ГЛАВА 3 Клинико-лабораторная характеристика пациентов с Ph-негативными хроническими миелопролиферативными новообразованиями с различными драйверными мутациями

ГЛАВА 4 Морфологическая характеристика Ph-негативных миелопролиферативных новообразований с различными драйверными мутациями

4.1 Особенности морфологической картины у пациентов

с РИ-негативными миелопролиферативными новообразованиями

4.2 Гистохимическая характеристика и градация костномозгового фиброза и остеосклероза при РИ-негативных миелопролиферативных новообразованиях

4.3 Иммуноморфологическая характеристика экстрацеллюлярного матрикса костного мозга при РИ-негативных миелопролиферативных новообразованиях

ГЛАВА 5 Прогнозирование острых сосудистых событий на основании костномозговой экспрессии компонентов экстрацеллюлярного матрикса у

пациентов с РИ-негативными миелопролиферативными новообразованиями

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическая роль структурно-функционального состояния кроветворного костного мозга при рн-негативных миелопролиферативных новообразованиях»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Ph-негативные миелопролиферативные новообразования (МПН) -гетерогенная группа заболеваний крови, включающая первичный миелофиброз (ПМФ), истинную полицитемию (ИП), эссенциальную тромбоцитемию (ЭТ), миелопролиферативное новообразование неклассифицированное / без дополнительных уточнений (МПН БДУ), а также крайне редко встречающиеся хронический нейтрофильный лейкоз, хронический эозинофильный лейкоз [167] и добавленный в 5 пересмотре классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года ювенильный миеломоноцитарный лейкоз [3]. В данную работу включены так называемые классические Р^негативные МПН: ПМФ, ИП, ЭТ, входящие в утвержденный Министерством здравоохранения Российской Федерации Перечень редких (орфанных) заболеваний от 31 мая 2024 года [22], а также МПН БДУ. Диагноз МПН БДУ формулируется при ранней стадии заболевания, первично выявленных бластной фазе или остеомиелосклерозе без предшествующего анамнеза МПН, при сочетании с маскирующими клиническую, лабораторную и гистологическую картину состояниями воспалительного, метаболического или опухолевого генеза, при отсутствии всех критериев для постановки диагноза какой-либо из классических форм МПН [17, 18].

В иностранных источниках заболеваемость ИП оценена как 0,4-2,8 случая на 100 000 населения, ЭТ - 0,38-1,7 случая на 100 000 населения, а ПМФ - 0,1-1 случай на 100 000 населения [182]. К сожалению, в России не существует единого регистра пациентов с Р^негативными МПН, также неизвестен уровень заболеваемости. Есть данные по Санкт-Петербургу, где заболеваемость ИП составляет в среднем 0,83 случая на 100 000 населения, ЭТ - 1,3 случая на 100 000 населения, а ПМФ - 1,06 случая на 100 000 населения [1, 17, 18]. Редкость нозологий и отсутствие единой системы учёта пациентов приводят к малому количеству исследований и, как следствие, высокой актуальности вопроса

Ph-негативных МПН.

В последние годы всё большее внимание исследователей уделяется изучению прогностического значения компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) как маркеров развития патологических процессов. Известно, что ЭЦМ выполняет не только опорно-поддерживающую функцию для тканей, но и активно участвует в регуляции клеточного цикла элементов микроокружения, в выработке ростовых факторов, в физиологических процессах, регулируемых гормонами и цитокинами [56, 91, 155]. Так, матриксные металлопротеиназы (MMP) определяются во многих тканях организма в норме, в том числе, в костном мозге, и могут проявлять повышенную или пониженную экспрессию при развитии ряда патологических процессов [147] и заболеваний. По существующим данным, при ЭТ выявляется снижение уровня MMP9 в сыворотке крови больных [15]. Наряду с этим отмечено потенцирующее влияние некоторых MMP и их тканевых ингибиторов (TIMP) на развитие острого коронарного синдрома [27]. MMP9 участвует в дестабилизации атеросклеротической бляшки [117], а также ответственна за повышение уровня С-реактивного белка, фибриногена и интерлейкина-6, роль которых в генезе острого инфаркта миокарда общеизвестна [61]. С повышением уровня MMP2 и MMP9 связывают прогрессирование атеросклеротической бляшки и тяжёлые осложнения атеросклероза [178]. При этом экспериментальными исследованиями показано [89], что TIMP1 и TIMP2, напротив, обладают атеропротективными свойствами, поскольку препятствуют дестабилизации атеросклеротической бляшки. Данные об уровне основного фактора роста фибробластов (FGF2) и трансформирующего ростового фактора beta 1 (TGF01) в сыворотке крови пациентов с МПН малочисленны и противоречивы [181]. Так, C. C. Ponce с соавторами [142] в мегакариоцитах пациентов с ПМФ отметили повышенный уровень TGFpi, а у больных с ЭТ показатели представительства TGF01 в сыворотке крови не отличались от нормальных. Вместе с тем, по мнению А. А. Силютиной и соавторов [25], различия в содержании FGF2 и TGF01 у пациентов с МПН и здоровых доноров отсутствуют. Что касается роли ростовых факторов в генезе острых сосудистых событий (ОСС), установлено, что FGF2

ассоциирован с гипертрофией миокарда и обладает кардиопротективным действием [84], а активация TGFßl в поврежденных кардиомиоцитах способствует развитию кардиосклероза и сердечной недостаточности [97]. Коллаген III типа в костном мозге продуцируется остеобластами и определяется преимущественно периартериолярно, влияет на остеогенез и тромбоцитопоэз [185]. Повышение уровня коллагена III типа в сыворотке крови ассоциировано со снижением эластичности сосудистой стенки и повышением риском сердечно-сосудистой смерти [72].

Таким образом, представлены немногочисленные исследования, посвященные компонентам ЭЦМ костного мозга у пациентов с МПН, ни в одном из которых не оценено влияние драйверных мутаций на их продукцию. Исследований же, посвященных вопросу прогностической роли микроокружения кроветворной клетки, в частности, на развитие ОСС у пациентов с Ph-негативными МПН нами не найдено. Литературные данные о влиянии молекулярно-генетического профиля на микроокружение костного мозга, а также прогностической роли компонентов ЭЦМ костного мозга у пациентов с МПН малочисленны, противоречивы, требуют уточнения, а исследования, проводимые в этом направлении, следует признать актуальными.

Цель исследования

Охарактеризовать структурно-функциональное состояние кроветворного костного мозга и разработать на основании костномозговой экспрессии компонентов экстрацеллюлярного матрикса способ прогнозирования острых сосудистых событий у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями.

Задачи исследования

1. Дать сравнительную клинико-лабораторную характеристику пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями с мутациями JAK2, CALR, MPL и без мутаций.

2. Дать сравнительную морфологическую характеристику костного мозга и компонентов его микроокружения с определением уровня костномозговой экспрессии MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2, FGF2, TFGB1, Collagen III у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями с мутациями JAK2, CALR, MPL и без мутаций.

3. Определить клинико-лабораторные, морфологические и иммуногистохтимические предикторы острых сосудистых событий у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями.

4. Разработать способ прогнозирования острых сосудистых событий на основании костномозговой экспрессии компонентов экстрацеллюлярного матрикса у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями.

Методология и методы исследования

Данная научная работа является аналитическим одномоментным исследованием с использованием ретроспективного клинико-анамнестического анализа. Для выполнения поставленных задач использовались фундаментальные принципы доказательной медицины, комплекс методов и специальных методик: гистологических, гистохимических, иммуногистохимических, морфометрических, молекулярно-генетических, а также методы статистического анализа данных.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России (протокол № 11 от 05.10.2020, протокол № 6 от 09.09.2024).

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

В работе использованы методики и методы, соответствующие поставленным цели и задачам. Результаты получены на сертифицированном оборудовании: микроскоп Axiophot Carl Zeiss (Германия), гистосканер PANNORAMIC® 250 Flash III DX 3DHISTECH (Венгрия), иммуногистостейнер закрытого типа Ventana Benchmark (США).

Гистологические препараты окрашивались по стандартной методике гематоксилином и эозином набором реактивов Biovitrum (Россия). Гистохимические методы включали импрегнацию серебром по Гомори набором реактивов Bio-Optica (Италия) и окрашивание по Маллори набором реактивов Biovitrum (Россия). Гистопрепараты исследовались с помощью увеличений х100, х200 и х400 микроскопа «Axiophot Carl Zeiss» (Германия). Исследование компонентов микроокружения костного мозга проводилось иммуногистохимическим методом. Для этого использовалась система визуализации UltraVIEW Universal с хромогеном DAB (США) с помощью моноклональных и поликлональных антител - MMP2 (Servicebio, Китай), MMP9 клон EP1254 (США), Т1МР1(США), TIMP2 (США), FGF2 клон AS24 (США), TGFßl (США), Collagen III клон FH-7A (США).

При помощи цифрового гистосканера PANNORAMIC® 250 Flash III DX 3 DHISTECH (Венгрия) с каждого микропрепарата было получено изображение с созданием электронного архива на цифровом носителе для последующего морфометрического исследования с применением компьютерной программы ImageJ с плагином ICH Profiler (USA).

Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике.

Статистический анализ осуществлён с помощью лицензионной программы IBM SPSS Statistics 19. Для оценки распределения количественных показателей использовался критерий Шапиро-Уилка и критерий Колмогорова-Смирнова с поправкой значимости Лильефорса. Все показатели не имели нормального распределения, поэтому методы описательной статистики включали расчёт медианы (Me), квартилей (Q1; Q3) и, в части случаев, 95% доверительного интервала (ДИ 95%). При сравнении трёх групп применялся критерий Краскела-Уоллиса, затем для попарного сравнения использовался U-критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Для оценки корреляционных связей

рассчитывался коэффициент корреляции Спирмена. Статистически достоверными считались различия p <0,05 [14]. Для оценки диагностической ценности метода были построены ROC-кривые. Для поиска диагностических границ факторов рассчитывались чувствительность и специфичность, индекс Юдена (J) (чувствительность + специфичность - 1) и диагностическая эффективность (чувствительность + специфичность / 2) [12]. Достаточный объем выборки, использование современных методов исследования на сертифицированном оборудовании и современных статистических программ подтверждают достоверность полученных результатов.

Ценность научной работы подтверждается получением патента на изобретение РФ №2 2819657 «Способ прогнозирования острых сосудистых событий у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями на основании уровня костномозговой экспрессии MMP9».

Основные положения работы доложены на научно-практических мероприятиях: IV Всероссийская научно-практическая конференция «Современные подходы к морфологической диагностике новообразований человека» (г. Челябинск, 2019), 32nd Congress of the European Society of Pathology and XXXIII International Congress of the International Academy of Pathology (Glasgow, Scotland, 2020), 33rd European Congress of Pathology (Gothenburg, Sweden, 2021),

VI Всероссийская научно-практическая конференция «Современные подходы к морфологической диагностике новообразований человека» (Челябинск, 2021),

VII Всероссийская научно-практическая конференции с международным участием «Актуальные вопросы патологоанатомической практики» (Челябинск, 2023).

Тема диссертации утверждена решением ученого совета ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, протокол № 2 от 21.09.2020 г. Изменение формулировки темы диссертации утверждено решением ученого совета университета, протокол № 2 от 20.09.2024 г.

Диссертационная работа выполнялась в рамках комплексной темы НИР «Патоморфологическая характеристика, морфогенез, патоморфоз инфекционных и неинфекционных заболеваний человека и аспекты полиморбидности у населения

Южного Урала» (№ государственной регистрации 122090900047-6). Ее результаты вошли в отчеты по НИР федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

На реализацию исследования по теме диссертационной работы был получен внутривузовский грант (протокол № 1 заседания конкурсной комиссии по определению победителей конкурса на соискание грантов студентам, аспирантам и молодым учёным ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации от 05.05.2022 года); проект «Иммуногистохимическая характеристика матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в костном мозге при Ph-негативных миелопролиферативных заболеваниях с различными драйверными мутациями с целью оценки прогностической роли микроокружения».

Автор внёс личный вклад в каждый этап диссертационного исследования. Формирование темы и научной гипотезы, формулировка цели, задач исследования, а также составление плана и выбор методов исследования осуществлялись с научным руководителем к.м.н., доцентом Г. В. Сычуговым. Лично автором произведена выборка научных публикаций по теме диссертации на русском и английском языках за последние 5-10 лет из электронных баз данных доказательной медицины (MedLine, PubMed). Набор блоков и гистопрепаратов из архива, анализ данных из электронных историй болезни, формирование групп пациентов, а также гистологические, гистохимические, иммуногистохимические, морфометрические методы на базе патологоанатомического отделения № 5 государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Челябинское областное патологоанатомическое бюро» с дальнейшим статистическим анализом данных также произведены лично диссертантом.

Положения, выносимые на защиту

1. Пациенты с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями с мутациями JAK2, CALR и без мутаций имеют различия в клинико-лабораторных характеристиках. Мутация JAK2 является неблагоприятным фактором для развития острых сосудистых событий при более низком уровне тромбоцитоза в общем анализе крови.

2. У пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями с мутациями JAK2, CALR и без мутаций отличаются морфологические характеристики мегакариоцитов, степень ретикулинового и коллагенового фиброза костного мозга, остеосклероза, а также уровень костномозговой экспрессии компонентов экстрацеллюлярного матрикса микроокружения - MMP2, MMP9, TIMP1, TIMP2, FGF2, TGFßl и Collagen III.

3. Уровни костномозговой экспрессии компонентов экстрацеллюлярного матрикса микроокружения MMP9 >69,1%, TIMP2 <8,5% и FGF2 >0,9% могут рассматриваться как иммуногистохимические предикторы острых сосудистых событий у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями.

Научная новизна

Выявлены и охарактеризованы отличия патоморфологии и гистотопографии мегакариоцитов у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями в зависимости от драйверных мутаций.

Представлена расширенная гистохимическая характеристика градации костномозгового фиброза с использованием дополнительной трихромной окраски по Маллори. Выявлено влияние молекулярно-генетического профиля пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями на выраженность фиброза костного мозга.

Произведена оценка иммуногистохимической экспрессии компонентов экстрацеллюлярного матрикса микроокружения кроветворных клеток в трепанобиопсиях костного мозга пациентов с Ph-негативными

миелопролиферативными новообразованиями. Впервые выявлено, что носители драйверной мутации JAK2 имеют статистически значимо большую окрашенную площадь MMP2, MMP9, TIMP1, FGF2, TGFB1 и Collagen III в сравнении с пациентами с другим молекулярно-генетическим профилем.

Определена частота (14%) развития острых сосудистых событий у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями с различными драйверными мутациями. Выявлено влияние компонентов экстрацеллюлярного матрикса микроокружения костного мозга на наступление острых сосудистых событий.

Впервые определены значения экспрессии MMP9 более 69,1%, TIMP 2 менее 8,5% и FGF2 более 0,9% как пороговые для прогнозирования высокого риска острых сосудистых событий у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями.

Теоретическая и практическая значимость работы

Представленные результаты расширяют спектр знаний о компонентах экстрацеллюлярного матрикса костного мозга у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями. Всестороннее гистологическое, гистохимическое и иммуногистохимическое исследование трепанобиопсий подвздошной кости у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями позволили установить наличие связи патоморфологических особенностей костного мозга и компонентов экстрацеллюлярного матрикса микроокружения с молекулярно-генетическими характеристиками данных нозологий.

Научно объяснена необходимость иммуногистохимического исследования компонентов экстрацеллюлярного матрикса костного мозга MMP9, TIMP2 и FGF2 у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями. Разработаны рекомендации по улучшению комплексной морфологической диагностики Ph-негативных миелопролиферативных новообразований, включающие оценку выраженности кластеризации мегакариоцитов и

преобладание отдельных форм их ядер («облаковидные» ядра, ядра типа «оленьих рогов»), использование трихромной окраски по Маллори для более объективной оценки коллагенового фиброза и прогнозирование острых сосудистых событий с помощью пороговых значений экспрессии маркеров MMP9 более 69,1%, TIMP2 менее 8,5% и FGF2 более 0,9%.

Внедрение в практику врача-патологоанатома оценки иммуногистохимической экспрессии ММР9, Т1МР2 и FGF2 в трепанобиопсиях костного мозга у пациентов с Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями позволит врачу-гематологу достоверно определить риск острых сосудистых событий и скорректировать лечение этой группы пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику ГБУЗ «Челябинское областное патологоанатомическое бюро», ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», ГАУЗ «Областная клиническая больница № 3», ООО МЦ «Лотос» и в учебный процесс кафедры патологической анатомии и судебной медицины имени профессора В. Л. Коваленко ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 4 в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК для опубликования основных научных результатов диссертации. Диссертант имеет 6 публикаций в материалах всероссийских и международных конференций, 1 патент.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов

исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, содержит 24 таблицы, 45 рисунков, 2 формулы. Список литературы включает 189 источника, из них 29 отечественных и 160 зарубежных.

ГЛАВА 1 Современное состояние учения о микроокружении костного мозга у пациентов с РЬ-негативными миелопролиферативными новообразованиями (обзор литературы)

1.1 Роль драйверных мутаций в клинике, морфологии и прогнозе РЬ-негативных миелопролиферативных новообразований

Драйверные мутации этиологически и патогенетически обусловливают развитие МПН. К драйверным мутациям относят мутацию в гене янус-киназы, экзон 14 V617F и экзон 12 (далее JAK2), мутацию в 9 экзоне гена кальретикулина 1 типа (делеция) и 2 типа (инсерция) (далее CALR) и мутацию в гене рецептора тромбопоэтина W515L и W515K (далее MPL), также существуют МПН без драйверных мутаций (далее TN) [17]. Драйверные мутации влияют на течение МПН, предопределяя клинические и морфологические проявления, тяжесть течения заболевания и спектр возможных осложнений [167].

Говоря о спектре клинико-лабораторных характеристик МПН, типичными объектами внимания являются изменения в общем анализе крови, тромботические и геморрагические осложнения. Повышенный уровень эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови обусловливает высокий риск возникновения и развития тромбозов [82] и их тяжёлых последствий: острого инфаркта миокарда, ишемического инсульта, тромбоэмболии легочных артерий и пр. [40, 112, 173].

Возникновение тромбозов при МПН связано с несколькими причинами: из-за активации тромбоцитов, образования тромбоцитарно-нейтрофильных агрегатов и увеличения массы эритроцитов [59], а также дисбаланса в системе свертывания крови и дисфункции эндотелиальных клеток [144]. Клеточные взаимодействия циркулирующих тромбоцитов, нейтрофилов и эритроцитов создают гиперадгезивную протромботическую среду, которая ведет к венозным и артериальным тромбозам.

Активированные тромбоциты запускают свертывание крови через зависимый от P-селектина механизм, что приводит к усилению взаимодействия с нейтрофилами. С помощью активированных эндотелиальных клеток формируются тромбоцитарно-лейкоцитарные агрегаты [93]. В свою очередь активированные нейтрофилы создают внеклеточные ловушки, также приводящие к гиперкоагуляции [77]. За счёт клеток эндотелия и активированных клеток крови происходит выработка воспалительных цитокинов, фактора, индуцируемого гипоксией (HIFa), и фактора некроза опухоли a (TNF-a), способствуя развитию хронического воспалительного состояния при МПН [68].

Не менее важным является факт бластемии в периферической крови, связанный с риском трансформации МПН в острый лейкоз. По данным A. Tefferi бластемия более 1% характерна для пациентов с трижды негативным статусом и с мутацией в гене CARL [174]. Следует отметить, что мутационное событие вовлекает мультипотентную клетку-предшественницу, реализуя эффект не только напрямую через гранулоциты, эритроциты, тромбоциты и моноциты, а также опосредованно имеет сигнальные механизмы через гемопоэтические факторы и цитокины. В последнее время появились исследования о связи мутации JAK2 в Т- и B- лимфоцитах, натуральных киллерах с клональной пролиферацией последних [158, 166].

Мутация JAK2 в экзоне 14 (V617F), обнаруженная в 2005 году, является одним из молекулярных маркеров МПН, которая представляет собой мутацию, приводящую к замене аминокислоты валина на фенилаланин. Накопленные данные свидетельствуют о том, что мутация JAK2 увеличивает риск тромбоза [152, 187]. Согласно исследованиям разных лет Y. Takata [168], M. Speletas [162], H. Andricovics [35] и А. А. Силютиной [15] тромбоз значительно чаще встречается у пациентов с мутацией JAK2 по сравнению с теми, у кого ее нет. Пациенты с JAK2-положительным МПН старше по возрасту и имеют более высокий уровень гемоглобина, гематокрита, лейкоцитоз и более низкий уровень эритропоэтина. В когортном исследовании M. Penka [137] мутация JAK2 была обнаружена у 145 пациентов с МПН, 40 из которых имели тромбоз (27,6%), что значительно выше, чем у тех, у кого мутации JAK2 не было

(8,0%, p = 0,001). В исследовании A. Patriarca [135], мутация JAK2 также связана с тромботическими событиями. Многие исследователи считают, что мутация JAK2 за счёт изменения количества и функции эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов играет важную роль в процессе свертывания крови [37, 49, 78]. Однако есть и противоположные мнения. Например, в когортном исследовании J. L. Ivanyi [85] не была подтверждена прогностическая роль мутации JAK2 для развития тромботических осложнений у пациентов с МПН.

С точки зрения морфологии костного мозга A. Pitch связывает наличие мутации JAK2 со следующими морфологическими особенностями костного мозга у пациентов с ЭТ: более высокой клеточностью, гиперплазией эритроидного и гранулоцитарного ростков, меньшим количеством ядер мегакариоцитов типа «оленьих рогов» при самом большом количестве дисморфных ядер мегакариоцитов [139, 140].

В исследованиях F. Passamonti показал, что повышение аллельной нагрузки JAK2 является причиной фиброзной трансформации и формирования пост-полицитемического миелофиброза у пациентов с ИП [134]. Аналогичные данные о повышении фибротической активности мегакариоцитов с мутацией JAK2 продемонстрировал N. Flosdorf [65] на мышиной модели.

Продвинутая стадия фиброза была также описана для МПН с мутацией CALR 1 типа в исследовании G. Barosi 2024 года [42], при этом высокая аллельная нагрузка (более 60%) ассоциирована с быстрой фибротической прогрессией при ЭТ и ИП [70, 74]. Ген кальретикулин расположен на хромосоме 19p13.13 и является кальций-связывающим шапероном, который регулирует кальциевый сигнал, способствует синтезу белка и участвует в системе контроля через циклы кальнексина / кальретикулина [146]. Предполагается, что он играет важную роль в регуляции транскрипции генов [53]. Пациенты с положительной мутацией CALR значительно моложе, с большим количеством тромбоцитов, чем пациенты с положительной мутацией JAK2. Мутация CALR активирует рецептор тромбопоэтина и приводит к расширению мегакариоцитарной линии, что в конечном итоге увеличивает количество тромбоцитов и способствует развитию спленомегалии при МПН [151]. У пациентов с мутацией CALR наблюдается редкое венозное тромбообразование, в сравнении с

пациентами с мутацией JAK2, тогда как частота артериального тромбообразования и кровотечений отличаются незначительно [35, 36]. Аналогичные результаты были получены G. Rotunno с соавторами [149], которые обнаружили, что низкий риск тромботических событий более характерен для пациентов с ЭТ, имеющих мутацию CALR, чем JAK2 (30,1%) и MPL (40,0%). J. Nangalia с соавторами также расценивают наличие мутации CARL позитивным прогностическим фактором с низким риском тромбозов, несмотря на высокий тромбоцитоз [126].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гоголева Дарья Витальевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, К. М. Миелопролиферативные новообразования / К. М. Абдулкадыров, В. А. Шуваев, И. С. Мартынкевич. - Москва : Литтерра, 2016. - 438 с.

2. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия: руководство / Г. Г. Автандилов. - Москва : Медицина, 1990. - 383 с.

3. Асауленко, З. П. Классификация ВОЗ опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей, 2022 г. (5-е издание): миелоидные и гистиоцитарные новообразования / З. П. Асауленко, И. Н. Спиридонов, Д. В. Барам, Ю. А. Криволапов // Архив патологии. - 2023. - № 5 (85). - C. 36-44.

4. Беленков, Ю. Н. Маркеры фиброза сосудистой стенки ММП-9 и TIMP-1 у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа и без него / Ю. Н. Беленков, Е. В. Привалова, А. О. Юсупова, А. В. Жито // Кардиология. - 2019. - № 5 (59). - C. 61-66.

5. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; пер. с англ. Ю. А. Данилова, под ред. Н. Е. Бузикашвили, Д. В. Самойлова. - Москва : Практика, 1999.

- 462 с.

6. Григоркевич, О. С. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы / О. С. Григоркевич, Г. В. Мокров, Л. Ю. Косова // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2019. - № 2. - C. 3-16.

7. Ефремова, Е. В. Проблемы профилактики тромботических осложнений у больных Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями / Е. В. Ефремова, Е. С. Милеева, Л. П. Папаян [и др.] // Вестник гематологии. - 2022. - № 2 (18). - C. 52-53.

8. Ефремова, Е. В. Проблема тромботических осложнений при Ph-негативных миелопролиферативных новообразованиях / Е. В. Ефремова, С.В. Волошин, Л.П. Папаян [и др.] // Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа.

- 2022. - № 1. - C. 19-28.

9. Клишо, Е. В. Особенности системы матриксных металлопротеиназ сыворотки крови у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи / Е. В. Клишо, И. В. Кондакова, Е. Л. Чойнзонов [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 1 (10). - С. 55-58.

10. Клишо, Е. В. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе / Е. В. Клишо, И. В. Кондакова, Е. Л. Чойнзонов [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2003. - №2. - С. 62-70.

11. Коржевский, Д. Э. Морфологическая диагностика. Подготовка материала для гистологического исследования и электронной микроскопии: руководство / Д. Э. Коржевский. - Санкт-Петербург : СпецЛит, 2013. - 127 с.

12. Корнеенков, А. А. Вычисление и интерпретация показателей информативности диагностических медицинских технологий / А. А. Корнеенков, С. В. Рязанцев, Е. Э. Вяземская // Медицинский совет. - 2019. - № 20. - С. 45-51.

13. Криволапов, Ю. А. Биопсии костного мозга: научно-практическое издание / Ю. А. Криволапов. - Москва : Практическая медицина, 2014. - 528 с.

14. Ланг, Т. А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сессик; пер. с англ. под. ред. В.П. Леонова. - Москва : Практическая медицина, 2011. - 480 с.

15. Лисина, Е. Г. Клинико-лабораторные особенности эссенциального тромбоцитоза и первичного миелофиброза в зависимости от мутационного статуса генов JAK2 и CALR1 / Е. Г. Лисина, Н. Т. Сиордия, П. А. Бутылин [и др.] // Онкогематология. - 2017. - № 3. - С. 8-16.

16. Мальков, П. Г. Основы обеспечения качества в гистологической лабораторной технике: руководство. / П. Г. Мальков, Г. А. Франк, Н. В. Данилова [и др.]. - Москва : Издательство у Никитских ворот, 2011. - 108 с.

17. Меликян, А. Л. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Р^негативных миелопролиферативных новообразований (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2024 г.) / А. Л. Меликян, И. Н. Суборцева, А.

М. Ковригина [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2024. - № 3 (17). - C. 291334.

18. Меликян, А. Л. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.) / А. Л. Меликян, А. М. Ковригина, И. Н. Суборцева [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2021. - № 2 (14). - C. 262298.

19. Наркевич, А. Н. Настольная книга автора медицинской диссертации : пособие / А. Н. Наркевич, К. А. Виноградов. - Москва : ИНФРА-М, 2023. - 454 с.

20. Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации : Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323 -ФЗ : принят Государственной думой 1 ноября 2011 года : одобрен Советом Федерации 9 ноября 2011 года // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2011. - № 48. - Ст. 6724.

21. О персональных данных : Федеральный закон от 27.07.2006 № 152-ФЗ : принят Государственной думой 8 июля 2006 года : одобрен Советом Федерации 14 июля 2006 года // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2006. - № 31. - Ст. 3451.

22. Перечень редких (орфанных) заболеваний. - Текст : электронный // Министерство здравоохранения Российской Федерации [сайт]. - URL : https://minzdrav.gov.ru/documents/9774-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy (дата обращения: 12.09.2024).

23. Силина, Н. Н. Влияние терапии на агрегатное состояние крови у больных Ph-негативными миелопролиферативными новообразованиями / Н. Н. Силина, Н. Е. Корсакова, О. Г. Головина [и др.] // Трансфузиология. - 2022. - № 1 (23). - C. 6879.

24. Силютина, А. А. Модели миелофиброза (обзор литературы и собственные данные) / А. А. Силютина, И. И. Гин, Н. М. Матюхина [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2017. - № 1 (10). - C. 75-84.

25. Силютина, А. А. Спектр про- и антифибротических факторов в сыворотке у пациентов с хроническими миелопролиферативными заболеваниями / А. А. Силютина, Н. М. Матюхина, Е. Г. Лисина [и др.] // Клиническая онкогематология. - 2017. - № 4 (10). - C. 479-484.

26. Сычугов, Г. В. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в очагах пневмофиброза у работников плутониевого производства / Г. В. Сычугов, Е. Л. Казачков, Т. В. Азизова [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2019. - № 10 (178). - C. 86-89.

27. Танана, О. С. Клиническое значение копептина и матриксных металлопротеиназ у мужчин с острым коронарным синдромом / О. С. Танана, И. А. Сукманова, И. В. Пономаренко // Кардиология. - 2017. - № 3S (57). - C. 32-39.

28. Унгуряну, Т. Н. Краткие рекомендации по описанию, статистическому анализу и представлению данных в научных публикациях / Т. Н. Унгуряну, А. М. Гржибовский // Экология человека. - 2011. - № 5. - C. 55-60.

29. Ярмолинская, М. И. Матриксные металлопротеиназы и ингибиторы: классификация, механизм действия / М. И. Ярмолинская, А. С. Молотков, В. М. Денисова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 1 (61). - C. 113125.

30. Akpinar, T. S. MPL W515L/K mutations in chronic myeloproliferative neoplasms / T. Akpinar, V. Hancer, M. Nakaci [et al.] // Turkish journal of haematology: official journal of turkish society of haematology. - 2013. - № 1 (30). - P. 8-12.

31. Alfaddagh, A. Inflammation and cardiovascular disease: from mechanisms to therapeutics / A. Alfaddagh, S. Martin, T. Leucker // American journal of preventive cardiology. - 2020. - №4. - P. 100130.

32. Ali, M. A. M. Titin is a target of matrix metalloproteinase-2: implications in myocardial ischemia/reperfusion injury / M. A. M. Ali, W. J. Cho, B. Hudson [et al.] // Circulation. - 2010. - № 20 (122). - P. 2039-2047.

33. Alp, E. Analysis of MMP-7 and TIMP-2 gene polymorphisms in coronary artery disease and myocardial infarction: a turkish case-control study / E. Alp, A. Yilmaz,

M. Tulmac [et al.] // The Kaohsiung journal of medical sciences. - 2017. - № 2 (33). -P. 78-85.

34. Alvarez-Larran, A. Essential thrombocythaemia with mutation in MPL: clinicopathological correlation and comparison with JAK2V617F-mutated and CALR-mutated genotypes / A. Alvarez-Larran, D. Martinez, L. Arenillas [et al.] // Journal of clinical pathology. - 2018. - № 11 (71). - P. 975-980.

35. Andrikovics, H. Distinct clinical characteristics of myeloproliferative neoplasms with calreticulin mutations / H. Andrikovics, T. Krahling, K. Balassa [et al.] // Haematologica. - 2014. - № 7 (99). - P. 1184-1190.

36. Asp, J. Mutation status of essential thrombocythemia and primary myelofibrosis defines clinical outcome / J. Asp, B. Andreasson, U. Hansson [et al.] // Haematologica. - 2016. - № 4 (101). - P. 129-132.

37. Ayer, M. The impact of mean platelet volume (MPV) and JAK-2 mutation on thrombosis in chronic myeloproliferative diseases / M. Ayer, I. Menken, M. Yamak [et al.] // Indian journal of hematology & blood transfusion: an official journal of Indian society of hematology and blood transfusion. - 2017. - № 2 (33). - P. 181-187.

38. Baghirova, S. Nuclear matrix metalloproteinase-2 in the cardiomyocyte and the ischemic-reperfused heart / S. Baghirova, B. G. Hughes, M. Poirier [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2016. - №94. - P. 153-161.

39. Barbui, T. Initial bone marrow reticulin fibrosis in polycythemia vera exerts an impact on clinical outcome / T. Barbui, J. Thiele, F. Passamonti [et al.] // Blood. - 2012. - № 10 (119). - P. 2239-2241.

40. Barbui, T. Addressing and proposing solutions for unmet clinical needs in the management of myeloproliferative neoplasm-associated thrombosis: A consensus-based position paper / T. Barbui, V. D. Stefano, A. Falanga [et al.] // Blood cancer journal. -2019. - № 8 (9). - P. 61.

41. Barker, H. E. LOXL2-mediated matrix remodeling in metastasis and mammary gland involution / H. E. Barker, J. Chang, T. R. Cox [et al.] // Cancer research. - 2019. -№ 19 (79). - P. 5123.

42. Barosi, G. Type 1 CALR mutation allele frequency correlates with CD34/CXCR4 expression in myelofibrosis-type megakaryocyte dysplasia: A mechanism of disease progression? / G. Barosi, R. Campanelli, P. Catarsi [et al.] // Blood cancer journal. - 2024. - № 1 (14). - P. 18.

43. Bland, M. An introduction to medical statistics / M. Bland. - 3rd ed. - Oxford: Oxford University Press, 2000. - 347 p.

44. Boiocchi, L. Thrombopoietin receptor agonist therapy in primary immune thrombocytopenia is associated with bone marrow hypercellularity and mild reticulin fibrosis but not other stromal abnormalities / L. Boiocchi, A. Orazi, W. Ghanima [et al.] // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian academy of pathology, Inc. - 2012. - № 1 (25). - P. 65-74.

45. Brew, K. The tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): an ancient family with structural and functional diversity / Brew K., Nagase H. // Biochimica et biophysica acta. - 2010. - № 1 (1803). - P. 55-71.

46. Buesche, G. Marrow fibrosis predicts early fatal marrow failure in patients with myelodysplastic syndromes / G. Buesche, H. Teoman, W. Wilczak [et al.] // Leukemia. -2008. - № 2 (22). - P. 313-322.

47. Buxhofer-Ausch, V. Decanucleotide insertion polymorphism of F7 significantly influences the risk of thrombosis in patients with essential thrombocythemia / V. Buxhofer-Ausch, D. Olcaydu, B. Gisslinger [et al.] // European journal of haematology. - 2014. - № 2 (93). - P. 103-111.

48. Campanelli, R. Evaluation of the bioactive and total transforming growth factor P1 levels in primary myelofibrosis / R. Campanelli, V. Rosti, L. Villani [et al.] // Cytokine. - 2011. - № 1 (53). - P. 100-106.

49. Carobbio, A. Leukocytosis is a risk factor for thrombosis in essential thrombocythemia: interaction with treatment, standard risk factors, and JAK2 mutation status / A. Carobbio, G. Finazzi, V. Guerini [et al.] // Blood. - 2007. - № 6 (109). - P. 2310-2313.

50. Cauwe, B. Intracellular substrate cleavage: a novel dimension in the biochemistry, biology and pathology of matrix metalloproteinases / B. Cauwe, G.

Opdenakker // Critical reviews in biochemistry and molecular biology. - 2010. - № 5 (45). - P. 351-423.

51. Chang, N. Sphingosine 1 -phosphate receptors negatively regulate collagen type I/III expression in human bone marrow-derived mesenchymal stem cell / N. Chang, L. Xiu, L. Li // Journal of cellular biochemistry. - 2014. - № 2 (115). - P. 359-367.

52. Chen, C.-C. Frequencies, clinical characteristics, and outcome of somatic CALR mutations in JAK2-unmutated essential thrombocythemia / C.-C. Chen, J.-P. Gau, H.-J. Chou [et al.] // Annals of hematology. - 2014. - № 12 (93). - P. 2029-2036.

53. Chia, Y. C. Molecular genetics of thrombotic myeloproliferative neoplasms: implications in precision oncology / Y. C. Chia, M. J. Asmaa, M. Ramli [et al.] // Diagnostics. - 2023. - № 1 (13). - P. 163.

54. Clarke, M. S. Contraction-induced cell wounding and release of fibroblast growth factor in heart / M. S. Clarke, R. Caldwell, H. Chiao [et al.] // Circulation research. - 1995. - № 6 (76). - P. 927-934.

55. Coombe, D. R. Heparan sulfate-protein interactions: therapeutic potential through structure-function insights / D. R. Coombe, W. C. Kett // Cellular and molecular life sciences: CMLS. - 2005. - № 4 (62). - P. 410-424.

56. Cui, N. Biochemical and biological attributes of matrix metalloproteinases / N. Cui, M. Hu, R. A. Khalil // Progress in molecular biology and translational science. -2017. - №147. - P. 1-73.

57. Dasse, E. Tissue inhibitor of metalloproteinase-1 promotes hematopoietic differentiation via caspase-3 upstream the MEKK1/MEK6/p38alpha pathway / E. Dasse, L. Bridoux, T. Baranek [et al.] // Leukemia. - 2007. - № 4 (21). - P. 595-603.

58. Ducharme, A. Targeted deletion of matrix metalloproteinase-9 attenuates left ventricular enlargement and collagen accumulation after experimental myocardial infarction / A. Ducharme, S. Frantz, M. Aikawa [et al.] // The journal of clinical investigation. - 2000. - № 1 (106). - P. 55-62.

59. Falchi, L. Assessing the thrombotic risk of patients with essential thrombocythemia in the genomic era / L. Falchi, H. M. Kantarjian, S. Verstovsek // Leukemia. - 2017. - № 9 (31). - P. 1845-1854.

60. Ferreira, C. S. Somatic mutations in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms / C. S. Ferreira, B. Polo, J. F. Lacerda // Seminars in hematology. - 2018. - № 4 (55). - P. 215-222.

61. Ferroni, P. Serum metalloproteinase 9 levels in patients with coronary artery disease: a novel marker of inflammation / P. Ferroni, S. Basili, F. Martini [et al.] // Journal of investigative medicine: The official publication of the American federation for clinical research. - 2003. - № 5 (51). - P. 295-300.

62. Finazzi, G. Essential thrombocythemia / G. Finazzi, C. Harrison // Seminars in hematology. - 2005. - № 4 (42). - P. 230-238.

63. Finazzi, M. C. CALR mutation, MPL mutation and triple negativity identify patients with the lowest vascular risk in primary myelofibrosis / M. C. Finazzi, A. Carobbio, F. Cervantes [et al.] // Leukemia. - 2015. - № 5 (29). - P. 1209-1210.

64. Florence, J. M. Metalloproteinase-9 contributes to endothelial dysfunction in atherosclerosis via protease activated receptor-1 / J. M. Florence, A. Krupa, L. M. Booshehri [et al.] // PloS One. - 2017. - № 2 (12). - P. e0171427.

65. Flosdorf, N. Proinflammatory phenotype of iPS cell-derived JAK2 V617F megakaryocytes induces fibrosis in 3D in vitro bone marrow niche / N. Flosdorf, J. Bohnke, M. de Toledo [et al.] // Stem cell reports. - 2024. - №19. - P. 224-238.

66. Forte, D. The tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) promotes survival and migration of acute myeloid leukemia cells through CD63/PI3K/Akt/p21 signaling / D. Forte, V. Salvestrini, G. Corradi [et al.] // Oncotarget. - 2016. - № 2 (8). -P. 2261-2274.

67. Frangogiannis, N. G. Regulation of the inflammatory response in cardiac repair / N. G. Frangogiannis // Circulation research. - 2012. - № 1 (110). - P. 159-173.

68. Gangaraju, R. Thrombotic, inflammatory, and HIF-regulated genes and thrombosis risk in polycythemia vera and essential thrombocythemia / R. Gangaraju, J. Song, S. J. Kim [et al.] // Blood Advances. - 2020. - № 6 (4). - P. 1115-1130.

69. Gangat, N. Mutations and thrombosis in essential thrombocythemia: prognostic interaction with age and thrombosis history / N. Gangat, E. A. Wassie, T. L. Lasho [et al.] // European journal of haematology. - 2015. - № 1 (94). - P. 31-36.

70. Gangat, N. One thousand patients with essential thrombocythemia: the Mayo Clinic experience / N. Gangat, O. Karrar, A. Al-Kali [et al.] // Blood cancer journal. -2024. - № 1 (14). - P. 11.

71. Gao, L. Degradation of cardiac myosin light chain kinase by matrix metalloproteinase-2 contributes to myocardial contractile dysfunction during ischemia/reperfusion / L. Gao, Y.-J. Zheng, S.-S. Gu [et al.] // Journal of molecular and cellular cardiology. - 2014. - (77). - P. 102-112.

72. Genovese, F. Plasma levels of PRO-C3, a type III collagen synthesis marker, are associated with arterial stiffness and increased risk of cardiovascular death / F. Genovese, I. Goncalves, S. H. Nielsen [et al.] // Atherosclerosis. - 2024. - (388). - P. 117420.

73. Goudot, G. Arterial stiffening with ultrafast ultrasound imaging gives new insight into arterial phenotype of vascular Ehlers-Danlos mouse models / G. Goudot, C. Papadacci, B. Dizier [et al.] // Ultraschall in Der Medizin (Stuttgart, Germany: 1980). - 2019. - № 6 (40). - P. 734-742.

74. Guglielmelli, P. CALR mutation burden in essential thrombocythemia and disease outcome / P. Guglielmelli, N. Szuber, N. Gangat [et al.] // Blood. - 2024. - P. blood.2023023428.

75. Hanna, A. The role of the TGF-ß superfamily in myocardial infarction / A. Hanna, N. G. Frangogiannis // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2019. - №6. - P. 140.

76. Harris, Z. Characterization of myeloproliferative neoplasms in the paediatric and young adult population / Z. Harris, H. Kaizer, A. Wei [et al.] // British journal of Haematology. - 2023. - № 3 (201). - P. 449-458.

77. Hasselbalch, H. C. The pathobiology of thrombosis, microvascular disease, and hemorrhage in the myeloproliferative neoplasms / H. C. Hasselbalch, M. Elvers, A. I. Schafer // Blood. - 2021. - № 16 (137). - P. 2152-2160.

78. Hattori, N. Megakaryopoiesis and platelet function in polycythemia vera and essential thrombocythemia patients with JAK2 V617F mutation / N. Hattori, K. Fukuchi,

H. Nakashima [et al.] // International journal of hematology. - 2008. - № 2 (88). - P. 181-188.

79. Hayakawa, T. Growth-promoting activity of tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) for a wide range of cells. A possible new growth factor in serum / T. Hayakawa, K. Yamashita, K. Tanzawa [et al.] // FEBS letters. - 1992. - № 1 (298). - P. 29-32.

80. Hayakawa, T. Cell growth-promoting activity of tissue inhibitor of metalloproteinases-2 (TIMP-2) / T. Hayakawa, K. Yamashita, E. Ohuchi [et al.] // Journal of cell science. - 1994. - №107. - P. 2373-2379.

81. Hergeth, S. P. Characterization and functional analysis of osteoblast-derived fibulins in the human hematopoietic stem cell niche / S. P. Hergetha, W. K. Aicherb, M. Essla [et al.] // Experimental hematology. - 2008. - № 8 (36). - P. 1022-1034.

82. Hintermair, S. Evaluation of vascular events in patients with myeloproliferative syndromes and mutations of either the januskinase-2 or calreticulin gene at the university hospital Krems from 2008 to 2015 / S. Hintermair, E. Zwickl-Traxler, M. Pecherstorfer [et al.] // Oncotarget. - 2018. - № 9 (9). - P. 8450-8462.

83. Hobbs, G. S. Clinical and molecular genetic characterization of myelofibrosis / G. S. Hobbs, R. K. Rampal // Current opinion in hematology. - 2015. - № 2 (22). - P. 177.

84. House, S. L. Fibroblast growth factor 2 mediates isoproterenol-induced cardiac hypertrophy through activation of the extracellular regulated kinase / S. L. House, B. E. House, B. Glascock [et al.] // Molecular and cellular pharmacology. - 2010. - № 4 (2).

- P. 143-154.

85. Ivanyi, J. L. Significance of the JAK2V617F mutation in patients with chronic myeloproliferative neoplasia / J. L. Ivanyi J. L., E. Marton, M. Plander // Orvosi Hetilap.

- 2011. - № 45 (152). - P. 1795-1803.

86. Jackson, H. W. TIMPs: versatile extracellular regulators in cancer / H. W. Jackson, V. Defamie, P. Waterhouse [et al.] // Nature reviews. Cancer. - 2017. - № 1 (17). - P. 38-53.

87. Jacob-Ferreira, A. L. Phosphorylation status of 72 kDa MMP-2 determines its structure and activity in response to peroxynitrite / A. L. Jacob-Ferreira, M. Y. Kondo, P. K. Baral [et al.] // PLOS one. - 2013. - № 8 (8). - P. e71794.

88. Jobin, P. G. New intracellular activities of matrix metalloproteinases shine in the moonlight / P. G. Jobin, G. S. Butler, C. M. Overall // Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research. - 2017. - № 11 Pt A (1864). - P. 2043-2055.

89. Johnson, J. L. Suppression of atherosclerotic plaque progression and instability by tissue inhibitor of metalloproteinase-2 - Involvement of macrophage migration and apoptosis / J. L. Johnson, A. H. Baker, K. Oka [et al.] // Circulation. - 2006. - (113). - P. 2435-2444.

90. Kai, H. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes / H. Kai, H. Ikeda, H. Yasukawa // Journal of the American college of cardiology. - 1998. - № 2 (32). - P. 368-372.

91. Kapoor, C. Seesaw of matrix metalloproteinases (MMPs) / C. Kapoor, S. Vaidya, V. Wadhwan [et al.] // Journal of cancer research and therapeutics. - 2016. - № 1 (12). - P. 28-35.

92. Kaye, D. Role of transiently altered sarcolemmal membrane permeability and basic fibroblast growth factor release in the hypertrophic response of adult rat ventricular myocytes to increased mechanical activity in vitro / D. Kaye, D. Pimental, S. Prasad [et al.] // The journal of clinical investigation. - 1996. - № 2 (97). - P. 281-291.

93. Kelliher, S. Thrombosis in myeloproliferative neoplasms: A clinical and pathophysiological perspective / S. Kelliher, A. Falanga // Thrombosis update. - 2021. -(5). - P. 100081.

94. Kelly, D. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study / D. Kelly, G. Cockerill, L. L. Ng [et al.] // European heart journal. - 2007. - № 6 (28). - P. 711-718.

95. Kim, H.-Y. Effects of CALR-mutant type and burden on the phenotype of myeloproliferative neoplasms / H.-Y. Kim, Y. Han, J. H. Jang [et al.] // Diagnostics (Basel, Switzerland). - 2022. - № 11 (12). - P. 2570.

96. Klein, G. Collagen type VI in the human bone marrow microenvironment: a strong cytoadhesive component / G. Klein, C. A. Muller, E. Tille [et al.] // Blood. - 1995.

- № 5 (86). - P. 1740-1748.

97. Ko, T. Cardiac fibroblasts regulate the development of heart failure via Htra3-TGF-ß-IGFBP7 axis / T. Ko, S. Nomura, S. Yamada [et al.] // Nature communications. -2022. - № 1 (13). - P. 3275.

98. Kobuch, J. TIMP-1 signaling via CD63 triggers granulopoiesis and neutrophilia in mice / J. Kobuch, H. Cui, B. Grünwald [et al.] // Haematologica. - 2015. - № 8 (100).

- P. 1005-1013.

99. Kong, C. H. Characteristics of aortic wall extracellular matrix in patients with acute myocardial infarction: tissue microarray detection of collagen I, collagen III and elastin levels / C. H. Kong, X. Y. Lina, C. C. Wooc [et al.] // Interactive cardiovascular and thoracic surgery. - 2013. - № 1 (16). - P. 11-15.

100. Krahling, T. Co-occurrence of myeloproliferative neoplasms and solid tumors is attributed to a synergism between cytoreductive therapy and the common TERT polymorphism rs2736100 / T. Krahling, K. Balassa, K. P. Kiss [et al.] // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: A Publication of the American association for cancer research, cosponsored by the American society of preventive oncology. - 2016. -№ 1 (25). - P. 98-104.

101. Kremastiotis, G. Disparate effects of MMP and TIMP modulation on coronary atherosclerosis and associated myocardial fibrosis / G. Kremastiotis, I. Handa, C. Jackson [et al.] // Scientific reports. - 2021. - № 1 (11). - P. 23081.

102. Kroger, N. Rapid regression of bone marrow fibrosis after dose-reduced allogeneic stem cell transplantation in patients with primary myelofibrosis / N. Kroger, J. Thielec, A. Zandera [et al.] // Experimental hematology. - 2007. - № 11 (35). - P. 17191722.

103. Kuivaniemi, H. Type III collagen (COL3A1): Gene and protein structure, tissue distribution, and associated diseases / H. Kuivaniemi, G. Tromp // Gene. - 2019. -(707). - P. 151-171.

104. Kvasnicka, H. M. Problems and pitfalls in grading of bone marrow fibrosis, collagen deposition and osteosclerosis - a consensus-based study / H. M. Kvasnicka, C. Beham-Schmid, R. Bob [et al.] // Histopathology. - 2016. - № 6 (68). - P. 905-915.

105. Kvasnicka, H. M. The impact of clinicopathological studies on staging and survival in essential thrombocythemia, chronic idiopathic myelofibrosis, and polycythemia rubra vera / H. M. Kvasnicka, J. Thiele // Seminars in thrombosis and hemostasis. - 2006. - № 4 Pt 2 (32). - P. 362-371.

106. Lahdentausta, L. Serum MMP-9 diagnostics, prognostics, and activation in acute coronary syndrome and its recurrence / L. Lahdentausta, J. Leskela, A. Winkelmann [et al.] // Journal of cardiovascular translational research. - 2018. - № 3 (11). - P. 210220.

107. Lapidot, T. Mechanism of human stem cell migration and repopulation of NOD/SCID and B2mnull NOD/SCID mice. The role of SDF-1/CXCR4 interactions / T. Lapidot // Annals of the New York academy of sciences. - 2001. - (938). - P. 83-95.

108. Le Bousse-Kerdilés, M. C. Differential expression of transforming growth factor-beta, basic fibroblast growth factor, and their receptors in CD34+ hematopoietic progenitor cells from patients with myelofibrosis and myeloid metaplasia / M.-C. Le Bousse-Kerdiles, S. Chevillard, A. Charpentier [et al.] // Blood. - 1996. - № 12 (88). -P. 4534-4546.

109. Le Coniat, M. The human homolog of the myeloproliferative virus maps to chromosome band 1p34 / M. Le Coniat, M. Souyri, I. Vigon [et al.] // Human genetics. -1989. - № 2 (83). - P. 194-196.

110. Lee, M.-H. Identification of the extracellular matrix (ECM) binding motifs of tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP)-3 and effective transfer to TIMP-1 / M.-H. Lee, S. Atkinson, G. Murphy // The journal of biological chemistry. - 2007. - № 9 (282).

- P. 6887-6898.

111. Lee-Thedieck, C. The extracellular matrix of hematopoietic stem cell niches / C. Lee-Thedieck, P. Schertl, G. Klein // Advanced drug delivery reviews. - 2022. - (181).

- P. 114069.

112. Leiva, O. Outcomes of patients with myeloproliferative neoplasms admitted with myocardial infarction: insights from national inpatient sample / O. Leiva, Y. Xia, E. Siddiqui [et al.] // JACC. CardioOncology. - 2023. - № 4 (5). - P. 457-468.

113. Lekovic, D. Easily applicable predictive score for differential diagnosis of prefibrotic primary myelofibrosis from essential thrombocythemia / D. Lekovic, A. Bogdanovic, M. Sobas [et al.] // Cancers. - 2023. - № 16 (15). - P. 4180.

114. Levesque, J. P. Mobilization by either cyclophosphamide or granulocyte colony-stimulating factor transforms the bone marrow into a highly proteolytic environment / J.-P. Levesquea, J. Hendya, Y. Takamatsu [et al.] // Experimental hematology. - 2002. - № 5 (30). - P. 440-449.

115. Li, M. O. TGF-beta: a master of all T cell trades / M. O. Li, R. A. Flavell // Cell. - 2008. - № 3 (134). - P. 392-404.

116. Liang, T. TIMP-1 inhibits proliferation and osteogenic differentiation of hBMSCs through Wnt/p-catenin signaling / T. Liang, W. Gao, L. Zhu [et al.] // Bioscience reports. - 2019. - № 1 (39). - P. BSR20181290.

117. Lopes, J. Type VIII collagen mediates vessel wall remodeling after arterial injury and fibrous cap formation in atherosclerosis / J. Lopes, E. Adiguzel, S. Gu [et al.] // The American journal of pathology. - 2013. - № 6 (182). - P. 2241-2253.

118. Malara, A. Megakaryocytes contribute to the bone marrow-matrix environment by expressing fibronectin, type IV collagen, and laminin / A. Malara, M. Currao, C. Gruppi [et al.] // Stem cells (Dayton, Ohio). - 2014. - № 4 (32). - P. 926-937.

119. Marchioli, R. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera / R. Marchioli, G. Finazzi, R. Landolf [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American society of clinical oncology. - 2005. - № 10 (23). - P. 2224-2232.

120. Mata, K. M. Combining two potential causes of metalloproteinase secretion causes abdominal aortic aneurysms in rats: a new experimental model / K. M. Mata, P. S. Prudente, F. S. Rocha [et al.] // International journal of experimental pathology. - 2011. - № 1 (92). - P. 26-39.

121. Michiels, J. J. WHO clinical molecular and pathological (WHO-CMP) features of congenital MPLS505N and the acquired MPLW515l/K mutated essential thrombocythemia and myelofibrosis / J. J. Michiels, A. Pich, H. de Raeve [et al.] // Journal of hematology & thromboembolic diseases. - 2014. - № 6 (2). - P.181

122. Mosquera-Orgueira, A. Machine learning improves risk stratification in myelofibrosis: An analysis of the Spanish registry of myelofibrosis / A. Mosquera-Orgueira, M. Perez-Encinas, A. Hernandez-Sanchez [et al.] // HemaSphere. - 2023. - № 1 (7). - P. e818.

123. Mukherjee, R. Selective spatiotemporal induction of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 transcription after myocardial infarction / R. Mukherjee, J. T. Mingoia, J. A. Bruce [et al.] // American journal of physiology. heart and circulatory physiology. - 2006. - № 5 (291). - P. H2216-2228.

124. Murphy, G. Mechanisms for pro matrix metalloproteinase activation / G. Murphy, H. Stanton, S. Cowell [et al.] // APMIS: acta pathologica, microbiologica, et immunologica Scandinavica. - 1999. - № 1 (107). - P. 38-44.

125. Nahm, F. S. Receiver operating characteristic curve: overview and practical use for clinicians / F. S. Nahm // Korean journal of anesthesiology. - 2022. - № 1 (75). -P. 25-36.

126. Nangalia, J. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2 / J. Nangalia, C.E. Massie, E.J. Baxter [et al.] // The New England journal of medicine. - 2013. - № 25 (369). - P. 2391-2405.

127. Nilsson, L. Early measurements of plasma matrix metalloproteinase-2 predict infarct size and ventricular dysfunction in ST-elevation myocardial infarction / L. Nilsson, J. Hallen, D. Atar [et al.] // Heart. - 2012. - № 1 (98). - P. 31-36.

128. Nilsson, S. K. Immunofluorescence characterization of key extracellular matrix proteins in murine bone marrow in situ / S. K. Nilsson, M. E. Debatis, M. S. Dooner [et al.] // The journal of histochemistry and cytochemistry: Official journal of the histochemistry society. - 1998. - № 3 (46). - P. 371-377.

129. Pardanani, A. D. MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients / A. D. Pardanani, R. L. Levine, T. Lasho [et al.] // Blood. - 2006. - № 10 (108). - P. 3472-3476.

130. Parker, T. G. Peptide growth factors can provoke «fetal» contractile protein gene expression in rat cardiac myocytes / T. G. Parker, S. E. Packer, M. D. Schneider // The journal of clinical investigation. - 1990. - № 2 (85). - P. 507-514.

131. Parodi, S. The clinical meaning of the area under a receiver operating characteristic curve for the evaluation of the performance of disease markers / S. Parodi, D. Verda, F. Bagnasco [et al.] // Epidemiology and health. - 2022. - (44). - P. e2022088.

132. Passamonti, F. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia / F. Passamonti, E. Rumi, E. Pungolino [et al.] // The American journal of medicine. - 2004. - № 10 (117). - P. 755761.

133. Passamonti, F. Prognostic factors for thrombosis, myelofibrosis, and leukemia in essential thrombocythemia: a study of 605 patients / F. Passamonti, E. Rumi, L. Arcaini [et al.] // Haematologica. - 2008. - № 11 (93). - P. 1645-1651.

134. Passamonti, F. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications / F. Passamonti, E. Rumi, D. Pietra [et al.] // Leukemia. - 2010. - № 9 (24). - P. 1574-1579.

135. Patriarca, A. Is the absence of JAK2 mutation a risk factor for bleeding in essential thrombocythemia? An analysis of 106 patients / A. Patriarca, F. Pompetti, R. Malizia [et al.] // Blood transfusion = Trasfusione del sangue. - 2010. - № 1 (8). - P. 2127.

136. Pellegrini, L. Crystal structure of fibroblast growth factor receptor ectodomain bound to ligand and heparin / L. Pellegrini, D. F. Burke, F. von Delft [et al.] // Nature. -2000. - № 6807 (407). - P. 1029-1034.

137. Penka, M. JAK2 mutation and additional thrombophilic markers predispose to thrombosis in myeloproliferative diseases with thrombocythemia / M. Penka, J. Schwarz, M. Doubek [et al.] // Blood. - 2008. - № 11 (112). - P. 5257.

138. Perram, J. Innovative strategies to improve hematopoietic stem cell transplant outcomes in myelofibrosis / J. Perram, D. M. Ross, D. McLornan [et al.] // American journal of hematology. - 2022. - № 11 (97). - P. 1464-1477.

139. Pich, A. JAK2V617F mutation and allele burden are associated with distinct clinical and morphological subtypes in patients with essential thrombocythaemia / A. Pich, L. Riera, E. Beggiato [et al.] // Journal of clinical pathology. - 2012. - № 10 (65). - P. 953-955.

140. Pich, A. JAK2V617F, CALR, and MPL mutations and bone marrow histology in patients with essential thrombocythaemia / A. Pich, L. Riera, P. Francia di Celle [et al.] // Acta haematologica. - 2018. - № 4 (140). - P. 234-239.

141. Plo, I. Genetic alterations of the thrombopoietin/mpl/jak2 axis impacting megakaryopoiesis / I. Plo, C. Bellanne-Chantelot, M. Mosca [et al.] // Frontiers in endocrinology. - 2017. - (8). - P.234

142. Ponce, C. C. The relationship of the active and latent forms of TGF-ß1 with marrow fibrosis in essential thrombocythemia and primary myelofibrosis / C. C. Ponce, M. de Lourdes, F. Chauffaille [et al.] // Medical oncology (Northwood, London, England). - 2012. - № 4 (29). - P. 2337-2344.

143. Ponte, A. L. Granulocyte-colony-stimulating factor stimulation of bone marrow mesenchymal stromal cells promotes CD34+ cell migration via a matrix metalloproteinase-2-dependent mechanism / A. L. Ponte, T. Ribeiro-Fleury, V. Chabot [et al.] // Stem cells and development. - 2012. - № 17 (21). - P. 3162-3172.

144. Popov, V. M. The role of JAK2 mutation in thrombotic complications of chronic myeloproliferative neoplasms / V. M. Popov, M. Onisai, M. Gaman [et al.] // EMJ hema hematology. - 2014. - № 1 (1). - P. 106-113.

145. Pouget, C. FGF signalling restricts haematopoietic stem cell specification via modulation of the BMP pathway / C. Pouget, T. Peterkin, F. C. Simoes [et al.] // Nature communications. - 2014. - (5). - P. 5588.

146. Raghavan, M. Calreticulin in the immune system: ins and outs / M. Raghavan, S. J. Wijeyesakere, L. R. Peters [et al.] // Trends in immunology. - 2013. - № 1 (34). -P. 13-21.

147. Revilla, G. Effect of allogeneic bone marrow-mesenchymal stem cells (BM-MSCs) to accelerate burn healing of rat on the expression of Collagen type I and Integrin a2ß1 / G. Revilla, E. Darwin, Y. Rantam [et al.] // Pakistan journal of biological sciences: PJBS. - 2016. - № 8-9 (19). - P. 345-351.

148. Rossi, L. The tissue inhibitor of metalloproteinases 1 increases the clonogenic efficiency of human hematopoietic progenitor cells through CD63/PI3K/Akt signaling / D. Forte, V. Salvestrini, G. Corradi [et al.] // Experimental hematology. - 2015. - № 11 (43). - P. 974-985.e1.

149. Rotunno, G. Impact of calreticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia / G. Rotunno, C. Mannarelli, P. Guglielmelli [et al.] // Blood. - 2014. - № 10 (123). - P. 1552-1555.

150. Rumi, E. Clinical effect of driver mutations of JAK2, CALR, or MPL in primary myelofibrosis / E. Rumi, D. Pietra, C. Pascutto [et al.] // Blood. - 2014. - № 7 (124). - P. 1062-1069.

151. Rumi, E. Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms / E. Rumi, M. Cazzola // Blood. - 2017. - № 6 (129). - P. 680-692.

152. Sahin, E. The impact of JAK2V617F mutation on Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms / E. Sahin, I. Yonal-Hindilerden, F. Hindilerden [et al.] // Turkish journal of medical sciences. - 2022. - № 1 (52). - P. 150-165.

153. Sanjabi, S. Anti-inflammatory and pro-inflammatory roles of TGF-beta, IL-10, and IL-22 in immunity and autoimmunity / S. Sanjabi, L. A. Zenewicz, M. Kamanaka [et al.] // Current opinion in pharmacology. - 2009. - № 4 (9). - P. 447-453.

154. Satta, J. Evidence for an altered balance between matrix metalloproteinase-9 and its inhibitors in calcific aortic stenosis / J. Satta, J. Oiva, T. Salo [et al.] // The annals of thoracic surgery. - 2003. - № 3 (76). - P. 681-688.

155. Saw, S. Metalloproteases: on the watch in the hematopoietic niche / S. Saw, A. Weiss, R. Khokha, P. D. Waterhouse // Trends in immunology. - 2019. - № 40 (11). - P. 1053-1070.

156. Sawicki, G. Degradation of myosin light chain in isolated rat hearts subjected to ischemia-reperfusion injury: a new intracellular target for matrix metalloproteinase-2 / G. Sawicki, H. Leon, J. Sawicka [et al.] // Circulation. - 2005. - № 4 (112). - P. 544552.

157. Semeniak, D. Proplatelet formation is selectively inhibited by collagen type I through Syk-independent GPVI signaling / D. Semeniak, R. Kulawig, D. Stegner [et al.] // Journal of cell science. - 2016. - № 18 (129). - P. 3473-3484.

158. Shahrabi, S. Expression of CD markers in JAK2V617F positive myeloproliferative neoplasms: Prognostic significance / S. Shahrabi, A. Ehsanpour, S. Heidary [et al.] // Oncology reviews. - 2018. - № 2 (12). - P. 373.

159. Siri, A. Different susceptibility of small and large human tenascin-C isoforms to degradation by matrix metalloproteinases / A. Siri, V. Knauper, N. Veirana [et al.] // The journal of biological chemistry. - 1995. - № 15 (270). - P. 8650-8654.

160. Skalska, A. The relationship between pulse wave velocity and indexes of collagen synthesis in hypertensive patients, according to the level of systolic blood pressure / A. Skalska, J. Gasowski, M. Cwynar [et al.] // Journal of human hypertension. - 2005. - № 9 (19). - P. 731-735.

161. Soder, P. - O. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in blood as markers for early atherosclerosis in subjects with chronic periodontitis / P. - O. Soder, J. H. Meurman, T. Jogestrand [et al.] // Journal of periodontal research. - 2009. - № 4 (44). - P. 452-458.

162. Speletas, M. Correlations of JAK2-V617F mutation with clinical and laboratory findings in patients with myeloproliferative disorders / M. Speletas, E. Katodritou, C. Daiou [et al.] // Leukemia research. - 2007. - № 8 (31). - P. 1053-1062.

163. Spinale, F. G. Membrane-associated matrix proteolysis and heart failure / F. G. Spinale, J. S. Janicki, M. R. Zile // Circulation research. - 2013. - № 1 (112). - P. 195-208.

164. Spivak, J. L. Polycythemia vera: myths, mechanisms, and management / J. L. Spivak // Blood. - 2002. - № 13 (100). - P. 4272-4290.

165. Steinl, C. Release of matrix metalloproteinase-8 during physiological trafficking and induced mobilization of human hematopoietic stem cells / C. Steinl, M. Essl, T. D. Schreiber [et al.] // Stem cells and development. - 2013. - № 9 (22). - P. 1307-1318.

166. Stuckey, R. Recent advances in the use of molecular analyses to inform the diagnosis and prognosis of patients with polycythaemia vera / R. Stuckey, M. T. Gomez-Casares // International journal of molecular sciences. - 2021. - № 9 (22). - P. 5042.

167. Swerdlow, S.H. Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harris [et al.]; WHO. - revised 4th ed. - Lyon: IARC, 2017. - 585 p.

168. Takata, Y. Association between thromboembolic events and the JAK2 V617F mutation in myeloproliferative neoplasms / Y. Takata, R. Seki, T. Kanajii // The Kurume medical journal. - 2014. - № 3-4 (60). - P. 89-97.

169. Tefferi, A. Myelofibrosis with myeloid metaplasia / A. Tefferi // The New England journal of medicine. - 2000. - № 17 (342). - P. 1255-1265.

170. Tefferi, A. Revised response criteria for myelofibrosis: International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) and European LeukemiaNet (ELN) consensus report / A. Tefferi, F. Cervantes, R. Mesa [et al.] // Blood. - 2013. - № 8 (122). - P. 1395-1398.

171. Tefferi, A. CALR vs JAK2 vs MPL-mutated or triple-negative myelofibrosis: clinical, cytogenetic and molecular comparisons / A. Tefferi, T. L. Lasho, C. M. Finke [et al.] // Leukemia. - 2014. - № 7 (28). - P. 1472-1477.

172. Tefferi, A. CALR and ASXL1 mutations-based molecular prognostication in primary myelofibrosis: an international study of 570 patients / A. Tefferi, P. Guglielmelli, T. L. Lasho [et al.] // Leukemia. - 2014. - № 7 (28). - P. 1494-1500.

173. Tefferi, A. Primary myelofibrosis: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management / A. Tefferi // American journal of hematology. - 2014. -№ 9 (89). - P. 915-925.

174. Tefferi, A. Long-term survival and blast transformation in molecularly annotated essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis / A. Tefferi, P. Guglielmelli, D. R. Larson [et al.] // Blood. - 2014. - № 16 (124). - P. 2507-2513.

175. Teofili, L. Markers of myeloproliferative diseases in childhood polycythemia vera and essential thrombocythemia / L. Teofili, F. Giona, M. Martini // Journal of clinical oncology: Official journal of the American society of clinical oncology. - 2007. - № 9 (25). - P. 1048-1053.

176. Thiele, J. Hematopathologic findings in chronic idiopathic myelofibrosis / J. Thiele, H. M. Kvasnicka // Seminars in oncology. - 2005. - № 4 (32). - P. 380-394.

177. Thiele, J. Grade of bone marrow fibrosis is associated with relevant hematological findings-a clinicopathological study on 865 patients with chronic idiopathic myelofibrosis / J. Thiele, H. M. Kvasnicka // Annals of hematology. - 2006. -№ 4 (85). - P. 226-232.

178. Trentini, A. Sex-related differences of matrix metalloproteinases (MMPs): New perspectives for these biomarkers in cardiovascular and neurological diseases / A. Trentini, M. C. Manfrinato, M. Castellazzi [et al.] // Journal of personalized medicine. -2022. - № 8 (12). - P. 1196.

179. Turnbull, J. E. Identification of the basic fibroblast growth factor binding sequence in fibroblast heparan sulfate / J. E. Turnbull, D. G. Fernig, Y. Ke [et al.] // The journal of biological chemistry. - 1992. - № 15 (267). - P. 10337-10341.

180. Vagima, Y. MT1-MMP and RECK are involved in human CD34+ progenitor cell retention, egress, and mobilization / Y. Vagima, A. Avigdor, P. Goichberg [et al.] // The journal of clinical investigation. - 2009. - № 3 (119). - P. 492-503.

181. Vaidya, R. Plasma cytokines in polycythemia vera: phenotypic correlates, prognostic relevance, and comparison with myelofibrosis / R. Vaidya, N. Gangat, T. Jimma [et al.] // American journal of hematology. - 2012. - № 11 (87). - P. 1003-1005.

182. Vannucchi, A. M. Philadelphia chromosome-negative chronic myeloproliferative neoplasms: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / A. M. Vannucchi, T. Barbui, F. Cervantes [et al.] // Annals of

oncology: official journal of the European society for medical oncology. - 2015. - №26 (Suppl 5). - P. v85-99.

183. Varghese, F. IHC Profiler: an open-source plugin for the quantitative evaluation and automated scoring of immunohistochemistry images of human tissue samples / F. Varghese, A. B. Bukhari, R. Malhotra [et al.] // PloS One. - 2014. - № 5 (9). - P. e96801.

184. Vigon, I. Molecular cloning and characterization of MPL, the human homolog of the v-mpl oncogene: identification of a member of the hematopoietic growth factor receptor superfamily / A. M. Vannucchi, T. Barbui, F. Cervantes [et al.] // Proceedings of the national academy of sciences. - 1992. - № 12 (89). - P. 5640-5644.

185. Volk, S. W. Type III collagen regulates osteoblastogenesis and the quantity of trabecular bone / S. W. Volk, S. R. Shah, A. J. Cohen [et al.] // Calcified tissue international. - 2014. - № 6 (94). - P. 621-631.

186. Wang, W. Intracellular action of matrix metalloproteinase-2 accounts for acute myocardial ischemia and reperfusion injury / W. Wang, C. J. Schulze, W. L. Suarez-Pinzon [et al.] // Circulation. - 2002. - № 12 (106). - P. 1543-1549.

187. Wolanskyj, A. P. JAK2 mutation in essential thrombocythaemia: clinical associations and long-term prognostic relevance / A. P. Wolanskyj, T. L. Lasho, S. M. Schwager [et al.] // British journal of haematology. - 2005. - № 2 (131). - P. 208-213.

188. Zhang, H. The role of pro-inflammatory cytokines in the pathogenesis of cardiovascular disease / H. Zhang, N. S. Dhalla // International journal of molecular sciences. - 2024. - № 2 (25). - P. 1082.

189. Zhou, H.-Z. Transgenic MMP-2 expression induces latent cardiac mitochondrial dysfunction / H.-Z. Zhoua, X. Maa, M. O. Gray [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2007. - № 1 (358). - P. 189-195.