Патоморфологическая характеристика ангиогенеза перитуморозной зоны светлоклеточного рака почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Климачев Илья Владимирович

• Климачев Илья Владимирович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Климачев Илья Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ АНГИОГЕНЕЗА ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧ-НОМ РАКЕ ПОЧКИ

1.1. Особенности патогенеза светлоклеточного рака почки

1.2. Патоморфология перитуморозной зоны при раке почки

1.3. Прогностические факторы при светлоклеточном раке почки

1.4. Ангиогенез в перитуморозной зоне

1.5. Тучные клетки перитуморозной зоны

1.6. Макрофаги перитуморозной зоны

1.7. Терапия светлоклеточного рака почки, связанная с воздействием

на ангиогенез

1.8. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика клинико-морфологических исследований

2.2. Методы патоморфологического исследования

2.3. Методы иммуногистохимического исследования

2.4. Методы морфометрического исследования

2.5. Методы статистического исследования

Глава 3. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЫ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПАРАМЕТРОВ АНГИОГЕНЕЗА

3.1. Параметры ангиогенеза в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки в целом

3.2. Параметры ангиогенеза в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки в зависимости от клинико-морфологических параметров

3.3. Количественный анализ тучных клеток в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки в зависимости от клинико-морфо-логических параметров

3.4. Количественный анализ макрофагов в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки в зависимости от клинико-морфо-логических параметров

3.5. Резюме

Глава 4. МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЫ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ И ПАРАМЕТРЫ ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ

4.1. Экспрессия маркеров пролиферации и параметры ангиогенеза

в перитуморозной зоне

4.2. Экспрессия маркеров апоптоза в опухоли и параметры ангиогенеза в перитуморозной зоне

4.3. Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 в клетках светлоклеточного рака почки и параметры ангиогенеза

в перитуморозной зоне

4.4. Плотность воспалительного инфильтрата и экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 в его клетках в зависимости от уровня ангиогенеза в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки

4.5. Резюме

Глава 5. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ СВЯЗИ КЛИНИКО-МОРФОЛО-ГИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ С ПАРАМЕТРАМИ АНГИОГЕНЕЗА В ПЕРИТУМОРОЗНОЙ ЗОНЕ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПОЧКИ

5.1. Корреляционные связи количества сосудов с клинико-морфоло-гическими и молекулярно-биологическими факторами

5.2. Корреляционные связи средней площади сосудов с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами

5.3. Корреляционные связи средней длины окружности сосудов

с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами

5.4. Корреляционные связи среднего диаметра сосудов с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами

5.5. Корреляционные связи суммарной площади сосудов с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами

5.6. Корреляционные связи суммарной длины окружности сосудов с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами

5.7. Корреляционные связи количества макрофагов с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами

5.8. Корреляционные связи количества тучных клеток с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами

5.9. Резюме

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфологическая характеристика ангиогенеза перитуморозной зоны светлоклеточного рака почки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В структуре злокачественных новообразований во всем мире рак почки составляет 3-4% и занимает 10-е место (Османов Ю.И. и др., 2020; Ашырова Ф.С. и др., 2021). Прирост заболеваемости раком почки за последние 10 лет достиг 20 - 42% (Шевченко А.Н. и др., 2020; Грицкевич А.А. и др., 2021). По оценке Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства по изучению рака в мире ежегодно выявляется около 500 тыс. случаев РП и около 175 тыс. человек погибает от этого заболевания (Филимонова У.С. и др., 2020; Мерабишвили В.М. и др., 2021).

В 2019 году в Российской Федерации впервые выявленный РП был диагностирован у 24880 человек, а абсолютное число умерших от данного заболевания составило 8593 пациента (Каприн А.Д. и др., 2020). 40% больных от впервые выявленного РП уже имели III-IV клиническую стадию заболевания. За период с 2007 по 2017 годы прирост заболеваемости РП в РФ составил 42,6% при среднегодовом приросте 3,45%. На данный момент 5-летняя послеоперационная выживаемость больных составляет: при I-II стадии 80-90%, при III стадии - 50-60%, при IV стадии - 5-10% (Шевченко А.Н. и др., 2020).

Светлоклеточный вариант рака почки (СРП), среди всех гистологических вариантов, является наиболее распространенным и составляет 80% из опухолей, возникающих из почечного эпителия (Ковалева О.В. и др., 2020). Наиболее важным молекулярно-биологическим событием, способствующим возникновению СРП, является инактивация гена VHL (von Hippel-Lindau syndrome), что ведет к гиперпродукции факторов роста, ангиогенезу и нарушению процессов апоптоза (Ковалева О.В. и др., 2014).

В последние годы большое внимание уделяется структурным изменениям вблизи злокачественных новообразований различных локализаций (Mairringer T. et al., 1999; Montironi R. et al., 1999; Федосенко К.В. 2002; Фед-осенко К.В. и др., 2002, 2003, 2004, 2005; Авдалян А.М. и др., 2010а, 2010б; Сеньчукова М.А. и др., 2010, 2011; Данилова Н.В. и др., 2019, 2021; Кухнина Л.С. и др., 2021). Выявлено, что перитуморозная зона (ПЗ) имеет важное биологическое значение для роста и прогрессии опухоли. В то же время патомор-фология перитуморозной зоны при СРП практически не изучена.

Из-за недостаточности патологоанатомических исследований перитумо-розной зоны при раке почки в настоящее время отсутствуют достаточно

обоснованные критерии объема хирургических операций при раке почки. Одни удаляют опухоль до макроскопически «чистого» хирургического края (Kubinski D.J. et al., 2004; Duvdevani M. et al., 2005), другие иссекают прилегающую паренхиму почки на расстоянии 3 - 4 см (Переверзев А.С. и др., 2009), что существенно снижает экскреторную функцию органа.

Детальное патологоанатомическое исследование перитуморозной зоны при СРП может внести значимый вклад в оценку злокачественного и метастатического потенциала. В качестве одного из ключевых факторов опухолевого роста интенсивно исследуются различные параметры ангиогенеза непосредственно в опухолевом узле (Глыбин П.В., 2010; Li T. et al., 2018; Parmar D., Apte M., 2021), но практически не изучаются особенности ангиогенеза в перитуморозной зоне.

Степень разработанности темы исследования. При анализе литературы по ангиогенезу при СРП выявлена значительная разнородность многочисленных данных по связи патогенеза опухоли с ее васкуляризацией, что свидетельствует о многофакторности развития СРП. Большое внимание в литературе уделяется опухолевому микроокружению, в отличие от перитумораль-ного микроокружения (Gu Y. et al., 2022). Считается, что ангиогенез в каждом отдельном случае СРП может быть связан с разным патогенетическим механизмом и по-разному влиять на развитие самой опухоли (Vuong L. et al., 2019). При этом следует учитывать, что у пациентов c СРП еще до развития опухоли ангиогенез мог быть модифицирован в силу разных причин. Для оценки нормального и опухолевого ангиогенеза необходимо комплексное патоморфоло-гическое исследование с применением иммуногистохимии и морфометрии.

Цель исследования - изучить иммуногистохимические и морфометри-ческие параметры микроциркуляторного русла в перитуморозной зоне светло-клеточного рака почки и установить их связь с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими характеристиками опухоли.

Задачи исследования:

1. Провести морфометрический анализ микроциркуляторного русла в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки и сопоставить количественные показатели с клинико-морфологическими характеристиками опухоли (полом, возрастом, размерами опухолевого узла, ядерной атипией, метастатическим потенциалом).

2. С помощью иммуногистохимического анализа изучить молекулярно-биологические особенности перитуморозной зоны светлоклеточного рака почки в сопоставлении с количественными показателями микроциркуляторного русла.

3. Изучить корреляционные связи клинико-морфологических и молеку-лярно-биологических факторов с количественными показателями микроцир-куляторного русла в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки.

4. Изучить корреляционные связи количественных показателей микро-циркуляторного русла в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки с воспалительной инфильтрацией, количеством тучных клеток и макрофагов.

Научная новизна исследования. Впервые при проведении комплексного патоморфологического анализа установлены особенности васкуляриза-ции перитуморозной зоны светлоклеточного рака почки. Впервые показано, что усредненные показатели площади, диаметра и длины окружности сосудов в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки увеличиваются до 2,7 раз при переходе от ранних клинических стадий к поздним, при метастазирова-нии, а также при увеличении размеров опухолевого узла сверх 7 см, что связано с гипоксией увеличивающейся опухоли, меньшей степенью клеточной дифференцировки метастазирующего рака с соответствующей активацией при этом ангиогенеза.

Впервые выявлено, что при высоких степенях атипии ядер клеточных элементов светлоклеточного рака почки по классификации Fuhrman возрастают такие показатели васкуляризации перитуморозной зоны, как средняя площадь, средний диаметр, средняя суммарная площадь и средняя длина окружности сосудов.

Впервые выявлена сильная или очень сильная корреляционная связь количеством макрофагов и тучных клеток в перитуморозной зоне светлоклеточ-ного рака почки, с одной стороны, и стадией по TNM, размером опухоли, градацией по Fuhrman, наличием метастазов, индексом ДНК, экспрессией нук-леофозмина B/23 и ММП-9 в клетках опухоли и воспалительного инфильтрата.

Впервые продемонстрирован половой диморфизм васкуляризации пери-туморозной зоны светлоклеточного рака почки. У мужчин статистически значимо выше до 25,5% такие показатели, как средняя площадь, средняя длина окружности, суммарная площадь и суммарная длина окружности сосудов, по сравнению с пациентами женского пола.

Впервые установлено, что в возрастной группе от 30 до 39 лет ангиоге-нез при светлоклеточном раке почки минимален, затем васкуляризация нарастает, а после 69 лет средняя площадь, средний диаметр и средняя длина окружности сосудов продолжают увеличиваться, тогда как количество сосудов мик-роциркуляторного русла, суммарная площадь профилей и суммарная длина окружности сосудов постепенно снижаются.

Впервые показано, что перитуморозная зона светлоклеточного рака почки наиболее выраженно инфильтрирована тучными клетками у больных в возрасте от 70 до 79 лет, в меньшей степени - у больных в возрасте 30 - 39 лет.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания об особенностях развития сосудов в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки и установлена связь между васкуляризацией опухоли и ее некоторыми клинико-морфологическими характеристиками. Патоморфологическое исследование операционного материала онкологических больных, наряду с традиционными гистологическими методами, целесообразно дополнить исследованием васкуляризации и лейкоцитарной инфильтрации с применением морфометрии и статистического анализа. При оценке перспектив у пациентов при светлоклеточном раке почки в прогностические модели необходимо включать количественные параметры ангиогенеза, тучноклеточной и макрофагаль-ной инфильтрации перитуморозной зоны.

Определение степени инфильтрации опухоли макрофагами и/или тучными клетками позволяет с большой долей вероятности судить о ее размерах, анаплазии, предсказывать метастазирование, пролиферативный потенциал и выраженность ангиогенеза (по экспрессии матриксной металлопротеиназы-9), то есть индивидуализировать прогноз для каждого пациента. Если светлокле-точный рак почки в значительной степени инфильтрирован макрофагами или тучными клетками, то такая опухоль имеет высокую стадию по Т№М и выраженную степень ядерной анаплазии по Fuhrman, более вероятно наличие метастазов и, скорее всего, будут выше экспрессии нуклеофозмина В/23, мат-риксной металлопротеиназы-9 и показатели плоидности.

Методология и методы исследования. Методология исследования основана на применении принципов и методов комплексного патоморфологиче-ского анализа для оценки ангиогенеза в перитуморозной зоне светлоклеточ-ного рака почки и установления связи этого процесса с некоторыми клинико-

морфологическими характеристиками, общих подходах к клиническим исследованиям. Использованы современные методы комплексного патоморфологи-ческого анализа (световая микроскопия с применением иммуногистохимии, морфометрия), адекватный статистической анализ полученных данных. Объект исследований - образцы тканей перитуморозной зоны светлоклеточного рака почки, полученные от пациентов при операции. Предмет исследования -процессы ангиогенеза и их зависимость от различных клинико-морфологиче-ских факторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Средняя площадь, средний диаметр, средняя суммарная площадь и средняя длина окружности сосудов в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки увеличиваются при переходе от ранних клинических стадий к поздним, при возрастании степени ядерной атипии, при увеличении размеров опухолевого узла более 7 см и при метастазировании.

2. У мужчин статистически значимо выше показатели ангиогенеза в пе-ритуморозной зоне светлоклеточного рака почки, по сравнению с пациентами женского пола.

3. Количественные показатели микроциркуляторного русла в перитумо-розной зоне светлоклеточного рака почки прямо коррелируют с макрофагаль-ной и тучноклеточной инфильтрацией.

4. В возрастной группе от 30 до 39 лет количественные показатели микрососудов в перитуморозной зоне светлоклеточного рака минимальны, затем они постепенно возрастают.

Степень достоверности результатов. Использованные методы комплексного патоморфологического анализа (световая микроскопия с применением иммуногистохимии, морфометрия), способы оценки васкуляризации в клиническом материале, статистическая обработка количественных данных соответствуют поставленным цели и задачам, позволяют получить достоверные результаты и сделать обоснованные выводы. Диссертация выполнена на достаточном клиническом материале: использованы данные 140 пациентов обоего пола различных возрастных групп при светлоклеточном раке почки. Проведена оценка состояния сосудистого русла удаленной опухоли в зависимости от различных клинико-морфологических показателей. Сформулированные научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на

результатах собственных исследований, не носят характера умозрительных заключений и вытекают из результатов работы.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокие технологии в онкологической практике: 70 лет онкологической службе Алтайского края» (Барнаул, 2016); V съезде Российского общества патологоанатомов (Челябинск, 2017); International Conferences "Scientific research of the SCO countries: Synergy and Integration" (Beijing, China, 2018, 2019); X съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии памяти академика Н.Н. Трапезникова (Сочи, 2018); XIII и XV международных конгрессах Российского общества онкоурологов (Москва, 2018, 2020); III Международной научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Морфологические пауки - фундаментальная основа медицины», посвященной 100-летию профессора Т.Д.Никитиной (Новосибирск, 2018); International Conferences «Proccess Management and Scientific Developments» (Birmingham, United Kingdom, 2019, 2020); заседании кафедры судебной медицины имени профессора В.Н.Крюкова и патологической анатомии с курсом ДПО Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Алтайский государственный медицинский университет» (Барнаул, 2022).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 20 работы, из них 3 - в ведущих научных изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований, в том числе входящих в международные базы Web of Science и Scopus.

1. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Крючкова Н.Г., Лепилов А.В., Лазарев А.Ф., Ав-далян А.М., Климачев В.В., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Казарцев А.В., Малинина Е.И. Диагностическое и прогностическое значение исследования тучных клеток при раке почки // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 3. - Science-education.ru

2. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В., Казарцев А.В., Крючкова Н.Г., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Лепилов А.В. др. Тучные клетки при раке почки: клинико-морфологические взаимосвязи и прогноз // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163, № 6. - С. 768 - 773.

3. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Климачев В.В., Долгатов А.Ю., Лепилов А.В., Авдалян А.М., Лазарев А.Ф., Таранина Т.С. Иммунофено-

типические особенности клеток воспалительного инфильтрата при локализованном и метастатическом светлоклеточном раке почки // Вестник научных конференций. - 2018. - № 41. - С. 17 - 19.

4. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Климачев В.В., Ле-пилов А.В., Долгатов А.Ю., Авдалян А.М. и др. Прогностическое значение экспрессии яд-рышкового белка нуклеофозмина/В23 при светлоклеточном раке почки // Вестник научных конференций. - 2018. - № 8-2 (36). - С. 21 - 24.

5. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Варламов С.В., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Авдалян А.М., Ганов Д.И., Лазарев А.Ф. Прогностическое значение исследования матриксной металлопротеиназы-9 при почечно-клеточном раке // Онкоурология. - 2018. - № 3. - С. 17 - 24. (Scopus)

6. Bobrov I.P., Cherdanceva T.M., Klimachev I.V. Prognostic value of matrix metallopro-teinase 9 in renal cell carcinoma // International Conference «Scientific research of the SCO countries: synergy and integration». - Beijing, China. 2018. - Pt 1. - P. 139 - 147.

7. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Климачев В.В., Ле-пилов А.В., Долгатов А.Ю., Авдалян А.М. и др. Влияние процессов неоангиогенеза и мор-фофункциональной активности проангиогенных факторов на экспрессию белка нуклеофоз-мина/В23 при светлоклеточном раке почки // Вестник научных конференций. - 2018. - № 8-2 (36). - С. 18 - 21.

8. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Климачев В.В., Ле-пилов А.В., Долгатов А.Ю., Авдалян А.М. и др. Прогностическое значение экспрессии яд-рышкового белка нуклеофозмина/В23 при светлоклеточном раке почки // Вестник научных конференций. - 2018. - № 8-2 (36). - С. 21 - 24.

9. Климачев И.В., Бобров И.П., Черданцева Т.М. Морфофункциональная характеристика тучноклеточной популяции в перитуморозной зоне рака почки // Материалы III Международной научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Морфологические пауки - фундаментальная основа медицины посвящ. 100-летию проф. Т.Д.Никитиной. - Новосибирск, 2018. - С. 108 - 111.

10. Климачев И.В., Бобров И.П., Черданцева Т.М. Исследование процессов ангио-генеза в перитуморозной зоне почечно-клеточного рака // Материалы III Международной научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Морфологические пауки - фундаментальная основа медицины», посвящ. 100-летию проф. Т.Д.Никитиной. - Новосибирск, 2018. - С. 111 - 114.

11. Климачев И.В., Бобров И.П., Черданцева Т.М. Исследование плотности периту-морозного инфильтрата при раке почки: клинико-морфологические сопоставления // Материалы III Международной научно-практической конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Морфологические пауки - фундаментальная основа медицины», посвящ. 100-летию проф. Т.Д.Никитиной. - Новосибирск, 2018. - С. 114 - 116.

12. Klimachev I.V., Bobrov I.P., Cherdanceva T.M. Study of the prognostic significance of tumor associated macrophages (CD68) in kidney cancer // Materials of the International

Conference «Scientific research of the SCO countries: synergy and integration». - Beijing, China, 2019. - Pt. 2. - P. 187 - 196.

13. Бобров И.П., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Долгатов A^., Лепилов A3., Черданцева TM., Крючкова Н.Г., Aвдалян AM. и др. Онкопротеин нуклеофозмин/Б23 при светлоклеточном раке почки: взаимосвязи с клинико-анатомическими факторами прогноза // Бюллетень медицинской науки. - 2019. - № 1. - С. 26 - 32.

14. Klimachev I.V., Bobrov I.P., Lepilov A.V. The size of tumour and histologic structure peritumorous zones of a cancer a renal carcinoma // Materials of the International Conference «Process Management and Scientific Developments». - Birmingham, United Kingdom, 2019 - P. 92 - 100.

15. Бобров И.П., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Климачев В.В., Лепилов A3., Долгатов A.i^, Черданцева TM. и др. Количественная оценка числа макрофагов (CD68+) в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки: клинико-морфологические сопоставления // Вестник научных конференций. - 2020. - № 4-2. - С. 17 - 20.

16. Бобров И.П., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Климачев В.В., Лепилов A3., Долгатов A^., Черданцева TM. и др. Прогностическое значение количественной оценки числа тучных клеток (CD117+) в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки // Вестник научных конференций. - 2020. - № 4-2. - С. 20 - 22.

17. Bobrov I.P., Cherdanceva T.M., Klimachev I.V. The significance of the estimation of peritumoral macrophages (CD68+) in the prediction of clear cell kidney cancer // International Conference «Process Management and Scientific Developments». - Birmingham, United Kingdom, 2020 - P.112 - 120.

18. Бобров И.П., Черданцева TM., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Климачев В.В., Лепилов A3., Долгатов A.^^ и др. Прогностическое значение количественной оценки содержания тучных клеток в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки // Материалы XV международного конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2020. - С. 78 - 79.

19. Бобров И.П., Черданцева TM., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Климачев В.В., Лепилов A3., Долгатов A.^^ и др. Прогностическое значение оценки плотности распределения макрофагов (CD68+) в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки: клинико-морфологические сопоставления // Материалы XV международного конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2020. - С. 79 - 80.

20. Бобров И.П., Лазарев A^., Черданцева TM., Климачев И.В., Климачев В.В., Мяделец М.Н., Лепилов A3., Долгатов A.^^ и др. Прогностическое значение количественной оценки содержания макрофагов (CD68+) в перитуморозной зоне светлоклеточного рака почки // Российский онкологический журнал. - 2021. - T. 26, № 2. - С. 49-56.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ АНГИОГЕНЕЗА ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ПОЧКИ

Почечно-клеточная карцинома является наиболее распространенным типом рака почки во всем мире (Fateri C. et al., 2022), заболеваемость почечно-клеточным раком ежегодно увеличивается во всем мире (Petejova N., Martinek A., 2016). Рак почки является третьим по распространенности из наиболее злокачественных опухолей мочеполовой системы в США. Несмотря на успехи в лечении распространенного и метастазирующего рака почки, 5-летняя относительная выживаемость остается на уровне 12%, а по некоторым данным составляет даже менее 10% (Park K.Y. et al., 2021; Dell'Atti L. et al., 2022). Из всех гистологических типов рака почки наиболее часто встречается СРП, который является одной из типичных и наиболее распространенной опухолей мочеполовой системы с неблагоприятным прогнозом и самым высоким уровнем смертности (Liu Y. et al., 2021; Yan H. et al., 2021; Zhang Y. et al., 2021; Liu W. et al., 2022). Несмотря на увеличение продолжительности жизни пациентов с метастазирующим СРП за последние десять лет, заболевание остается практически неизлечимым (Dumond A. et al., 2021).

Согласно рекомендациям экспертной группы по раку почки, основанному на систематических обзорах литературы и рецензируемых отчетах, опубликованных на английском языке, диагноз метастазирующего СРП следует ставить после изучения биопсии ткани первичной опухоли или места метастазирования с включением маркеров и/или красителей для подтверждения диагноза. Для выбора способа лечения следует использовать критерии риска Международного консорциума базы данных по метастазирующему раку почки. Циторедуктивная нефрэктомия показана для пациентов с почкой и благоприятным или промежуточным прогнозом. Тем больным, у кого уже была нефрэктомия, может быть предложен начальный период активного наблюдения, если отсутствуют симптомы или имеются небольшие проявления заболевания.

СРП обладает определенной визуальной гетерогенностью при микроскопическом исследовании: цитоплазма клеточных элементов может быть бледно-прозрачной или эозинофильной. Исследована роль подобной эозино-филии при СРП в прогнозе и реакции на ингибиторы тирозинкиназы VEGFR

и иммунных контрольных точек (Yoshida T. et al., 2021). В исследование было включено 138 случаев СРП после радикальной операции (выборка 1) и 54 случая метастазирующего СРП после назначения ингибиторов тирозинкиназы или иммунных контрольных точек (выборка 2). После гистологической оценки все случаи были разделены на три фенотипа на основе эозинофильных признаков: прозрачный, смешанный или эозинофильный тип. Прозрачный фенотип был в значительной мере связан с повышенной гипоксией и сигнатурами генов ангиогенеза, по сравнению с эозинофильным типом.

Сигнатуры генов и экспрессия белков, связанных с эффекторными Т-клетками и молекулами иммунных контрольных точек, были повышены в большей степени при эозинофильном типе, за которым следовали смешанный и прозрачный типы. Смешанный и эозинофильный типы демонстрировали повышенную распространенность сигнатуры гена эпителиально-мезенхималь-ного перехода, чем прозрачный тип. В выборке 2 со смешанными/эозинофиль-ными типами более выраженный клинический ответ наблюдали в результате терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, по сравнению с группой после применения ингибиторов тирозинкиназы (p=0,035). Лечение ингибиторами тирозинкиназы, относительно терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, было независимым фактором ухудшения прогноза общей выживаемости (р=0,012). То есть гистологический фенотип СРП, основанный на эозинофилии клеток, связан с иммунологическими особенностями и значительно коррелирует с терапевтической эффективностью (Yoshida T. et al., 2021).

1.1. Особенности патогенеза светлоклеточного рака почки

Определение основных механизмов развития СРП в настоящее время еще мало изучено, однако, имеет решающее значение для ведения пациентов (Yan H. et al., 2021; Zhang Y. et al., 2021).

Большинство случаев СРП связано с болезнью фон Хиппеля-Линдау (VHL) и мутацией гена VHL, опосредующего деградацию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF), что приводит к накоплению HIF2a, регулирующего пути, связанные с онкогенезом, включая пролиферацию, инвазию, ангиогенез и метастазирование (Zhang M.X. et al., 2021; Dell'Atti L. et al., 2022; Wolf C. et al., 2022).

В настоящее время лечение первой линии для больных VHL основано на антиангиогенных препаратах, которые способны ингибировать тирозинкиназ-ные рецепторы в сочетании с иммуноонкологической терапией. Лечение второй линии включает использование других ингибиторов тирозинкиназных рецепторов, иммунотерапевтических препаратов и ингибиторов мишени рапа-мицина млекопитающих (mTOR) (Dell'Atti L. et al., 2022).

Используя новый SD-подход, авторы проследили гистологические изменения для выяснения самых ранних стадий светлоклеточной неоплазии в нормальной ткани почек у пациентов с болезнью VHL (Mubarak M. et al., 2021). Показано множество очагов с аберрантной пролиферацией светлых клеток, которые первоначально развиваются вдоль выстилки канальцев, но могут скапливаться в их просвете. За этой стадией следует расширение прозрачных клеточных аггрегатов и выход за пределы базальной мембраны канальцев, что позволяет рекрутировать ангиогенез, происходящий из интерстициальной сосудистой сети. Результаты показывают, что наиболее частым патологическим событием в почках при болезни VHL является наличие изолированных или агрегированных светлых клеток в канальцевом эпителии, что потенциально может в дальнейшем перерасти в затяжной процесс неоплазии (Mubarak M. et al., 2021).

Антагонисты цистеинил-лейкотриенового рецептора 1 (Cysteinyl leuko-triene receptor 1), такие как зафирлукаст (zafirlukast), вводят при бронхиальной астме для контроля передачи сигналов эйкозаноидов (Wolf C. et al., 2022). Длительное применение зафирлукаста снижает риск развития рака, а антагонисты лейкотриеновых рецепторов подавляют рост опухоли. Зафирлукаст индуцирует зависимую от VHL и независимую от фактора некроза опухоли (TNF)-a неапоптозную и ненекроптотическую гибель клеток СРП. Гибель клеток, вызванная зафирлукастом, может быть отменена с помощью антиоксидантов и ингибитора PARP1 (полимераза 1, расщепляющая полимер poly(ADP-ribose) олапариба), и дополнительно зависит от HIF-2a (Wolf C. et al., 2022).

Длинные некодирующие РНК (lncRNA) играют значительную роль в патогенезе опухолей, включая СРП (Zhang M.X. et al., 2021). PVT1 является важной онкогенной lncRNA, которая оказывает решающее влияние на возникновение и развитие различных видов рака. Индуцированное дефицитом VHL накопление HIF2a является одним из основных факторов СРП. PVT1

значительно активирована в СРП, а высокая экспрессия этой РНК связана с плохим прогнозом у пациентов при СРП. Эксперименты как с активацией, так и с блокадой функции показали, что PVT1 усиливает пролиферацию, миграцию и инвазию клеточных элементов СРП и индуцирует опухолевый ангиоге-нез in vitro и in vivo. PVT1 взаимодействует с белком HIF2a и повышает его стабильность, защищая его от убиквитин-зависимой деградации. HIF2a связывается с энхансером PVT1, трансактивируя его экспрессию. Специфический ингибитор HIF2a может подавлять экспрессию PVT1 и его онкогенные функции. Петля положительной обратной связи PVT1/HIF2a участвует в онкоге-незе и прогрессировании СРП, что может быть использовано для противоопухолевой терапии (Zhang M.X. et al., 2021).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Климачев Илья Владимирович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдалян A.M., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Прогностическое значение исследования сосудов микроциркуляторного русла в опухоли и пе-ритуморозной зоне по данным выявления белка CD 31 и количества аргиро-фильных белков области ядрышкового организатора (AgNOR) в эндотелии при лейомиосаркоме тела матки // Фундаментальные исследования. - 2010. -№ 5. - С. 12 - 20.

2. Авдалян А.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Ангиогенез опухоли и перитуморозной зоны: все ли вопросы решены? // Вопросы онкологии. -2010. - Т. 56, № 2, Приложение. - С. 3 - 4.

3. Аляев Ю.Г., Крапивин А.А. Резекция почки при раке,. - М., 2001. - С. 42 - 51.

4. Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Григорян З.Г. и др. Ограносохраняющие операции при опухоли почки. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 272 с.

5. Атдуев В.А., Овчинников В.А. Резекция почки при опухолях ее паренхимы // Российский онкологический журнал. - 2003. - № 1. - С. 10 - 15.

6. Балканов А.С., Розанов И.Д., Голанов А.В. и др. Состояние эндотелия капилляров перитуморальной зоны после адьювантной лучевой терапии глиобластомы головного мозга // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2021. - № 1. - С. 33 - 40.

7. Баныра О.Б., Шуляк А.В. Блокада ангиогенеза в терапии рака почки: механизмы, особенности и перспективы // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. - № 1. - С. 59 - 68.

8. Бобров И.П., Мяделец М.Н., Климачев И.В. и др. Онкопротеин нук-леофозмин/В23 при светлоклеточном раке почки: взаимосвязи с клинико-ана-томическими факторами прогноза // Бюллетень медицинской науки. - 2019. -№1. - С. 26 - 32.

9. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Долгатова Е.С. и др. Прогностическое значение количественной оценки В-лимфоцитов в перитуморозной зоне рака почки // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 5. URL: Science-education.ru

10. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Климачев В.В. и др. Морфофункцио-нальная активность ядрышковых организаторов: взаимосвязь с гистологи-

ческим строением перитуморозной зоны // Фундаментальные исследования. -2011. - № 11. - С. 485 - 490.

11. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Климачев В.В. и др. Морфофункцио-нальная активность нуклеолярного аппарата и белка нуклеофозмина/В23 при локализованном и метастатическом раке почки // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - C. 1467 - 1472.

12. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н. Влияние состояние неоангиогенеза на экспрессию белка нуклеофозмина/В23 и активность нук-леолярного аппарата клеток почечно-клеточного рака // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5.

13. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Мяделец М.Н. и др. Иммуннофеноти-пические особенности клеток воспалительного инфильтрата при локализованном и метастатическом светлоклеточном раке почки // Вестник научных конференций. - 2018. - № 4-1. - С. 17 - 19.

14. Богданова И.М., Болтовская М.Н., Рахмилевич А.Л., Артемьева К.А. Ключевая роль опухоль-ассоциированных макрофагов в прогрессировании и метастазировании опухолей // Иммунология. - 2019. - № 4. - С. 41-47.

15. Боровиков В. STATISTIСA - искусство анализа данных на компьютере. СПб: Питер:, 2001. 650 с.

16. Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломинц Л.А. и др. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрагенов в опухолях эндометрия // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 1. - С. 18 - 23.

17. Бреус А.А., Кит О.И., Франциянц Е.М. и др. Половые различия в содержании компонентов инсулиноподобного пути в тканях почки при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - №5.

18. Быков В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток // Морфология. - 1999. - T.115, №2. - C. - 64 - 72.

19. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа: Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL. - М.: Форум-ИНФА-М, 2004. - 462 с.

20. Ганов Д.И., Варламов С.А., Марченко Э.С. и др.Смертность от рака почки в Алтайском крае за последние шесть лет // Таргетная терапия в

онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием 19-20 июня 2014 г. - Барнаул, 2014. - С. 14 - 15.

21. Глыбочко П.В., Захарова Н.Б., Понукалин А.Н. и др. Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки // Онкоурология. -

2011. - № 3. - С. 25 - 30.

22. Голубев О.А., Доросевич А.Е. О перитуморозных тканевых реакциях (концепция) // Проблемы здоровья и экологии. - 2006. - Т. 3, № 9. - С. 35 - 39.

23. Горбань Н.А., Тен В.П., Панкратов В.А. Ангиогенез в плоскоклеточном раке гортани и его прогностическое значение // Вопросы онкологии. -2009. - № 1. - С. 46 - 50.

24. Горбань Н.А., Карякин О.Б., Попов А.М. и др. Роль морфометриче-ских показателей внутриопухолевых микрососудов и пролиферативной активности опухолевых клеток при почечно-клеточном раке // Онкоурология. -

2012. - №4. - С. 10 - 14.

25. Горбань Н.А., Карякин О.Б., Попов А.М. и др. Экспрессия p53 и bcl-2 в локализованном и метастатическом паочечно-клеточном раке почки // Материалы VII международного конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2012. - С. 107.

26. Горелов А.И., Нариманян З.Н., Горелов Д.С. и др. Прогностическое значение экспрессии маркера Ki-67 у пациентов с метастатическим почечно-клеточном раком // Материалы VII международного конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2011. - С. 221 - 222.

27. Грицкевич А.А., Есипов А.В., Кочетов А.Г. и др. Опыт органосбере-гающего лечения почечно-клеточного рака единственной почки при опухолевой венозной инвазии: два клинических наблюдения // Госпитальная медицина: наука и практика. - 2021. - № 3. - С. 12 - 21.

28. Данилова Н.В., Михайлов И.А., Олейникова Н.Е., Мальков П.Г. Экспрессия белка LMP-1 в опухолевых клетках и железистом эпителии перитумо-ральной области при раке желудка // Архив патологии. - 2019. - № 6. - С. 24 -33.

29. Данилова Н.В., Хомяков В.М., Чайка А.В. и др. Характеристика им-муннго микроокружения нормальной слизистой оболочки перитуморальной области - дополнительный независимый прогностический фактор при раке желудка // Сибирский онкологический журнал. - 2021. - № 1. - С. 75 - 86.

30. Епишкина А.А., Авдалян А.М., Гребенкин Е.В., Кобяков Д.С., Про-ценко Д.Н., Зайратьянц О.В. Морфометрическая оценка сосудистого микроокружения плоскоклеточных карцином легкого // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2022. - Т. 11, № 2. - С. 54 - 62.

31. Имянитов Е. Н. Молекулярные механизмы опухолевого роста // Вопросы онкологии. - 2010. - № 2. - С. 117 - 128.

32. Казарцев А.В., Черданцева Т.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Клима-чев В.В. Интратуморальные стромальные тучные клетки при почечно-клеточном раке: клинико-морфологические сопоставления // Российский онкологический журнал - 2017. - Т. 22, № 1. - С. 21 - 25.

33. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. - Москва, 2020. - 239 с.

34. Касацкий В.В., Доросевич А.Е. Гистофизиологическая характеристика перитуморозной зоны рака легкого (обзор литературы) // Уральский медицинский журнал. - 2016. - Т. 136, № 3. - С. 25 - 32.

35. Киричек А.А., Камолов Б.Ш., Савелов Н.А., Матвеев В.Б. О стадиро-вании онкоурологических заболеваний по обновленной ТКМ-классификации 8-го издания // Онкоурология. - 2018. - № 1. - С. 166 - 172.

36. Ковалева О.В., Назарова О.Р., Матвеев В.Б., Грачев А.Н. Молекулярные особенности почечно-клеточного рака: ранняя диагностика и перспективы терапии // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - № 2. - С. 36-43.

37. Ковалева О.В., Рашидова М.А., Самойлова Д.Д. и др. Иммуносупрес-сорные особенности фенотипа стромы опухолей почки различных гистологических типов // Онкоурология. - 2020. - № 2. - С. 29 - 35.

38. Криволапов Ю.А., Храмцов А.И. Применение тканевых матриц в им-муногистохимии // Архив патологии. - 2005. - Т. 67. - С. 48 - 50.

39. Кухнина Л.С. Перитуморальная область глиом // Материалы Всероссийского наученного форума студентов с международным участием «Студенческая наука - 2021». - Москва, 2021. - С. 565.

40. Лефтеров С.И., Горелов С.И., Криволапов Ю.А. Прогностическое значение пролиферативной активности, плотности микрососудистого русла и рецепторов андрогенов в аденокарциноме предстательной железы // Вопросы онкологии. - 2009. - № 6. - С. 740 - 445.

41. Малышев Ю.М. Матричное репрограмирование иммунных клеток и

роль его нарушения в патогенезе опухолей // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН - 2012. - T.23., №2. - С. 21 - 33.

42. Матвеев В.Б., Матвеев Б.П., Волкова М.И. и др. Роль органосохраня-ющего хирургического лечения рака почки на современном этапе // Онкоуро-логия. - 2007. - № 2. - С. 5 - 11.

43. Медведев А.В., Коган М.И., Медведева Л.А. Интраоперационная им-муноморфологическая оценка хирургических краев резекции при радикальной простатэктомии по поводу рака предстательной железы // Онкоурология. -2011. - № 3. - С. 60 - 64.

44. Мерабишвили В.М., Полторацкий А.Н., Носов А.К. и др. Состояние онкологической помощи в России. Рак почки (заболеваемость, смертность, достоверность учета, одногодичная и погодичная летальность, гистологическая структура). Часть 1. // Онкоурология. - 2021. - № 2. - С. 182 - 194.

45. Никитенко, Н.В. Различные типы опухолевых сосудов при раке молочной железы: морфологическая характеристика и клиническое значение / Н.В. Никитенко, М.А. Сенчукова, О.Н. Томчук и др. // Молекулярная онкология. - 2015. - №4. - С. 31.

46. Новикова М.В., Хромова М.В., Копнин П.Б. Основные компоненты микроокружения гепатокарцином и их роль в опухолевой прогрессии // Биохимия. - 2017. - № 8. - С. 1123 - 1137.

47. Олешко О.С., Черданцева Т.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф. Прогностическое значение исследования плотности лимфоидного инфильтрата пери-туморозной зоны при почечно-клеточном рака // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - №5. URL: Science-education.ru

48. Османов Ю.И., Коган Е.А., Демяшкин Г.А., Нугуманов Р.Г. Морфологическая характеристика и иммунофенотип светлоклеточных почечно-кле-точных карцином // Кдиническая и экспериментальная морфология. - 2020. -№ 2. - С. 40 - 51.

49. Переверзев А.С., Щукин Д.В., Щербак А.Ю. Органосберегающие операции при почечно - клеточном раке // Онкоурологии. - 2009. - № 2. - С. 22 - 30.

50. Романенко А.М., Возианов А.М., Непомнящий В.М. и др. Ренальная интратубулярная неоплазия как предрак почки // Урология. - 2003. - № 4. - С. 4 - 9.

51. Романенко А.М. Иммуногистохимическая диагностика опухолей почек / Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. - Титул, 2004. - С. 93 - 97.

52. Сенчукова М.А., Стадников А.А., Шевлюк Н.Н. и др. Морфологическая характеристика сосудов подслизистой оболочки желудка на участках, прилежащих к опухоли, у больных раком желудка // Вопросы онкологии. -2010. - Т. 56, № 2, Приложение. - С. 40 - 41.

53. Сеньчукова М.А., Томчук О.Н. Клинические аспекты опухолевого ангиогенеза у больных раком желудка // Вестн. РГМУ. - 2011. - № 1. Спец. вып. - С. 283.

54. Сеньчукова М.А., Стадников А.А., Шевчук Н Н. и др. Морфофунк-циональные особенности неоангиогенеза в околоопухолевых участках под-слизистой оболочки при раке желудка // 8-я Всероссийская конференция по патологии клетки. - М., 2010. - С. 10 - 11.

55. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А. и др. Регуляция ангио-генеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 28, № 4. - С. 67 - 71.

56. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Клишо Е.В. и др. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - Т. 21, № 1. - С. 65 - 70.

57. Спринджук М.В., Фридман М.В., Ковалев В.А. Ангиогенез в щитовидной железе и злокачественная патология органа // Поволжский онкологический вестник. - 2010. - № 3. - С. 67 - 72.

58. Стадников А.А., Сеньчукова М.А., Шевлюк Н.Н., Боков Д.А. Морфологическая характеристика сосудов подслизистой основы на участках, прилежащих к опухоли // Морфология. - 2011. - № 4. - С. 18 - 22.

59. Теплов А.А., Русаков И.Г., Смирнов С.В. и др. Органосохраняющее лечение больных раком почки // Российский онкологический журнал. - 2010.

- № 4. - С. 4 - 10.

60. Трапезников М.Ф., Глыбин П.А., Морозов А.П. и др. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке // Онкоурология. - 2008. - № 4. - С. 82

- 87.

61. Федосенко К.В. Некоторые особенности биосинтетических и проли-феративных процессов в эпителии и строме предстательной железы при

нодозной гиперплазии, раке и в перитуморозной зоне // Вопросы онкологии. -2002. - Т. 48, № 1. - С. 47 - 50.

62. Федосенко К.В. Некоторые особенности эпителиально - стромаль-ных взаимоотношений в опухоли и перитуморозной зоне при оккультном раке предстательной железы // Ученые записки СПб ГМУ им. акад. И. П. Павлова

- 2002. - Т. 9, Вып. 2. - С. 55 - 59.

63. Федосенко К.В., Ковальский Г.Б. Пролиферация и апоптоз эпителия при раке предстательной железы, в перитуморозной зоне и при доброкачественной гиперплазии // Арх. патологии. - 2003. - № 3. - С. 18 - 20.

64. Федосенко К.В., Ковальский Г.Б. Рецепторы андрогенов и эстрогенов предстательной железы в норме, при нодозной гиперплазии, раке и в пе-ритуморозной зоне - взаимосвязь с процессами пролиферации и апоптоза (им-муногистохимическое исследование) // Вопр. онкологии. - 2005. - Т. 51, № 2.

- С. 216 - 218.

65. Федосенко К.В., Печерский А.В., Карпищенко А.И. Некоторые особенности перитуморозной зоны рака предстательной железы // Тезисы научных докладов 3-го биохимического общества. - СПб: Фармацевтич. изд-во Фа-рос Плюс, 2002. - С. 220 - 221.

66. Федосенко К.В., Печерский А.В., Карпищенко А.И. Некоторые особенности эпителиально - стромальных взаимоотношений в перитуморозной зоне рака предстательной железы // Цитология. - 2004. - Т. 46, № 8. - С. 710 -713.

67. Франциянц Е.М., Шевченко А.Н., Дженкова Е.А. и др. Особенности экспрессии иммуногистохимических маркеров при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки // Исследования и практика в медицине.

- 2020. - Т. 7, № 1. - С. 16 - 24.

68. Халафяц А.А. STATISTKA 6 - статистический анализ данных. - М.: Бином, 2007. - 503 с.

69. Хромцов А.И., Храмцова Г., Хмельницкая Н.М. Технология тканевых матриц в современном диагностическом и научном исследовании // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56. - № 2. - С. 240 - 244.

70. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Гистологическое строение и некоторые особенности биосинтетических и пролиферативных процессов в перитуморозной зоне рака почки в зависимости от плоидности

опухоли // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9. - С. 553 - 557.

71. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Гистологическое строение перитуморозной зоны при раке почки // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2011. - № 2. - С. 141 - 146.

72. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Клинические аспекты опухолевого ангиогенеза в перитуморозной зоне у больных раком почки // Онкоурология. - 2011. - № 4. - С. 25 - 27.

73. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Прогностическое значение микроспектрофотометрического исследования ДНК при почечно-клеточном раке // Современные проблемы науки и образования. - 2012. №4. Science-education.ru

74. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Гистофотомет-рическое и иммуногистохимическое исследование ренальной интратубуляр-ной неоплазии в перитуморозной зоне рака почки / Т.М. Черданцева, И.П. Бобров, В.В. Климачев и др. // Онкоурология. - 2012. - № 3. - С. 18 - 23.

75. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Клинико-морфо-логические аспекты исследования пролиферативных и диспластических процессов в перитуморозной зоне у больных раком почки // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. - № 1. - С. 63 - 68.

76. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Пролиферация и апоптоз почечного эпителия в перитуморозной зоне при раке почки // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2012. - №3. - С. 180 - 187.

77. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Патоморфология перитуморозной зоны рака почки разной степени злокачественности // Медицина в Кузбассе. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 27 - 31.

78. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Перитуморозная зона рака почки: все ли проблемы решены? // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4. - С. 141 - 145.

79. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Прогностическое значение экспрессии ингибитора апоптоза Ьс1-2 при почечно-клеточном раке // Фундаментальные исследования. - 2012. - №8. - С. 169 - 173.

80. Черданцева Т.М.. Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Экспрессия

ингибитора апоптоза bcl-2 при почечно-клеточном раке // Фундаментальные исследования. - 2012. - №7. - C. 415 - 419.

81. Черданцева ТМ., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Mорфофyнкцио-нальная характеристика клеток фибробластического ряда перитуморозной зоны почечно-клеточного рака // Вестник Швосибирского государственного университета. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2013. - № 4 - С. 61 - 66.

82. Черданцева ТМ., Бобров И.П., Климачев В.В. Прогностическое значение компьютерной плоидометрии при почечно-клеточном раке // Российский онкологический журнал. - 2013. - №1. - С. 32 - 35.

83. Черданцева ТМ., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Размер опухолевого узла и гистологическое строение перитуморозной зоны рака почки // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 3. - С. 188 - 193.

84. Черданцева ТМ., Бобров И.П., Климачев В.В. и др. Mорфофyнкцио-нальная характеристика клеток фибробластического ряда перитуморозной зоны почечно-клеточного рака разной степени злокачественности // Российский онкологический журнал. - 2013. - №6. - С. 12 - 16.

85. Чердынцева КВ., Mитрофанова И.В., Булдаков M.A. и др. Mакро-фаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфической терапии // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - №4. - С. 42 - 60.

86. Шаманова A.;., Казачков Е.Л., Семенова A^. Сосуды и лимфоци-тарный инфильтрат как компоненты микроокружения опухоли при местнорас-пространенном раке гортани // Уральский медицинский журнал. - 2014. - №8. - С. 62 - 64.

87. Шевченко A.H., Бреус A.A., ^скубина И.В. и др. Оценка прогностической значимости некоторых биологических факторов при локальном и генерализованном светлоклеточном раке почки // Южно-Российский онкологический журнал. - 2020. - №1. - С. 6 - 22.

88. Acikalin M.F., Oner U., Topçu I. et al. Tumour angiogenesis and mast cell density in the prognostic assessment of colorectal carcinomas // Dig. Liver Dis. -2005. - Vol. 37., №3. - P. 162 - 169.

89. Amini R.M., Aaltonen K., Nevanlinna H., Carvalho R., Salonen L., Heik-kila P., Blomqvist C. (2007) Mast cells and eosinophils in invasive breast carcinoma // BMC Cancer. - 2007. - Vol. 7. - P. 165.

90. Aponte-López A., Muñoz-Cruz S. Mast cells in the tumor microenvironment // Adv. Exp. Med. Biol. - 2020. - Vol.1273. - P. 159-173. doi: 10.1007/978-3-030-49270-0_9.

91. Arneth B. Tumor Microenvironment // Medicina (Kaunas). - 2019. -Vol.56., №1: 15. doi: 10.3390/medicina56010015.

92. Avadanei E.R., Wierzbicki P.M., Giu§ca S.E. et al. Macrophage profile in primary versus secondary liver tumors // Folia Histochem. Cytobiol. - 2014. - Vol. 52, № 2. - P. 112 - 123.

93. Augustin H.G., Koh G.Y., Thurston G., Alitalo K. Control of vascular morphogenesis and homeostasis through the angiopoietin-Tie system // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2009. - Vol. 10. - P. 165-177. doi: 10.1038/nrm2639.

94. Aydin O., Dusmez D., Cinel L. et al.Immunohistological analysis of mast cell numbers in the intratumoral and peritumoral regions of prostate carcinoma compared to benign prostatic hyperplasia // Pathol. Res. Pract. - 2002. - Vol. 198, № 4. - P. 267 - 271.

95. Babina I.S., Turner N.C. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2017. - Vol. 17. - P. 318-332. doi: 10.1038/nrc.2017.8.

96. Bergers G., Song S. The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance // Neuro. Oncol. - 2005. - Vol. 7. - P. 452-464. doi: 10.1215/S1152851705000232.

97. Berse B., Brown L.F., Van de Water L. et al. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages, and tumors // Mol. Biol. Cell. - 1992. - Vol. 3, № 2. - P. 211 - 220.

98. Bhowmick N.A., Neilson E.G., Moses H.L. Stromal fibroblasts in cancer initiation and progression // Nature. - 2004. - Vol.232. - P. 332 - 337.

99. Billemont B., Meric J.B., Izzedine H. et al. Angiogenesis and renal cell carcinoma // Bull. Cancer. - 2007. - Vol. 94. - P. 232 - 240.

100. Birau A., Ceausu R.A., Cimpean A.M. et al. Assessement of angiogenesis reveals blood vessel heterogeneity in lung carsiboma // Oncol. Len. - 2012. -Vol.6. - P. 1183 - 1186.

101. Bjomdahl M.A., Cao R., Burton J.B. et al. Vascular endothelial growth factor-a promotes peritumoral lymphangiogenesis and lymphatic metastasis metastasis // Cancer Res. - 2005. - Vol.65, №20. - P. 9261 - 9268.

102. Biancas A.A., Wong L.E., Glaser D.E., McCloskey K.E. Specialized tip/stalk-like and phalanx-like endothelial cells from embryonic stem cells // Stem Cells Dev. - 2013. - Vol. 22. - P. 1398-1407. doi: 10.1089/scd.2012.0376.

103. Bridgeman V.L., Vermeulen P.B., Foo S., Bilecz A., Daley F., Kostaras E., Nathan M.R., Wan E., Frentzas S., Schweiger T. et al. Vessel co-option is common in human lung metastases and mediates resistance to anti-angiogenic therapy in preclinical lung metastasis models // J. Pathol. - 2017. - Vol. 241. - P. 362-374. doi: 10.1002/path.4845.

104. Bussolati B., Satolli M.A., Camussi G. The role of angiogenesis in renal carcinoma // G. Ital. Nefrol. - 2008. - Vol. 25, № 3. - P. 297 - 305.

105. Cai S.W., Yang S.Z., Gao J. et al. Prognostic significance of mast cell count following curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma // Surgery. - 2011. - Vol. 149, № 4. - P. 576 - 584.

106. Canino C., Perrone L., Bosco E., Saltalamacchia G., Mosca A., Rizzo M., Porta C. Targeting angiogenesis in metastatic renal cell carcinoma // Exper. Rev. Anticancer Ther. - 2019. - Vol. 19, № 3. - P. 245-257.

107. Carlini M.J., Dalurzo M.C.L., Lastiri J.M. et al. Mast cell phenotypes and microvessels in non-small cell lung cancer and its prognostic significance // Hum. Pathol. - 2010. - Vol. 41, № 5. - P. 697 - 705.

108. Carmeliet P., Dor Y., Herbert J.M., Fukumura D., Brusselmans K., Dew-erchin M., Neeman M., Bono F., Abramovitch R., Maxwell P. et al. Role of HIF-1alpha in hypoxia-mediated apoptosis, cell proliferation and tumour angiogenesis // Nature. - 1998. - Vol. 394. - P. 485-490. doi: 10.1038/28867.

109. Caruso R.A., Ieni A., Fabiano V.C. et al. Perivascular mast cells in advanced gastric adenocarcinomas: an electron microscopic study // Anticancer Res. -2004. - Vol. 24, № 4. - P. 2257 - 2263.

110. Chan J.K., Magistris A., Loizzi V. et al. Mast cell density, angiogenesis, blood clotting, and prognosis in women with advanced ovarian cancer // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 99, № 1. - P. 20 - 25.

111. Co§kun U., Akyürek N., Dursun A., Yama? D. Peritumoral lymphatic microvessel density associated with tumor progression and poor prognosis in gastric carcinoma // J. Surg Res. - 2010. - Vol. 164, № 1. - P. 110 - 115.

112. Crawford Y., Kasman I., Yu L., Zhong C., Wu X., Modrusan Z., Ka-minker J., Ferrara N. PDGF-C mediates the angiogenic and tumorigenic properties

of fibroblasts associated with tumors refractory to anti-VEGF treatment // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 15. - P. 21-34. doi: 10.1016/j.ccr.2008.12.004.

113. Crivellato E., Ribatti D., Mallardi F., Beltrami C.A. The mast cell: a multifunctional effector cell // Adv. Clin. Path. - 2003. - Vol. 7, № 1. - P. 13 - 26.

114. Crivellato E., Nico B., Ribatti D. Mast cells and tumour angiogenesis: new insight from experimental carcinogenesis // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 269, №2

1. - P. 1 - 6.

115. Dabiri S., Huntsman D., Makretsov N., Cheang M., Gilks B., Bajdik C., Gelmon K., Chia S., Hayes M. (2004) The presence of stromal mast cells identifies a subset of invasive breast cancers with a favorable prognosis // Mod. Pathol. - 2004. - Vol. 17 (6). - P. 690-695.

116. Daum S., Hagen H., Naismith E., Wolf D., Pircher A. The Role of Anti-angiogenesis in the Treatment Landscape of Non-small Cell Lung Cancer—New Combinational Approaches and Strategies of Neovessel Inhibition // Front. Cell Dev. Biol. - 2020. - Vol. 8. 610903. doi: 10.3389/fcell.2020.610903.

117. De Cidre L.L., De Lustig E.S. Mast cell kinetics during tumor growth // Tumour Biol. - 1990. - Vol.11., №4. - P. 196 - 201.

118. della Rovere F., Granata A., Familiari D., D'Arrigo G., Mondello B., Basile G. (2007) Mast cells in invasive ductal breast cancer: different behavior in high and minimum hormone-receptive cancers // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27 (4B). - P. 2465-2471.

119. Di Carlo, A. Matrix metalloproteinase-2 and -9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and -2 in sera and urine of patients with renal carcinoma // Oncol Lett. - 2014. - Vol. 7, № 3. - P. 621 - 626.

120. De Palma M., Biziato D., Petrova T.V. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis // Nat. Rev. Cancer. - 2017. - Vol. 17. - P. 457-474. doi: 10.1038/nrc.2017.51.

121. Diensthuber M., Potinius M., Rodt T., Stan A.C., Welkoborsky H.J., Schreyögg M.S.J., Lenarz T., Stover T. Expression of bcl-2 is associated with mi-crovessel density in olfactory neuroblastoma // J. Neurooncol. - 2008. - Vol. 89, №

2. - P. 131-139.

122. Dimova I., Popivanov G., Djonov V. Angiogenesis in cancer-general pathways and their therapeutic implications // J. BUON. - 2014. - Vol. 19. - P. 1521.

123. Ding W., Tan Y., Qian Y. et al. Clinicopathologic and prognostic significance of tumor-associated macrophages in patients with hepatocellular carcinoma: A meta-analysis // PLoS One. - 2019. - Vol. 14, № 10. e0223971. doi: 10.1371/jour-nal.pone.0223971.

124. Donnem T., Hu J., Ferguson M., Adighibe O., Snell C., Harris A.L., Gatter K.C., Pezzella F. Vessel co-option in primary human tumors and metastases: An obstacle to effective anti-angiogenic treatment? // Cancer Med. - 2013. - Vol. 2. -P. 427-436. doi: 10.1002/cam4.105.

125. Dor Y., Porat R., Keshet E. Vascular endothelial growth factor and vascular adjustments to perturbations in oxygen homeostasis // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. C1367-C1374. doi: 10.1152/ajpcell.2001. 280.6.C136

126. Dundar E., Oner U., Peker B.C. et al. The significance and relationship between mast cells and tumor angiogenesis in non-small cell lung carcinoma // J. Int. Med. Res. - 2008. - Vol. 36, № 1. - P. 88 - 95.

127. Duvdevani M., Laufer M., Kastin A. et al. Is frozen section analysis in nephron sparing surgery necessary? A clinicopathological study of 301 cases // J. Urol. - 2005. - Vol. 173, N 2. - P. 385 - 387.

128. Eelen G., de Zeeuw P., Simons M., Carmeliet P. Endothelial cell metabolism in normal and diseased vasculature // Circ. Res. - 2015. - Vol. 116. - P. 12311244. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.302855.

129. Eklund L., Saharinen P. Angiopoietin signaling in the vasculature // Exp. Cell Res. - 2013. - Vol. 319. - P. 1271-1280. doi: 10.1016/j.yexcr.-2013.03.011.

130. El-Gohary Y.M., Metwally G., Saad R.S. et al. Prognostic significance of intratumoral and peritumoral lymphatic density and blood vessel density in invasive breast carcinomas // Am. J. Clin. Pathol. - 2008. - Vol. 129, № 4. - P. 578 - 586.

131. Erdem H., Kayikci M.A., Oktay M. et al. Mast cells numbers and peritu-moral microvessel density of the prostatic adenocarcinomas and correlation with prognostic parameters // Med Glas (Zenica). - 2013. - Vol. 10 , № 2. - P. 293 - 297.

132. Erkili? S., Erbagci Z. The significance of mast cells associated with basal cell carcinoma // J. Dermatol. - 2001. - Vol. 28, № 6. - P. 312 - 315.

133. Fan T.P., Jaggar R., Bicknell R. Controlling the vasculature: Angiogenesis, anti-angiogenesis and vascular targeting of gene therapy // Trends Pharmacol. Sci. - 1995. - Vol. 16. - P. 57-66. doi: 10.1016/S0165-6147(00)88979-8.

134. Ferrara N., Adamis A.P. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy // Nat. Rev. Drug Discov. - 2016. - Vol. 15. - P. 385-403. doi: 10.1038/nrd.2015.17

135. Fleischmann A., Schlomm T., Kollermann J., Sekulic N., Huland H., Mirlacher M., Sauter G., Simon R., Erbersdobler A. (2009) Immunological microenvironment in prostate cancer: high mast cell densities are associated with favorable tumor characteristics and good prognosis // Prostate. - 2009. - Vol. 69 (9). - P. 976-981.

136. Folkman J. Tumor angiogenesis: Therapeutic implications // N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285. - P. 1182-1186. doi: 10.1056/NEJM197111182852108.

137. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? // J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol. 82, № 1. - P. 4 - 6.

138. Folkman J. The role of angiogenesis in tumour growth // Semin. Cancer Biol. - 1992. - Vol. 3, № 2. - P. 65 - 71.

139. Folkman J., Shing Y. Angiogenesis // J. Biol. Chem. - 1992. - Vol. 267.

- P. 10931-10934.

140. Forsythe J.A., Jiang B.H., Iyer N.V., Agani F., Leung S.W., Koos R.D., Semenza G.L. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1 // Mol. Cell Biol. - 1996. - Vol. 16. - P. 4604-4613. doi: 10.1128/MCB.16.9.4604.

141. Fox S.B., Gatter K.C., Harris A.L. Tumour angiogenesis // J. Pathol. -1996. - Vol. 179, № 3. - P. 232 - 237.

142. Frentzas S., Simoneau E., Bridgeman V.L., Vermeulen P.B., Foo S., Kostaras E., Nathan M., Wotherspoon A., Gao Z.H., Shi Y. et al. Vessel co-option mediates resistance to anti-angiogenic therapy in liver metastases // Nat. Med. -2016. - Vol. 22. - P. 1294-1302. doi: 10.1038/nm.4197.

143. Funada Y., Noguchi T., Kikuchi R. et al. Prognostic significance of CD8+ T cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer // Oncol. Rep. - 2003. - Vol. 10, № 2. - P. 309 - 313.

144. Fuhrman S.A., Lasky L.C., Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. - 1982. - Vol. 6 (7).

- P. 655-663.

145. Gao P., Zhou G.Y., Zhang Q.H. et al. Clinicopathological significance of peritumoral lymphatic vessel density in gastric carcinoma // Cancer Lett. - 2008.

- Vol. 263, № 2. - P. 223 - 230.

146. Gao Y., Liu Z., Gao F. et al. High density of peritumoral lymphatic vessels is a potential prognostic marker of endometrial carcinoma: a clinical immuno-histochemical method study // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 131.

147. Gelb A.B., Sudilovsky D., Wu C.D. et al. Appraisal of intratumoral mi-crovessel density, MIB-1 score, DNA content, and p53 protein expression as prognostic indicators in patients with locally confined renal cell carcinoma // Cancer. -1997. - Vol. 80, № 9. - P. 1768 - 1775.

148. Georgescu E.F., Mogoantä S.§., Costache A. et al. The assessment of matrix metalloproteinase-9 expression and angiogenesis in colorectal cancer // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2015. - Vol. 56, № 3. - P. 1137 - 1144.

149. Giraudo E., Inoue M., Hanahan D. An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 623 - 633.

150. Glajcar A., Szpor J., Pacek A., Tyrak K.E., Chan F., Streb J., Hodoro-wicz-Zaniewska D., Okon K. (2017) The relationship between breast cancer molecular subtypes and mast cell populations in tumor microenvironment // Virchows Arch. - 2017. - Vol. 470 (5). - P. 505-515.

151. Gombos Z., Xu X., Chu C.S. et al. Peritumoral lymphatic vessel density and vascular endothelial growth factor C expression in early-stage squamous cell carcinoma of the uterine cervix // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11, № 23. - P. 8364 - 8371.

152. Grizzi, F. Franceschini B., Chiriva-Internati M. Mast cells and human hepatocellular carcinoma // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 9. - P. 1469 -1473.

153. Gu Y., Guo Y., Gao N., Fang Y., Xu C., Hu G., Guo M., Ma Y., Zhang Y., Zhou J., Luo Y., Zhang H., Wen Q., Qiao H. The proteomic characterization of the peritumor microenvironment in human hepatocellular carcinoma // Oncogene. -2022. - Vol. 41 (17). - P. 2480-2491. doi: 10.1038/s41388-022-02264-3.

154. Guldur M.E., Kocarslan S., Ozardali H.I. et al. The relationship of mast cells and angiogenesis with prognosis in renal cell carcinoma // J. Pak. Med. Assoc. - 2014. - Vol. 64, № 3. - P. 300 - 303.

155. Gulubova M., Vlaykova T. Prognostic significance of mast cell number and microvascular density for the survival of patients with primary colorectal cancer // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24, № 7. - P. 1265 - 1275.

156. Guo C., Buranych A., Sarkar D., Fisher P.B., Wang X.Y. The role of tumor-associated macrophages in tumor vascularization // Vasc. Cell. - 2013. - Vol. 20. doi: 10.1186/2045-824X-5-20.

157. Ham S., Sunyoung H., Lima L.G., Lek E., Möller A. The Impact of the Cancer Microenvironment on Macrophage Phenotypes // Front. Immunol. - 2020. -Vol. 23, № 11. - P. 1308. doi: 10.3389/fimmu.2020.01308.

158. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis // Cell. - 1996. - Vol. 86. - P. 353-364. doi: 10.1016/S0092-8674(00)80108-7.

159. Hang X., Zhao L., Boohooing, Li B.Sh., Liu P., Xu J., Wang X., Chi P., Chen Ch., Niu T., Dai L., Liu Y. BCL-2 isoform ß promotes angiogenesis by TRiC-mediated upregulation of VEGF-A in lymphoma // Oncogene. - 2022. - Vol. 41., №28. - P. 3655-3663.

160. Hempel H.A., Cuka N.S., Kulac I., Barber J.R., Cornish T.C., Platz E.A., De Marzo A.M., Sfanos K.S. (2017) Low intratumoral mast cells are associated with a higher risk of prostate cancer recurrence // Prostate. - 2017. - Vol. 77 (4). - P. 412-424.

161. Hosaka K., Yang Y., Seki T., Du Q., Jing X., He X., Wu J., Zhang Y., Morikawa H., Nakamura M., et al. Therapeutic paradigm of dual targeting VEGF and PDGF for effectively treating FGF-2 off-target tumors // Nat. Commun. - 2020.

- Vol. 11. - P. 3704. doi: 10.1038/s41467-020-17525-6.

162. Huang B., Lei Z., Zhang G.M., Li D., Song C., Li B., Liu Y., Yuan Y., Unkeless J., Xiong H., Feng Z.H. (2008) SCF-mediated mast cell infiltration and activation exacerbate the inflammation and immunosuppression in tumor microenvironment // Blood. - 2008. - Vol. 112 (4). - P. 1269-1279.

163. Iamaroon A., Pongsiriwet S., Jittidecharaks S. et al. Increase of mast cells and tumor angiogenesis in oral squamous cell carcinoma // J. Oral. Pathol. Med. -2003. - Vol. 32, № 4. - P. 195 - 199.

164. Imada A., Shijubo N., Kojima H., Abe S. Mast cells correlate with angiogenesis and poor outcome in stage I lung adenocarcinoma // Eur. Respir. J. - 2000.

- Vol. 15, № 6. - P. 1087 - 1093.

165. Izzedine H., Ederhy S., Goldwasser F., Soria J.C., Milano G., Cohen A., Khayat D., Spano J.P. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20. - P. 807-815. doi: 10.1093/an-nonc/mdn713

166. Jaafari-Ashkavandi Z., Ashraf M.J. Increased mast cell counts in benign and malignant salivary gland tumors // J. Dent. Res. Dent. Clin. Dent. Prospects. -2014. - Vol. 8, № 1. - P. 15 - 20.

167. Jakobsson L., Franco C.A., Bentley K., Collins R.T., Ponsioen B., Aspalter I.M., Rosewell I., Busse M., Thurston G., Medvinsky A. et al. Endothelial cells dynamically compete for the tip cell position during angiogenic sprouting // Nat. Cell Biol. - 2010. - Vol. 12. - P. 943-953. doi: 10.1038/ncb2103.

168. Jiang B., Mason J., Jewett A. Tumor-Infiltrating Immune Cells: Triggers for Tumor Capsule Disruption and Tumor Progression? // Int. J. Med. Sci. - 2013. -Vol. 10. - P. 475 - 497.

169. Johansson A., Rudolfsson S., Hammarsten P., Halin S., Pietras K., Jones J., Stattin P., Egevad L., Granfors T., Wikstrom P., Bergh A. (2010) Mast cells are novel independent prognostic markers in prostate cancer and represent a target for therapy // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 177 (2). - P. 1031-1041.

170. Junker N., Johansen J.S., Andersen C.B., Kristjansen P.E.G. Expression of YKL-40 by peritumoral macrophages in human small cell lung cancer // Lung Cancer. - 2005 - Vol. 48, № 2. - P. 223 - 231.

171. Kallio J.P., Hirvikoski P., Helin H. et. al. Renal cell carcinoma MIB-1, Bax and Bcl-2 expression and prognosis // J. Urol. - 2004. - Vol. 172. - P. 2158 - 2161.

172. Keibel A., Singh V., Sharma M.C. Inflammation, microenvironment, and the immune system in cancer progression // Curr. Pharm. Des. - 2009. - Vol. 15, № 17. - P. 1949 - 1955.

173. Kennedy S., Merino M., Linehan W. Collecting duct carcinoma of the kidney // Yum. Pathol. - 1990. - Vol. 21. - P. 449 - 453.

174. Kerbel R.S. Tumor angiogenesis: Past, present and the near future // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21. - P. 505-515. doi: 10.1093/carcin/21.3.505.

175. Keser S.H., Kandemir N.O., Dilek E. et al. Relationship of mast cell density with lymphangiogenesis and prognostic parameters in breast carcinoma // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2017. - Vol.33, №4. - P. 171 - 180.

176. Khazaie K., Blatner N.R., Khan M.W., Gounari F., Gounaris E., Dennis K., Bonertz A., Tsai F.N., Strouch M.J., Cheon E., Phillips J.D., Beckhove P., Ben-trem D.J. The significant role of mast cells in cancer // Cancer Metastasis Rev. -2011. - Vol. 30 (1). - P. 45-60.

177. Kirkali Z.K., Yorukoglu E., Ozkara et al. Proliferative activity,

angiogenesis and nuclear morphometry in renal cell carcinoma // Int. J. Urol. - 2003.

- Vol. 8, № 12. - P. 697 - 703.

178. Koga J., Kakeji Y. et al. Angiogenesis and macrophage infiltration in Borrmann type IV gastric cancer // Fukuoka Igaku Zasshi. - 2001. - Vol. 92, № 9 -P. 334 - 339.

179. Komi D.E.A., Redegeld F.A. Role of Mast Cells in Shaping the Tumor Microenvironment // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2020. - Vol. 58, N 3. - P. 313325. doi: 10.1007/s12016-019-08753-w.

180. Kondou M., Nagayasu T., Hidaka S., Tsuchiya T., Takeshita H., Yae-utake T., Yano H., Hiroyuki Minami, Iwasaki K. Correlation between angiogenesis and p53 expression in lung adenocarcinoma of young patients // Tohoku J. Exp. Med. - 2009. - Vol.217., №2. - P. 101-107.

181. Kuang D.M., Zhao Q., Peng C. et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1 // J Exp Med. - 2009. - Vol.206., №6. - P. 1327 - 1337.

182. Kuang D.M., Peng C., Zhao Q. et al. Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma promote expansion of memory T helper 17 cells // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 1. - P. 154 - 164.

183. Kubinski D.J., Clark P.E., Assimos D.G. et al. Utility of frozen section analysis of resection margins during partial nephrectomy // Urology. - 2004. - Vol. 64, N 1. - P. 31 - 34.

184. Kumari N., Choi S.H. Tumor-associated macrophages in cancer: recent advancements in cancer nanoimmunotherapies // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2022.

- Vol. 41, № 1. - P. 68. doi: 10.1186/s13046-022-02272-x.

185. Langowski J.L., Zhang X., Wu L., Mattson J.D. et al. IL-23 promotes tumor incidence and growth // Nature. - 2006. - Vol. 442, № 7101. - P. 461 - 465.

186. Lee J.S., Jung J.J., Park C.S. Tumor Angiogenesis in Renal Cell Carcinoma // Korean J. Pathol. - 1999. - Vol. 33, № 11. - P. 1055 - 1060.

187. Leek R.D., Lewis C.E., Whitehouse R. et al. Association of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma // Cancer Res. - 1996. - Vol.56., №20. - P. 4625 - 4629.

188. Lewis C.E., Leek R., Harris A. et al. Cytokine regulation of angiogenesis in breast cancer: the role of tumor-associated macrophages // J. Leukoc. Biol. - 1995.

- Vol. 57. - P. 747 - 751.

189. Li C., Xu X., Wei S., Jiang P., Xue L., Wang J. Tumor-associated macrophages: potential therapeutic strategies and future prospects in cancer // J. Immu-nother. Cancer. - 2021. - Vol. 9 (1). - P. e001341. doi: 10.1136/jitc-2020-001341.

190. Li D., Xie K., Zhang L., Yao X., Li H., Xu Q., Wang X., Jiang J., Fang J. Dual blockade of vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (FGF-2) exhibits potent anti-angiogenic effects // Cancer Lett. - 2016.

- Vol. 377. - P. 164-173. doi: 10.1016/j.canlet.2016.04.036.

191. Li Q.L., Guan H.W., Zhang L.Z. et al. Optimal margin in nephron - sparing surgery for renal cell carcinoma 4 cm or less // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 44, N 4. - P. 448 - 451.

192. Liang W., Ferrara N. The complex role of neutrophils in tumor angio-genesis and metastasis // Cancer Immunol. Res.- 2016. - Vol.4., №2. - P. 83-91.

193. Liao D., Johnson R.S. Hypoxia: A key regulator of angiogenesis in cancer // Cancer Metastasis Rev. - 2007. - Vol. 26. - P. 281-290. doi: 10.1007/s10555-007-9066-y.

194. Lin J., Yu M., Wang Y. et al. Indentification of biomarkers related to CD8 T cell infiltration with gene co-expression network in clear renal cell carcinoma // AGING. - 2020. - Vol. 12, № 4. - P. 3694 - 3703.

195. Lin J.Y., Li X.Y., Tadashi N., Dong P. Clinical significance of tumor-associated macrophage infiltration in supraglottic laryngeal carcinoma // Chin. J. Cancer. - 2011. - Vol. 30, № 4. - P. 280 - 286.

196. Lin M., Shu-Pei M., Hui-Zhong L. et al. Intratumoral as well as peritu-moral lymphatic vessel invasion correlates with lymph node metastasis and unfavourable outcome in colorectal cancer // Clin. Exp. Metastasis. - 2010. - Vol. 27, № 3. - P. 123-132.

197. Littlepage L.E., Sternlicht M.D., Rougier N., Phillips J., Gallo E., Yu Y., Williams K., Brenot A., Gordon J.I., Werb Z. Matrix metalloproteinases contribute distinct roles in neuroendocrine prostate carcinogenesis, metastasis, and angiogenesis progression // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - P. 2224-2234. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3515.

198. Liu T., Ma W., Xu H., Huang M., Zhang D., He Z., Zhang L., Brem S., O'Rourke D.M., Gong Y. et al. PDGF-mediated mesenchymal transformation renders endothelial resistance to anti-VEGF treatment in glioblastoma // Nat. Commun.

- 2018. - Vol. 9. - P. 3439. doi: 10.1038/s41467-018-05982-z.

199. Liu Z., Fan F., Wang A., Zheng S., Lu Y. Dll4-Notch signaling in regulation of tumor angiogenesis // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 140. - P. 525-536. doi: 10.1007/s00432-013-1534-x.

200. Lobov I.B., Renard R.A., Papadopoulos N., Gale N.W., Thurston G., Yancopoulos G.D., Wiegand S.J. Delta-like ligand 4 (Dll4) is induced by VEGF as a negative regulator of angiogenic sprouting // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2007. -Vol. 104. - P. 3219-3224. doi: 10.1073/pnas.0611206104.

201. Lopez-Yrigoyen M., Cassetta L., Pollard J.W. Macrophage targeting in cancer // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2021. - Vol. 1499, № 1. - P. 18 - 41.

202. Luznik Z., Anchouchw S., Dana R., Yin J. Regulatory T cells in angiogenesis // J. Immunol. - 2020. - Vol. 205, № 10. - P. 2557-2565.

203. Macchiarini P., Fontanini G., Hardin M. J. et al. Relation of neovascularization to metastasis of non-small-cell lung cancer // Lancet. - 1992. - Vol. 340, № 8812. - P. 145 - 146.

204. MacLennan G.T., Bostwick D.G. Microvessel density in renal cell carcinoma: lack of prognostic significance // Urology. - 1995. - Vol. 46, № 1. - P. 27 - 30.

205. Mafra R.P., Serpa M.S., de Lima K.C. et al. Immunohistochemical analysis of lymphatic vessel density and mast cells in oral tongue squamous cell carcinoma // J. Craniomaxillofac. Surg. - 2018. - Vol. 46, № 12. - P. 2234 - 2239.

206. Maghraby H.K., Elsarha A.I., Saad R.S. Peritumoral lymphatic vessel density as a prognostic parameter in endometrial carcinoma: an immunohistochem-ical study // Indian J. Pathol. Microbiol. - 2010. - Vol. 53, № 3. - P. 465 - 469.

207. Mairinger T., Mikuz G., Gschwendter A. Nuclear chromatin texture analysis of nonmalignant tissues can detect adjacent prostatic adenocarcinoma // Prostate. - 1999. - Vol. 41, N 1. - P. 12-19.

208. Mantovani A, Locati M. Tumor-associated macrophages and dendritic cells as prototypic type II polarized myeloid populations // Tumori. - 2003. - Vol. 89 (5). - P. 459-68. doi: 10.1177/030089160308900501

209. Maracle C.X., Tas S.W. Inhibitors of angiogenesis: Ready for prime time? // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. - 2014. - Vol. 28. - P. 637-649. doi: 10.1016/j.berh.2014.10.012.

210. Marme D. Tumor Angiogenesis: A Key Target for Cancer Therapy // Oncol. es. Treat. - 2018. - Vol. 41. - P. 164. doi: 10.1159/000488340.

211. Masuda A., Kamai T., Abe H. et al. Is Stat3 and p53 mRNA expression a prognostic marker for renal cell carcinoma? // Biomed. Res. - 2009. - Vol. 30, № 3. - P. 171 - 176.

212. Mao X., Xu J., Wang W., Liang Ch., Hua J., Liu J., Zhang B., Meng Q., Yu X., Shi S. Crosstalk between cancer-associated fibroblasts and immune cells in the tumor microenvironment: new findings and future perspectives // Mol. Cancer. - 2021. - Vol. 20., №1: 131. doi: 10.1186/s12943-021-01428-1.

213. Mercea P.A., Mischkulnig M., Kiesel B. et al.Prognostic Value of 5-ALA Fluorescence, Tumor Cell Infiltration and Angiogenesis in the Peritumoral Brain Tissue of Brain Metastases // Cancers (Basel) - 2021. - Vol. 13. - P. 603.

214. Mikami Y., Tsukuda M., Ito K. et al. Peritumoralangiogenesis in carcinomas of the head and neck // Auris Nasus Larynx. - 1999. - Vol. 23. - P. 57 - 62.

215. Minervini A., di Cristofano C., Lapini A. et al.Histopathologic analysis of peritumoral pseudocapsule and surgical margin status after tumor enucleation for renal cell carcinoma // Eur. Urol. - 2009. - Vol. 55, N 6. - P. 1410 - 1418.

216. Min-Jie J., Shuang-Jian Q., Qiang G. Combination of peritumoral mast cells and T-regulatory cells predicts prognosis of hepatocellular carcinoma // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100, № 7. - P. 1267 - 1274.

217. Miyagawa S., Miwa S., Soeda J. et al. Morphometric analysis of liver macrophages in patients with colorectal liver metastasis // Clin Exp Metastasis. -2002. - Vol. 19, № 2. - P. 119 - 125.

218. Mogoanta S.S., Lungu C., Ilte C. et al. Peritumoral inflammatory reaction in colon cancer. Histological and immunohistochemical study // Rom. J. Morphl. Embryol. - 2014. - Vol.55, № 4. - P. 1429 - 1435.

219. Mohseni M.G., Mohammadi A. et al. The lack of correlation between mast cells and microvessel density with pathologic feature of renal cell carcinoma / // Int. Urol. Nephrol. - 2010. - Vol. 42, №1. - P. 109 - 112.

220. Montironi R., Hamilton P.W., Scarpelli M. Subtle morphological changes in normal - looking epithelium in prostates with prostatic intraepithelial neoplasia of cancer // Europ. Urol. - 1999. - Vol. 35, N 5-6. - P. 468 - 473.

221. Moschetta M., Mishima Y., Sahin I., Manier S., Glavey S., Vacca A., Roccaro A.M., Ghobrial I.M. Role of endothelial progenitor cells in cancer progression // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 1846. - P. 26-39.

222. Mosser D.M., Edwards J.P. Exploring the full spectrum of macrophage

activation // Nature reviews. Immunology. - 2008. - Vol. 8. - P. 958-969.

223. Mourad W.A., Nestok B.R., Saleg G.Y. Dysplastic tubular epithelium in «normal» kidney associated with renal cell carcinoma // Am. J. Surg. Pathol. - 1994.

- Vol. 18. - P. 117 - 1124.

224. Mukaratirwa S., Chikafa L., Dliwayo R. et al. Mast cells and angiogen-esis in canine melanomas: malignancy and clinicopathological factors // Vet. Der-matol. - 2006. - Vol.17, № 2. - P. 141 - 146.

225. Najafi M., Goradel N.H., Farhood B., Salehi E., Solhjoo S., Toolee H., Kharazinejad E., Mortezaee K. Tumor microenvironment: Interactions and therapy // J. Cell Physiol. - 2019. - Vol. 234. - P. 5700-5721. doi: 10.1002/jcp.27425.

226. Nativ O., Sabo E., Reiss A. et al. Clinical significance of tumor angio-genesis in patients with localized renal cell carcinoma // Urology. - 1998. - Vol. 51, № 5. - P. 693 - 696.

227. Nico B., Mangieri D., Crivellato E. et al. Mast cells contribute to vascu-logenic mimicry in multiple myeloma // Stem. Cells Dev. - 2008. - Vol.17., №1. -P. 19 - 22.

228. Nienartowicz A., Sobaniec-Lotowska M.E., Jarocka-Cyrta E., Lemance-wicz D. Mast cells in neoangiogenesis // Med. Sci. Monit. - 2006. - Vol. 12, № 3. -P. 53 - 56.

229. Ning H., Shao Q.Q., Ding K.J. Tumor-infiltrating regulatory T-cells are positively correlated with angiogenic status in renal cell carcinoma // Chin. Med. J. (Engl). - 2012. - Vol. 125, № 12. - P. 2120 - 2125.

230. Norrby K. Mast cells and angiogenesis // APMIS. - 2002. - Vol. 110., №5. - P. 355 - 371.

231. Numasaki M., Fukushi J., Ono M. et al. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 2620 - 2627.

232. Offersen B.V., Borre M., Overgaard J. Quantification of angiogenesis as a prognostic marker in human carcinomas: a critical evaluation of histopathological methods for estimation of vascilar density // Eur. J. Cancer. - 2003. - Vol. 39, № 7.

- P. 881 - 890.

233. Ohno S., Inagawa H., Dhar D. et al. The degree of macrophage infiltration into the cancer cell nest is a significant predictor of survival in gastric patients // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23. - P. 5015 - 5022.

234. Pak K.H., Jo A., Choi Y. et al. The different role of intratumoral and

peritumoral lymphangiogenesis in gastric cancer progression and prognosis // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 498. - P. 34 - 38.

235. Pandya N.M., Dhalla N.S., Santani D.D. Angiogenesis-a new target for future therapy // Vasc. Pharmacol. - 2006. - Vol. 44. - P. 265-274. doi: 10.1016/j.vph.2006.01.005.

236. Panico L., Ronconi F., Lepore M. et al. Prognostic role of tumor-associated macrophages and angiogenesis in classical Hodgkin lymphoma // Leuk Lymphoma. - 2013. - Vol.54., №11. - P. 2418 - 2425.

237. Parums D.V., J. L. Cordell J L., Micklem K. et al. JC70: a monoclonal antibody that detects vascular endothelium associated antigen on routinely processed tissue section // J. Clin. Pathol. - 1990. - Vol. 43, № 9. - P. 572 - 577.

238. Pathria P., Louis T.L., Varner J.A. Targeting Tumor-Associated Macrophages in Cancer // Trends Immunol. -2019. - Vol. 40, № 4. - P. 310 - 327.

239. Petejova N, Martinek A. Renal cell carcinoma: Review of etiology, pathophysiology and risk factors // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. - 2016. - Vol. 160, N 2. - P. 183-94. doi: 10.5507/bp.2015.050

240. Peterson T.E., Kirkpatrick N.D., Huang Y., Farrar C.T., Marijt K.A., Kloepper J., Datta M., Amoozgar Z., Seano G., Jung K., et al. Dual inhibition of Ang-2 and VEGF receptors normalizes tumor vasculature and prolongs survival in glioblastoma by altering macrophages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2016. - Vol. 113. - P. 4470 - 4475. doi: 10.1073/pnas.1525349113

241. Phuoc N.B., Ehara H., Gotoh T. et al. Immunohistochemical analysis with multiple antibodies in search of prognostic markers for clear cell renal cell carcinoma // Urology. - 2007. - Vol.69., №5. - P. 843 - 848.

242. Pittoni P., Tripodo C., Piconese S., Mauri G., Parenza M., Rigoni A., Sangaletti S., Colombo M.P. Mast cell targeting hampers prostate adenocarcinoma development but promotes the occurrence of highly malignant neuroendocrine cancers // Cancer Res. - 2011. - Vol. 71 (18). - P. 5987-5997.

243. Puxeddu I., Piliponsky A.M., Bachelet I., Levi-Schaffer F. Mast cell in allergy and beyond // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2003. - Vol. 35, №12. - P. 1601 - 1607.

244. Qi S., Deng S., Lian Z., Yu K. Novel Drugs with High Efficacy against Tumor Angiogenesis // Int. J. Mol. Sci. - 2022. - Vol. 23 (13). - P. 6934. doi: 10.3390/ijms23136934.

245. Quail D.F., Joyce J.A. Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis // Nat. Med. - 2013. - Vol. 19 (11). - P. 1423-1437. doi: 10.1038/nm.3394.

246. Raica M., Cimpean A.M., Nico B. et al. A comparative study of the spatial distribution of mast cells and microvessels in the foetal, adult human thymus and thymoma // Int. J. Exp. Pathol. - 2010. - Vol. 91, № 1. - P. 17 - 23.

247. Rafii S., Butler J.M., Ding B.S. Angiocrine functions of organ-specific endothelial cells // Nature. - 2016. - Vol. 529. - P. 316 - 325. doi: 10.1038/na-ture17040.

248. Rajabi P., Bagheri A., Hani M. et al. Intratumoral and peritumoral mast cells in malignant melanoma: an immunohistochemical study // Adv. Biomed. Res. - 2017. - Vol. 17, № 6. - P. 39. doi: 10.4103/2277-9175.204592.

249. Rajabi M., Mousa S.A. The Role of Angiogenesis in Cancer Treatment // Biomedicines. - 2017. - Vol. 5. - P. 34. doi: 10.3390/biomedicines5020034

250. Rajaganeshan R., Prasad R., Guillou P.J. et al. The influence of invasive growth pattern and microvessel density on prognosis in colorectal cancer and colorectal liver metastases // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 96, № 7. - P. 1112 - 1117.

251. Rajput A.B., Turbin D.A., Cheang M.C. et al. Stromal mast cells in invasive breast cancer are a marker of favourable prognosis: a study of 4,444cases // Breast Cancer Res. Treat. - 2008. - Vol. 107, № 2. - P. 249 - 257.

252. Ren C.X., Leng R.X., Fan Y.G. Intratumoral and peritumoral expression of CD68 and CD206 in hepatocellular carcinoma and their prognostic value // Oncol. Rep. - 2017. - Vol. 38, № 2. - P. 886 - 898.

253. Ribatti D., Djonov V. Intussusceptive microvascular growth in tumors // Cancer Lett. - 2012. - Vol. 316. - P. 126-131. doi: 10.1016/j.canlet.2011.10.040

254. Ribatti D., Finato N., Crivellato E. et al. Neovascularization and mast cells with tryptase activity increase simultaneously with pathologic progression in human endometrial cancer // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, № 6. - P. 1961 - 1965.

255. Ribatti D., Crivellato E. (2012) Mast cells, angiogenesis, and tumour growth // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol. 1822 (1). - P. 2-8.

256. Ribatti D., Nico B., Crivellato E., Roccaro A.M., Vacca A. The history of the angiogenic switch concept // Leukemia. - 2007. - Vol. 21. - P. 44 - 52. doi: 10.1038/sj.leu.2404402.

257. Ricciuti B., Foglietta J., Bianconi V., Sahebkar A., Pirro M. Enzymes involved in tumor-driven angiogenesis: A valuable target for anticancer therapy // Semin. Cancer Biol. - 2019. - Vol. 56. - P. 87 - 99. doi: 10.1016/j.sem-cancer.2017.11.005.

258. Rigamonti N., Kadioglu E., Keklikoglou I., Wyser Rmili C., Leow C.C., De Palma M. Role of angiopoietin-2 in adaptive tumor resistance to VEGF signaling blockade // Cell Rep. - 2014. - Vol. 8. - P. 696 - 706. doi: 10.1016/j.celrep.2014.06.059.

259. Robinson S., Scott K.A., Balkwil F.R. et al.Chemokine stimulation of monocyte matrix metalloproteinase-9 requires endogenous TNF-a // Eur. J. Immunol. - 2002. - Vol. 32. - P. 404 - 412.

260. Rojas I.G., Spencer M.L., Martinez A. et al. Characterization of mast cell subpopulations in lip cancer // J. Oral. Pathol. Med. - 2005. - Vol. 34, № 5. - P. 268

- 273.

261. Ronca R., Tamma R., Coltrini D., Ruggieri S., Presta M., Ribatti D. Fibroblast growth factor modulates mast cell recruitment in a murine model of prostate cancer // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8 (47). - P. 82583-82592.

262. Rovere F.D., Granata A., Familiari D. et al. Mast cells in invasive ductal breast cancer: different behavior in high and minimum hormone-receptive cancers // Anticancer Res. -2007. - Vol. 27, № 4B. - P. 2465 - 2471.

263. Sabapathy K.T., Pepper M.S., Kiefer F. et al. Polyoma middle T-induced vascular tumor formation: the role of the plasminogen activator/plasmin system // J. Cell Biol. - 1997. - Vol. 137. - P. 953 - 963.

264. Saharinen P., Eklund L., Alitalo K. Therapeutic targeting of the angio-poietin-TIE pathway // Nat. Rev. Drug Discov. - 2017. - Vol. 16. - P. 635-661. doi:10.1038/nrd.2016.278.

265. Saharinen P., Eklund L., Pulkki K., Bono P., Alitalo K. VEGF and angi-opoietin signaling in tumor angiogenesis and metastasis // Trends Mol. Med. - 2011.

- Vol. 17. - P. 347-362. doi: 10.1016/j.molmed.2011.01.015.

266. Salvensen H.B., Akslen L.A. Significance of tumor-associated macrophages, vascular endothelial growth factor and thombospondin-1 expression for tumor angiogenesis un endometrial carcinomas // Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 84. -P. 538 - 433.

267. Sandlund J., Hedberg Y., Berghet A. et al. Evaluation of CD31 (PECAM-1) expression using tissue microarray in patients with renal cell carcinoma // Tumour Biol. - 2007. - Vol. 28, № 3. - P. 158 - 164.

268. Sang J., Yi D., Tang X., Zhang Y., Huang T. (2016) The associations between mast cell infiltration, clinical features and molecular types of invasive breast cancer // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7 (49). - P. 81661-81669.

269. Schulze-Osthoff K., Risau W., Vollmer E. et al. In situ detection of basic fibroblast growth factor by highly specific antibodies // Am. J. Pathol. - 1990. - Vol. 137. - P. 85 - 92.

270. Seftor R.E., Hess A.R., Seftor E.A., Kirschmann D.A., Hardy K.M., Margaryan N.V., Hendrix M.J. Tumor cell vasculogenic mimicry: From controversy to therapeutic promise // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 181. - P. 1115-1125. doi: 10.1016/j.ajpath.2012.07.013.

271. Sharma B., Sriram G., Saraswathi T.R., Sivapathasundharam B. Im-munohistochemical evaluation of mast cells and angiogenesis in oral squamous cell carcinoma // Indian. J. Dent. Res. - 2010. - Vol. 21, № 2. - P. 260 - 265.

272. Sharma S.G., Aggarwal N., Gupta S.D. et al. Angiogenesis in renal cell carcinoma: correlation of microvessel density and microvessel area with other prognostic factors // Int. Urol. Nephrol. - 2011. - Vol. 43, № 1. - P. 125 - 129.

273. Sheela Devi C.S., Devi, S. Suchitha, R.S. Veerendrasagar Evaluation of nuclear morphometry and Ki-67 index in clear cell renal carcinomas: a five-year study // Iran. J. Pathol. - 2017. - Vol. 12, № 2. - P. 150 - 57.

274. Sica G., Lama G., Anile C. Assessment of angiogenesis by CD105 and nestin expression in peritumor tissue of glioblastoma // Int. J. Oncol. - 2011. - Vol. 38, № 1. - P. 41 - 49.

275. Soyupek S., Tulunay O., Armagan A. et al. Clinical importance of intra-tumoral and normal renal parenchymal inflammatory cell infiltration in renal cell carcinoma // Scand. J. Urol. Nephrol. - 2007. - Vol. 41, № 5. - P. 387 - 391.

276. Sun J.G., Wang Y., Chen Z.T. et al. Detection of lymphaangiogenesis in non-small cell lung and prognosis value // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 16. - P. 28 - 31.

277. Sun S., Sun Y., Zhao L. et al. The expression of tumor related macrophages and matrix solution element in laryngeal squamous carcinoma tissue and the relationship with tumor microvascular density // Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing

Wai Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 28, № 2. P.129 - 132.

278. Sunderkotter C., Goebeler M., Schulze-Osthoff K. et al. Macrophage-derived angiogenesis factors // Pharmacol. Ther. - 1991. - Vol. 51. - P. 195 - 216.

279. Takanami I., Takeuchi K., Kodaira S. Tumor-associated macrophage infiltration in pulmonary adenocarcinoma: association with angiogenesis and poor prognosis // Oncology. - 1999. - Vol. 57. - P. 138 - 142.

280. Tan S.T., Wallis R.A., He Y., Davis P.F. Mast cells and hemangioma // Plast. Reconstr. Surg. - 2004. - Vol. 113., №3. - P. 999 - 1011.

281. Tomita M., Matsuzaki Y., Onitsuka T. Effect of mast cells on tumor angiogenesis in lung cancer // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol. 69., №6. - P. 1686 -1690.

282. Teleanu R.I., Chircov C., Grumezescu A.M., Teleanu D.M. Tumor Angiogenesis and Anti-Angiogenic Strategies for Cancer Treatment // J. Clin. Med. -2019. - Vol. 9. - P. 84. doi: 10.3390/jcm9010084.

283. Thurston G., Daly C. The complex role of angiopoietin-2 in the angio-poietin-tie signaling pathway // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2. a006550. doi: 10.1101/cshperspect.a006650

284. Tuna B., Yorukoglu K., Unlu M. et al. Association of mast cells with microvessel density in renal cell carcinomas // Eur. Urol. - 2006. - Vol. 50, N 3. -P. 530 - 534.

285. Utrera-Barillas D., Castro-Manrreza M., Castellanos E. et al. The role of macrophages and mast cells in lymphangiogenesis and angiogenesis in cervical carcinogenesis // Exp. Mol. Pathol. - 2010. - Vol. 89, № 2. - P. 190 - 196.

286. Uzosike A.C. Growth kinetics of small masses on active surveillance: variability and results from the DISSRM Registry // J. Urol. - 2018. - Vol. 199., №3. - P. 641 - 648.

287. Varney,M. L., Olsen K.J., Mosley R.L. et al. Monocyte/macrophage recruitment, activation and differentiation modulate interleukin-8 production: a paracrine role of tumor-associated macrophages in tumor angiogenesis // In Vivo. -2002. - Vol. 16. - P. 471 - 477.

288. Vuong L., Kotecha R.R., Voss M.H., Hakimi A.A. Tumor Microenvironment Dynamics in Clear-Cell Renal Cell Carcinoma // Cancer Discov. - 2019. -Vol. 9 (10). - P. 1349-1357. doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0499.

289. Wang X.L., Fang J.P., Tang R.Y. Different significance between

intratumoral and peritumoral lymphatic vessel density in gastric cancer: a retrospective study of 123 cases // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 17, № 10. - P. 299.

290. Welti J., Loges S., Dimmeler S., Carmeliet P. Recent molecular discoveries in angiogenesis and antiangiogenic therapies in cancer // J. Clin. Invest. - 2013.

- Vol. 123. - P. 3190-3200. doi: 10.1172/JCI70212.

291. Wilk M., Liszka L., Palen P. et al. Intensity of angiogenesis and mast cell infiltration in cervical intraepithelial and invasive lesions - are they correlated? // Pathol. Res. Pract. - 2010. - Vol. 206, № 4. - P. 217 - 222.

292. Woldemeskel M., Rajeev S. Mast cells in canine cutaneous hemangioma, hemangiosarcoma and mammary tumors // Vet. Res. Commun. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 153 - 160.

293. Wroblewski M., Bauer R., Cubas Cordova M., Udonta F., Ben-Batalla I., Legler K., Hauser C., Egberts J., Janning M., Velthaus J., et al. Mast cells decrease efficacy of anti-angiogenic therapy by secreting matrix-degrading granzyme B // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8. - P. 269. doi: 10.1038/s41467-017-00327-8.

294. Wu H., Xu J.B., He Y.L. et al. Tumor-associated macrophages promote angiogenesis and lymphangiogenesis of gastric cancer // J. Surg. Oncol. - 2012. -Vol. 106, № 4. - P. 462 - 468.

295. Wu K., Lin K., Li X. et al. Redefining Tumor-Associated Macrophage Subpopulations and Functions in the Tumor Microenvironment // Front. Immunol.

- 2020. - Vol. 1. - P. 1731. doi: 10.3389/fimmu.2020.01731.

296. Wu X., Zou Y., He X. et al. Tumor-infiltrating mast cells in colorectal cancer as a poor prognostic factor // Int. J. Surg. Pathol. - 2013. - Vol. 21 , № 2. -P. 111 - 120.

297. Xiao Y., Dihua Y. Tumor microenvironment as a therapeutic target in cancer // Pharmacol. Ther. - 2021. - Vol. 221:107753. doi: 10.1016/j.pharmthera.

298. Xing S., Zheng X., Zeng T., Zeng M.S. et al. Chitinase 3-like 1 secreted by peritumoral macrophages in esophageal squamous cell carcinoma is a favorable prognostic factor for survival // World J. Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23, № 43. -P. 7693 - 7704.

299. Xiong Y., Liu L., Xia Y., Qi Y., Chen Y., Chen L., Zhang P., Kong Y., Qu Y., Wang Z., Lin Z., Chen X., Xiang Z., Wang J., Bai Q., Zhang W., Yang Y., Guo J., Xu J. (2019) Tumor infiltrating mast cells determine oncogenic HIF-2alpha-conferred immune evasion in clear cell renal cell carcinoma // Cancer Immunol.

Immunother. - 2019. - Vol. 68 (5). - P. 731-741.

300. Yano H., Kinuta M., Tateishi H. et al. Mast cell infiltration around gastric cancer cells correlates with tumor angiogenesis and metastasis // Gastric Cancer. -1999. - Vol. 2, № 1. - P. 26 - 32.

301. Yorukoglu O.K., Aktas S., Mungan S.U. Tubular dysplasia and carcinoma in sitiu: precursor of renal cell carcinoma // Urology. - 1999. - Vol. 53. - P. 684 - 689.

302. Yoshino S., Kato M., Okada K. Prognostic significance of microvessel count in low stage renal cell carcinoma // Int. Urol. - 1995. - Vol. 2, № 3. - P. 156 - 160.

303. Yu Y., Blokhuis B., Derks Y., Kumari S., Garssen J., Redegeld F. Human mast cells promote colon cancer growth via bidirectional crosstalk: studies in 2D and 3D coculture models // Onco Targets Ther. - 2018. - Vol. 7 (11). - P. e1504729.

304. Zhang Q.B., Jia Q.A., Wang H. et al. High-mobility group protein box1 expression correlates with peritumoral macrophage infiltration and unfavorable prognosis in patients with hepatocellular carcinoma and cirrhosis // BMC Cancer. -2016. - Vol. 16, № 1. - P. 880.

305. Zhang B.C., Gao J., Wang J. et al. Tumor-associated macrophages infiltration is associated with peritumoral lymphangiogenesis and poor prognosis in lung adenocarcinoma // Med Oncol. - 2011. - Vol. 28, № 4. - P. 1447 - 1452.

306. Zhang B.C., Guan S., Zhang Y.F. et al. Peritumoral lymphatic microvessel density is related to poor prognosis in lung adenocarcinoma: a retrospective stydy of 65 cases // Exp. Ther. Med. - 2012. - Vol. 4. - P. 636 - 640.

307. Zhang S., Zhang E., Long J. et al. Immune infiltration in renal cell carcinoma // Cancer Science. - 2019. - Vol. 110. - P. 1564 - 1572.

308. Zhang Y.H., Yang Q., Cui W. et al. Correlation of microvascular density and clinicopathological factors in different subtypes of renal cell carcinoma // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2010. - Vol. 32, № 2. - P. 117 - 122.

309. Zhang B., Yao G., Zhang Y. M2-polarized tumor-associated macrophages are associated with poor prognoses resulting from accelerated lymphangio-genesis in lung adenocarcinoma // Clinics (Sao Paulo). - 2011. - Vol. 66., №11. -P. 1879 - 1886.

310. Zhang C., Liu J., Wang J., Zhang T., Xu D., Hu W., Feng Z. The interplay between tumor suppressor p53 and hypoxia signaling pathways in cancer //

Front. Cell. Dev. Biol. - 2021. Vol. 18, № 9:648808. doi: 10.3389/fcell.2021.648808.

311. Zhao S.G., Lehrer J., Chang S.L., Das R., Erho N., Liu Y., Sjostrom M., Den R.B., Freedland S.J., Klein E.A., Karnes R.J., Schaeffer E.M., Xu M., Speers C., Nguyen P.L., Ross A.E., Chan J.M., Cooperberg M.R., Carroll P.R., Davicioni E., Fong L., Spratt D.E., Feng F.Y. The immune landscape of prostate cancer and nomination of PD-L2 as a potential therapeutic target // J. Natl. Cancer Inst. - 2019. - Vol. 111 (3). - P. 301-310.

312. Zhou J., Ding W. Pan et al. Increased intratumoral regulatory T cells are related to intratumoral macrophages and poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 125, № 7. - P. 1640 - 1648.

313. Zhou Q., Peng R.Q., Wu X.J. et al The density of macrophages in the invasive front is inversely correlated to liver metastasis in colon cancer // J. Transl. Med. - 2010. - Vol. 13. doi: 10.1186/1479-5876-8-13.

314. Zhu X.D., Zhang J.B., Zhuang P.Y. et al. High expression of macrophage colony-stimulating factor in peritumoral liver tissue is associated with poor survival after curative resection of hepatocellular carcinoma // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 16. - P. 2707 - 2716.

315. Zhuang P.Y., Wang J.D., Tang Z.H. Peritumoral Neuropilin-1 and VEGF receptor-2 expression increases time to recurrence in hepatocellular carcinoma patients undergoing curative hepatectomy // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, № 22. - P. 11121-11132.

316. Zhuang P.Y., Shen J., Zhu X.D. et al. Prognostic roles of cross-talk between peritumoral hepatocytes and stromal cells in hepatocellular carcinoma involving peritumoral VEGF-C, VEGFR-1 and VEGFR-3 // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 5: e64598. doi: 10.1371/journal.pone.0064598.

317. Zou W., Hu T.H. Relation of tumor associated macrophages and mast cells of tumor interstitial and angiogenesis in non-small cell lung cancer // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2007. - Vol. 32, № 6. - P. 1037 - 1041.

318. Zubac D.P., Bostad L., Kihl B. The expression of thrombospondin-1 and p53 in clear cell renal cell carcinoma: its relationship to angiogenesis, cell proliferation and cancer specific survival // J. Urol. - 2009. - Vol. 182, № 5. - P. 2144 -2149.