Иммуногистохимическая и морфометрическая характеристика ангиогенеза при раке почки: клинико-морфологические сопоставления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Казарцев Артем Владимирович

• Казарцев Артем Владимирович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Казарцев Артем Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

О Б З О Р Л И Т Е Р А Т У Р Ы

Глава 1. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗУЧЕНИЯ

НЕОАНГИОГЕНЕЗА И ПРОАНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ ПРИ РАКЕ ПОЧКИ

1.1. Исследование ангиогенеза при почечно-клеточном раке

1.2. Макрофаги и ангиогенез

1.3. Роль тучных клеток в ангиогенезе

1.4. Нейтрофилы и ангиогенез

1.5. Роль матриксной металлопротепназы-9 в ангиогенезе

1.5. Резюме

С О Б С Т В Е Н Н Ы Е И С С Л Е Д О В А Н И Я

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы исследования

Глава 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ НЕОАНГИОГЕНЕЗА В НЕИЗМЕНЕННОЙ ПОЧКЕ И ПРИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОМ РАКЕ (без учета клинико-морфологических характеристик опухолей)

3.1. Морфометрическое исследование сосудов микроциркуляторного русла в условно неизмененной почке

3.2. Количественное исследование макрофагов

в условно неизмененной почке

3.3. Количественное исследование тучных клеток и нейтрофилов

в условно неизмененной почке

3.4. Иммуногистохимическая оценка экспрессии матриксной металлопротеиназы-9 в условно неизмененной почке

3.5. Морфометрический и иммуногистохимический анализ сосудистого русла и клеток соединительной ткани при почечно-клеточном раке без учета клинико-морфологических характеристик опухолей

Глава 4. МОРФОМЕТРИЧЕСКИЙ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОСУДИСТОГО РУСЛА И СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННЫХ КЛЕТОК КАРЦИНОМЫ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК

ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

4.1. Морфометрический анализ сосудистого русла в карциноме в зависимости от клинико-морфологических особенностей почечно-клеточного рака

4.2. Количественный анализ макрофагов в карциномах

в зависимости от клинико-морфологических особенностей почечно-клеточного рака

4.3. Количественный анализ тучных клеток в карциномах

в зависимости от клинико-морфологических особенностей почечно-клеточного рака

4.4. Количественный анализ нейтрофилов в карциномах

в зависимости от клинико-анатомических особенностей почечно-клеточного рака

4.5. Экспрессия матриксной металлопротеиназы-9 в клетках опухоли и воспалительного инфильтрата в зависимости от клинико-морфологических особенностей почечно-клеточного рака

Глава 5. АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ИЗМЕНЕНИЙ КОЛИЧЕСТВЕННЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АНГИОГЕНЕЗА И СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННЫХ КЛЕТОК

5.1. Корреляционные взаимосвязи количественных характеристик ангиогенеза и клеток соединительной ткани с клинико-морфологическими факторами прогноза при почечно-клеточном раке

5.2. Анализ общей выживаемости пациентов с почечно-клеточным раком в зависимости от параметров ангиогенеза

и соединительнотканных структур

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическая и морфометрическая характеристика ангиогенеза при раке почки: клинико-морфологические сопоставления»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Рак почки (РП) является одним из широко распространенных онкологических заболеваний мочевыделительной системы. В мире выявляется около 250 тыс. случаев РП в год (Давыдов М.И. и др., 2010; Алексеев Б.Я. и др., 2012; Pantuck A.J. et al., 2001). В Российской Федерации в 2014 г. из 566 970 впервые выявленных онкологических заболеваний диагноз РП был поставлен 22 234 больным (12 156 - мужчин, 10 078 - женщин), что составило 3,92% от общего числа лиц с впервые выявленными злокачественными новообразованиями. Средний возраст пациентов с РП составил 61,8 года (60,6 года - у мужчин и 63,1 года - у женщин).

Среднегодовой прирост заболеваемости злокачественными новообразованиями почки в нашей стране за 10-летний период с 2004 по 2014 г. составил 3,43%. Суммарный прирост за указанный период достиг 42,3%, что является одним из самым больших приростов в структуре онкологической патологии, уступая только злокачественным новообразованиям головного мозга и других отделов ЦНС (Каприн А.Д. и др., 2016; Зырянов С.К. и др., 2016). В Алтайском крае показатели заболеваемости РП в целом выше, чем по Российской Федерации (соответственно 11,96 и 8,54%) (Давыдов М.И. и др., 2010).

С 2008 по 2013 г. в Алтайском крае смертность от РП возросла с 4,3 до 5,5 на 100 тыс. населения. Наиболее высокий пик смертности от РП в Алтайском крае пришелся на 2011 г., когда заболеваемость составила 7,0 на 100 тыс. населения (Ганов Д.И. и др., 2014). РП имеет огромное социальное значение, характеризуется низкой выживаемостью больных после лечения, так как в значительной степени резистентен к терапии (Пасечник Д.Г., 2001; Юрин А.Г., 2007).

В последние десятилетия пристальное внимание патологоанатомов уделяется изучению процессов ангиогенеза в опухолях разных локализаций, так как доказано, что опухоль не может расти без адекватного снабжения кислородом и пластическим материалом. Изучение молекулярных механизмов ангиогенеза привело к обнаружению про- и антиангиогенных факторов, соотношение которых обеспечивает формирование и развитие новых сосудов внутри опухоли (Глыбин П.В., 2010). Выявление проангиогенной роли кле-

точного микроокружения новообразований позволило перейти от микроскопической оценки плотности распределения микрососудов в опухолевой ткани к исследованию количественных, морфометрических и иммуногистохимиче-ских характеристик клеток соединительной ткани, секретирующих проангио-генные цитокины.

Несмотря на то, что паренхима РП уже детально изучена, в отношении сосудистого русла рака данной локализации имеется немало «белых пятен» (Шелехова К.В., 2002). Практически отсутствуют исследования количественных и качественных изменений соединительнотканных клеток (макрофагов, тучных клеток, нейтрофилов), инфильтрирующих опухоли, экспрессии в них матриксных металлопротеиназ, в частности, матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) во взаимосвязи с важнейшими клинико-морфологическими факторами почечно-клеточного рака (ПКР), которые могут повлиять на суждения о прогнозе заболевания. Морфометрических исследований сосудистого русла РП крайне мало, а, как известно, при помощи компьютерной обработки изображений достигается очень высокая воспроизводимость результатов за счет большого массива исследованных объектов.

Таким образом, учитывая тот факт, что ингибирование процессов ан-гиогенеза в опухоли является в настоящее время перспективным направлением в терапии РП, а результаты проведенных работ неоднозначны, изучение закономерностей ангиогенеза с применением морфометрического анализа и исследования морфофункциональной активности клеточных и молекулярных проангиогенных факторов следует считать своевременным и актуальным. Улучшение диагностики и определение объективных критериев прогнозирования послеоперационной выживаемости пациентов при ПКР является важной проблемой патологической анатомии. Применение общепринятых классических факторов прогноза не всегда дает возможность точно предсказать течение РП у конкретного больного (Шустицкий Н.А., 2007), в то же время для больных и врачей важно быть информированными о перспективах лечения заболевания, рисках метастазирования и вероятного исхода РП.

Степень разработанности темы исследования. Улучшение диагностики и выделение объективных критериев прогнозирования послеоперационной выживаемости пациентов при ПКР является важной проблемой патологической анатомии. Применение общепринятых классических критериев

прогноза не всегда дает возможность точно предсказать течение РП у конкретного больного (Шустицкий Н.А., 2007).

Изучение параметров неоангиогенеза и морфофункциональной активности проангиогенных факторов очень важно для разработки новых методов лечения, направленных на регуляцию ангиогенеза. При РП применялись методы оценки ангиогенеза с помощью подсчета плотности микроциркулятор-ного русла (Tuna B. et al., 2006; Billemont B. et al., 2007; Sharma S.G. et al., 2010; Zhang Y.H. et al., 2010; Briones J. et al., 2011), но работ по исследованию прогностического значения значительного числа морфометрических параметров сосудистого русла при ПКР не проводилось. Не исследовано прогностическое значение таких клеточных популяций, продуцирующих проангио-генные факторы, как макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы. Не проведена оценка изменений интегральной оптической плотности (ИОП) ММП-9 в клетках воспалительного инфильтрата и клетках опухоли как одного из возможных прогностических критериев.

Цель исследования - изучить количественные характеристики микро-циркуляторного русла и клеток соединительной ткани при почечно-клеточном раке в сопоставлении с клинико-морфологическими характеристиками опухоли для выявления значимых критериев прогноза послеоперационной выживаемости больных.

Задачи исследования:

1. Изучить количественно-качественные характеристики ангиогенеза и клеточный состав соединительной ткани в условно неизмененной почке.

2. Изучить количественно-качественные характеристики микроцирку-ляторного русла (объемную плотность сосудов, среднюю площадь сечения сосудов, средний периметр сосудов, средний диаметр сосудов, среднюю суммарную площадь сосудов и средний суммарный периметр сосудов) в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухолей.

3. Изучить количественные характеристики макрофагов, тучных клеток, нейтрофилов и выраженность экспрессии ММП-9 (по данным иммуно-гистохимического анализа) в опухолевых узлах и воспалительном инфильтрате в зависимости от клинико-морфологических характеристик опухолей.

4. Изучить корреляционные связи количественно-качественные характеристик микроциркуляторного русла, количественных изменений соедини-

тельнотканных клеток и иммуногистохимической экспрессии ММП-9 с кли-нико-морфологическими особенностями почечно-клеточного рака для определения прогностически значимых факторов.

5. Определить 5-летнюю послеоперационную выживаемость больных почечно-клеточным раком в зависимости от параметров ангиогенеза и экспрессии проангиогенных факторов опухоли.

Научная новизна. Впервые на клиническом материале выявлены и систематизированы взаимосвязи количественных характеристик микроцирку-ляторного русла и клеток соединительной ткани (макрофагов, тучных клеток, нейтрофилов) карцином с рядом клинико-морфологических характеристик почечно-клеточного рака: полом и возрастом больных, клинической стадией, размером, гистологическим типом опухоли, степенью анаплазии опухолевых клеток по Fuhrman и наличием регионарных и отдаленных метастазов.

Впервые изучено прогностическое значение интегральной оптической плотности ММП-9 (по данным иммуногистохимического анализа) в клетках воспалительного инфильтрата при почечно-клеточном раке. Показано, что в метастазирующих опухолях по сравнению с локализованными опухолями возрастает интегральная оптическая плотность ММП-9 в опухолевых клетках и клетках воспалительного инфильтрата (соответственно в 2 раза и на 68%).

Впервые установлено, что количественные характеристики микроцир-куляторного русла, клеток соединительной ткани и экспрессия ММП-9 (по данным иммуногистохимического анализа) коррелируют с основными кли-нико-морфологическими параметрами почечно-клеточного рака: стадией патологического процесса по ТЫМ, размером опухоли, степенью анаплазии по ЕиИгшап и наличием метастазов. Количественные характеристики микроцир-куляторного русла коррелируют также с гистологическим типом опухоли.

Впервые показано, что значимыми прогностическими факторами 5-летней послеоперационной выживаемости больных почечно-клеточным раком (в порядке убывания значимости) являются средний периметр сосудов в опухоли (р = 0,000001), средняя площадь сосудов в опухоли (р = 0,00003), плотность микроциркуляторного русла в опухоли (р = 0,00006), количество тучных клеток в опухоли (р = 0,00005), средний диаметр сосудов в опухоли (р = 0,0004), интегральная оптическая плотность ММП-9 в клетках воспалительного инфильтрата (р = 0,0035) и в клетках опухоли (р = 0,01), количество

нейтрофилов в опухоли ф = 0,01), средний суммарный периметр сосудов в опухоли ф = 0,03), количество макрофагов в опухоли ф = 0,05) и средняя суммарная площадь сосудов в опухоли ф = 0,05).

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые данные о количественных характеристиках микроциркуляторного русла, клеток соединительной ткани и экспрессии ММП-9 при почечно-клеточном раке. Показано, что изученные параметры коррелируют с важнейшими прогностическими клинико-морфологическими характеристиками опухоли и возрастают в наиболее злокачественных опухолях и при возникновении метастазов. Установлено, что количественные характеристики микроциркуляторного русла и соединительнотканных клеток в первичной карциноме могут быть важными прогностическими критериями для оценки риска развития метастазов.

Полученные результаты способствуют более объективной оценке степени злокачественности при почечно-клеточном раке и могут быть использованы при проведении научных исследований, направленных на поиск объективных критериев диагностики и прогноза рака почки.

Методология и методы исследования. Методологически работа основана на применении принципов системного анализа комплекса данных, методов морфологического анализа патологических процессов, использовании теоретических разработок и обобщений о типовых патологических процессах. Объект исследования - образцы почки с разными гистологическими вариантами ПКР. Предмет исследования - особенности изменений количественных характеристик микроциркуляторного русла и соединительнотканных клеток в зависимости от пола, возраста, гистологического варианта, степени анаплазии, метастатического потенциала и клинической стадии патологического процесса у больных ПКР; кумулятивная 5-летняя выживаемость пациентов в зависимости от количественных характеристик микроциркуля-торного русла в опухоли.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Параметры ангиогенеза (число профилей сосудов микроциркуля-торного русла в поле зрения, средняя площадь сосудов, средний периметр сосудов, средний диаметр сосудов, средний суммарный периметр, средняя суммарная площадь сечения сосудов) и экспрессия проангиогенных факто-

ров (количество макрофагов, тучных клеток и нейтрофилов в опухоли, ИОП ММП-9) в клетках опухоли и воспалительного инфильтрата при почечно-клеточном раке коррелируют с важнейшими клинико-морфологическими параметрами (полом, возрастом пациентов, гистологическим вариантом, степенью анаплазии, метастатическим потенциалом и клинической стадией патологического процесса).

2. Количественные характеристики ангиогенеза и экспрессия проангио-генных факторов в опухоли у больных почечно-клеточным раком являются информативными критериями при оценке распространенности опухолевого процесса и риска возникновения метастазов.

3. К неблагоприятным факторам прогноза почечно-клеточного рака могут быть отнесены: низкие значения ПМЦР и высокие значения СПС, СПрС, СДС, ССПС, ССПрС, количества макрофагов, тучных клеток и нейтрофилов в опухоли, а также высокая ИОП ММП-9 в клетках опухоли и воспалительного инфильтрата.

Степень достоверности результатов диссертации. Использованы современные методы патоморфологического анализа (метод тканевых матриц, иммуногистохимический анализ, морфометрический и морфоденситофото-метрический методы), проведена статистическая обработка количественных данных. Предпринятые методические подходы соответствуют поставленным цели и задачам исследования и позволяют получать достоверные результаты. Диссертация выполнена на достаточном по объему операционном материале (образцы опухоли и условно неизмененной ткани почки от 119 больных по-чечно-клеточным раком) с использованием сертифицированного оборудования. Сформулированные научные положения, выводы и практические рекомендации основаны на результатах собственных исследований, не носят умозрительных заключений и вытекают из результатов работы.

Апробация работы. Основные положения работы докладывались и обсуждались на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы патологической анатомии» (Новосибирск, 2015); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокие технологии в онкологической практике. 70 лет онкологической службе Алтайского края» (Барнаул, 2016); форуме «Биоме-дицина-2016» (Новосибирск, 2016), заседании научной комиссии по пробле-

мам морфологии ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ (Барнаул, 2017).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 - в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Минобр-науки России для публикаций основных результатов исследований.

1. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Брюханов В.М., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Долгатов А.Ю., Казарцев А.В. Прогностическое значение компьютерной плоидометрии при почечно-клеточном раке // Российский онкологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 32-35.

2. Казарцев А.В., Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В. Исследование неоангиогенеза в перитуморозной зоне рака почки // Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы научно-практической конференции с международным участием посвященной 80-летию образования кафедры патологической анатомии НГМУ. - Новосибирск, 2015. - С. 80-83.

3. Черданцева Т.М., Казарцев А.В., Бобров И.П., Климачев В.В., Лазарев А.Ф. Иммуногистохимическое исследование неоангиогенеза в перитуморозной зоне рака почки (по данным выявления маркера эндотелия CD31) // Биомедицина -2016: сборник материалов форума. - Новосибирск, 2016. - С. 140.

4. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Казарцев А.В., Лазарев А.Ф. Ассоциированные с опухолью макрофаги при раке почки: клинико-морфологические сопоставления // Высокие технологии в онкологической практике. 70 лет онкологической службе Алтайского края: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. - Барнаул, 2016. - С. 226-227.

5. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Казарцев А.В., Климачев В.В., Попов В.А., Котовщикова Е.Ф. Интратуморальные стромальные тучные клетки при почечно-клеточном раке: клинико-морфологические параллели // Высокие технологии в онкологической практике. 70 лет онкологической службе Алтайского края: материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. -Барнаул, 2016. - С. 228-229.

6. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Климачев В.В., Климачев И.В., Казарцев А.В., Попов В.А., Ситникова Ж.И. Прогностическое значение исследование плотности распределения туморассоциированных макрофагов при раке почки // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 3. - Science-education.ru.

7. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Авдалян А.М., Климачев В.В., Казарцев А.В., Крючкова Н.Г., Климачев И.В. и др. Тучные клетки при раке почки: клинико-морфологические взаимосвязи и прогноз // Бюллетень экспериментальной био-

логии и медицины. - 2017. - Т. 163, № 6. - С. 768-773.

8. Казарцев А.В., Черданцева Т.М., Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Климачев В.В. Интратуморальные стромальные тучные клетки при почечно-клеточном раке: клинико-морфологические сопоставления // Российский онкологический журнал. - 2017. - Т. 22, № 1. - С. 21-25.

9. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Крючкова Н.Г., Лепилов А.В., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Климачев В.В., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Казарцев А.В., Малинина Е.И. Диагностическое и прогностическое значение исследования тучных клеток при раке почки // Современные проблемы науки и образования. - 2017. -№ 3. - Science educa-tion.ru/ru/article/view?id=22399.

10. Черданцева Т.М., Бобров И.П., Казарцев А.В., Мяделец М.Н., Климачев И.В., Авдалян А.М., Круглова Н.М., Климачев В.В. Прогностическое значение активности МПП-9 в 5-летней послеоперационной выживаемости пациентов с раком почки // Евразийский онкологический журнал. - 2018. - № 1. - С. 253.

11. Бобров И.П., Черданцева Т.М., Крючкова Н.Г., Лепилов А.В., Лазарев А.Ф., Авдалян А.М., Климачев В.В., Климачев И.В., Мяделец М.Н., Казарцев А.В. Интратуморальные тучные клетки при почечно-клеточном раке: клинико-морфологические сопоставления // Бюллетень медицинской науки. - 2018. - № 2 (10). - С. 32-36.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИЗУЧЕНИЯ НЕОАНГИОГЕНЕЗА И ПРОАНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ

ПРИ РАКЕ ПОЧКИ

1.1. Исследование ангиогенеза при почечно-клеточном раке

Ангиогенез имеет фундаментальное значение для роста и прогрессии опухолей различных локализаций (Трапезникова М.Ф. и др., 2008; Спринджук М.В. и др., 2010; Баныра О.Б. и др., 2011). Концепция опухолевого ангиогенеза была сформулирована в 1971 году группой ученых из Израиля и США и поддержана большинством исследователей (Folkman J. et al., 1990, 1992; Macchiarini P. et al., 1992; Fox S.B. et al., 1996). До этого момента предполагалось, что трансформированный опухолевый клон пролиферирует сам по себе, а сосуды являются лишь вспомогательными компонентами (Имяни-тов Е.Н., 2010). Суть концепции Judah Folkman состоит в следующем: рак in situ и/или не превышающий 2-3 мм3 имеет клон ангиогенных клеток, но белки-промоторы ангиогенеза и их масса еще недостаточно активны для формирования сосудов опухоли. По достижению опухолью критической массы начинаются процессы ангиогенеза, и, когда опухолевая масса увеличивается, клоны клеток с потенциальной возможностью к метастазированию осуществляют дальнейший процесс, обозначаемый опухолевой прогрессией.

В настоящее время для определения степени развития сосудистого русла в опухоли используется иммуногистохимическое выявление белка CD31. Данный белок является относительно одним из новых маркеров, способным селективно окрашивать гликопротеин с массой 130 kDa в эндотелии сосудов, тем самым он способствует выявлению сосудов и соответственно плотности сосудистого русла опухоли (Parums D.V. et al., 1990; De Lisser H.M. et al., 1994). Ряд авторов (Fina L. et al., 1990; Kuzu I. et al., 1992) считает CD31 наиболее избирательным маркером для исследования состояния кровоснабжения неизмененных тканей и опухолей.

Исследованию плотности микроциркуляторного русла (ПМЦР) неопла-зий различных локализаций посвящено много работ. В некоторых была обнаружена взаимосвязь с важными клинико-морфологическими параметрами опухолей и прогнозом, в частности при раке молочной железы, саркоме Ка-

поши, раке легкого, раке эндометрия, раке предстательной железы и др. (Бочкарева Н.В. и др. 2008; Горбань Н.А. и др., 2009; Лефтеров С.И. и др., 2009; Parums D.V. et al., 1990; Offersen B.V. et al., 2003; Rajaganeshan R. et al., 2007).

ПКР - наиболее богатая сосудами неоплазма (Глыбочко П.В. и др., 2011; Bussolati B. et al., 2008; Sharma S.G. et al., 2011). Неоангиогенез имеет ключевую роль в биологии рака почки (Спирина Л.В. и др., 2008; Billemont B. et al., 2007). Данные по исследованию ангиогенеза при ПКР немногочисленны, а прогностическое значение неоангиогенеза спорно (MacLennan G.T. et al., 1995; Yochino S. et al., 1995; Nativ O. et al., 1998; Kirkali Z. et al., 2001). В литературе имеется небольшое количество работ, где рассматривается взаимосвязь ангиогенеза с важными факторами прогноза при ПКР. Так, при ПКР Burcin Tuna и соавт. (2006) не обнаружили корреляций между ангиоге-незом, стадией и степенью анаплазии опухоли. Lee J.S. и соавт. (1999) получили аналогичные данные. Zhang Y.H. и соавт. (2010) удалось выявить взаимосвязь активности ангиогенеза со стадией и степенью анаплазии, но лишь при светлоклеточном варианте ПКР. При других гистологических типах ПКР подобных взаимосвязей обнаружено не было. В то же время Sandlund J. и соавт. (2007) обнаружили взаимосвязь со стадией TNM, градацией ядра по Fuhrman и выживанием пациентов, а Gelb A.B. и соавт. (1997) не нашли взаимосвязи с послеоперационным выживанием больных.

При исследовании взаимосвязи плотности микроциркуляторного русла с гистологическим типом опухоли показано, что наиболее высокий показатель был при светлоклеточном раке (Lee J.S. et al., 1999; Sandlund J. et al., 2007; Rubio-Briones J. et al., 2011).

По данным Dekel Y. и соавт. (2002) и Yogasaki H. и соавт. (2003) более интенсивный ангиогенез имел место в метастатических карциномах почки, по сравнению с локализованным раком. Однако Ziya Kirkali и соавт. (2003) не нашли взаимосвязи ангиогенеза с метастазированием и рецидивами.

Таким образом, неоангиогенез имеет важнейшее значение для развития и прогрессии злокачественных новообразований, но данные о прогностическом значении ангиогенеза при ПКР отличаются противоречием, и поэтому данный вопрос нуждается в детальном исследовании.

1.2. Макрофаги и ангиогенез

Ассоциированные с опухолью макрофаги (туморассоциированные) (ТАМ) являются самым значимым и противоречивым «героем» иммунного ответа при опухолевом росте (Малышев Ю.М., 2012). В ходе иммунного ответа макрофаги могут менять свой фенотип; например, в начале воспаления данные клетки имеют провоспалительный фенотип М1, а в конце - М2. Смена фенотипа получило название «репрограммирование». В литературе процесс смены фенотипа также получил название «поляризация» и «альтернативность».

При злокачественном росте макрофаги имеют как антиопухолевое, так проопухолевое действие. Ohno S. и соавт. (2003) показали, что при раке желудка возрастание содержание ТАМ в опухоли было взаимосвязано с апопто-зом опухолевых клеток. Данное наблюдение навело авторов на мысль, что ТАМ вовлечены в уничтожение опухолевых клеток. Теперь уже известно, что противоопухолевый эффект обусловливают ТАМ М1 (ТАМ-М1).

ТАМ-М2 играют важную роль в опухолевом ангиогенезе (Guo C. et al., 2013). Обнаружено, что высокое содержание в ткани опухоли ТАМ-М2 связано с усилением ангиогенеза при раке эндометрия (Salvesen H.B. et al., 1999), раке молочной железы (Leek R.D. et al., 1996), раке легких (Takanami I. et al., 1999; Zou W. et al., 2007), раке желудка (Koga J. et al., 2001; Wu H. et al., 2012), раке шейки матки (Utrera-Barillas D. et al., 2010). В то же время в некоторых исследованиях взаимосвязи между количеством макрофагов и выраженностью опухолевого ангиогенеза не обнаружили (Davidson B. et al., 1999; Tataroglu C. et al., 2004; Panico L. et al., 2014).

ТАМ-М2 продуцируют различные проангиогенные стимуляторы роста: TGF-P, bFGF, VEGF, а также цитокины - IL-8, TNF-a, IL-23, IL-17, эндотели-ны, хемокины (Levis C.E. et al., 1995). Данные клетки содержат протеазы: ММП-2, ММП-7, ММП-9, ММП-12 и оксигеназу-2, которые модулируют ангиогенез (Sunderkotter C. et al., 1991).

На первой стадии ангиогенеза TAM-M2 индуцируют пролиферацию эндотелиальных клеток посредством секреции факторов пролиферации эндотелия, таких как: FGF-2, VEGF, G-CSF, GM-CSF и хемокинов CXCL8, IL-23 и IL-17 (Schulze-Osthoff K. et al. 1990; Berse B. et al., 1992; Varney M. et al.,

2002; Langowski J. et al., 2005; Numasaki M. et al., 2003). При второй стадии ангиогенеза, когда происходит деградация базальной мембраны сосуда, ТАМ-М2 расплавляют базальную мембрану сосуда для миграции эндотели-альных клеток при помощи секреции металлопротеиназ MMP-9 и MMP-19 (Robinson, S. et al. 2002; Giraudo E. et al., 2004). На третьей стадии ангиогенеза (формирование сосудистой трубочки и созревание сосуда) TAM-M2 выделяют факторы формирования сосудов, прежде всего uPA (Sabapathy K. T. et al., 1997). Таким образом, макрофаги участвуют во всех стадиях ангиогенеза.

Сопоставления между плотностью распределения ТАМ в опухоли и клинико-морфологическими параметрами проводились в ряде исследований. Так, при эндометриальном раке у пожилых пациенток отмечали увеличение количества макрофагов (Hashimoto I. et al., 2000), аналогичные данные получены при лимфоме Ходжкина (Panico L. et al., 2013). Однако Davidson B. и соавт. (1999) при раке шейки матки не нашли взаимосвязи с возрастом пациенток. Гистологический тип карциномы был взаимосвязан с содержанием ТАМ в опухоли при раке эндометрия (Salvesen H.B. et al., 1999).

Стадия патологического процесса и число ТАМ коррелировали при раке эндометрия (Salvesen H.B. et al., 1999); раке желудка (Wu H. et al., 2012). В то же время Tataroglu C. и соавт (2004) при раке легкого не выявили корреляции со стадией патологического процесса.

Размер опухоли был взаимосвязан с количеством ТАМ в карциноме при раке желудка (Wu H. et al., 2012) и раке легкого (Zou W. et al., 2007). В то же время Takeo S. и соавт. (1986) при раке легкого не выявили подобной взаимосвязи.

Есть данные, что при высоких показателях плотности ТАМ в опухоли возникали метастазы новообразований при раке желудка (Wu H. et al., 2012), раке гортани (Sun S. et al., 2014), раке легкого (Zou W. et al., 2007) и раке мочевого пузыря (Hanada T. et al., 2000).

Большое число ТАМ в опухоли уменьшало длительность послеоперационной выживаемости больных при раке молочной железы (Leek R.D. et al., 1996), при раке легкого (Takanami I. et al., 1999; Zou W. et al., 2007) и раке толстой кишки (Zhou Q. et al., 2010). Однако число ТАМ в опухоли не явилось прогностическим фактором при раке эндометрия (Hashimoto I. et al., 2000) и раке шейки матки (Davidson B. et al., 1999).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Казарцев Артем Владимирович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев Б.Я. Особенности диагностики и лечения рака почки в России: предварительные результаты многоцентрового кооперированного исследования / Б.Я. Алексеев, Ю.В. Анжиганова, А.В. Лыков // Онкоуроло-гия. - 2012. - № 3. - С. 24 - 31.

2. Баныра О.Б. Блокада ангиогенеза в терапии рака почки: механизмы, особенности и перспективы / О.Б.Баныра, А.В.Шуляк // Экспериментальная и клиническая урология. - 2011. - № 1. - С. 59 - 68.

3. Бочкарева Н.В. Взаимосвязь апоптоза и неоангиогенеза с активностью ферментов метаболизма эстрогенов в опухолях эндометрия / Н.В. Бочкарева, И.В. Кондакова, Л.А. Коломинц и др. // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 1. - С. 18 - 23.

4. Быков В.Л. Секреторные механизмы и секреторные продукты тучных клеток / В.Л. Быков // Морфология. - 1999. - T.115, № 2. - C. - 64 - 72.

5. Ганов Д.И. Смертность от рака почки в Алтайском крае за последние шесть лет / Таргетная терапия в онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием 19-20 июня 2014 г. / Д.И.Ганов, С.А.Варламов, Э.С.Марченко и др. // Барнаул, 2014. - С. 14 - 15.

6. Глыбин П.В. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и его растворимой формы рецептора второго типа при раке почки. Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. - Москва; 2010. - 23с.

7. Глыбочко П.В. Диагностическое значение показателей ангиогенеза при раке почки / П.В. Глыбочко, Н.Б. Захарова, А.Н. Понукалин и др. // Он-коурология. - 2011. - № 3. - С. 25 - 30.

8. Горбань Н.А. Роль морфометрических показателей внутриопухоле-вых микрососудов и пролиферативной активности опухолевых клеток при почечно-клеточном раке / Н.А. Горбань, О.Б. Карякин, А.М. Попов и др. // Онкоурология. - 2012. - №4. - С. 10 - 14.

9. Горбань Н.А. Ангиогенез в плоскоклеточном раке гортани и его прогностическое значение / Н.А. Горбань, В.П. Тен, В.А. Панкратов // Вопросы онкологии. - 2009. - № 1. - С. 46 - 50.

10. Давыдов М.И. Заболеваемость злокачественными новообразовани-

ями и смертность от них населения стран СНГ в 2008 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2010, № 2. - С. 48 - 49.

11. Зырянов С.К. Клинико-экономическая оценка применения пазопа-ниба в терапии распространенного рака почки / С.К. Зырянов, М.Ю. Фролов, И.Н.Дьяков // Онкоурология. - 2016. - № 1. - С. 106 - 114.

12. Имянитов Е.Н. Молекулярные механизмы опухолевого роста / Е.Н. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2010. - № 2. - С. 117 - 128.

13. Криволапов Ю.А. Применение тканевых матриц в иммуногистохи-мии / Ю.А.Криволапов, А.И.Храмцов // Архив патологии. - 2005. - Т. 67. - С. 48 - 50.

14. Каприн А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2014 году / А.Д.Каприн, В.В.Старинский, Г.В.Петрова. - М.: Медицина, 2016. - 226 с.

15. Лефтеров С.И. Прогностическое значение пролиферативной активности, плотности микрососудистого русла и рецепторов андрогенов в адено-карциноме предстательной железы / С.И. Лефтеров, С.И. Горелов, Ю.А. Криволапов // Вопросы онкологии. - 2009. - № 6. - С. 740 - 445.

16. Малышев Ю.М. Матричное репрограммирование иммунных клеток и роль его нарушения в патогенезе опухолей / Ю.М.Малышев // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН - 2012. - Т. 23, № 2. - С. 21 - 33.

17. Пасечник Д.Г. Современные представления о гистологической классификации рака почки / Д.Г.Пасечник // Архив патологии. - 2001. - № 6. - С. 50 - 55.

18. Спирина Л.В. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.В. Клишо и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - Т. 21, № 1. - С. 65 - 70.

19. Спирина Л.В. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.А. Усынин и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - Т. 28, № 4. - С. 67 - 71.

20. Принджук М.В. Ангиогенез в щитовидной железе и злокачественная патология органа / М.В. Спринджук, М.В. Фридман, В.А. Ковалев // Поволжский онкологический вестник. - 2010. - № 3. - С. 67 - 72.

21. Трапезников М.Ф. Ангиогенные факторы при почечно-клеточном раке / М.Ф. Трапезников, П.А. Глыбин, А.П. Морозов и др. // Онкоурология. - 2008. - № 4. - С. 82 - 87.

22. Хромцов А.И. Технология тканевых матриц в современном диагностическом и научном исследовании. / А.И. Хромцов, Г.В. Храмцова, Н.М. Хмельницкая // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56, № 2. - С. 240 - 244.

23. Шелехова К.В. Патоморфологические особенности микроциркуля-торного русла почечноклеточного рака: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Санкт - Петербург, 2002. - 18 с.

24. Шустицкий Н.А. Факторы апоптоза и пролиферации в течение рака почки: дис. кандидата мед. наук. - Москва. - 2007. - 151 с.

25. Юрин А.Г. Эпидемиология, новое в классификации рака почки / А.Г. Юрин // Архив патологии. - 2007. - № 1. - С. 49 - 54.

26. Aaltomaa S. Mast cells in breast cancer / Aaltomaa S., Lipponen P., Papinaho S. et al. // Anticancer Res. - 1993. - Vol. 13, № 3. - P. 785 - 788.

27. Acikalin M.F. Tumour angiogenesis and mast cell density in the prognostic assessment of colorectal carcinomas / M.F. Acikalin, U. Oner, I. Top?u et al. // Dig. Liver Dis. - 2005. - Vol. 37., №3. - P. 162 - 169.

28. Ammendola M. Mast cell positivity to tryptase correlates with metastatic lymph nodes in gastrointestinal cancer patients treated surgically / M. Ammendola, R. Sacco, G. Donato et al. // Oncology. - 2013. - Vol. 85, № 2. - P. 111 - 116.

29. An X. Elevated neutrophil to lymphocyte ratio predicts survival in advanced pancreatic cancer / X. An, P.R. Ding, Y.H. Li // Biomarkers. - 2010. - Vol. 15, № 6. - P. 516 - 522.

30. Ardi V.C. Human neutrophils uniquely release TIMP-free MMP-9 to provide a potent catalytic stimulator of angiogenesis / V.C. Ardi, T.A. Kupriyano-va, E.I. Deryugina, J.P. Quigley // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2007. - Vol. 104, № 51. - P. 20262 - 20267.

31. Baldewijns M.M. High-grade clear cell renal cell carcinoma has a higher angiogenic activity than low-grade renal cell carcinoma based on histomorphologi-cal quantification and qRT-PCR mRNA expression profile / M.M. Baldewijns, V.L. Thijssen, G.G. Van den Eynden et al. // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 96, № 12. - P. 1888 - 1895.

32. Behnes C.L. Tumor-associated macrophages are involved in tumor progression in papillary renal cell carcinoma / C.L. Behnes, F. Bremmer, B. Hemmerlein et al. // Virchows Arch. - 2014. - Vol. 464, № 2. - P. 191 - 196.

33. Bekes E.M. Tumor-recruited neutrophils and neutrophil TIMP-free MMP-9 regulate coordinately the levels of tumor angiogenesis and efficiency of malignant cell intravasation / E.M. Bekes, B. Schweighofer, T.A. Kupriyanova et al. // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 179, № 3. - P. 1455 - 170.

34. Berse B. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) gene is expressed differentially in normal tissues, macrophages, and tumors / B. Berse, L. F. Brown, L. Van de Water et al. // Mol. Biol. Cell. - 1992. - Vol. 3, № 2. - P. 211 - 220.

35. Billemont B. Angiogenesis and renal cell carcinoma / B. Billemont, J. B. Meric, H. Izzedine et al. // Bull. Cancer. - 2007. - Vol. 94. - P. 232 - 240.

36. Bussolati B. The role of angiogenesis in renal carcinoma / B. Bussolati, M. A. Satolli, G. Camussi // G. Ital. Nefrol. - 2008. - Vol. 25, № 3. - P. 297 - 305.

37. Cai S.W. Prognostic significance of mast cell count following curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma / S.W. Cai, S.Z. Yang, J. Gao et al. //Surgery. - 2011. - Vol. 149, № 4. - P. 576 - 584.

38. Caruso R.A. Perivascular mast cells in advanced gastric adenocarcinomas: an electron microscopic study / R.A. Caruso, A. Ieni, V.C. Fabiano et al. // Anticancer Res. - 2004. - Vol. 24, № 4. - P. 2257 - 2263.

39. Chambers A.F. Changing views of the role of matrix metalloproteinases in metastasis / A.F. Chambers, L.M. Matrisian // J. Natl. Cancer Inst. - 1997. -Vol. 89. - P. 1260 - 1270.

40. Chan J.K. Mast cell density, angiogenesis, blood clotting, and prognosis in women with advanced ovarian cancer / J.K. Chan, A. Magistris. V. Loizzi et al. // Gynecol. Oncol. - 2005. - Vol. 99, № 1. - P. 20 - 25.

41. Cho N.H. Increased expression of matrix metalloproteinase 9 correlates with poor prognostic variables in renal cell carcinoma / Cho N.H., Shim H.S., Rha S.Y. // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 44. - P. 560 - 566.

42. Crivellato E. The mast cell: a multifunctional effector cell / E. Crevella-to, D. Ribatti, F. Mallardi, C.A. Beltrami // Adv. Clin. Path. - 2003. - Vol. 7, № 1. - P. 13 - 26.

43. Crivellato E. Mast cells and tumour angiogenesis: new insight from experimental carcinogenesis / E. Crivellato, B. Nico, D. Ribatti // Cancer Lett. -2008. - Vol. 269. № 1. - P. 1 - 6.

44. Davidson B. Macrophage infiltration and angiogenesis in cervical squamous cell carcinoma-clinicopathologic correlation / B. Davidson, I. Goldberg, W.H. Gotlieb et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. - Vol. 78, № 3. - P. 240 - 244.

45. Dekel Y. Significance of angiogenesis and microvascular invasion in renal cell carcinoma / Y. Dekel, R. Koren, V. Kugel et al. // Pathol. Oncol. Res. -2002. - Vol. 8, № 2. - P. 129 - 32.

46. De Lisser H. M. Molecular and functional aspects of PECAM-1/CD31 / H. M. De Lisser, P. J. Newman, S. M. Albelda // Immunol. Today. - 1994. - Vol. 15, № 10. - P. 490 - 495.

47. de Martino M. Prognostic impact of preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio in localized nonclear cell renal cell carcinoma / M. de Martino, A.J. Pantuck, S. Hofbauer et al. // J. Urol. - 2013. - Vol. 190, № 6. - P. 1999 -2004.

48. Deryugina E.I. Tissue-infiltrating neutrophils constitute the major in vivo source of angiogenesis-inducing MMP-9 in the tumor microenvironment / E.I. Deryugina, E. Zajac, A. Juncker-Jensen et al. // Neoplasia. - 2014. - Vol. 16, № 10. - P. 771 - 788.

49. Di Carlo A. Matrix metalloproteinase-2 and -9 in the sera and in the urine of human oncocytoma and renal cell carcinoma / A. Di Carlo // Oncol. Rep. -2012. - Vol. 28. - P. 1051 - 1056.

50. Donskov F. Impact of immune parameters on long-term survival in metastatic renal cell carcinoma / F. Donskov, H. von der Maase // J. Clin. Oncol. -2006. - Vol. 24, № 13. - P. 1997 - 2005.

51. Dufour A. Role of the hemopexin domain of matrix metalloproteinases in cell migration / A. Dufour, N.S. Sampson, S. Zucker, J. Cao // J. Cell Physiol. -2008. - Vol. 217. - P. 643 - 651.

52. Dundar E. The significance and relationship between mast cells and tumor angiogenesis in non-small cell lung carcinoma / E. Dundar, U. Oner, B.C. Peker et al. // J. Int. Med. Res. 2008. - Vol. 36, №1. - P. 88 - 95.

53. Ehara T. Mast cells in the kidney / T. Ehara, H. Shigematsu // Nephrolo-gy (Carlton). - 2003. - Vol. 8, № 3. - P. 130 - 138.

54. Elezoglu B. The relationship between the stromal mast cell number, mi-crovessel density, c-erbB-2 staining and survival and prognostic factors in colorec-tal carcinoma / B. Elezoglu, S. Tolunay // Turk. Patoloji Derg. - 2012. - Vol. 28, № 2. - P. 110 - 118.

55. Elpek G.O. The prognostic relevance of angiogenesis and mast cells in squamous cell carcinoma of the oesophagus / G.O. Elpek, T. Gelen, N.H. Aksoy et al. // J. Clin. Pathol. - 2001. - Vol. 54, № 12. - P. 940 - 944.

56. Jensen H.K. Presence of intratumoral neutrophils is an independent prognostic factor in localized renal cell carcinoma / H.K. Jensen, F. Donskov, N. Marcussen et al. // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 28. - P. 4709 - 4717.

57. Espositio I. Inflammatory cells contribute to the generation of an angiogenic phenotype in pancreatic ductal adenocarcinoma / I. Esposito, M. Meni-lacagli, N. Funel et al. // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 630 - 636.

58. Fina L. Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells / L. Fina, H.V. Molgaard, D. Robertson et al. // Blood. - 1990. - Vol. 75, № 12. - P. 2417 - 2426.

59. Fleischmann A. Immunological microenvironment in prostate cancer: high mast cell densities are associated with favorable tumor characteristics and good prognosis / A. Fleischmann, T. Schlomm, J. Köllermann // Prostate. - 2009. -Vol. 69, № 9. - P. 976 - 981.

60. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? / J. Folkman // J. Natl. Cancer Inst. - 1990. - Vol. 82, № 1. - P. 4 - 6.

61. Folkman J. The role of angiogenesis in tumour growth / J. Folkman // Semin. Cancer Biol. - 1992. - Vol. 3, № 2. - P. 65 - 71.

62. Fox P. Markers of systemic inflammation predict survival in patients with advanced renal cell cancer / P. Fox, M. Hudson, C. Brown et al. // Br. J. Cancer. - 2013. - Vol. 109, № 1. - P. 147 - 153.

63. Fox S.B. Tumour angiogenesis / S.B. Fox, K.C. Gatter, A.L. Harris // J. Pathol. - 1996. - Vol. 179, № 3. - P. 232 - 237.

64. Gelb A.B. Appraisal of intratumoral microvessel density, MIB-1 score, DNA content, and p53 protein expression as prognostic indicators in patients with locally confined renal cell carcinoma / A.B. Gelb, D. Sudilovsky, C.D. Wu et al. //

Cancer. - 1997. - Vol. 80, № 9. - P. 1768 - 1775.

65. Giraudo E. An amino-bisphosphonate targets MMP-9-expressing macrophages and angiogenesis to impair cervical carcinogenesis / E. Giraudo, M. In-oue, D. Hanahan // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 623 - 633.

66. Grizzi F., Franceschini B., Chiriva-Internati M. Mast cells and human hepatocellular carcinoma / F. Grizzi, B. Franceschini, M. Chiriva-Internati // World J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 9. - P. 1469 - 1473.

67. Guldur M.E. The relationship of mast cells and angiogenesis with prognosis in renal cell carcinoma / M.E. Guldur, S. Kocarslan, H.I. Ozardali et al. // J. Pak. Med. Assoc. - 2014. - Vol. 64, № 3. - P. 300 - 303.

68. Gulubova M. Prognostic significance of mast cell number and microvascular density for the survival of patients with primary colorectal cancer / M. Gulubova, T. Vlaykova // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24, № 7. - P. 1265 - 1275.

69. Guo C., Buranych A., Sarkar D., Fisher P.B., Wang X.Y. The role of tumor-associated macrophages in tumor vascularization // Vasc. Cell. - 2013. Dec 6;5(1):20. doi: 10.1186/2045-824X-5-20.

70. Hagemann T. mRNA expression of matrix metalloproteases and their inhibitors differs in subtypes of renal cell carcinomas / T. Hagemann, B. Gunawan, M. Schulz et al. // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37. - P. 1839 - 1846.

71. Hamada I. A clinical study on tumor-associated monocyte lineage cells in renal cell carcinoma / I. Hamada // Hinyokika Kiyo. - 2002. - Vol. 48, № 4. - P. 213 - 220.

72. Hanada T. Prognostic value of tumor-associated macrophage count in human bladder cancer / T. Hanada, M. Nakagawa, A. Emoto et al. // Int. J. Urol. -2000. - Vol. 7, № 7. - P. 263 - 269.

73. Hashimoto I. Macrophage infiltration and angiogenesis in endometrial cancer / I. Hashimoto, J. Kodama N. Seki et al. // Anticancer Res. - 2000 - Vol. 20, № 6. - P. 4853 - 4856.

74. Herbst C. Evaluation of microvessel density by computerised image analysis in human renal cell carcinoma. Correlation to pT category, nuclear grade, proliferative activity and occurrence of metastasis / C. Herbst, H. Kosmehl, K.J. Stiller et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 124, № 3-4. - P. 141 -147.

75. Hutterer G.C. Tumour-associated macrophages might represent a favourable prognostic indicator in patients with papillary renal cell carcinoma / G.C. Hutterer, M. Pichler, T.F. Chromecki et al. // Histopathology. - 2013. - Vol. 63, № 3. - P. 309 - 315.

76. Iamaroon A. Increase of mast cells and tumor angiogenesis in oral squamous cell carcinoma / A. Iamaroon, S. Pongsiriwet, S. Jittidecharaks et al. // J. Oral. Pathol. Med. - 2003. - Vol. 32, № 4. - P. 195 - 199.

77. Imada A. Mast cells correlate with angiogenesis and poor outcome in stage I lung adenocarcinoma / A. Imada, N. Shijubo, H. Kojima, S. Abe // Eur. Respir. J. - 2000. - Vol. 15, № 6. - P. 1087 - 1093.

78. Imao T. Inverse correlation of microvessel density with metastasis and prognosis in renal cell carcinoma / T. Imao, M. Egawa, H. Takashima et al. // Int. J. Urol. - 2004. - Vol. 11, № 11 - P. 948 - 953.

79. Jin J.S. Increasing expression of extracellular matrix metalloprotease inducer in renal cell carcinoma: tissue microarray analysis of immunostaining score with clinicopathological parameters / J.S. Jin, D.S. Hsieh, Y.F. Lin et al. // Int. J. Urol. - 2006. - Vol. 13. - P. 573 - 580.

80. Kallakury B.V. Increased expression of matrix metalloproteinases 2 and 9 and tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 correlate with poor prognostic variables in renal cell carcinoma / B.V. Kallakury, S. Karikehalli, A. Haholu et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7. - P. 3113 - 3119.

81. Kawata N. Significant relationship of matrix metalloproteinase 9 with nuclear grade and prognostic impact of tissue inhibitor of metalloproteinase 2 for incidental clear cell renal cell carcinoma / N. Kawata, Y. Nagane, H. Hirakata // Urology. - 2007. - Vol. 69. - P. 1049 - 1053.

82. Kim M. Intratumoral mast cell number is negatively correlated with tumor size and mitosis in dermatofibrosarcoma protuberans / M. Kim, K.H. Cho, J.H. Lee et al. // Exp. Dermatol. - 2012. - Vol. 21, № 7. - P. 559 - 561.

83. Kinouchi T. Immature tumor angiogenesis in high-grade and high-stage renal cell carcinoma / T. Kinouchi, M. Mano, I. Matsuoka et al. // Urology. - 2003. - Vol. 62, № 4. - P. 765 - 770.

84. Kirkali Z. Proliferative activity, angiogenesis and nuclear morphometry in renal cell carcinoma / Z. Kirkali, K. Yorukoglu, E. Ozkara et al. // Int. J. Urol. -2003. - Vol. 8, № 12. - P. 697 - 703.

85. Kodate M. Expression of matrix metalloproteinase (gelatinase) in T1 adenocarcinoma of the lung / M. Kodate, T. Kasai, H. Hashimoto et al. // Pathol. Int.

- 1997. - Vol. 47. - P. 461 - 469.

86. Koga J. Angiogenesis and macrophage infiltration in Borrmann type IV gastric cancer / J. Koga, Y. Kakeji, Y. et al. // Fukuoka Igaku Zasshi. - 2001. -Vol. 92, № 9 - P. 334 - 339.

87. Kugler A. Expression of metalloproteinase 2 and 9 and their inhibitors in renal cell carcinoma / A. Kugler, B. Hemmerlein, P. Thelen et al. // J. Urol. - 1998.

- Vol. 160. - P. 1914 - 1918.

88. Kuzu I. Heterogeneity of vascular endothelial cells with relevance to diagnosis of vascular tumours / I. Kuzu, R. Bicknell, A. L. Harris et al. // J. Clin. Pathol. - 1992. - Vol. 45, № 2. - P. 143 - 148.

89. Kwon G.Y. Mast cell and macrophage counts and microvessel density in invasive breast carcinoma-comparison analysis with clinicopathological parameters / G.Y. Kwon, S.D. Lee, E.S. Park // Cancer Res.Treat. - 2005. - Vol. 37, № 2.

- P. 103 - 108.

90. Langowski J.L. IL-23 promotes tumor incidence and growth / J.L. Lan-gowski, X. Zhang, L. Wu, J.D. Mattson et al. // Nature. - 2006. - Vol. 442, № 7101. - P. 461 - 465.

91. Lee J.S. Tumor Angiogenesis in Renal Cell Carcinoma / J.S. Lee, J.J. Jung, C.S. Park // Korean J. Pathol. - 1999. - Vol. 33, № 11. - P. 1055 - 1060.

92. Lee Y.Y. Pretreatment neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in cervical carcinoma / Y.Y. Lee, C.H. Choi, H.J. Kim et al. // Anticancer Res.

- 2012. - Vol. 32, № 4. - P. 1555 - 1561.

93. Leek R.D. Association of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma / R.D. Leek, C.E. Lewis, R. Whitehouse et al. // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56, № 20. - P. 4625 - 4629.

94. Lein M. Matrix-metalloproteinases and their inhibitors in plasma and tumor tissue of patients with renal cell carcinoma / Lein M., Jung K., Laube C. et al. // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 85. - P. 801 - 804.

95. Lewis C.E. Cytokine regulation of angiogenesis in breast cancer: the role of tumor-associated macrophages / C.E. Lewis, R. Leek, A. Harris et al. // J. Leukoc. Biol. - 1995. - Vol. 57. - P. 747 - 751.

96. Liang W. The Complex Role of Neutrophils in Tumor Angiogenesis and

Metastasis / W. Liang, N. Ferrara // Cancer Immunol Res. - 2016. - Vol. 4, № 2. -P. 83 - 91.

97. Li M.X. Prognostic role of neutrophil-to-lymphocyte ratio in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis / M.X. Li, X.M. Liu, X.F. Zhang et al. // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 134, № 10. - P. 2403 - 2413.

98. Lin J.Y. Clinical significance of tumor-associated macrophage infiltration in supraglottic laryngeal carcinoma / J.Y. Lin, X.Y. Li, N. Tadashi, P. Dong // Chin. J. Cancer. - 2011. - Vol. 30, № 4. - P. 280 - 286.

99. Lin H. Matrix metalloproteinase-9 is required for vasculogenic mimicry by clear cell renal carcinoma cells / Lin H., Pan J.C., Zhang F.M. et al. // Urol Oncol. - 2015 Apr;33(4): 168.e9-168.e16. doi: 10.1016/j.urolonc.2014.12.007.

100. Macchiarini P. Relation of neovascularization to metastasis of non-small-cell lung cancer / P. Macchiarini, G. Fontanini, M. J. Hardin et al. // Lancet. - 1992. - Vol. 340, № 8812. - P. 145 - 146.

101. MacLennan G. T. Microvessel density in renal cell carcinoma: lack of prognostic significance / G.T. MacLennan, D.G. Bostwick // Urology. - 1995. -Vol. 46, № 1. - P. 27 - 30.

102. Mano Y. Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio is a predictor of survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma: a retrospective analysis / Y. Mano, K. Shirabe, Y. Yamashita et al. // Ann. Surg. - 2013. - Vol. 258, № 2. -P. 301 - 305.

103. Min-Jie J. Combination of peritumoral mast cells and T-regulatory cells predicts prognosis of hepatocellular carcinoma / J. Min-Jie, Q. Shuang-Jian, G. Qiang // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100, № 7. - P. 1267 - 1274.

104. Mohseni M.G. The lack of correlation between mast cells and mi-crovessel density with pathologic feature of renal cell carcinoma / M.G. Mohseni, A. Mohammadi A.S. et al. // Int. Urol. Nephrol. - 2010. - Vol. 42, № 1. - P. 109 -112.

105. Mohtasham N. Mast cell density and angiogenesis in oral dysplastic epithelium and low- and high-grade oral squamous cell carcinoma / N. Moh-tasham, S. Babakoohi, J. Salehinejad et al. // Acta Odontol Scand. - 2010. - Vol. 68, № 5. - P. 300 - 304.

106. Mook O.R. The role of gelatinases in colorectal cancer progression and

metastasis / O.R. Mook, W.M. Frederiks, C.J. Van Noorden // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - Vol. 1705. - P. 69 - 89.

107. Mukaratirwa S. Mast cells and angiogenesis in canine melanomas: malignancy and clinicopathological factors / S. Mukaratirwa, L. Chikafa, R. Dliwayo et al. // Vet. Dermatol. - 2006. - Vol. 17, № 2. - P. 141 - 146.

108. Nativ O. Clinical significance of tumor angiogenesis in patients with localized renal cell carcinoma / O. Nativ, E. Sabo, A. Reiss et al. // Urology. -1998. - Vol. 51, № 5. - P. 693 - 696.

109. Nico B. Mast cells contribute to vasculogenic mimicry in multiple myeloma / B. Nico, D. Mangieri, E. Crivellato et al. // Stem. Cells Dev. - 2008. - Vol. 17, № 1. - P. 19 - 22.

110. Nienartowicz A. Mast cells in neoangiogenesis / A. Nienartowicz, M.E. Sobaniec-Lotowska, E. Jarocka-Cyrta, D. Lemancewicz // Med. Sci. Monit. -2006. - Vol. 12, № 3. - P. 53 - 56.

111. Norrby K. Mast cells and angiogenesis / K. Norrby // APMIS. - 2002. -Vol. 110, № 5. - P. 355 - 371.

112. Nozawa H. Infiltrating neutrophils mediate the initial angiogenic switch in a mouse model of multistage carcinogenesis / H. Nozawa, C. Chiu, D. Hanahan // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2006. - Vol. 103, № 33. - P. 12493 - 12498.

113. Numasaki M. Interleukin-17 promotes angiogenesis and tumor growth / M. Numasaki, J. Fukushi, M. Ono et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 2620 -2627.

114. Offersen B. V. Quantification of angiogenesis as a prognostic marker in human carcinomas: a critical evaluation of histopathological methods for estimation of vascular density / B.V. Offersen, M. Borre, J. Overgaard // Eur. J. Cancer. - 2003. - Vol. 39, № 7. - P. 881 - 890.

115. Ohno Y. Pretreatment neutrophil-to-lymphocyte ratio as an independent predictor of recurrence in patients with nonmetastatic renal cell carcinoma / Y. Ohno, J. Nakashima, M. Ohori et al. // J. Urol. - 2010. - Vol. 184, № 3. - P. 873 -878.

116. Ohno S. The degree of macrophage infiltration into the cancer cell nest is a significant predictor of survival in gastric patients / S. Ohno, H. Inagawa, D. Dhar et al. // Anticancer Res. - 2003. - Vol. 23. - P. 5015 - 5022.

117. Ohno Y. Followup of neutrophil-to-lymphocyte ratio and recurrence of clear cell renal cell carcinoma / Y. Ohno, J. Nakashima, M. Ohori et al. // J. Urol. -2012. - Vol. 187, № 2. - P. 411 - 417.

118. Panico L. Prognostic role of tumor-associated macrophages and angio-genesis in classical Hodgkin lymphoma / L. Panico, F. Ronconi, M. Lepore et al. // Leuk Lymphoma. - 2013. - Vol. 54, № 11. - P. 2418 - 2425.

119. Pantuck A. J. The changing natural history of renal cell carcinoma / A. J. Pantuck, A. Zisman, A. S. Belldegrun // J.Urol. - 2001. - Vol. 166, № 5. - P. 1611 - 1623.

120. Papathoma A.S. Prognostic significance of matrix metalloproteinases 2 and 9 in bladder cancer / A.S. Papathoma, C. Petraki, A. Grigorakis et al. // Anticancer Res. - 2000. - Vol. 20. - P. 2009 - 2013.

121. Pappa C.A. Positive correlation between bone marrow mast cell density and ISS prognostic index in patients with multiple myeloma / C.A. Pappa, G. Tsirakis, P. Roussou et al. // Leuk. Res. - 2013. - Vol. 37, № 12. - P. 1628 - 1631.

122. Raica M. A comparative study of the spatial distribution of mast cells and microvessels in the foetal, adult human thymus and thymoma / M. Raica, A.M. Cimpean, B. Nico et al. // Int. J. Exp. Pathol. - 2010. - Vol. 91, № 1. - P. 17 - 23.

123. Parums D.V. JC70: a monoclonal antibody that detects vascular endothelium associated antigen on routinely processed tissue section / D.V. Parums, J. L. Cordell, K. Micklem et al. // J. Clin. Pathol. - 1990. - Vol. 43, № 9. - P. 572 -577.

124. Pichler M. Validation of the pre-treatment neutrophil-lymphocyte ratio as a prognostic factor in a large European cohort of renal cell carcinoma patients / M. Pichler, G.C. Hutterer, C. Stoeckigt et al. // Br. J. Cancer. - 2013. - Vol. 108, № 4. - P. 901 - 907.

125. Puxeddu I. Mast cell in allergy and beyond / I. Puxeddu, A.M. Piliponsky, I. Bachelet, F. Levi-Schaffer // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2003. -Vol. 35, № 12. - P. 1601 - 1607.

126. Qiao Z.K. Expression of tissue levels of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in renal cell carcinoma / Z.K. Qiao, Y.L. Li, H.T. Lu et al. // World J. Surg. Oncol. - 2013 Jan 3;11:1. doi: 10.1186/1477-781911-1.

127. Rajaganeshan R. The influence of invasive growth pattern and mi-crovessel density on prognosis in colorectal cancer and colorectal liver metastases / R. Rajaganeshan, R. Prasad, P. J. Guillou et al. // Br. J. Cancer. - 2007. - Vol. 96, № 7. - P. 1112 - 1117.

128. Rajput A.B. Stromal mast cells in invasive breast cancer are a marker of favourable prognosis: a study of 4,444 cases / A.B. Rajput, D.A. Turbin, M.C. Cheang et al. // Breast Cancer Res Treat. - 2008. - Vol. 107, № 2. - P. 249 - 257.

129. Ranieri G. Biological-clinical significance of angiogenesis and mast cell infiltration in squamous cell carcinoma of the oral cavity / G. Ranieri, G. Achille, G. Florio et al. // Acta Otorhinolaryngol. Ital. - 2001. - Vol. 21, № 3. - P. 171 - 178.

130. Ribatti D. Tumor vascularity and tryptase-positive mast cells correlate with a poor prognosis in melanoma / D. Ribatti, M.G. Ennas, A.Vacca et al. // Eur. J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 33, № 5. - P. 420 - 425.

131. Ribatti D. Neovascularization and mast cells with tryptase activity increase simultaneously with pathologic progression in human endometrial cancer / D. Ribatti, N. Finato, E. Crivellato et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, № 6. - P. 1961 - 1965.

132. Rioux-Leeclecq N. Clinical significance of cell proliferation, mi-crovessel, and CD44 adhesion molecule expression in renal cell carcinoma / N. Rioux-Leeclecq, J.I. Epstein, Bansard J.Y. et al. // Hum. Pathol. - 2001. - Vol. 32, № 11. - P. 1209 - 1215.

133. Roberts I.S. Mast cells: the forgotten cells of renal fibrosis. / I.S. Roberts, P.E. Brenchley // J. Clin. Pathol. - 2000. - Vol. 53, № 11. - P. 858 - 862.

134. Robinson S. Chemokine stimulation of monocyte matrix metallopro-teinase-9 requires endogenous TNF-a / S.C. Robinson, K.A. Scott, F.R. Balkwil et al. // Eur. J. Immunol. - 2002. - Vol. 32. - P. 404 - 412.

135. Rojas I.G. Characterization of mast cell subpopulations in lip cancer / I.G. Rojas, M.L. Spencer, A. Martinez et al. // J. Oral. Pathol. Med. - 2005. - Vol. 34, № 5. - P. 268 - 273.

136. Rubio-Briones J. Immunohistochemical expression of microvascular density and carbonic anhidrase IX in renalcarcinoma. Relation to histological type and tumoral progression / J. Rubio-Briones, A. Calatrava, A. Fernandez-Serra et al. // Actas. Urol. Esp. - 2011. - Vol. 35, № 2. - P. 80 - 86.

137. Sabapathy K.T. Polyoma middle T-induced vascular tumor formation: the role of the plasminogen activator/plasmin system / Sabapathy K.T., Pepper M.S., Kiefer F et al. // J. Cell Biol. - 1997. - Vol. 137. - P. 953 - 963.

138. Sabo E. Microscopic analysis and significance of vascular architectural complexity in renal cell carcinoma / E. Sabo, A. Boltenko, Y. Sova et al. // Clin. Cancer Res. - 2001. - Vol. 7, № 3. - P. 533 - 537.

139. Salvensen H.B. Significance of tumor-associated macrophages, vascular endothelial growth factor and thombospondin-1 expression for tumor angiogen-esis un endometrial carcinomas / H.B. Salvensen, L. A. Akslen // Int. J. Cancer. -1999. - Vol. 84. - P. 538 - 433.

140. Sandlund J. Evaluation of CD31 (PECAM-1) expression using tissue microarray in patients with renal cell carcinoma / J. Sandlund, Y. Hedberg, A. Bergh et al. // Tumour Biol. - 2007. - Vol. 28, № 3. - P. 158 - 164.

141. Sarraf K.M. Neutrophil/lymphocyte ratio and its association with survival after complete resection in non-small cell lung cancer / K.M. Sarraf, E. Belcher, E. Raevsky // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2009. - Vol. 137, № 2. - P. 425 - 428.

142. Sharma S.G. Angiogenesis in renal cell carcinoma: correlation of mi-crovessel density and microvessel area with other prognostic factors / S.G. Sharma, N. Aggarwal, S.D. Gupta et al. // Int. Urol. Nephrol. - 2011. - Vol. 43, № 1. - P. 125 - 129.

143. Schmalfeldt B. Increased expression of matrix metalloproteinases (MMP)-2, MMP-9, and the urokinase-type plasminogen activator is associated with progression from benign to advanced ovarian cancer / B. Schmalfeldt, D. Prechtel, K. Härting et al. // Clin Cancer Res. - 2001. - Vol.7. - P. 2396 - 2404.

144. Schulze-Osthoff K. In situ detection of basic fibroblast growth factor by highly specific antibodies / K. Schulze-Osthoff, W. Risau, E. Vollmer et al. // Am. J. Pathol. - 1990. - Vol. 137. - P. 85 - 92.

145. Shaco-Levy R. Matrix metalloproteinases 2 and 9, E-cadherin, and be-ta-catenin expression in endometriosis, low-grade endometrial carcinoma and non-neoplastic eutopic endometrium / R. Shaco-Levy, S. Sharabi, D. Benharroch et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2008. - Vol. 139. - P. 226 - 232.

146. Sharma B. Immunohistochemical evaluation of mast cells and angio-

genesis in oral squamous cell carcinoma / B. Sharma, G. Sriram, T.R. Saraswathi, B. Sivapathasundharam // Indian. J. Dent. Res. - 2010. - Vol. 21, № 2. - P. 260 -265.

147. Sharma S.G. Angiogenesis in renal cell carcinoma: correlation of mi-crovessel density and microvessel area with other prognostic factors / S.G. Sharma, N. Aggarwal, S.D. Gupta et al. // Int. Urol. Nephrol. - 2011. - Vol. 43, № 1. - P. 125 - 129.

148. Sheu B.C. Increased expression and activation of gelatinolytic matrix metalloproteinases is associated with the progression and recurrence of human cervical cancer / B.C. Sheu, H.C. Lien, H.N. Ho et al. // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 6537 - 6542.

149. Slaton J.W. Expression levels of genes that regulate metastasis and an-giogenesis correlate with advanced pathological stage of renal cell carcinoma / J.W. Slaton, K. Inoue, P. Perrotte et al. // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 158. - P. 735 - 743.

150. Sun S. The expression of tumor related macrophages and matrix solution element in laryngeal squamous carcinoma tissue and the relationship with tumor microvascular density / S. Sun, Y. Sun, L. Zhao et al. // Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 28, № 2. P.129 - 132.

151. Sunderkotter C. Macrophage-derived angiogenesis factors / C. Sunder-kotter, M. Goebeler, K. Schulze-Osthoff et al. // Pharmacol. Ther. - 1991. - Vol. 51. - P. 195 - 216.

152. Takahashi M. Prognostic significance of matrix metalloproteinases-9 activation ratio in renal cell carcinoma / M. Takahashi, N. Oka, T. Naroda et al. // Int. J. Urol. - 2002. - Vol. 9. - P. 531 - 538.

153. Takanami I. Tumor-associated macrophage infiltration in pulmonary adenocarcinoma: association with angiogenesis and poor prognosis / I. Takanami, K. Takeuchi, S. Kodaira // Oncology. - 1999. - Vol. 57. - P. 138 - 142.

154. Takanami I. Mast cell density is associated with angiogenesis and poor prognosis in pulmonary adenocarcinoma / I. Takanami, K. Takeuchi, M. Naruke // Cancer. - 2000. - Vol. 88, № 12. - P. 2686 - 2692.

155. Takeo S. Role of tumor-associated macrophages in lung cancer / S. Takeo, K. Yasumoto, A. Nagashima, H. Nakahashi et al. // Cancer Res. - 1986. -Vol. 46, № 6. - P. 3179 - 3182.

156. Tan S.T. Mast cells and hemangioma / S.T. Tan, R.A. Wallis, Y. He, P.F. Davis // Plast. Reconstr. Surg. - 2004. - Vol. 113, № 3. - P. 999 - 1011.

157. Tataroglu C. Association of macrophages, mast cells and eosinophil leukocytes with angiogenesis and tumor stage in non-small cell lung carcinomas (NSCLC) / C. Tataroglu, A. Kargi, S. Ozkal et al. // Lung Cancer. - 2004. - Vol. 43, № 1. - P. 47 - 54.

158. Taweevisit M. The association of stromal mast cell response and tumor cell differentiation in colorectal cancer / M. Taweevisit // J. Med. Assoc. Thai. -2006. - Vol. 89, № 3. - P. 69 - 73.

159. Tazzyman S. Neutrophils: key mediators of tumour angiogenesis / S. Tazzyman, C.E. Lewis, C. Murdoch // Int. J. Exp. Pathol. - 2009. - Vol. 90, № 3. -P. 222 - 231.

160. Tazzyman S. Neutrophil-mediated tumour angiogenesis: subversion of immune responses to promote tumour growth / S. Tazzyman, H. Niaz, C. Murdoch // Semin Cancer Biol. - 2013. - Vol. 23, № 3. - P. 149 - 158.

161. Toge H. Angiogenesis in renal cell carcinoma: the role of tumor-associated macrophages / H. Toge, T. Inagaki, Y. Kojimoto et al. // Int. J. Urol. -2009. - Vol. 16, № 10. - P. 801 - 807.

162. Tomita M. Effect of mast cells on tumor angiogenesis in lung cancer / M. Tomita, Y. Matsuzaki, T. Onitsuka // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - Vol. 69, №6. - P. 1686 - 1690.

163. Tuna B. Association of mast cells with microvessel density in renal cell carcinomas / B. Tune, K. Yorukoglu, M. Unlu et al. // European urology. -2006. - Vol. 50, № 3. - P. 530 - 534.

164. Ullah E. Angiogenesis and mast cell density as predictors of patient survival in squamous cell carcinoma of lung / E. Ullah, A.H. Nagi, M. Ashraf // J. Cancer Res. Ther. - 2013. - Vol. 9, № 4. - P. 701 - 705.

165. Utrera-Barillas D. The role of macrophages and mast cells in lym-phangiogenesis and angiogenesis in cervical carcinogenesis / D. Utrera-Barillas, M. Castro-Manrreza, E. Castellanos et al. // Exp. Mol. Pathol. - 2010. - Vol. 89, № 2. - P. 190 - 196.

166. Varney M.L. Monocyte/macrophage recruitment, activation and differentiation modulate interleukin-8 production: a paracrine role of tumor-associated

macrophages in tumor angiogenesis / M.L. Varney, K.J. Olsen, R.L. Mosley et al. // In Vivo. - 2002. - Vol. 16. - P. 471 - 477.

167. Vihinen P. Matrix metalloproteinases in cancer: prognostic markers and therapeutic targets / P. Vihinen, V.M. Kahari // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 99. - P. 157 - 166.

168. Wechsel H.W. Renal cell carcinoma: relevance of angiogenetic factors / H.W. Wechsel., K.H. Bichler, G. Feil // Anticancer Res. - 1999. - Vol. 19. - P. 1537 - 1540.

169. Wu X. Tumor-infiltrating mast cells in colorectal cancer as a poor prognostic factor / Wu X., Zou Y., He X et al. // Int. J. Surg. Pathol. - 2013. - Vol. 21, № 2. - P. 111 - 120.

170. Xu L. Prognostic value of diametrically polarized tumor-associated macrophages in renal cell carcinoma / L. Xu, Y. Zhu, L. Chen et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2014. - Vol. 21, № 9. - P. 3142 - 3150.

171. Wilk M. Intensity of angiogenesis and mast cell infiltration in cervical intraepithelial and invasive lesions - are they correlated? / M. Wilk, L. Liszka, P. Palen et al. // Pathol. Res. Pract. - 2010. - Vol. 206, № 4. - P. 217 - 222.

172. Wislez M. Neutrophils promote aerogenous spread of lung adenocarcinoma with bronchioloalveolar carcinoma features / M. Wislez, M. Antoine, Rabbe N et al. // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 3518 - 3527.

173. Woldemeskel M. Mast cells in canine cutaneous hemangioma, heman-giosarcoma and mammary tumors / M. Woldemeskel, S. Rajeev // Vet. Res. Commun. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 153 - 160.

174. Wu H. Tumor-associated macrophages promote angiogenesis and lymphangiogenesis of gastric cancer / H. Wu, J.B. Xu, Y.L. He et al. // J. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 106, № 4. - P. 462 - 468.

175. Wu Q.D. Human Neutrophils facilitate tumor cell transendothelial migration / Q.D. Wu, J.H. Wang, C. Condron // Amer. J. Physiol. - 2001. - Vol. 80. -P. 617 - 653.

176. Yamagata S. Gelatinases of murine metastatic tumor cells / S. Yamaga-ta, R. Tanaka, Y. Ito, S. Shimizu // Biochem Biophys Res Commun - 1989. - Vol. 158. - P. 228 - 234.

177. Yano H. Mast cell infiltration around gastric cancer cells correlates with tumor angiogenesis and metastasis / H. Yano, M. Kinuta, H.Tateishi et al. //

Gastric Cancer. - 1999. - Vol. 2, № 1. - P. 26 - 32.

178. Yasumitsu H. Comparison of extracellular matrix-degrading activities between 64-kDa and 90-kDa gelatinases purified in inhibitor-free forms from human schwannoma cells / H. Yasumitsu, K. Miyazaki, F. Umenishi et al. // J. Bio-chem - 1992. - Vol. 111. - P. 74 - 80.

179. Yildiz E. Relation of microvessel density with microvascular invasion, metastasis and prognosis in renal cell carcinoma / E. Yildiz, Ayan S., Goze F et al. // BJU Int. - 2008. - Vol. 101, № 6. - P. 758 - 764.

180. Yogasaki H. Histophatological analysis of angiogenic factors in renal cell carcinoma / H. Yogasaki, N. Kawata, Y. Takimoto et al. // Int. J. Urology. -2003. - Vol. 10, № 4. - P. 220 - 227.

181. Yoshino S. Prognostic significance of microvessel count in low stage renal cell carcinoma / S. Yoshino, M. Kato, K. Okada // Int. Urol. - 1995. - Vol. 2, № 3. - P. 156 - 160.

182. Zeliang L. Expression of matrix metalloproteinase-2 and 9 in human renal cell carcinoma / L. Zeliang, L. Tongcai, Zhixi S et al. // J. China Med. Univ. - 2001. - Vol. 30. - P. 299 - 306.

183. Zhang Y.H. Correlation of microvascular density and clinicopathologi-cal factors in different subtypes of renal cell carcinoma / Y.H. Zhang, Q. Yang, W. Cui et al. // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2010. - Vol. 32, № 2. - P. 117 - 122.

184. Zhou Q. The density of macrophages in the invasive front is inversely correlated to liver metastasis in colon cancer / Q. Zhou, R.Q. Peng, X.J. Wu et al. // J. Transl. Med. - 2010 Feb 8;8:13. doi: 10.1186/1479-5876-8-13.

185. Zou W. Relation of tumor associated macrophages and mast cells of tumor interstitial and angiogenesis in non-small cell lung cancer / W. Zou, T.H. Hu // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. - 2007. - Vol. 32, № 6. - P. 1037 -1041.