Роль молекулярно-биологических маркеров ангиогенных и инвазивных свойств опухоли в прогнозировании течения почечно-клеточного рака тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Ахохов Залимхан Муаедович

• Ахохов Залимхан Муаедович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Ахохов Залимхан Муаедович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I Клинико-морфологические, протеомные и геномные факторы прогноза прогрессии почечно-клеточного рака. Обзор литературы

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ГЛАВА II Материалы и методы исследовании

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Методики клинических исследований

2.2.1. Общеклиническое и лабораторное обследование

2.2.2. Трансабдоминальная ультрасонография

2.2.3. Компьютерная томография почек и забрюшинного пространства

2.2.4. Динамическая нефросцинтиграфия

2.2.5. Остеосцинтиграфия

2.2.6. Генетическое исследование полиморфизмов генов, связанных с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой

2.2.7. Молекулярно-биологическое исследование иммунофенотипических особенностей тканей опухоли почек

2.3. Методики статистического анализа

ГЛАВА III Клинико-функциональная оценка пациентов с почечно-

клеточным раком на протяжении 20 лет

3.1. Функциональные взаимосвязи при ПКР

3.2. Временные изменения характеристики ПКР

ГЛАВА IV Особенности экспрессии и прогностическое значение пептидных

молекул, связанных с ключевыми свойствами клеток почечно-клеточного рака

4.1. ТСТ-а

4.2. К-кадгерин

4.3. СБ133

4.4. Карбоангидраза-1Х

ГЛАВА V Однонуклеотидные полиморфизмы генов, связанных с

регуляцией артериального давления и сосудистого

тонуса при почечно-клеточном раке

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Почечно-клеточный рак (ПКР) является одной из наиболее частых форм злокачественных эпителиальных опухолей данной локализации, составляя 4% злокачественных новообразований у взрослого населения. С 1970 года отмечается рост заболеваемости ПКР в среднем на 3% в год для белых и на 4% для афро-американцев. В 2017 году злокачественные новообразования почек составляли 4% от всех злокачественных новообразований населения Российской Федерации (РФ), заняли 14-ранговое место в структуре онкологической заболеваемости обоих полов. При этом среди мужского населения опухоли почек составляли 4,8% от всех злокачественных новообразований, среди женщин - 3,4%. Средний возраст больных с установленным впервые в жизни диагнозом рака почки у мужчин составил 61,0 года, а у женщин - 64,1 года. Абсолютное число впервые в жизни установленного диагноза рака почки в 2017 году - 13556 больных. Среднегодовой прирост составил 3,45% достигнув цифры 42,63% в период с 2007 по 2017 гг. Абсолютное число умерших от злокачественных новообразований почки в РФ у мужчин в 2017 г. составило 5180 человек, у женщин - 3206 человек. [1, 2, 3].

На сегодняшний день, несмотря на наличие известных факторов прогноза течения ПКР (размер, стадия, степень дифференцировки, гистологическая форма), не представляется возможным прогнозировать течение опухолевого процесса у конкретного больного. Возможно, это связано с тем, что классические факторы прогноза не учитывают молекулярно-биологические изменения в клетках, обеспечивающие прогрессию новообразования. В последние десятилетия все большее внимания уделяется изучению экспрессии генов и связанных с ними молекул, определяющих появление ключевых свойств, присущих злокачественным опухолям: повышенная пролиферативная активность, подавление апоптоза, утрата межклеточных контактов, способность перемещаться в тканях, приобретение свойств стволовых клеток.

Артериальная гипертензия признана одним из факторов риска развития ПКР. Кроме того, способствуя прогрессии хронической болезни почек (ХБП), артериальная гипертензия снижает общую выживаемость больных ПКР. В связи с этим представляет интерес изучение таргетных генов, связанных с ренин -ангиотензин-альдостероновой системой (РААС), регулирующей артериальное давление. Интерес изучения РААС потенцируется исследованиями, свидетельствующими о том, что ангиотензин-2 (АН-2) может участвовать в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки эпителия канальцев почки [4]. В ряде исследований было показано, что АН-2, воздействуя на первый или второй тип рецепторов, может влиять на ряд ключевых свойств опухоли (пролиферация, ан-гиогенез, инвазия), обеспечивая ее прогрессию. Природные вариации генов, связанные с регуляцией активности РААС, могут объяснять индивидуальные особенности активации этой системы и ее влияния на прогрессию рака. Тем не менее, публикации, посвященные роли РААС в развитии ПКР единичны. Goldfarb D.A. et а1. (1994) продемонстрировали экспрессию первого и второго типа рецепторов в опухолях почек [4]. Takada (1983) выявил наличие ангиотензин-1 превращающего фермента (АПФ) в клетках рака почки [5]. Dolley-Hitze et а1. (2010) указали на прогностическое значение экспрессии рецепторов первого и второго типа к АН-2 при ПКР, а Miyajma et а1. (2002) обнаружили в экспериментальной модели способность АН-2 индуцировать ангиогенез в почечных опухолях [6]. АпёгеоШ et al. (2010) на большой группе больных показали связь между риском ПКР у пациентов с артериальной гипертензией и однонуклеотидными полиморфизмами в промоторной части гена ангиотензиногена (ANG) [7].

Таким образом, несмотря на прогресс в изучении молекулярной биологии почечно-клеточного рака, эти новообразования остаются опухолями со сложно предсказуемым прогнозом, что требует поиска новых маркеров, связанных с приобретением опухолевыми клетками способности к выживанию и диссеминации.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекулярно-биологических маркеров ангиогенных и инвазивных свойств опухоли в прогнозировании течения почечно-клеточного рака»

Цель работы

Целью настоящей работы является разработка новых маркеров для прогнозирования течения почечно-клеточного рака.

Задачи исследования:

1.Исследовать клинические особенности почечно-клеточного рака и их изменения на протяжении 20 лет (1996-2016г.г.)

2.Изучить особенности экспрессии молекул, определяющих ангиогенный и инвазивный потенциал почечно-клеточного рака и их корреляции с классическими прогностическими факторами прогрессии рака почки.

3. Оценить частоту однонуклеотидных полиморфизмов генов, участвующих в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления при почечно-клеточном раке и взаимосвязи генотипов с клинико-морфологическими особенностями опухолей почек.

Научная новизна исследования:

1.Впервые доказана взаимосвязь ряда молекул (трансформирующий фактор роста-альфа (TGF-a), К-кадгерин, CD133 и карбоангидраза-1Х (СА-1Х)) определяющих ангиогенный и инвазивный потенциал почечно-клеточного рака с классическими прогностическими клинико-морфологическими факторами опухолей почек.

2.Впервые установлена частота встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов-регуляторов сосудистого тонуса и артериального давления при ПКР и определены их корреляции с гистогенетическими вариантами почечно-клеточного рака и его прогрессией.

Практическая значимость результатов исследования:

1.Ухудшение суммарной почечной функции у больных с почечно-клеточным раком в последнее десятилетие делает целесообразным более широкое использование органосохраняющей хирургии.

2.Рост числа клинически агрессивных опухолей почек среди больных первой стадии не сопровождается ухудшением онкоспецифической выживаемости при их органосохраняющей хирургии.

3.С целью дифференциальной морфологической диагностики различных гистогенетических вариантов ПКР в сложных случаях необходимо исследовать в ткани опухоли экспрессию молекул СА-1Х, К-кадгерина и CD-133.

4.Экспрессию TGF-а, К-кадгерина, CD-133 и СА-1Х целесообразно использовать в качестве предиктивных маркеров индивидуализации прогноза у пациентов с ПКР.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.Количество локальных опухолей размером 4-7 см в последнее десятилетие снизилось в сравнении с предшествующей декадой с 43,66% до 25,46%, а опухолей размером более 7 см - с 42,85% до 15,91% за счет увеличения доли местно-распространенных поражений при тех же размерах опухолей. Количество малых (< 4 см) опухолей также уменьшилось с 23,49% до 7,01%, но при этом количество органосохраняющих операций увеличилось с 15,3% до 29,6%.

2. Доля высоко дифференцированных опухолей в этот же период времени снизилась на 7-22% при всех стадиях ПКР. Доля больных с регионарными лимфатическими метастазами в последнее десятилетие увеличилась с 11,41% до 18,04%, с отдаленными метастазами - с 8,92% до 16,56%. При этом общая 5-летняя выживаемость снизилась с 79,21% до 73,86% (р>0,05), 5-летняя онкоспе-цифическая выживаемость - с 83,91% до 78,69% (р>0,05).

3.В момент установки диагноза почечно-клеточного рака 32,9% больных имеют скорость клубочковой фильтрации <60 т1/тш/1,73т2 (конечная стадия ХБП), что на 24,57% превышает показатель предыдущего десятилетия.

4.Экспрессия пептидных молекул TGF-a, К-кадгерина, CD133, СА-1Х отличается при различных морфологических формах ПКР.

5.Частота встречаемости однонуклеоитидных полиморфизмов генов (Л001, ЛОТ704, ЛОТ521, ЛОТШ, ЛОТЯ2, ОШЗ, N083786, N08894) в группе пациентов с

раком почки достоверно выше, чем в общей популяции человека. Минорная гомозиготная форма полиморфизма гена AGTR1 коррелирует с метастатическими формами ПКР.

Введение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность урологического отделения клиники Ростовского государственного медицинского университета, Центра урологии, нефрологии, диализа и пересадки почки Клинической больницы №1 ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России, урологического отделения МБУЗ «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко» (г. Ростов-на-Дону, пр. Ворошиловский 105) .

Материалы работы используются в учебном процессе кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на:

1. Конгрессах Российского Общества Онкоурологов в 2013, 2015, 2017 гг. (г. Москва).

2. Конгрессе Российского Общества Урологов 2015г., 2018г (г. Санкт-Петербург, г. Екатеринбург)

3. Российском международном симпозиуме по раку почки 2015г. (г.Москва).

4. VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии» 2015 г. (с. Абзаково, респ. Башкортостан)

5. XIV Российской научно-практической конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении. Дни молекулярной медицины на Дону» 2015г. (г. Ростов-на-Дону)

6. II итоговой научной сессии молодых учёных РостГМУ, 2015г. (г. Ростов-на-Дону).

7. II Всероссийской конференции по молекулярной онкологии, 2016 г. (г. Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 3 - в центральных периодических изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.

Личное участие автора

Автором самостоятельно разработана программа исследования, личное участие автора было осуществлено на всех этапах работы, был полностью собран клинический материал, произведена оценка результатов пептидных и геномных исследований. Выполнен обширный статистический анализ и описаны результаты основных клинических и лабораторных исследований, сформулированы выводы, практические рекомендации и основные положения, выносимые на защиту.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5-ти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений, указателя литературы, включающего 28 отечественных и 238 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 50 рисунками и 72 таблицами.

Считаю своим приятным долгом выразить искреннюю и глубокую благодарность моему научному руководителю - доктору медицинских наук, профессору, Заслуженному деятелю науки РФ, заведующему кафедрой урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской урологии-андрологии ФПК и

ППС Михаилу Иосифовичу Когану за научное руководство работой и создание самых благоприятных условий при её выполнении.

Мне очень приятно выразить искреннюю признательность кандидату медицинских наук, доценту Дмитрию Геннадьевичу Пасечнику за плодотворное сотрудничество и помощь в проведении морфологических исследований.

Выражаю искреннюю благодарность кандидату медицинских наук, доценту кафедры урологии и репродуктивного здоровья человека с курсом детской уроло-гии-андрологии ФПК и ППС Андрею Анатольевичу Гусеву за помощь оказанную при выполнении отдельных разделов диссертации.

Особую благодарность я хочу выразить моим родителям Муаеду Хасановичу, Анете Хабасовне и моему младшему брату Асланби Муаедовичу за помощь и поддержку на всех этапах моего научного труда.

11

ГЛАВА I

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ, ПРОТЕОМНЫЕ И ГЕНОМНЫЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРОГРЕССИИ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Первое сомнительное описание опухоли почки было сделано Daniel Sennert

в 1613 году. В своём обзоре он выделил «плотный отек почки, вызывающий кахексию и отек пациента, большей части инкурабельный». [8]. Самый ранний доказанный случай рака почки был опубликован в 1810 году Miril, который описал случай 35-летней Франсуазы Левелли [9]. В 1826 году Koenig предложил первую макроскопическую классификацию рака почки. В своей классификации он выделил скиррозную, стеатозную, фунгозную и медуллярную форму рака. [10]. В 1841 году Rayer описал 13 случаев рака почки [11]. С этого момента началось тщательное изучение данного заболевания. Robin в 1859 году предположил, что опухоли возникают из почечных канальцев [12]. На сегодняшний день вопрос о патогенезе почечных эпителиальных опухолей остаётся одним из дискутабельных вопросов патологии. Принято считать, что начало этой дискуссии положил Paul Grawitz, когда в 1883 году опубликовал свои наблюдения маленькой субкапсу-лярной жёлтой опухоли почки и высказал мнение, что она может возникать из эктопических гнёзд надпочечника (struma suprarenalis aberrata) [13]. Однако в 1884 г. Grawitz уточнил, что только альвеолярные светлоклеточные опухоли происходят из эктопированных клеток надпочечника, папиллярные же новообразования происходят из эпителия почечных канальцев [14]. Первый серьёзный вызов теории Grawitz бросил в 1893 г. Sudeck. Он опубликовал описание атипических изменений в эпителии канальцев рядом с опухолью, высказав мнение, что рак почки возникает из тубулярного эпителия, а не эктопированной ткани надпочечников [15]. Но, тем не менее, большинство исследователей того времени продолжало поддерживать теорию Grawitz. В 1894 г. Lubarsch поддержал теорию Grawitz и предложил термин гипернефроидная опухоль [16], позже измененный Birch-Hirschfeld в гипернефрому [17]. Последующие 14 лет дискуссия продолжалась с перевесом сторонников надпочечникового происхождения рака почки. В

1908 году теорию Grawitz подверг критике Stoerk. Он указал на отсутствие гистологического сходства опухолей коры надпочечника и рака почки и на редкость злокачественных опухолей надпочечника. Однако, несмотря на эти аргументы, термин гипернефрома надолго закрепился в литературе [18]. Newcomb после исследования 5201 аутопсии подтвердил почечное происхождение гипернефромы, а Karsner предложил изменить термин гипернефрома на почечный рак и злокачественная нефрома [9]. Foot et al. (1951) предложили термин почечно-клеточный рак (ПКР), указывая на связь его происхождения с эпителием канальцев [19]. В 1959 году убедительную ясность в дискуссию внесли Oberling et al., которые на основе изучения ультраструктуры опухолей почек обнаружили их сходство с эпителием извитых канальцев. [13].

В настоящее время почечно-клеточный рак (ПКР) является значимой проблемой в урологии. Он составляет 3% злокачественных новообразований у взрослого населения. Заболеваемость ПКР возросла с 1970 года в среднем на 3% в год для европеоидов и на 4% для афроамериканцев. Возможно, рост заболеваемости связан с широким распространением методов прижизненной визуализации почек (УЗИ, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография) [21]. Приблизительно 54000 новых диагнозов ПКР ставится каждый год в Соединенных Штатах, 13000 пациентов из этого количества умирают от болезни [22]. В целом около 12 новых случаев диагностируется на 100000 населения в год, в соотношении мужчины / женщины 3:2 [23]. Рост заболеваемости ПКР коррелирует с повышением частоты случайно выявленных (инцидентальных) и локализованных опухолей и улучшением 5-летней выживаемости у пациентов с данной стадией заболевания [24, 25]. По данным Джемал (2009), уровень пятилетней выживаемости пациентов с диагнозом рака почки улучшился на 34% для тех, кому выставлен этот диагноз в 1954 году, и до 67% для лиц, диагноз которым был установлен в 2004 году. Доля случайно выявленного ПКР увеличилась примерно на 10% в 1970 году и на 60% в 1998 году [26]. Изучение современных данных показало, что уровень смертности снизился примерно на 5% в период между 1990 и 2005 гг

[27]. По данным А.Д. Каприна и коллег, в 2016 году злокачественные новообразования почки составляли 4% от всех злокачественных новообразований среди населения Российской Федерации (РФ), заняли 14-ранговое место в структуре онкологической заболеваемости обоих полов. При этом у мужского населения опухоли почек составляли 4,8% от всех злокачественных новообразований, среди женщин - 3,3%. Средний возраст больных с установленным впервые в жизни диагнозом рака почки у мужчин составил 64,2 года, а у женщин - 64,0 года. Абсолютное число впервые в жизни установленного диагноза рака почки в 2016 г. -13148 больных. Среднегодовой прирост составил 3,51%, достигнув цифры 43,43% в период с 2006 по 2016 гг. Абсолютное число умерших от злокачественных новообразований почки в РФ в 2016 г. достигло 5473 человек. [1, 2, 3]. Доля рака почки в структуре онкологической заболеваемости мужского населения стран СНГ составила 2-5,8%, женского - 1,8-3,8%. Средний возраст заболевших колебался от 54-59 лет в Кыргызстане, Азербайджане и Казахстане до 61-66 лет в России, Белоруссии и Армении [28].

На сегодняшний день наиболее общепринятым фактором риска развития ПКР является воздействие табака. Причастны любые формы употребления табака, риск развития ПКР возрастает с повышением количества употребляемых сигарет [29, 30, 31, 32, 33]. Относительный риск напрямую связан с продолжительностью курения, снижается после его прекращения и далее поддерживает причинно-следственную связь [34]. Употребление табака сопутствует 20% - 30% случаев рака почки у мужчин и 10% до 20% у женщин. [35]. Ожирение в настоящее время принято считать в качестве другого важнейшего риска развития ПКР, который увеличивается при возрастании индекса массы тела на 1,07 единицу. [35, 36, 37, 38]. При повышении индекса массы тела выше 35 кг/м2 риск развития рака почки увеличивается на 71%. [39]. Артериальная гипертензия (АГ) является третьим крупным этиологическим фактором ПКР. Однако данные литературы о частоте артериальной гипертензии при ПКР очень разноречивы. Трапезникова М.Ф. (1972), Переверзев А.С. (1997), Аль-Шукри С.Х. и Ткачук В.Н. (2000) пишут о 7,5

- 9,3% артериальной гипертензии при ПКР. Аляев Ю.Г. и Крапивин А.А. (2001) определили гипертензию у 25% больных с клиническими проявлениями рака почки, подвергшихся резекции почки. [40, 41, 42]. Ann N.Y. (1974), A.G. Anastasiadis (2003) и Танаго Э. (2005) обнаружили артериальную гипертензию в 37,5 - 52% случаев ПКР [43]. N. Kocher и соавт. (2017) выявили, что больные с метаболическим синдромом имеют четыре фактора риска, каждый из которых может быть связан с развитием рака почки (ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, гипергликемия). При этом артериальная гипертензия у больных метаболическим синдромом была ассоциирована с новообразованиями большего размера, увеличенным нефронометрическим индексом, более низкой степенью дифференцировки и не светлоклеточной гистологией опухолей [44].

В последние годы больше уделяют внимания развитию у пациентов с ПКР хронической болезни почек (ХБП) и риска метастазирования. У 24-30% пациентов с раком почки имеются дооперационные признаки ХБП. У этих больных риск прогрессии ХБП и связанных с ней осложнений, в том числе кардиоваскулярных, значительно выше. [45, 46].

По мнению Lipworth (2006), большинство случаев ПКР носят спорадический характер и лишь 2-3% - наследственный [47].

Опухоли, возникающие в почках, имеют различное гистологическое строение, отражающее особенности их биологии и гистогенеза [48]. Современная гистологическая классификация почечно-клеточного рака принята ВОЗ в 2016 году на основе предложений International Society of Urological Pathology Consensus (Vancouver, 2013) [49], Традиционно считается, что ПКР возникает главным образом из эпителия проксимальных извитых канальцев. Тем не менее, в настоящее время установлено, что другие гистологические типы ПКР, такие как хромофоб-ный рак и рак собирательных протоков и протоков Беллини, образуются из более дистальных компонентов нефрона [50, 51].

Для правильного ведения пациентов с ПКР, подбора терапии необходимо уметь оценивать прогноз течения опухоли [52, 53]. На сегодняшний день прогно-

стические факторы можно разделить на две группы: 1) пациент-связанные и 2) опухоль-связанные. [54, 55, 56]. К первым относят возраст, клинические и лабораторные прогностические признаки. Пожилой возраст больных, как правило, определяет неблагоприятное течение заболевания [57]. Как всем известно, клинические и лабораторные прогностические признаки показывают влияние опухоли на организм, которое связано с ее ростом и распространением, вторичные изменения, возникающие в новообразовании (некрозы, кровоизлияния, воспаление) и продукцию клетками рака биологически активных веществ. Присутствие клинических симптомов у больного уже предполагает менее благоприятный прогноз заболевания, чем при бессимптомном течении новообразования [58, 59]. Среди клинических и лабораторных признаков можно выделить следующие показатели, имеющие неблагоприятное прогностическое значение:

1) похудание более чем на 10%;

2) увеличение СОЭ более 30 мм/ч;

3) снижение уровня гемоглобина менее 100 г/л у женщин и 120 г/л у мужчин;

4) гиперкальциемия;

5) повышение уровня щелочной фосфатазы;

6) снижение уровня микроглобулина Р2;

7) повышение уровня ферритина и эритропоэтина в крови [60, 61, 62, 63].

Следующая группа - это опухоль - связанные факторы. Сюда относят

стадию и размер опухоли, гистологический тип опухоли, степень дифференцировки и ядерный индекс, показатели ядерной морфометрии, митотический индекс, инвазию в мелкие сосуды, характер ангиогенеза опухоли. Анатомическое распространение опухоли, выражаемое стадией, имеет большое прогностическое значение. Почечно-клеточный рак имеет репутацию непредсказуемого по течению рака с нетипичной локализацией метастазов, спонтанной регрессией их, длительной выживаемостью при наличии метастазов в некоторых случаях. [64, 65, 66, 67]. Работ, посвященных прогностическому значению стадии опухоли, много, и демонстрируемые показатели выживаемости

существенно не отличаются. Стадия опухолевого процесса является очень важным прогностическим фактором ПКР [67]. Система ТЫМ стадирования ПКР четко разделяет группы пациентов с различным прогнозом канцер -специфического исхода и подтверждает, что объём местно-распространённого и системного заболевания на момент постановки диагноза является основным фактором, определяющим исход [67]. Некоторые исследования демонстрируют, что пятилетние показатели выживаемости составляют от 70% до 90% при локализованном ПКР, эти же показатели падают на 15 - 20% при инвазии в паранефральную клетчатку [68]. Инвазия в почечный синус и паранефральную клетчатку классифицируется в Т3а. Некоторые исследования показывают, что эти пациенты имеют более высокий риск метастазирования, который связан с увеличением доступа к венозной системе [69]. Раньше считалось, что венозная инвазия является очень плохим прогностическим фактором ПКР, но некоторые доклады показывают, что прогноз этих пациентов можно улучшить благодаря радикальной хирургической тактике. Данные исследования демонстрируют 5-летнюю выживаемость 45 - 69% пациентов с венозной инвазией [70]. Больные с образованием опухолевого тромба и поражением лимфатических узлов или системным метастазированием имеют значительно более низкие показатели выживаемости, а у пациентов с поражением паранефральной клетчатки -промежуточные показатели выживаемости [71]. Худшим прогнозом у пациентов с ПКР являются: опухоль, распространяющаяся за пределы фасции Героты и вовлечение соседних органов (стадия Т4), с редкой 5-летней выживаемостью, поражение лимфатических узлов и системное метатсазирование [72]. Поражение лимфатических узлов уже давно признано в качестве плохого прогностического фактора, так как 5- и 10 - летняя выживаемость составляет от 5 до 30% и 0 до 5% соответственно [73, 74, 75]. Системное метастазирование так же предвещает неблагоприятный прогноз ПКР, как правило 1- летняя выживаемость составляет менее 50%, на долю пятилетней выживаемости приходится от 5 до 30% и, наконец, 10- летняя выживаемость составляет всего лишь от 0 до 5%, несмотря на

то, что эти показатели умеренно улучшены в эпоху таргентных методов лечения [76, 77, 78, 79, 80, 81]. У пациентов с метастазами на момент диагностики менее благоприятный прогноз, и многие из них умирают от прогрессирования опухоли в течение первого года [82, 83, 84]. У пациентов без метастазов при диагностике время до их появления является хорошим прогностическим фактором, поскольку оно позволяет оценить темпы прогрессирования [85]. Еще очень важным является размер опухоли, который оказался независимым прогностическим фактором как для локализованных, так и инвазивных форм ПКР. Согласно данным Lane and Kattan (2008), 5-летняя выживаемость с диаметром опухоли менее 5см составляет 84%, с диаметром 5-10см - 50%, с диаметром больше 10см - 0% [86, 87]. В большей степени это происходит из-за сильной корреляции между размером опухоли и патологической стадии, но некоторые исследования показали, что размер опухоли является независимым прогностическим фактором [88, 89]. В большинстве случаев крупные опухоли - это светлоклеточный тип с высоким ядерным индексом, оба этих фактора коррелируют с плохим прогнозом [90, 91]. Очень много работ показывают благоприятный прогноз у больных с односторонним ПКР в стадии pT1a, которая в настоящее время диагностируется чаще [92, 93]. Известно, что почечно-клеточный рак является морфологически чрезвычайно полиморфной группой опухолей. Есть много исследований вокруг корреляций между гистологическими формами, прогностическими характеристиками рака почки и цитогенетическими изменениями в клетках новообразований. Было установлено, что гетерогенность новообразований почки связана с цитогенетическими различиями основных морфологических вариантов строения почечно-клеточных опухолей. Классификация рака почки подверглась в течение 30 лет существенным изменениям. Расширение наших представлений о морфологии, иммуногистохимии, цитогенетике и молекулярной патологии привело к увеличению количества форм опухолей, которые мы распознаем. Соотвественно гистологической классификации ВОЗ (2016) выделено 16 подгрупп эпителиальных опухолей почек, наиболее часто встречающиеся - это

светлоклеточный, папиллярный, хромофобный варианты почечно-клеточного рака [94].

Пациенты со светлоклеточный типом рака имеют 5-летнюю выживаемость в 55 - 60% случаев. Прогноз зависит от стадии и степени дифференцировки опухоли. Исследований по прогнозу при хромофобных и папиллярных раках немного. В этих работах указывается на благоприятное течение и низкий метастатический потенциал хромофобного и папиллярного варианта почечно-клеточного рака . Так, 5-летняя выживаемость при папиллярном раке первого типа достигает 80-90%. Метастазы при светлоклеточном раке встречаются в 37%, папиллярных - 16%, хромофобных - 8%. Для папиллярных раков прогностическое значение имеют ядерный индекс, характер цитоплазмы (эозинофильный вариант имеет лучший прогноз), наличие пенистых клеток в строме [95]. Наиболее агрессивными формами опухолей являются рак из собирательных протоков и протоков Беллини. Метастазы в лимфатические узлы и гематогенные встречаются у 35-45% больных при первом выявлении подобной опухоли. Наличие саркоматоидных структур в опухолях различного гистологического строения обуславливает самый худший прогноз, большинство больных умирает в течение года [96, 97, 98]. Важным прогностическим факторам ПКР является ядерный индекс [99, 100]. В работе Fuhrman и соавт. (1982) указывается, что у больных с ядерным индексом 1 -4 пятилетняя выживаемость составляет 64%, 34%, 31%, 10% соответственно [101]. Некоторые работы показывают связь между ядерным индексом Фурман, стадией, размером, наличием венозного тромба опухоли и метастазов [102, 103]. Оценка количественных показателей морфологии ядра: правильность формы, периметр, площадь, диаметр, удлиненность и т.д., была предложена для уточнения прогноза при опухолях Grade1-2 и Grade 2-3, характерных для большинства новообразований. Наиболее значимыми оказались размер ядра (благоприятный прогноз при размере до 32-39 нм), количество и размер ядрышек [104]. Митотический индекс низок в большинстве почечных опухолей, но имеет

прогностическое значение. Grignon и соавт. обнаружили, что если митотический индекс менее 1 фигуры митоза на 10 п/зр (малое увеличение), то 10-летняя выживаемость составляет около 67%, если более 1 - то 16%. При хромофобных раках значение митотического индекса не определено. Сходным показателем, связанным с митотическим индексом, является время удвоения объема опухоли. Оно рассчитывается по следующей формуле: Т = 0,693х [продолжительность митоза] / митотический индекс. Важным прогностическим признаком, имеющим корреляцию со стадией и степенью дифференцировки опухоли, является инвазия в мелкие сосуды [105]. Для оценки характера ангиогенеза опухоли, фактора, обуславливающего выживаемость опухолевых клеток и их метастатический потенциал, используется такой показатель, как плотность микрососудов в неоплазме [106, 107]. Сообщения об его прогностическом значении спорны и касаются в основном только светлоклеточных раков [108]. Есть описания, указывающие на связь плотности сосудов с риском развития метастазов. Отмечено, что при индексе более 30 сосудов в п/зр х 200, прогноз опухоли лучше [109].

Несмотря на ценность отдельных прогностических факторов, комплексный подход, сочетающий в себе множество параметров, которые доказали свою самостоятельную ценность в условиях многофакторного анализа, является лучшим условием прогнозирования [110, 111, 112, 113, 114, 115, 116]. История развития прогнозирования ПКР берет свое начало с 1988 года, когда ЕЬоп е1 а1. впервые предложили подход к многофакторному моделированию в прогнозировании канцер-специфической смертности [117]. В 1999 году Motzer е1 а1. на основе оценки пяти факторов (индекс по шкале Карновского, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гемоглобина, общего кальция, проведенная нефрэктомия) разработали шкалу рисков развития метастазов и смерти пациентов с ПКР [118]. Она стратифицировала новообразования с благоприятным (0 факторов риска), промежуточным (1 -2 фактора риска), и неблагоприятным прогнозом (3 и более факторов риска) [118]. В 2002 году появилась обновленная

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахохов Залимхан Муаедович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации десятилетний

период (2002-2012гг.) по данным официальной статистики / О.И. Аполихин, А.В. Сивков, Н.Г. Москалёва [и др.] // Экспериментальная и клиническая урология. - 2012. - № 1. - C. 10.

2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и

смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2018. - 250 с.

3. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году / под ред.

А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - 232 с.

4. Goldfarb, D.A. The renin-angiotensin system: revised concepts and implications for

renal function / D.A. Goldfarb, A.C. Novick // Urology. - 1994. - Vol.43, N 4. -P.572-583.

5. Takada, Y. Characterization and immunohistologic demonstration of angiotensin-

converting enzyme in human renal cell carcinoma / Y. Takada, K. Hiwada, T. Kokubu // Oncodev. Biol. Med. - 1983. - Vol.4, N 5. - P.327-334.

6. Angiotensin II type I antagonist prevents pulmonary metastasis of murine renal

cancer by inhibiting tumor angiogenesis / A. Miyajima, T. Kosaka, T. Asano, T. Asano [et al.] // Cancer Res. - 2002. - Vol. 62, N 15. - P.4176-4179.

7. Variants in blood pressure genes and the risk of renal cell carcinoma / G. Andreotti,

P. Boffetta, P.S. Rosenberg, S.I. Berndt [et al.] // Carcinogenesis. - 2010. -Vol.31, N 4. - P. 614-620.

8. Sennert, D. Practicae Medicine / D Tobias Mevii and Elevdi Gilbert Schumacheri

JB. - 3rd ed. - Wittenbergen, 1654.

9. Delahunt, B. Renal cell carcinoma. A historical perspective / B. Delahunt,

A. Thornton // J. Urol. Pathol. - 1996. - N 4. - P. 31-49.

10. Delahunt, B. History of the Development of the classification of renal cell

neoplasia / B. Delahunt, J.N. Eble // Clin. Lab. Med. - 2005. - Vol. 25. - P. 231246.

11. Rayer, P.F. Cancer des reins // Traite des Maladiese Des Reins et des Alterations de la Secretion Urinaire / P.F. Rayer. - J-B Bailiere, Paris, 1841.

12. Robin, C.P. Memoire sur l'epithelioma du rein et sur lees minces failments granuleux des tubes uriniparees expulses avec les urines / C.P. Robin // Gaz d Hop Civ et Mil. - 1855. - Vol. 28. - P. 186-203.

13. Grawitz, P.A. Die sogenannten Lipome der Niere / P.A. Grawitz // Arch. Path. Anat. Physiol. - 1883. - Vol. 93. - P. 39-63.

14. Grawitz, P.A. Die Enstehung von Nierentumoren aus Nebennierengewebe / P.A. Grawitz // Arch. Klin. Chir. - 1884. - Vol. 30. - P. 824-834.

15. Gilbert, J.B. Diagnosis and treatment of malignant renal tumors / J.B. Gilbert // J. Urol. - 1938. - Vol. 39. - P. 223-237.

16.Lubarsch, O. Ueber die Abstammung gewisser Nierengeschwuelste von embryonal abgesprengten Nebennierenkeimen / O. Lubarsch // Arch. Pathol. Ana Physiol. Klin. Med. - 1894. - Vol. 137. - P.191-196.

17.Birch-Hirschfeld, F.V. Bieträge zur pathologishen Anatomie der Nierengeschwulste / F.V. Birch-Hirschfeld // Beit. Pathol. Anat. Alleg. Pathol. -1898. - Vol. 24. - P. 343-414.

18. Stoerk, O. Zur histogenese der Grawitz'schen Nierengeschwuelste / O. Stoerk // Beit Pathol. Anat. Allg. Pathol. - 1908. - Vol. 43. - P. 393-437.

19.Foot, N.C. Renal tumors: pathology and prognosis in 295 cases / N.C. Foot, G.A. Humphreys, W.F. Whitmore // J. Urol. - 1951. - Vol. 66. - P. 190-200.

20. Oberling, C. Ultrastructure of the clear cells in renal carcinomas and its importance for the determination of their renal origin / C. Oberling, M. Rivière, F. Haguenan // Nature. - 1960. - Vol. 186. - P. 402-403.

21. Rising incidence of renal cell cancer in the United States / W.H. Chow, S.S. Devesa, J.L. Warren, Jr J.R. Fraumeni // JAMA. - 1999. - Vol. 281. -P. 1628-1631.

22. Siegel, R. Cancer statistics 2012 / R. Siegel, D. Naishadham, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. - 2012. - Vol. 62, N 1. - P. 10-29.

23. Cancer statistics: 1999 / S.H. Landis, T. Murray, S. Bolden, P.A. Wingo // CA Cancer J. Clin. - 1999. - Vol. 49. - P. 8-31.

24.Konnak, J.W. Renal cell carcinoma as an incidental finding / J.W. Konnak, H.B. Grossman // J. Urol. - 1985. - Vol. 134. - P. 1094-1096.

25. Сравнительнгая клинико-морфологическая характеристика инцидентального и симптомного почечно-клеточного рака / М.Ф. Трапезникова, И.А. Казанцева, П.А. Тян, В.В. Дутов // Урология. - 2013. - № 5. - С. 6-10.

26.Pantuck, A.J. The changing natural history of renal cell carcinoma / A.J. Pantuck, A. Zisman, A.S. Belldegrun // J. Urol. - 2001. - Vol. 166. - P. 1611.

27. Cancer statistics, 2009 / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2009. - Vol. 59. - P. 225-249.

28. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - М.: Изд. РОНЦ, 2014. - С.48-49.

29. Carrizosa, D.R. Epidemiology and screening of renal cell carcinoma / D.R. Carrizosa, P.A. Godley // Rini B.I., Campbell S.C., editors. Renal cell carcinoma. - Shelton (CT): People's Medical Publishing House, 2009. - P. 15-24.

30. Risk factors for adult renal cell carcinoma / R. Dhote, N. Thiounn, B. Debre [et al.] // Urol. Clin. North Am. - 2004. - Vol.31. - P.237-247.

31. Kantor, A.F. Current concepts in the epidemiology and etiology of primary renal cell carcinoma / A.F. Kantor // J. Urol. - 1977. - Vol. 117. - P.415-417.

32. Smoking and renal cell carcinoma / C. La Vecchia, E. Negri, B. D'Avanzo, S. Franceschi // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50. - P. 5231-5233.

33. International renal cell cancer study: I. Tobacco use / J.K. McLaughlin, P. Lindblad, A. Mellemgaard [et al. ] // Int. J. Cancer. - 1995. - Vol. 60. - P. 94198.

34. Smoking cessation and renal cell carcinoma / A.S. Parker, J.R. Cerhan,

C.A. Janney [et al.] // Ann. Epidemiol. - 2003. - Vol. 13, N 4. - P. 245-251.

35. Obesity and renal cell cancer-aquantitative review / A. Bergstrom, C.C. Hsieh, P. Lindblad [et al.] // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 85, N 7. - P. 984-990.

36.Bjorge, T. Relation of height and body mass index to renal cell carcinoma in two million Norwegian men and women / T. Bjorge, S. Tretli, A. Engeland // Am. J. Epidemiol. - 2004. - Vol. 160. - P. 1168-1176.

37. Calle, E.E. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms / E.E. Calle, R. Kaaks // Nat. Rev. Cancer. - 2004. - Vol. 4, N 8. - P. 579-591.

38. Obesity, hypertension, and the risk of kidney cancer in men / W.H. Chow, G. Gridley, J.F. Frumeni [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, N 18. -P. 1305-1311.

39. Risk Factors for Renal Cell Carcinoma in the VITAL Study / Liam C. Macleod, James M. Hotaling, Jonathan L. Wright [et al.] // J. Urol. - 2013. -Vol. 190. -P. 1657-1661.

40. Аль-Шукри, С.Х. Опухоли мочеполовых органов / С.Х. Аль-Шукри, В.Н. Ткачук. - СПб., 2000. - С. 17-45.

41.Аляев, Ю.Г. Резекция почки при раке / Ю.Г. Аляев, А.А. Крапивин. - М.: Медицина, 2001. - С. 9-198.

42. Трапезникова, М.Ф. Опухоли почек / М.Ф. Трапезникова. - М.: Медицина, 1972. - 184 с.

43. Quality of Life Aspects in Kidney Cancer Patients: Data From a National Registry / A.G. Anastasiadis, A.R. Davis, I.S. Sawczuk [et al.] // Support Care Cancer. -2003. - Vol. 11. - P. 700-706.

44. Hypertension is the primary component of metabolic syndrome associated with pathologic features of kidney cancer / Neil J. Kocher, Chris Rjepaj, Haley Robyak [et al.] // World J. Urol. - 2016. - Vol. 35, N 1. - P. 67-72.

45. Takehiro, Sejima. International Renal parenchymal histopathology predicts life-threatening chronic kidney disease as a result of radical nephrectomy / Takehiro

Sejima, Masashi Honda, Atsushi Takenaka // J. Urol. - 2015. - Vol. 22. - P. 1421.

46.Патоморфологические признаки развития и прогрессии хронической болезни почек у больных после радикальной нефрэктомии по поводу рака почки / М.И. Коган, Д.Г. Пасечник, А.А. Гусев, С.В. Евсеев // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - № 2. - С.189-192.

47.Lipworth, L. The epidemiology of renal cell carcinoma / L. Lipworth, R.E. Tarone, J.K. McLaughlin // J. Urol. - 2006. - Vol. 176. - P. 2353-2358.

48. Пасечник, Д.Г. Современные представления о гистологической классификации рака почки / Д.Г. Пасечник // Архив патологии. - 2001. -№ 6. - С.50-55.

49. Новые подходы к классификации, градации и прогнозу почечно-клеточного рака / Л.В. Москвина, Ю.Ю. Андреева, П.Г. Мальков, Г.А. Франк // Архив патологии. - 2014. - Т. 76, № 2. - С. 60-70.

50. Oyasu, R. Renal cancer: histologic classification update / R. Oyasu // Int. J. Clin. Oncol. - 1998. - N 3. - P. 125-133.

51. Storkel, S. Classification of renal cancer: Correlation of morphology and cytogenetics / S. Storkel // Vogelzang N.J., Scardino P.T., Shipley W.U., Coffey D.S., editors. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. - 2nd ed. -Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. - P. 179-186.

52. Пасечник, Д.Г. Прогностические факторы при почечно-клеточном раке / Д.Г. Пасечник // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск «Проблемы патологической анатомии и онкологии». - 2006. - С. 72-77.

53. Contemporary management of advanced renal cell carcinoma / A. Khanna, A. Crane, N. Yerram [et al.] // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2018. - Vol. 16, N 6. - p. 438-446.

54.Bonsib, St.M. Risk and prognosis in renal neoplasms. A pathologist's prospective / St.M. Bonsib // Urol. Clin. North. Am. - 1999. - Vol. 26, N 3. - P. 643-660.

55.Rini, B.I. Prognostic factors in renal carcinoma / Rini B.I., Vogelzang N.J. // Semin. Oncol. - 2000. - Vol. 27, N 2. - P.213-220.

56. Пасечник, Д.Г. Прогностические факторы при раке почки / Д.Г. Пасечник // Рак почки: материалы Европейской школы по онкологии. - М., 2001. - С. 112.

57. Qualitative and quantitative parameters for prognosis in renal carcinoma in early and advanced stages / M.T. Del Vecchio, D. Spina, S. Lazzi [et al.] // Pathologica.

- 1997. - Vol. 89, N 4. - P.390-396.

58.Инцидентальный почечно-клеточный рак: клинико-морфологические особенности / В.В. Базаев, В.В. Дутов, П.А. Тян, И.А. Казанцева // Урология.

- 2013. - № 2. - С. 66-68.

59. Сравнительная характеристика инцидентального и симптоматического почечно-клеточного рака / М.И. Коган, Д.Г. Пасечник, А.А. Гусев [и др.] // Здравоохранение Башкортостана. - 2003. - № 3. - С. 26-29.

60. Prognostic impact of in vivo soluble cell adhesion molecules in metastatic renal cell carcinoma / R. Hoffmann, A. Franzke, J. Buer [et al.] // Br. J. Cancer. - 1999.

- Vol. 79, N 11-12. - P.1742-1745.

61. Prognostic factors in patients with non-metastatic renal cell carcinoma / H. Inomiya, S. Isaka, T. Okano [et al.] // Jap. J. Urol. - 1996. - Vol. 87, N 9. -P.1099-1104.

62. Cellular B-2 microglobulin expression as a prognostic indicator in renal cell carcinoma / I. Levin, O. Kuperman, J. Goldstein [et al.] // Acta Oncol. - 1991. -Vol. 30, N 8. - P.941-945.

63.Ljungberg, B. Erythropoietin in renal cell carcinoma: evaluation of its usefulness as a tumor marker / B. Ljungberg, T. Rasmuson, K. Grankvist // Eur.Urol. - 1992.

- Vol. 21, N 2. - P.160-163.

64.Ганзен, Т.Н. Критерии прогноза при почечно-клеточном раке / Т.Н. Ганзен, Ю.Г. Альяев // Архив патологии. - 1986. - № 7. - С. 19-23.

65. Barry, M. The Kidney. 2-Volume-set / M. Barry, M.D. Brenner, F.C. Rector. -

W.B.Saunders, 2000. - P.2653.

66. Campbell's Urology: 10 th-Edition / M.F. Campbell, A.B. Retik, E. darraco Vaughan, P.C. Walsh. - W.B.Saunders, 2012. - P.1444.

67. Murphy, W.M. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures / W.M. Murphy, B.J. Beckwith, G.M. Farrow. - AFIP, 1994. - P.328.

68.Kontak, J.A. Prognostic factors in renal cell carcinoma / J.A. Kontak, S.C. Campbell // Urol. Clin. North. Am. - 2003. - Vol. 30. - P. 467-480.

69.Renal sinus involvement in renal cell carcinomas / S.M. Bonsib, D. Gibson, M. Mhoon [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2000. - Vol. 24, N 3. - P. 451-458.

70. Cancer specific survival for patients with pT3 renal cell carcinoma—can the 2002 primary tumor classification be improved? / B.C. Leibovich, J.C. Cheville, C.M. Lohse [et al.] // J. Urol. - 2005. - Vol. 173, N 3. - P. 716-719.

71. Renal cell carcinoma with inferior vena cava tumor thrombi / J.E. Montie, R. El Ammar, J.E. Pontes [et al.] // Surg. Gynecol. Obstet. - 1991. - Vol. 173. - P. 107115.

72. Thrasher, J.B. Prognostic factors in renal cancer / J.B. Thrasher, D.F. Paulson // Urol. Clin. North. Am. - 1993. - Vol. 20. - P. 247-262.

73.Bassil, B.A. Validation of the tumor, nodes, and metastasis classification of renal cell carcinoma / B.A. Bassil, D.E. Dosoretz, G.R. Prout // J. Urol. - 1985. -Vol. 134. - P. 450-454.

74. Assessing the anatomical characteristics of renal masses has a limited effect on the prediction of pathological outcomes in solid, enhancing, small renal masses: results using the PADUA classification system / T.Y. Shin, J. Kim, K.C. Koo [et al.] // BJU Int. - 2014. - Vol. 113, N 5. - P. 754-761.

75. Phillips, C.K. The role of lymphadenectomy in the surgical management of renal cell carcinoma / C.K. Phillips, S.S. Taneja // Urol. Oncol. - 2004. - Vol. 22. -P. 214-224.

76. Obesity and renal cell carcinoma risk by histologic subtype: A nested case-control study and meta-analysis / C.L. Callahan, J.N. Hofmann, D.A. Corley [et al.] //

Cancer Epidemiol. - 2018. - Vol. 56. - P. 31-37.

77. New algorithms for the staging of kidney cancer / D. Leibovici, A. Sella, I.Y. Siegel [et al.] // Kidney Cancer. - 2003. - N. 3. - P. 53-68.

78. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma / R.J. Motzer, M. Mazumdar, J. Bacik [et al.] // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2530-2540.

79. Motzer, R.J. Systemic therapy for renal cell carcinoma / R.J. Motzer, P. Russo // J. Urol. - 2000. - Vol. 163. - P. 408-417.

80. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Franfais d'Immunothérapie / S. Négrier, B. Escudier, F. Gomez [et al.] // Ann. Oncol. -2002. - Vol. 13. - P. 1460-1468.

81.Rini, B.I. Renal cell carcinoma / B.I. Rini, S.C. Campbell, B. Escudier // Lancet. -2009. - Vol. 373. - P. 1119-1132.

82. Predictive and prognostic effect of inflammatory lymphadenopathies in renal cell carcinoma / F. Muttin, A. Pecoraro, A. Larcher [et al.] // World J. Urol. - 2018. -Jul 25. doi: 10.1007/s00345-018-2412-6. [Epub ahead of print]

83. Validation and extension of the Memorial Sloan-Kettering prognostic factors model for survival in patients with previously untreated metastatic renal cell carcinoma / T.M. Mekhail, R.M. Abou-Jawde, G. BouMerhi [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 832-841.

84. Impact of preoperative thrombocytosis on prognosis after surgical treatment in pathological T1 and T2 renal cell carcinoma: results of a multi-institutional comprehensive study / Y.S. Ha, J.W. Chung, S.Y. Chun [et al.] // Oncotarget. -2017. - Vol. 8, N 38. - P. 64449-64458.

85. The prognostic value of the neutrophil-lymphocyte ratio in renal oncology: A review / R. Boissier, J. Campagna, N. Branger [et al.] // Urol. Oncol. -2017. -Vol. 35. - P. 135-141.

86. Contemporary management of advanced renal cell carcinoma / A. Khanna,

A. Crane, N. Yerram [et al.] // Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2018. - Vol. 16, N 6.

- p. 438-446.

87.Renal cell carcinoma with sarcomatoid and rhabdoid features: a clinico-pathological series of 74 cases / F.J. Queipo, A. Panizo, J.J. Sola [et al.] // An. Sist. Sanit. Navar. - 2018. - Jul 27. - ID57649.

88. Renal cell carcinoma: tumor size, stage and survival / P.D. Guinan, N.J. Vogelzang, A.M. Fremgen [et al.] // J. Urol. - 1995. - Vol. 153. - P. 901-913.

89. Incidence of T3a up-staging and survival after partial nephrectomy: Size-stratified rates and implications for prognosis / A. Srivastava, H.D. Patel, G.A. Joice [et al.] // Urol. Oncol. - 2018. - Vol. 36, N 1. - P. 12.e7-12.e13.

90.Proteomic distinction of renal oncocytomas and chromophobe renal cell carcinomas / V. Drendel, B. Heckelmann, C. Schell [et al.] // Clin. Proteomics. -2018. - Vol. 15. - P. 25.

91. An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage, size, grade and necrosis: The sign score / I. Frank, M.L. Blute, J.C. Cheville [et al.] // J. Urol. - 2002. -Vol. 168. - P. 2395-2400.

92. Management of small unilateral renal cell carcinomas: radical versus nephron-sparing surgery / B.P. Butler, A.C. Novick, D.P. Miller [et al.] // Urology. - 1994.

- Vol. 45. - P. 34-41.

93. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика саркоматоидной хромофобной почечно-клеточной карциномы / О.В. Должанский, Е.М. Пальцева, А.А. Букаева [и др.] // Архив патологии. -2018. - Т. 80, № 4. - С. 39-46.

94. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours / H. Moch, A.L. Cubilla, P.A. Humphrey [et al.] // Eur. Urol. - 2016. - Vol. 70, N 1. - P. 93-105.

95. Papillary (chromophil) renal cell carcinoma: histomorphologic characteristics and evaluation of conventional pathologic prognostic parameters in 62 cases /

M.B. Amin, C.L. Corless, A.A. Renshaw [et al.] // Am. J. Surg. Path. - 1997. -Vol. 21, N 6. - P.621-635.

96.Delahunt, B. Histopathologic prognostic indicators for renal cell carcinoma / B. Delahunt // Semin.Diagnos. Pathol. - 1998. - Vol.15, N 1. - P.68-76.

97. Prognostic significance of the Heidelberg classification of renal cell carcinoma / B. Ljungberg, F.I. Alamdari, R. Stenling, G. Roos // Eur.Urol. - 1999. - Vol.36, N 6. - P.565-569.

98. Prognostic utility of the recently recommended histologic classification and revised TNM staging system of renal cell carcinoma: a Swiss experience with 588 tumors / H. Moch, T. Gasser, M.B. Amin [et al.] // Cancer. - 2000. -Vol. 89, N 3. - P.604-614.

99. Goldstein, N.S. The current state of the renal cell carcinoma grading. Union International Contre le Cancer and the American Joint Committee on Cancer / N.S. Goldstein // Cancer. - 1997. - Vol. 80. - P. 977-980.

100. Answer to comment on manuscript "Prognostic significance of Fuhrman grade and age for cancer-specific and overall survival in patients with papillary renal cell carcinoma: results of an international multi-institutional study on 2189 patients" / H. Borgmann, M. Musquera, M. May, S.D. Brookman-May // World J. Urol. - 2018. - Jul 18. - doi: 10.1007/s00345-018-2383-7. [Epub ahead of print]

101. Fuhrman, S.A. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma / S.A. Fuhrman, L.C. Lasky, C. Limas // Am. J. Surg. Pathol. - 1982. -Vol. 6. - P. 655-663.

102. Prognostic value of nuclear grade of renal cell carcinoma / D. Bretheau, E. Lechevallier, M. de Fromont [et al.] // Cancer. - 1995. - Vol. 76. - P. 25432549.

103. Pathological high-risk renal cell carcinoma: trends in clinical characteristics over 25 years. / E. DI Trapani, P. Dell'oglio, A. Larcher [et al.] // Anticancer Res. -2018. - Vol. 38, N 7. - P. 4123-4130.

104. Nuclear morphometry adds significant prognostic information to stage and grade

for renal cell carcinoma / M.A. Carducci, S. Piantadosi, C.R. Pound [et al.] // Urology. - 1999. - Vol.53, N 1. - P.44-49.

105. Prognostic Value of Microvascular Invasion in Predicting the Cancer Specific Survival and Risk of Metastatic Disease in Renal Cell Carcinoma: A Multicenter Investigation / Nils Kroeger, Edward N. Rampersaud, Jean-Jacques Patard [et al.] // J. Urol. - 2012. - Vol. 187. - P. 418-423.

106. Tumor angiogenesis and metastasis: correlation in invasive renal cell carcinoma / Y.C. Ou, J.T. Chen, C.R. Yang [et al.] // Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei). -1998. - Vol. 61, N 8. - P.441-447.

107. Yoshino, S. Clinical significance of angiogenesis, proliferation and apoptosis in renal cell carcinoma / S. Yoshino, M. Kato, K. Okada // Anticancer Res. - 2000. -Vol. 20, N1C. - P.591-594.

108. Delahunt, B. Prognostic significance of microscopic vascularity for clear cell renal cell carcinoma / B. Delahunt, P.B. Bethwaite, A. Thornton // Br. J. Urol. -1997. - Vol.80, N 3. - P.401-404.

109. Yoshino, S. Prognostic significance of microvessel count in low stage renal cell carcinoma / S. Yoshino, M. Kato, K. Okada // Int. J. Urol. - 1995. - Vol. 2, N 3. -P.156-160.

110. Clinical features and survival analysis of clear cell papillary renal cell carcinoma: A 10-year retrospective study from two institutions / Y. Wang, Y. Ding, J. Wang [et al.] // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 16, N 1. - P. 1010-1022.

111. Isbarn, H. Predicting cancer-control outcomes in patients with renal cell carcinoma / H. Isbarn, P.I. Karakiewicz // Curr. Opin. Urol. - 2009. - Vol. 19. -P. 247-257.

112. Lane, B.R. Prognostic models and algorithms in renal cell carcinoma / B.R. Lane, M.W. Kattan // Urol. Clin. North. Am. - 2008. - Vol. 35. - P. 613-625.

113. Development and evaluation of BioScore: a biomarker panel to enhance prognostic algorithms for clear cell renal cell carcinoma / A.S. Parker, B.C. Leibovich, C.M. Lohse [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115, N 10. -

P. 2092-2103.

114. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma / M. Sorbellini, M.W. Kattan, M.E. Snyder [et al.] // J. Urol. - 2005. - Vol. 173. - P. 48-51.

115. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system / A. Zisman, A.J. Pantuck, F. Dorey [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2001. -Vol. 19. - P. 1649-1657.

116. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma / M.W. Kattan, V. Reuter, R.J. Motzer [et al.] // J. Urol. - 2001. - Vol. 166. - P. 63-67.

117. Elson, P. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma / P. Elson, R. Witte, D.L. Trump // Cancer Res. - 1988. -Vol. 48. - P. 7310-7313.

118. Renal cell carcinoma histological subtype distribution differs by age, gender, and tumor size in coastal Chinese patients / J. Wu, P. Zhang, G. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, N 42. - P. 71797-71804.

119. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma / R.J. Motzer, J. Bacik, B.A. Murphy [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 289-296.

120. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma / R.J. Motzer, J. Bacik, L.H. Schwartz [et al.] // J. Clin. Oncol. -2004. - Vol. 22. - P. 454-463.

121. Effect of pathological high-risk features on cancer-specific mortality in non-metastatic clear cell renal cell carcinoma: a tool for optimizing patient selection for adjuvant therapy / M. Bandini, A. Smith, E. Zaffuto [et al.] // World J. Urol. -2018. - Vol. 36, N 1. - P. 51-57.

122. Prognostic factors of metastatic renal cell carcinoma after failure of immunotherapy: new paradigm from a large phase III trial with shark cartilage extract AE 941 / B. Escudier, T.K. Choueiri, S. Oudard [et al.] // J. Urol. - 2007. -Vol. 178. - P. 1901-1905.

123. High R.E.N.A.L Nephrometry Scores (Rns) Are Associated With Pathological Upstaging Of Clinical / Melissa Tay, T.P. Thamboo, M.W.F. Wu [et al.] // J. Urol. - 2014. - Vol. 191, N 4S, Suppl.

124. Utility of the R.E.N.A.L. nephrometry scoring system in objectifying treatment decision-making of the enhancing renal mass / D. Canter, A. Kutikov, B. Manley [et al.] // Urology. - 2011. - Vol. 78, N 5. - P. 1089-1094.

125. Пасечник, Д.Г. Цитогенетические особенности почечно-клеточных раков / Д.Г. Пасечник // Урология. - 2003. - № 5. - С. 45-53.

126. Черданцева, Т.М. Патоморфологический и молекулярно-биологический анализ почечно-клеточного рака. Диагностика и прогноз: дис. ... д-ра мед. наук / Т.М. Черданцева. - М., 2014. - 280 с.

127. VHL tumor suppressor gene alterations associated with good prognosis in sporadic clear-cell renal carcinoma / M. Yao, M. Yoshida, T. Kishida [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. - 2002. - Vol. 94. - P. 1569-1575.

128. VHL mutations and their correlation with tumour cell proliferation, microvessel density, and patient prognosis in clear cell renal cell carcinoma / P. Schraml, K. Struckmann, F. Hatz [et al.] // J. Pathol. - 2002. - Vol. 196. - P. 186-193.

129. Clinical response to therapy targeted at vascular endothelial growth factor in metastatic renal cell carcinoma: impact of patient characteristics and Von Hippel-Lindau gene status / B.I. Rini, E. Jaeger, V. Weinberg [et al.] // BJU Int. - 2006. -Vol. 98. - P. 756-762.

130. Constitutive activation of hypoxia-inducible genes related to overexpression of hypoxia-inducible factor-1alpha in clear cell renal carcinomas / M.S. Wiesener, P.M. Münchenhagen, I. Berger [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 52155222.

131. The expression of hypoxia-inducible factor 1alpha is a favorable independent prognostic factor in renal cell carcinoma / A. Lidgren, Y. Hedberg, K. Grankvist [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 1129-1135.

132. Hypoxia-inducible factor 1a expression in renal cell carcinoma analyzed by

tissue microarray / A. Lidgren, Y. Hedberg, K. Grankvist [et al.] // Eur. Urol. -2006. - Vol. 50. - P. 1272-1277.

133. Hypoxia-inducible factor (HIF) 1a and 2a levels in cell lines and human tumor predicts response to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC) [abstract 5008] / P. Patel, R. Chadalavada, N. Ishill [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. -Abstract 5008.

134. Biology of renal tumour cancer stem cells applied in medicine / Damian Matak, Lukasz Szymanski, Cezary Szczylik [et al.] // Contemp. Oncol. (Pozn). - 2015. -Vol. 19, N 1A. - P. A44-A51.

135. Post-transcriptional regulation of vascular endothelial growth factor mRNA by the product of the VHL tumor suppressor gene / J.R. Gnarra, S. Zhou, M.J. Merrill [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 1996. - Vol. 93. - P. 10589-10594.

136. Reversion of deregulated expression of vascular endothelial growth factor in human renal carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumor suppressor protein / G. Siemeister, K. Weindel, K. Mohrs [et al.] // Cancer Res. - 1996. - Vol. 56. -P. 2299-2301.

137. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas / X. Na, G. Wu, C.K. Ryan [et al.] // J. Urol. -2003. - Vol. 170. - P. 588-592.

138. Expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinomas / V. Paradis, N.B. Lagha, L. Zeimoura [et al.] // Virchows Arch. - 2000. - Vol. 436. -P. 351-356.

139. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma / J. Jacobsen, K. Grankvist, T. Rasmuson, [et al.] // BJU Int. - 2004. -Vol. 93. - P. 297-302.

140. Plasma level and tissue expression of vascular endothelial growth factor in renal cell carcinoma: a prospective study of 50 cases / N. Rioux-Leclercq, P. Fergelot, S. Zerrouki [et al.] // Hum. Pathol. - 2007. - Vol. 38. - P. 1489-1495.

141. Tissue-based molecular markers for renal cell carcinoma / M. Rink, F.K.H. Chun, B. Robinson [et al.] // Minerva Urol. Nefrol. - 2011. - Vol. 63. - P. 293-308.

142. Carbonic anhydrase 9 in clear cell renal cell carcinoma: a marker for diagnosis, prognosis and treatment / J. Tostain, G. Li, A. Gentil-Perret, M. Gigante // Eur. J. Cancer. - 2010. - Vol. 46. - P. 3141-3148.

143. Carbonic anhydrase IX (CAIX) is not an independent predictor of outcome in patients with clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) after long-term follow-up / B.Y. Zhang, R.H. Thompson, C.M. Lohse [et al.] // BJU Int. - 2013. - Vol. 111. -P. 1046-1053.

144. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy / M.H.T. Bui, D. Seligson, K.-r. Han [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2003. - N 9. - P. 802-811.

145. Prognostic value of the co-expression of carbonic anhydrase IX and vascular endothelial growth factor in patients with clear cell renal cell carcinoma / N.B. Phuoc, H. Ehara, T. Gotoh [et al.] // Oncol. Rep. - 2008. - Vol. 20. - P. 525530.

146. Carbonic anhydrase IX expression predicts outcome of interleukin 2 therapy for renal cancer / M. Atkins, M. Regan, D. McDermott [et al.] // Clin. Cancer Res. -2005. - Vol. 11. - P. 3714-3721.

147. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma / B.C. Leibovich, Y. Sheinin, C.M. Lohse [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 4757-4764.

148. Vimentin over expression and carbonic anhydrase IX under expression are independent predictors of recurrence, specific and overall survival in non metastatic clear cell renal carcinoma: a validation study / A. Ingels, M. Hew, F. Algaba [et al.] // World. J. Urol. - 2017. - Vol.35, Is. 1. - P. 81-87.

149. Роль метилирования в регуляции экспрессии генов хромосомы 3 и генов микроРНК при светлоклеточном почечноклеточном раке / Э.А. Брага, Д.С. Ходарев, В.И. Логинов [и др.] // Генетика. - 2015. - Т. 51, № 6. - С. 668-

150. Novel insights into biomarkers associated with renal cell carcinoma / B. Chen, Z. Jiao, X. Yin [et al.] // Oncol. Lett. - 2018. - Vol. 16, N 1. - P. 83-90.

151. Sarbassov, D. Growing roles for the mTOR pathway / D. Sarbassov, S. Ali, D. Sabatini // Curr. Opin. Cell Biol. - 2005. - Vol. 17. - P. 596-603.

152. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma / G. Hudes, M. Carducci, P. Tomczak [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 2271-2281.

153. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial / R.J. Motzer, B. Escudier, S. Oudard [et al.] // Lancet. - 2008. - Vol. 372. - P. 449-456.

154. Prognostic relevance of the mTOR pathway in renal cell carcinoma: implications for molecular patient selection for targeted therapy / A.J. Pantuck, D.B. Seligson, T. Klatte [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 109. - P. 2257-2267.

155. Potential histologic and molecular predictors of response to temsirolimus in patients with advanced renal cell carcinoma / D. Cho, S. Signoretti, S. Dabora [et al.] // Clin. Cancer. Rev. - 2007. - Vol. 1. - P. 85-91.

156. Identifying optimal biologic doses of everolimus (RAD001) in patients with cancer based on the modeling of preclinical and clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data / C. Tanaka, T. O'Reilly, J. Kovarik [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 1596.

157. Toker, A. Akt signaling and cancer: surviving but not moving on / A. Toker, M. Yoeli-Lerner // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 3963-3966.

158. Elevated Akt activation and its impact on clinicopathological features of renal cell carcinoma / A. Horiguchi, M. Oya, A. Uchida [et al.] // J. Urol. - 2003. -Vol. 169. - P. 710-713.

159. Loss of tumor suppressor protein PTEN during renal carcinogenesis / W. Brenner, G. Färber, T. Herget [et al.] // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 99. -P. 53-57.

160. Analysis of PTEN and HIF-1alpha and correlation with efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma treated with temsirolimus versus interferon-alpha / R.A. Figlin, P. de Souza, D. McDermott [et al.] // Cancer. - 2009. - Vol. 115. -P. 3651-3660.

161. Multi-institutional validation of the predictive value of Ki-67 labeling index in patients with urinary bladder cancer / V. Margulis, Y. Lotan, P. Karakiewicz [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101. - P. 114-119.

162. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and KI67 as predictors of survival for renal clear cell carcinoma / M.H.T. Bui, H. Visapaa, D. Seligson [et al.] // J. Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 2461-2466.

163. Mcm2, Geminin, and KI67 define proliferative state and are prognostic markers in renal cell carcinoma / T.J. Dudderidge, K. Stoeber, M. Loddo [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 2510-2517.

164. Clinicopathologic and molecular correlations of necrosis in the primary tumor of patients with renal cell carcinoma / J.S. Lam, O. Shvarts, J.W. Said [et al.] // Cancer. - 2005. - Vol. 103. - P. 2517-2525.

165. Molecular signatures of localized clear cell renal cell carcinoma to predict disease-free survival after nephrectomy / T. Klatte, D.B. Seligson, J. Larochelle [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2009. - Vol. 18. - P. 894-900.

166. Significance of conventional and new prognostic factors for locally confined renal cell carcinoma / G. Hofmockel, P. Tsatalpas, H. Müller [et al.] // Cancer. -1995. - Vol. 76. - P. 296-306.

167. Identification of potential pathogenic biomarkers in clear cell renal cell carcinoma / Z. Wang, Z. Zhang, C. Zhang, Y. Xu // Oncol Lett. - 2018. - Vol. 15, N 6. - P. 8491-8499.

168. Ki-67 and coagulative tumor necrosis are independent predictors of poor outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma and not surrogates for each other / M.K. Tollefson, R.H. Thompson, Y. Sheinin [et al.] // Cancer. -2007. - Vol. 110. - P. 783-790.

169. Correlation of Ki-67 and gelsolin expression to clinical outcome in renal clear cell carcinoma / H. Visapää, M. Bui, Y. Huang [et al.] // Urology. - 2003. -Vol. 61. - P. 845-850.

170. Diagnostic and prognostic tissuemarkers in clear cell and papillary renal cell carcinoma / S.G. Kroeze, A.M. Bijenhof, J.L. Bosch, J.J. Jans // Cancer Biomark. - 2010. - Vol. 7, N 6. - P. 261-268.

171. Sheela Devi, C.S. Evaluation of Nuclear Morphometry and Ki-67 Index in Clear Cell Renal Cell Carcinomas: a Five-Year Study / C.S. Sheela Devi, S. Suchitha, R.S. Veerendrasagar // Iran. J. Pathol. - 2017. - Vol. 12, N 2. - P. 150-157.

172. Горелов, А. И. Прогностическое значение маркеров KI-67 и vimentin у больных с метастатическим раком почки / А. И. Горелов, З. Н. Нариманян, Д. Н. Горелов // Урология. - 2014. - №3. - С.54-58.

173. Markers of systemic inflammation predict survival in patients with advanced renal cell cancer / P. Fox, M. Hudson, C. Brown [et al.] // Br. J. Cancer. - 2013. -Vol. 109, N 1. - P. 147-153.

174. Морфофункциональная характеристика активности аргирофильных белков ассоциированных с областью ядрышкового организатора (AgNOR) при раке почки: клинико-морфологические параллели / B.B. Климачев, И.П. Бобров, Т.М. Черданцева [и др.] // Вопросы онкологии. - 2011. - Прил № 1. - С. 3536.

175. Экспрессия аргирофильных белков ассоциированных с областью ядрышкового организатора (AgNOR) при раке почки: клинико-морфологические сопоставления / В.Я. Гервальд, Т.М. Сеченев, Т.М. Черданцева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2012. -Прил. № 1. - С. 42-43.

176. Прогностическое значение количественного анализа аргирофильных белков области ядрышкового организатора (AgNOR) при почечно-клеточном раке / И.П. Бобров, Т.М. Черданцева, В.М. Брюханов [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 19-24.

177. Role of transforming growth factor-alpha in von Hippel--Lindau (VHL)(-/-) clear cell renal carcinoma cell proliferation: a possible mechanism coupling VHL tumor suppressor inactivation and tumorigenesis / N. de Paulsen, A. Brychzy, M.C. Fournier [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98, N 4. -P. 1387-1392.

178. Altered expression of transforming growth factor-alpha: an early event in renal cell carcinoma development / J.I. Everitt, C.L. Walker, T.W. Goldsworthy, D.C. Wolf // Mol. Carcinog. - 1997. - Vol. 19, N 3. - P. 213-219.

179. Transforming Growth Factor a Is a Target for the Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor' / Bertrand Knebelmann, Subbian Ananth, Herbert T. Cohen, Vikas P. Sukhatme // Cancer Res. - 1998. - Vol.58, N 2. - P. 226-231.

180. Differential response to transforming growth factor (TGF)-alpha and fibroblast growth factor (FGF) in human renal cell carcinomas of the clear cell and papillary types / U. Ramp, P. Reinecke, H.E. Gabbert, C.D. Gerharz // Eur. J. Cancer. -2000. - Vol. 36, N 7. - P. 932-941.

181. Lack of interleukin 6 (IL-6) and transforming growth factor alpha (TGFalpha) expression in chromophobe renal cell carcinomas / J. Chudek, D. Schullerus, M. Wilhelm, G. Kovacs // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 78, N 9. - P. 1162-1164.

182. Analysis of RNA-binding protein IMP3 to predict metastasis and prognosis of renal-cell carcinoma: a retrospective study / Z. Jiang, P. Chu, B. Woda [et al.] // Lancet Oncol. - 2006. - Vol 7. - P. 556-564.

183. External validation of IMP3 expression as an independent prognostic marker for metastatic progression and death for patients with clear cell renal cell carcinoma / N. Hoffman, Y. Sheinin, C. Lohse [et al.] // Cancer. - 2008. - Vol. 112. - P. 14711479.

184. Combination of quantitative IMP3 and tumor stage: a new system to predict metastasis for patients with localized renal cell carcinomas / Z. Jiang, P. Chu, B. Woda [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 5579-5584.

185. Altieri, D.C. Survivin, versatile modulation of cell division and apoptosis in

cancer / D.C. Altieri. // Oncogene. - 2003. - Vol. 22. - P. 8581-8589.

186. Survivin as a prognostic marker for urothelial carcinoma of the bladder: a multicenter external validation study / S.F. Shariat, P.I. Karakiewicz, G. Godoy [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 7012-7019.

187. Chen, D. Detection of survivin expression in bladder cancer and renal cell carcinoma using specific monoclonal antibodies / D. Chen, J. Xu, Q. Zhang // Oncol. Rep. - 2018. - Vol. 39, N 6. - P. 2817-2828.

188. Survivin expression is associated with features of biologically aggressive prostate carcinoma / S. Shariat, Y. Lotan, H. Saboorian [et al.] // Cancer. - 2004. -Vol. 100. - P. 751-757.

189. Distinct in vivo expression patterns of survivin splice variants in renal cell carcinomas. / C. Mahotka, T. Krieg, A. Krieg [et al.] // Int. J. Cancer. - 2002. -Vol. 100. - P. 30-36.

190. Survivin expression in renal cell carcinoma / R. Zamparese, G. Pannone, A. Santoro [et al.] // Cancer Invest. - 2008. - Vol. 26. - P. 929-935.

191. High expression levels of survivin protein independently predict a poor outcome for patients who undergo surgery for clear cell renal cell carcinoma / A.S. Parker, F. Kosari, C.M. Lohse [et al.] // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 37-45.

192. Wild type p53 is a cell cycle checkpoint determinant following irradiation / S. Kuerbitz, B. Plunkett, W. Walsh [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. -Vol. 89. - P. 7491.

193. Lane, D.P. P53: oncogene or anti-oncogene? / D.P. Lane, S. Benchimol // Genes Dev. - 1990. - N 4. - P. 1-8.

194. Value of p53 as a prognostic marker in histologic subtypes of renal cell carcinoma: a systematic analysis of primary and metastatic tumor tissue / R. Zigeuner, M. Ratschek, P. Rehak [et al.] // Urology. - 2004. - Vol. 63. - P. 651655.

195. Using protein expressions to predict survival in clear cell renal carcinoma / H.L. Kim, D. Seligson, X. Liu [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 5464-

5471.

196. P53 mutations and other prognostic factors of renal cell carcinoma / C. Girgin, H. Tarhan, M. Hekimgil [et al.] // Urol. Int. - 2001. - Vol. 66. - P. 78-83.

197. Вторушин, С.В. Молекулярно-биологические предикторы при раке почки / С.В. Вторушин, В.О. Тараканова, М.В. Завьялова // Архив патологии. - 2016. - Т.78, № 1. - С. 56-61.

198. Прогностическое значение экспрессии ингибитора апоптоза bcl-2 при почечно-клеточном раке / Т.М. Черданцева, И.П. Бобров, В.В. Климачев [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 8. - С. 169-173.

199. Increased expression of matrix metalloproteinnases 2 and 9 and tissue inhibitors of metalloproteinases 1 and 2 correlate with poor prognostic variables in renal cell carcinoma / B. Kallakury, S. Karikehalli, A. Haholu [et al.] // Clin. Cancer Res. -2001. - Vol. 7. - P. 3113-3119.

200. Alpha-Mangostin Suppresses the Metastasis of Human Renal Carcinoma Cells by Targeting MEK/ERK Expression and MMP-9 Transcription Activity / C.M. Chen, S.C. Hsieh, C.L. Lin [et al.] // Cell Physiol. Biochem. - 2017. -Vol. 44, N 4. - P. 1460-1470.

201. Strong significant correlation between MMP-9 and systemic symptoms in patients with localized renal cell carcinoma / N. Kawata, Y. Nagane, T. Igarashi [et al.] // Urology. - 2006. - Vol. 68. - P. 523-527.

202. Expression of metalloproteinnase 2 and 9 and their inhibitors in renal cell carcinoma / A. Kugler, B. Hemmerlein, P. Thelen [et al.] // J. Urol. - 1998. -Vol. 160. - P. 1914-1918.

203. Cancer-Specific Survival Stratification Derived from Tumor Expression of Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 in Non-Metastatic Renal Cell Carcinoma / P. Beardo, D. Truan Cacho, L. Izquierdo [et al.] // Pathol. Oncol. Res. - 2017. -Nov 4. doi: 10.1007/s12253-017-0339-7. [Epub ahead of print]

204. MMP1, 2, 3, 7, and 9 gene polymorphisms and urinary cancer risk: a metaanalysis / L. Tao, Z. Li, L. Lin [et al.] // Genet. Test Mol. Biomarkers. - 2015. -

Vol. 19, N 10. - P. 548-555.

205. Curran, S. Matrix metalloproteinases: molecular aspects of their roles in tumour invasion and metastasis / S. Curran, G.I. Murray // Eur. J. Cancer. - 2000. -Vol. 36. - P. 1621-1630.

206. Cai, J. Roles of transcriptional factor Snail and adhesion factor E-cadherin in clear cell renal cell carcinoma / J. Cai // Exp. Ther. Med. - 2013. - Vol. 6, N 6. -P. 1489-1493.

207. Multi-scale modelling of cancer cell intravasation: the role of cadherins in metastasis / Ignacio Ramis-Conde, Mark A.J. Chaplain, Alexander R.A. Anderson, Dirk Drasdo // Physical Biology. - 2009. - Vol. 6, N 1. - P. 016008.

208. Expression profile of N-cadherin differs from other classical cadherins as a prognostic marker in renal cell carcinoma / T. Shimazui, T. Kojima, M. Onozawa [et al.] // Oncol. Rep. - 2006. - Vol. 15, N 5. - P. 1181-1184.

209. Cadherins and integrins in renal cell carcinoma: an immunohistochemical study / J. Markovic-Lipkovski, D. Brasanac, G.A. Muller, C.A. Muller // Tumori. - 2001.

- Vol. 87, N 3. - P. 173-178.

210. N-cadherin is differentially expressed in histological subtypes of papillary renal cell carcinoma / Carl Ludwig Behnes, Bernhard Hemmerlein, Arne Strauss [et al.] // Diagnos. Pathol. - 2012. - Vol. 7. - P. 95.

211. N-cadherin is differentially expressed in histological subtypes of papillary renal cell carcinoma / C.L. Behnes, B. Hemmerlein, A. Strauss [et al.] // Diagn. Pathol.

- 2012. - Vol. 7. - P. 95.

212. IL-8 induces the epithelial-mesenchymal transition of renal cell carcinoma cells through the activation of AKT signaling / N. Zhou, F. Lu, C. Liu [et al.] // Oncol. Lett. - 2016. - Vol. 12, N 3. - P. 1915-1920.

213. Sarcomatoid renal cell carcinoma is an example of epithelial-mesenchymal transition / J.L. Conant, Z. Peng, M.F. Evans [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2011. -Vol. 64, N 12. - P. 1088-1092.

214. Prognostic significance of CD44, platelet-derived growth factor receptor alpha,

and cyclooxygenase 2 expression in renal cell carcinoma / O.W. Tawfik, B. Kramer, B. Shideler [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2007. - Vol. 131. -P. 261-267.

215. Прогностическая значимость экспрессии молекул адгезии при несветлоклеточных вариантах почечно-клеточного рака / Л. В. Москвина, Ю.Ю. Андреева, Г.А. Франк [и др.] // Архив патологии. - 2013. - Т. 75, № 4.

- С. 3-8.

216. Пасечник Д.Г. Роль эпителиально-мезенхимального перехода в генезе хронической болезни почек и почечно-клеточного рака (проблемы и перспективы) / Д.Г. Пасечник // Науковий вюник Мiжнародного гумаштарного ушверситету. Серiя:Медицина. - Одеса, 2014. - С.30-34.

217. Use of antibodies to RCC and CD10 in the differential diagnosis of renal neoplasms / A.K. Avery, J. Beckstead, A.A. Renshaw [et al.] // Am. J. Surg Pathol.

- 2000. - Vol. 24. - P. 203-210.

218. The utility of epithelial membrane antigen and vimentin in the diagnosis of chromophobe renal cell carcinoma / J.D. Khoury, N.A. Abrahams, H.S. Levin [et al.] //Ann. Diagn. Pathol. - 2002. - Vol. 6. - P. 154-158.

219. Immunohistochemical analysis of chromophobe renal cell carcinoma, renal oncocytoma, and clear cell carcinoma: an optimal and practical panel for differential diagnosis / L. Liu, J. Qian, H. Singh [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med.

- 2007. - Vol. 131. - P. 1290-1297.

220. High-throughput tissue microarray analysis to evaluate genes uncovered by cDNA microarray screening in renal cell carcinoma / H. Moch, P. Schraml, L. Bubendorf [et al.] // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 154. - P. 981-986.

221. Expression profiling of renal epithelial neoplasms: a method for tumor classification and discovery of diagnostic molecular markers / A.N. Young, M.B. Amin, C.S. Moreno [et al.] // Am. J. Pathol. - 2001. - Vol. 158. - P. 16391651.

222. CD 9 and vimentin distinguish clear cell from chromophobe renal cell

carcinoma / A.A. Williams, J.P.T. Higgins, H. Zhao [et al.] // BMC Clin. Pathol. -2009. - Vol. 9. - P. 9.

223. Mizrak, D. CD133: molecule of the moment / D. Mizrak, M. Brittan, M. Alison // J. Pathol. - 2008. - Vol. 214. - P. 3-9.

224. Zhong Li CD133: a stem cell biomarker and beyond / Zhong Li // Exp. Hematol. Oncol. - 2013. - N 2. - P. 17.

225. Expression of stem-cell markers OCT-4 and CD133: important prognostic factors in papillary renal cell carcinoma / K. Kim, J.Y. Ro, S. Kim, Y.M. Cho // Hum. Pathol. - 2012. - Vol. 43, N 12. - P. 2109-2116.

226. CD133 immunohistochemical expression predicts progression and cancer-related death in renal cell carcinoma / W.H. Costa, R.M. Rocha, I.W. Cunha [et al.] // World. J. Urol. - 2012. - Vol. 30, N 4. - P. 553-558.

227. Cancer stem cell markers predict a poor prognosis in renal cell carcinoma: a meta-analysis / B. Cheng, G. Yang, R. Jiang [et al.] // Oncotarget. - 2016. -Vol. 7, N 40. - P. 65862-65875.

228. Quantification of peripheral blood CD133 mRNA in identifying metastasis and in predicting recurrence of patients with clear cell renal cell carcinoma / G. Feng, F. Jiang, C. Pan [et al.] // Urol. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 1. - P. 44.e9-14.

229. Tumor necrosis factor receptor 2-signaling in CD133-expressing cells in renal clear cell carcinoma / Rafia S Al-Lamki, Jun Wang, Jun Yang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, N 17. - P. 24111-24124.

230. Sanchez, D.J. Transcriptional control of kidney cancer / D.J. Sanchez, M.C. Simon // Science. - 2018. - Vol. 361, N 6399. - P. 226-227.

231. Absolute preoperative C-Reactive protein predicts metastasis and mortality in the first year following potentially curative nephrectomy for clear cell renal cell carcinoma / T.V. Johnson, A. Abbasi, A. Owen-Smith [et al.] // J. Urol. - 2010. -Vol. 183. - P. 480-485.

232. C-reactive protein is an informative predictor of renal cell carcinoma-specific mortality: a European study of 313 patients / P.I. Karakiewicz, G.C. Hutterer, Q.-

D. Trinh [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 110. - P. 1241-1247.

233. Functional role of CD105 in TGF-beta1 signalling in murine and human endothelial cells / K. Warrington, M.C. Hillarby, C. Li [et al.] // Anticancer. Res. -2005. - Vol. 25. - P. 1851-1864.

234. CD105 antagonizes the inhibitory signaling of transforming growth factor beta1 on human vascular endothelial cells / C. Li, I.N. Hampson, L. Hampson [et al.] // FASEB J. - 2000. - Vol. 14. - P. 55-64.

235. Angiotensin system inhibitors and survival outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma / R.R. McKay, G.E. Rodriguez, X. Lin [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2015. - Vol. 21, N 11. - P. 2471-2479.

236. Prognostic Impact of Renin-Angiotensin System Blockade on Renal Cell Carcinoma After Surgery / A. Miyajima, S. Yazawa, T. Kosaka [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2015. - Vol. 22, N 11. - P. 3751-3759.

237. Однонуклеотидные полиморфизмы генов, связанных с ренин-ангиотензиновой системой, у больных с почечно-клеточным раком // М.И. Коган, Д.Г. Пасечник, З.М. Ахохов [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2015. - Т. 10, № 3. - С.181-184.

238. Seven lessons from two candidate genes in human essential hypertension: angiotensinogen and epithelial sodium channel / P. Corvol, A. Persu, A.P. Gimenez-Roqueplo, X. Jeunemaitre [et al.] // Hypertension. - 1999. -Vol. 33. - P.1324-1331.

239. A cis-acting DNA element located between TATA box and transcription initiation site is critical in response to regulatory sequences in human angiotensinogen gene / K. Yanai [et al.] // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. -P.15981-15986.

240. Hypertension in adolescence is not an independent risk factor for renal cancer: A cohort study of 918,965 males / Adi Leiba, Jeremy D. Kark, Arnon Afek [et al.] // J. Am. Soc. Hypertens. - 2013. - Vol. 7, N 4. - P. 283-288.

241. Angiotensinogen promoter variants influence gene expression in human kidney

and visceral adipose tissue / R. Sarzani, M. Bordicchia, P. Marcucci [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2010. - Vol. 24, N 3. - P. 213-219.

242. Deshayes, F. Angiotensin receptors: a new role in cancer? / F. Deshayes, C. Nahmias // Trends Endocrinol Metab. - 2005. - Vol. 16, N 7. - P. 293-299.

243. Hypertension and angiotensin system inhibitors in patients with metastatic renal cell carcinoma / Lisa Derosa, Hassane Izzedine, Laurence Albiges, Bernard Escudier // Oncol. Rev. - 2016. - Vol. 10, N 298. - P. 54-59.

244. Ager, E.I. The renin-angiotensin system and malignancy / Eleanor I.Ager, Jaclyn Neo, Christopher Christophi // Carcinogenesis. - 2008. - Vol.29, N 9. - P. 16751684.

245. Roles for host and tumor angiotensin II type 1 receptor in tumor growth and tumor-associated angiogenesis / Nozomi Imai, Tatsuo Hashimoto, Minoru Kihara [et al.] // Lab. Invest. - 2007. - Vol. 87. - P. 189-198.

246. Ang-(1-7) promotes the migration and invasion of human renal cell carcinoma cells via Mas-mediated AKT signaling pathway / S. Zheng, Y. Yang, R. Song [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2015. - Vol. 460, N 2. - P. 333-340.

247. Expression and activity of angiotensin-regulating enzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients / P. Errarte, M. Beitia, I. Perez [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, N 8. - P. e0181711.

248. Expression and activity of angiotensinregulatingenzymes is associated with prognostic outcome in clear cell renal cell carcinoma patients / Peio Errarte, Maider Beitia, Itxaro Perez [et al.] // PLOS One. - 2017. - Vol. 12, N 8. -e0181711. - P.1-19.

249. Angiotensin-2 receptors (AT1-R and AT2-R), new prognostic factors for renal clear-cell carcinoma? / T. Dolley-Hitze, F. Jouan, B. Martin [et al.] // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 103. - P. 1698-1705.

250. Angiotensin system inhibitors and outcome of sunitinib treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma: A retrospective examination / D. Keizman, P. Huang, M.A. Eisenberger [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47. - P. 1955-

1961.

251. Insertion/deletion polymorphism of angiotensin I-converting enzyme gene is linked with chromophobe renal cell carcinoma / M. de Martino, T. Klatte,

G. Schatzl [et al.] // Urology. - 2011. - Vol. 77, N 4. - P. 1005.e9-1005.e13.

252. Machado, R.D. Mechanisms of angiotensin-(1-7)-induced inhibition of angiogenesis / R.D. Machado, R.A. Santos, S.P. Andrade // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2001. - Vol. 280, N 4. - P. R994-R1000.

253. The impact immunohistochemical expression of nitric oxide synthases on clinical and pathological features of renal cell carcinoma / S.D. Cássio Zequi, J.H. Fregnani, R.L. Favaretto [et al.] // World J. Urol. - 2013. - Vol. 31, N 5. -P. 1197-1203.

254. Vascular invasion in human breast cancer is correlated to T-->786C polymorphism of NOS3 gene / G. Ghilardi, M.L. Biondi, F. Cecchini [et al.] // Nitric Oxide. - 2003. - Vol. 9, N 2. - P. 118-122.

255. KDIGO 2018 Clinical Practice Guidelines for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease // Kidney Int. - 2018. - Vol. 3, N 1. - P. 1-163.

256. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate / A.S. Levey, L.A. Stevens, C.H. Schmid [et al.] // An. Int. Med. - 2009. - Vol. 150, N 9. -P. 604-612.

257. Lindblad, P. Epidemiology of renal cell carcinoma / P. Lindblad // Scand. J. Surg. - 2004. - Vol. 93. - P. 88-96.

258. The epidemiology of renal cell carcinoma / B. Ljungberg, S.C. Campbell,

H.Y. Choi [et al.] // Eur. Urol. - 2011. - Vol. 60. - P. 615-621.

259. Campbell, S.C. Malignant renal tumors / S.C. Campbell, B.R. Lane // Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA, editors. Campbell-Walsh Urology. - 10thed. - Philadelphia: Saunders Elsevier, 2012. - P.1413-1474.

260. Effect of incidental detection for survival of patient with renal cell carcinoma: results of population-based study of 701 patient / T. Gudbjartsson, A. Thoroddsen, S. Hardarson [et al.] // Urology. - 2005. - Vol. 66. - P. 1186.

261. Pattern of metastases in renal cell carcinoma: A single institution study / B. Sivaramakrishna, N.P. Gupta, P. Wadhwa [et al.] // Indian J. Cancer. - 2005. -Vol. 42. - P. 173-177.

262. Comparison of oncologic outcomes between partial and radical nephrectomy for localized renal cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis / L. Gu, X. Ma, H. Li [et al.] // Surg Oncol. - 2016. -Vol. 25, N 4. - P. 385-393.

263. Clinical characteristics of renal cell carcinoma: Five years review from a tertiary hospital in Eastern India / R.P. Ray, R.S. Mahapatra, S. Khullar [et al.] // Indian J. Cancer. - 2016. - Vol. 53, N 1. - P. 114-117.

264. Kabaria R. Renal cell carcinoma: links and risks / Reena Kabaria, Zachary Klaassen, Martha K Terris // Int. J. Nephrol. Renovasc. Dis. - 2016. - Vol. 9. -P. 45-52.

265. Optimising assessment of kidney function when managing localised renal masses // Med. J. Aust. - 2017. - Vol. 207, N 3. - P. 127-133.

266. Wolf, G. Angiotensin II and tubular development / G. Wolf // Nephrol. Dial. Transplant. - 2002. - Vol.17, Suppl. 9. - P.48-51.