Клиническое значение растворимых форм PD-1 и PD-L1 при новообразованиях почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Морозов Алексей Андреевич

• Морозов Алексей Андреевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Морозов Алексей Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ РБ-1/РБ^1 В НОРМЕ И ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ПОЧКИ (обзор литературы)

1.1. Белок PD-1

1.2. Белок PD-L1

1.3. Сигнальный путь PD-1, его роль в иммунной системе и иммунотерапии

1.4. PD-1 и PD-L1 как маркеры для предсказания течения/исхода и

выбора терапии разных типах почечно-клеточного рака

1.5. Использование растворимых форм PD-1 и PD-L1, как маркеров неинвазивной диагностики для выбора терапии, прогноза выживаемости при онкологических заболеваниях

1.6. Дополнительные предикторы эффективности анти-PD-1/анти-PD-L1-терапии

1.7. Препараты, действующие на PD-1/PD-L1 систему

1.8. Краткая характеристика ингибиторов PD-1/PD-L1-пути, используемых при почечно-клеточном раке

1.9. Наиболее обнадеживающие результаты: препараты и комбинации

1.10. Некоторые перспективные дополнительные мишени для комбинированной терапии с анти-PD-1/PD-L1

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Специальные биохимические методы исследования sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови

2.3. Статистические методы исследования

Глава III. УРОВНИ sPD-1 и sPD-L1 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ, ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ И У ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ (собственные

исследования)

3.1. Содержание sPD-1 и его лиганда sPD-L1 в сыворотке крови больных

новообразованиями почки и в контроле

3.2. Содержание sPD-1 и его лиганда sPD-L1 в сыворотке крови больных

новообразованием почки и в контроле в зависимости пола и возраста

3.3. Содержание sPD-1 и его лиганда sPD-L1 в сыворотке крови больных раком почки в зависимости от данных анамнеза и основных клиническо-морфологических факторов заболевания

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫМ РАКОМ

4.1. Общая выживаемость больных раком почки после проведенного лечения

4.2. Общая выживаемость больных раком почки в зависимости от

уровней sPD-L1 и sPD-1 в сыворотке крови

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

БРВ - безрецидивная выживаемость

ВКМ - внеклеточный матрикс

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГХ - иммуногистохимический метод исследования

ИМТ - индекс массы тела

КТ - компьютерная томография

ЛТ - лучевая терапия

МАИР - Международное агенство по изучению рака (г. Лион, Франция)

ММП - матриксные металлопротеиназы

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОВ - общая выживаемость

ПКР - почечно-клеточный рак

ПЦР - полимеразная цепная реакция

УЗИ - ультразвуковое исследование

95% CI (confidence interval) - 95% доверительный интервал (95%ДИ) ASCO - Американское общество клинической онкологии BRCA-1,2 - гены, исследуемые при раке молочной железы CISH - хромогенная in situ гибридизация COX-regression - регрессионный статистический анализ

EpCAM - epithelial cell adhesion/activating molecule (молекулы клеточной адгезии)

ESMO - Европейское общество клинической онкологии FISH - флюоресцентная in situ гибридизация

HIF-a - hypoxia inducible factor (фактор индуцированный гипоксией)

Ki-67 - индекс пролиферативной активности

LOH - loss of heterozygosity (потеря гетерозиготности)

mTOR - mammalian target of rapamycin (мишень рапамицина у млекопитающих)

mTOR-AKT - сигнальный путь

NK - natural killers (естественные киллеры)

PDGF - тромбоцитарный фактор роста/тимидинфосфорилаза pVHL - рrotein von Hippel-Lindau (белок гена VHL)

sPD-1 - растворимая форма рецептора программированной гибели клетки sPD-L1 - растворимая форма лиганда программированной гибели клетки SPSS - международная статистическая программа обработки данных TGF-a - трансформирующий фактор роста a TGF-ß - трансформирующий фактор роста ß TNF-a и ß - факторы некроза опухоли a и ß

TNM - классификация злокачественных опухолей с учетом критериев T (размер опухоли), N (статус регионарных лимфоузлов) и M (отдаленные метастазы) TP53 - ген р53

VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

VEGFR1 - рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1 типа

VEGFR2 - рецептор фактора роста эндотелия сосудов 2 типа

VHL - ген von Hippel-Lindau

р53 - ядерный белок р53

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение растворимых форм PD-1 и PD-L1 при новообразованиях почки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень ее разработанности

Известно, что в физиологических условиях существуют механизмы, контролирующие выраженность и длительность иммунного ответа [69, 137], которые предотвращают аутоиммунную агрессию и повреждение собственных тканей [91]. Обнаружены различные молекулы (immune checkpoint -контрольные точки иммунитета), способные регулировать развитие иммунной реакции [20, 85, 99].

В настоящее время особый интерес экспериментаторов и клинических исследователей сконцентрирован на проблеме белков контрольных точек иммунитета (программируемой клеточной гибели) - рецептора PD-1 и его лигандов (PD-L1 и PD-L2), которые играют важную роль в регуляции иммунного ответа [15, 37].

Известно, что PD-1 путь стимулирует апоптоз антиген-специфичных Т-клеток в лимфоузлах и одновременно подавляет апоптоз регуляторных, супрессорных Т-клеток. Взаимодействие PD-1 c его лигандами ингибирует функции Т-лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, при этом усиливаются функции супрессорных Т-клеток. Блокада PD-1/PD-L1 усиливает противоопухолевый иммунитет, сокращая количество и/или иммуносупрессивную активность Т-клеток и восстанавливая активность эффекторных Т-клеток [126].

Эти механизмы могут быть использованы опухолью для ускользания от иммунного ответа. При этом, подтверждено неблагоприятное значение PD-1/PD-L1 пути в развитии немелкоклеточного рака легкого, меланомы, рака молочной железы, почечно-клеточного рака (ПКР), лимфомы Ходжкина [176]. Ряд исследователей рассматривают экспрессию лиганда PD-L1 на клетках опухоли при светлоклеточном раке почки (но не при других типах ПКР), как возможный прогностический фактор [59, 140, 161]. К сожалению, данные о прогностической ценности PD-L1 противоречивы, порой даже в результатах одной и той же группы исследователей [77, 78, 109], а некоторые авторы при

лечении больных ПКР ниволумабом не выявили связи экспрессии PD-L1 c прогнозом общей выживаемости [100, 104].

Моноклональные антитела, подавляющие взаимодействие PD-1 с его лигандами, в настоящее время находят активное применение в терапии онкологических заболеваний, в том числе почечно-клеточной карциномы [87, 95] - одной из наиболее иммуночувствительных опухолей. Доказательством этого факта служит клинический опыт использования неспецифических иммуномодуляторов (IL-2, IFN-a) при данном заболевании [41, 60, 107, 111]. Экспрессию PD-L1 при светлоклеточном раке почки рассматривают в качестве предиктора эффективности терапии ниволумабом (антитела, ингибирующие PD-1) и атезолизумабом (антитела, ингибирующие PD-L1) [170]. Однако результаты иммуногистохимического (ИГХ) определения экспрессии основной мишени выше указанных препаратов, а именно экспрессии PD-L1 в опухоли, и его связи с эффективностью анти-PD-1/PD-L1 терапии в ряде крупных рандомизированных исследований оказались противоречивыми. Полагают, что эффективность иммунотерапии на систему PD-1/PD-L1 зависит от препарата и заболевания. Кроме того, до настоящего времени большой проблемой остается ИГХ метод оценки экспрессии лиганда PD-L1, так как он не стандартизирован и зависит от техники подготовки образцов для гистологического исследования; применяемых антител, их способности связываться с разными эпитопами PD-L1, а также от критериев, используемых для интерпретации полученных результатов [156].

В связи с выше указанным, в настоящее время особое внимание уделяют растворимым (soluble - s) формам компонентов системы PD-1 (sPD-1, sPD-L1), конкурирующим с мембранными формами этих молекул. Роль растворимых форм в иммунном ответе изучена недостаточно, хотя sPD-1 и sPD-L1 активно изучают при злокачественных новообразованиях в прогнозе заболевания, предсказании эффективности иммунотерапии, а также возможности непосредственного использования sPD-1 и sPD-L1 в противоопухолевой иммунотерапии. В настоящее время в литературе представленные единичные

исследования sPD-1 и sPD-L1 при различных онкологических заболеваниях. Вместе с тем, исследованиями подтверждено неблагоприятное значение PD-1 пути в развитии немелкоклеточного рака легкого, меланомы, рака молочной железы, почечно-клеточной карциномы, лимфомы Ходжкина [177]. Однако, исследование роли маркеров sPD-L1 и sPD-1 при этих нозологических формах, в том числе и ПКР, требует дальнейшего изучения. Возможно, в каких-то случаях именно определение концентрации этих форм могло бы оказаться клинически перспективным и значимым.

Цель исследования Оценка клинических перспектив исследования содержания растворимых форм sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком, их связь в основными клинико-морфологическими характеристика заболевания и прогнозом.

Задачи исследования

1. Исследовать содержание sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком, не получавших специфического лечения до обследования.

2. Провести сравнительный анализ уровней sPD-1 и sPD-L1 в сыворотке крови у больных почечно-клеточным раком и доброкачественными новообразованиями почек до лечения, а также у практически здоровых доноров группы контроля.

3. Проанализировать зависимость уровня sPD-1 и sPD-L1 и коэффициента соотношений sPD-L1/sPD-1 в сыворотке крови пациентов от характера новообразования, гистологического строения опухоли и степени ее дифференцировки, распространенности опухолевого процесса, локализации в пораженном органе, а также возраста, пола, индексов массы тела, ECOG и Карновского.

4. Провести анализ прогностической значимости биологических маркеров sPD-1, sPD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком.

МЕТОДЫ И МЕТОДОЛОГИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 120 больных новообразованиями почек, из них 103 - первичный почечно-клеточный рак, 6 - почечно-клеточный рак на фоне прогрессирования опухолевого процесса, 11 - доброкачественные новообразования почки. Больные обследовались и получали лечение на базе кафедры урологии лечебного факультета и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации с сентября 2016 г. по сентябрь 2020 г.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в России проведено комплексное сравнительное иммуноферментное исследование ключевых компонентов системы-PD-1/PD-L1 растворимых форм рецептора программируемой гибели клеток (sPD-1) и его лиганда (sPD-L1) в сыворотке крови здоровых доноров (группа контроля), до лечения у больных первичным почечно-клеточным раком, доброкачественными новообразованиями почки и выявлена их связь с основными клинико-морфологическими характеристиками заболеваний.

Обнаружено, что концентрации sPD-1 до лечения в сыворотке крови больных раком и доброкачественными новообразованиями почки не отличались от группы контроля, однако при почечно-клеточном раке были значимо выше, чем при доброкачественных опухолях, не связаны с полом и возрастом пациентов, не отражали критерии ТММ, степень дифференцировки опухоли, показатели индексов ECOG и Карновского, наличие сопутствующих кист в теле пораженной почки, но были статистически значимо выше при тотальном опухолевом поражении почки.

Обнаружено, что исходные уровни рецептора sPD-1 статистически значимо ниже при светлоклеточном раке почки, по сравнению с хромофобным и папиллярным.

Показано, что концентрация лиганда sPD-L1 статистически значимо выше у больных раком и доброкачественными новообразованиями почки, по

сравнению с контролем, не отражали возраст пациентов с почечно-клеточным раком и здоровых доноров, и в отличие от группы контроля были ниже при раке почки у женщин по сравнению с мужчинами.

Уровни sPD-L1 у больных почечно-клеточным раком статистически значимо связаны с критериями системы ТММ, повышались при увеличения критерия Т, наличии регионарных и отдаленных метастазов, не отражали гистологический вариант строения рака почки, индексы ECOG и Карновского, повышались при снижении степени дифференцировки опухоли.

Исходно повышенные уровни sPD-L1 в сыворотке крови больных раком почки наряду распространенной стадией заболевания, низкой степенью дифференцировки опухоли и сниженным индексом Карновского статистически значимо связаны с неблагоприятным прогнозом общей выживаемости.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Оценка биологических особенностей злокачественных опухолей почки проведена с учетом современных теоретических и научных представлений о роли выше исследованных маркеров в прогрессии опухолевого процесса. Сформулированы научно-обоснованные гипотезы о связи частоты выявления и уровней маркеров системы sPD-1/sPD-L1 в сыворотке крови больных почечно-клеточным раком с прогрессированием заболевания.

Практическая значимость исследования состоит в том, что на большом репрезентативном материале (103 больных раком почки) дана клиническая оценка роли сывороточных биологических маркеров sPD-1 и sPD-L1 в оценке общего прогноза заболевания этой гетерогенной группы новообразований.

Впервые представлена возможность прогнозировать ранний рецидив заболевания у больных раком почки с использованием комплекса лабораторных маркеров, которые отражают не только агрессивный биологический потенциал опухоли, но и неблагоприятно отражаются на показателях отдаленных результатов лечения.

Анализ полученных результатов позволил выделить наиболее эффективные молекулярно-биологические маркеры в предсказании раннего

рецидива рака почки, определены их пороговые уровни, которые предопределяют особенности клинического течения заболевания и с высокой степенью вероятности позволяют оценить прогноз заболевания, в частности, предвидеть ранний рецидив опухолевого процесса после окончания лечения.

Анализ проспективных и ретроспективных данных по исследованию сывороточных биологических маркеров контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 у больных раком почки позволил выделить группу пациентов с высоким риском раннего прогрессирования процесса после хирургического удаления опухоли, которые нуждаются в своевременном назначении адъювантной терапии, а в последующем более пристального наблюдения.

Полученные в исследовании лабораторные данные имеют непосредственное практическое значение, позволяют оптимизировать диагностический и лечебный алгоритм при раке почки с учетом биологических характеристик заболевания, наметить будущие перспективные направления клинико-лабораторных исследований.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии во всех этапах выполнения научно-исследовательской работы - проведения анализа состояния вопроса по данным современной литературы, формулирования цели и задач исследования, разработке собственного оригинального дизайна исследования, методических подходов, сбора данных из первичной медицинской документации, непосредственное участие во всех этапах лабораторного анализа. Автор лично принимал участие в лечении и дальнейшем наблюдении за значительным числом больных, вошедших в анализ. Автор обобщил, систематизировал выводы и оформил диссертационную работу. Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в подготовке публикаций по выполненной работе, апробации и внедрении в практику и образовательную деятельность полученных результатов исследования.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ СПЕЦИАЛЬНОСТИ

Научные положения диссертации соответствуют паспорту двух специальностей: 3.1.13. - урология и андрология и 3.1.6. - онкология, лучевая терапия.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Концентрации sPD-1 у больных доброкачественными новообразованиями и раком почки не отличались от контроля, но при почечно-клеточном раке статистически значимо выше, чем при доброкачественных опухолях. При этом, у больных раком почки уровни sPD-1 не связаны с основными клинико-морфологическими характеристиками заболевания, за исключением гистологического строения опухоли.

2. Концентрации sPD-L1 статистически значимо выше у больных раком и доброкачественными новообразованиями почки, по сравнению с контролем и в отличие от контроля у больных почечно-клеточным раком обнаружено значимое повышение sPD-L1 у женщин по сравнению с мужчинами. При этом у больных почечно-клеточным раком выявлена статистически значимая связь сывороточных уровней sPD-L1 с критериями системы ТММ.

3. Показатели sPD-L1 не отражали гистологический вариант рака почки, индексы ECOG и Карновского, но повышались при снижении степени дифференцировки опухоли.

4. С низкими показателями общей выживаемости больных почечно-клеточным раком статистически значимо связаны исходно повышенные концентрации sPD-L1 в сыворотке крови наряду со стадией заболевания, степенью дифференцировки опухоли и показателем индекса Карновского. Уровни sPD-1 не связаны с прогнозом рака почки.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Большой клинический материал, сопоставимость анализируемых групп больных, тщательный и всесторонний анализ клинических, морфологических подходов, лабораторный этап исследования, выполненный на высоком

современном уровне с использованием высокочувствительных иммуноферментных методов биохимического анализа, стандартизованной оценки данных, современные методы статистической обработки лабораторного материала и клинических данных свидетельствуют о статистической значимости полученных результатов.

Разработанные рекомендации апробированы и внедрены в клиническую практику на кафедре урологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, отделения онкоурологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

АПРОБАЦИЯ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на III Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 12-14 сентября 2016г.), на II Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (Москва, 6-8 декабря 2016г.), на XXII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика клинической лабораторной диагностики» (Москва, Крокус-Экспо, 21-23 марта 2017), на XII Международном конгрессе Российского общества онкоурологов (5-6 октября 2017г., Москва), на III Российском Конгрессе лабораторной медицины (Москва, 11-13 октября 2017г.).

Апробация диссертации состоялась 9 июня 2021 г. на совместной научной конференции с участием сотрудников кафедры урологии лечебного факультета и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, лаборатории клинической биохимии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 6 из них в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ в перечень периодических изданий, рекомендуемых к публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования и 2 глав собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка условных сокращений, применяемых в тексте, и списка цитируемой литературы. Материал содержит 40 таблиц и 36 рисунков. Список литературы включает 176 источников (28 - отечественных; 148 - зарубежных).

ГЛАВА I.

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ СИСТЕМЫ PD-1/PD-L1 В НОРМЕ И ПРИ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ПОЧКИ (обзор литературы)

Введение

Рак почки - (почечно-клеточный рак (ПКР), гипернефроидный рак, гипернефрома, почечно-клеточная карцинома, опухоль Гравитца, renal cell carcinoma) гетерогенная группа злокачественных опухолей, которые развиваются из клеток проксимальных извитых канальцев почки (паренхимы почки) [17, 96]. По заболеваемости и темпам прироста среди злокачественных новообразований мочеполовой системы ПКР устойчиво занимает одно из ведущих мест в мире [1]. При этом, следует отметить, что рост заболеваемости ПКР обусловлен как истинными причинами, так и улучшением ранней диагностики.

В настоящее время классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), принятая в 2016 году на замену старой классификации 2004 г., учитывающая последние эпидемиологические, клинико-морфологические и молекулярно-генетические исследования [3, 102], насчитывает 13 типов почечно-клеточного рака (ПКР), каждый из которых характеризуется своими определенными молекулярно-генетические нарушения, определяющие потенциал злокачественности, метастазирования и чувствительности к лекарственному лечению. Наиболее распространенным типом является светлоклеточный ПКР, который характеризуется мутацией гена VHL и составляет 60-85% всех опухолей почки [17, 19, 96]. Меньше распространены несветлоклеточные варианты почечно-клеточной аденокарциномы: хромофильный (папиллярный) (7-14%), хромофобный (4-10%) рак и рак собирательных протоков (1-2%) [3]. Ежегодно в мире регистрируется приблизительно 210-250 тысяч новых случаев заболевания ПКР, что составляет 2-3% в структуре злокачественных новообразований у взрослых [61]. ПКР занимает 7-е место среди наиболее

часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин и 12-е - у женщин; соотношение мужчин и женщин составляет 1,6:1. В России среди опухолей мочеполовой системы, ПКР находится на 2-ом месте после опухолей простаты [2] и по темпам прироста занимает 1-3 место [6, 8, 27]. Средний возраст пациентов на этапе постановки клинического диагноза - около 64 лет. Несмотря на совершенствование методов диагностики данной патологии и высокую (50-60%) частоту локализованного ПКР, у 25-30% больных ПКР при первичном обследовании выявляют отдаленные метастазы и у около 1/3 пациентов, которым выполнили радикальное хирургическое вмешательство, обнаруживают отдаленные метастазы, локализующиеся чаще всего в легких (50%) или костях (30-40%) [2, 11, 26]. При выявлении отдаленных метастазов терапия не всегда эффективна, а общая продолжительность жизни пациентов составляет 12-15 месяцев, 5-летняя выживаемость - 10% [27].

Для ПКР отмечена высокая резистентность к химиотерапии и слабый ответ на лечение гормональными препаратами [7]. Эффективность терапии цитокинами (^-2, ШК-а) не превышает 18-20% [22]. Лучевая терапия практически неэффективна и используется для снятия болевого синдрома при наличии костных метастазов. Поэтому основным методом лечения почечно-клеточного рака является радикальная нефрэктомия [17].

Прогресс в молекулярной биологии привел к открытию новых лекарственных средств, относящихся к группе таргетных препаратов (ингибиторов тирозинкиназ и ангиогенеза) для терапии метастатического ПКР [4, 12, 24, 28, 130, 146, 147]. В последнее время, внедрение в клиническую практику современных иммунотерапевтических препаратов (ингибиторов контрольных точек иммунитета) позволило изменить прогноз заболевания для многих больных различными злокачественными новообразованиями, в том числе и ПКР [85, 100, 104, 155]. Механизм действия ряда иммунотерапевтических препаратов (таких как ипилимумаб, ниволумаб, алемтузумаб, ритуксимаб) основан противодействии свойству опухолевых клеток избегать иммунный ответ, используя механизмы необходимые для

предотвращения развития аутоиммунной агрессии и повреждения собственных тканей [48, 69, 73, 91, 145]. Регуляция этого процесса осуществляется клеточными и молекулярными факторами, значительное место среди которых занимают ингибиторные рецепторы Т-клеток, так называемые «контрольные точки иммунитета» [64, 85, 90, 99]. Наиболее изученными ингибиторными рецепторами Т-клеток являются CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4 - CD152) [43, 122, 132, 143] и PD-1 (рrogrammed cell death pathway 1) [25, 114, 127]. Настоящий обзор посвящен рецептору PD-1, его лигандам PD-L1, PD-L2, и использованию их ингибиторов при ПКР. Особое внимание уделено растворимым формам PD-1 и PD-L1 (соответственно sPD-1 и sPD-L1).

1.2. Белок PD-1

Впервые PD-1 описан в 1992 г. [76], а кодирующий его ген PDCD1 (CD279, PD-1, PD1, SLEB2, hSLE1) - в 1994 г. [141]. Основная форма PD-1 -мембранный белок I типа длиной 268 аминокислот, принадлежащий к семейству CD28/CTLA-4 регуляторов Т-клеток [76].

Из мононуклеарных клеток периферической крови клонированы пять типов мРНК, порождаемых разными вариантами сплайсинга - flPD-1 (основная форма), PD-1 Deltaex2, PD-1 Deltaex3, PD-1 Deltaex2,3, и PD-1 Deltaex2,3,4 [176]. flPD-1 дает основную связанную с мембраной форму; в PD-1 Deltaex2 отсутствует второй экзон, соответствующий IgV-подобному домену; в PD-1 Deltaex3 отсутствует третий экзон, соответствующий трансмембранному домену; в PD-1 Deltaex2,3 отсутствуют оба экзона. В Deltaex2,3,4 нет также внутриклеточного домена, а в пятом экзоне появляется преждевременный стоп-кодон. Известно, что PD-1 Deltaex2, PD-1 Deltaex2,3, и PD-1 Deltaex2,3,4 неспособны связываться с лигандами [108]. Вариант, кодируемый PD-1 Deltaex3 - растворимая форма (sPD-1), обнаруживается в сыворотке крови и синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, но не здоровых, что, видимо, свидетельствует в пользу его роли в стимуляции аутоиммунных реакций [36, 108]. PD-1 содержит внеклеточный одиночный иммуноглобулиновый домен IgV, отвечающий за связывания с PD-L1/PD-L2;

трансмембранный домен (ТМ), «заякоревающий» белок в мембране клетки; и внутриклеточный домен с иммунорецепторным тирозиновым ингибирующим мотивом (ITIM, immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) и иммунорецепторным тирозиновым мотивом-переключателем (ITSM, tyrosine-based switch motif) оба мотива посредством фосфорилирования передают сигнал ингибирующий активацию T-лимфоцитов (рис. 1) [36].

Известны два лиганда PD-1 - PD-L1 (B7-H1, CD274) и PD-L2 (B7DC, CD273) [88].

1.2. Белок PD-L1

PD-L1 известен также как кластер дифференцировки 274 (CD274) или гомолог B7 1 типа (B7-H1). Название PD-L1 этот маркер получил в связи с тем, что был идентифицирован как лиганд PD-1. PD-L1 кодируется геном CD274, его основная форма - трансмембранный белок I типа 290 а.о., содержащий IgC-и IgV-подобные домены, сигнальную последовательность, трансмембранный домен (ТМ) и внутриклеточный домен (рис. 1). PD-L1 обладает также афинностью к CD80 - белку, находящемуся на поверхности дендритных клеток, активированных В-клеток и моноцитов и необходимому для активации и выживания Т-лимфоцитов [165, 176]. Кроме основной формы белка PD-L1, существует еще сывороточная форма PD-L1 (sPD-L1). sPD-L1 присутствует в норме у здоровых людей. С возрастом отмечено увеличение ее концентрации. Наименьшее количество sPD-L1 обнаруживалось в возрасте 3-10 лет (0,725±0,181 нг/мл), наибольшее - в возрасте 51-70 лет (1,040±0,681 нг/мл). По-видимому, основным источником сывороточной формы PD-L1 является мембранная форма белка. Это косвенно подтверждается тем, что она обнаруживается в супернатантах mPD-L1+, но не mPD-L1- клеточных линий [158]. Для PD-L1 известна укороченная изоформа, возникающая в результате альтернативного сплайсинга, лишенная IgV-подобного домена, не может связываться с PD-1 и является внутриклеточной [71].

РО-1

1экзон 2 экзон В экзон 4 экзон 5 экзон

А к А А

( V 1 / У \

ТМ ^ л

Г Сигнальный 1 пептид л домен Внутриклеточный 5 ^ домен Ь 1Т5М

Внутриклеточным

ТМ 1еС домен домен

Сигнальный пептид

РО-11

1 ! К Г

7экзон 6экзон Бэкзон 4 экзон

Г

3 экзон

1,2 экзоны

Рисунок 1. Экзон-доменная структура белков PD-1 (вверху) и PD-L1 (внизу). Показано взаимодействие между ^У доменами обоих белков (адаптировано из [45] и [58] с использованием ресурсов www.ensembl.org и www.rcsb.org)

Основные данные по молекулярно-биологическим свойствам PD-1 и его лигандов приведены в таблице 1.

Таблица 1. Молекулярно-биологические свойства PD-1, PD-L1 и PD-L1 [Pauken K.E. et al., 2016] [119]

Белок (кодирующий его ген) РБ-1 (РБСБ1) PD-L1 (CD274) РБ-Ь2 (РБСБ1Ь2)

Клетки, экспрессирующ ие белок Активированные и нативные Т-клетки, В-клетки, естественные киллеры, ККТ-клетки, некоторые меилойдные и антигенпрезентирующие клетки, Лимфоидные клетки врожденного иммунного ответа, некоторые раковые клетки Антиген-презентирующие клетки (APC), T-клетки, B-клетки, клетки коркового слоя тимуса, клетки эндотелия, островки Лангерганса, непаренхимальные клетки печени, кератиноциты, клетки ряда опухолей Дендритные клетки, макрофаги, некоторые В-клетки, некоторые тучные клетки, клетки тимуса, некоторые раковые клетки (клетки рака пищевода, легких и почек)

Структура гена (расположение гена) Пять экзонов (2-я хромосома) 7 экзонов (9-я хромосома) 7 экзонов (9-я хромосома)

Сплайс-варианты Четыре варианта альтернативного сплайсинга: отсутствие ^У домена, отсутствие трансмембранного домена, отсутствие ^У и трансмембранного доменов, отсутствие ^У, трансмембранного и части внутриклеточного доменов. Отсутствие трансмембранного домена приводит к образованию растворимой формы белка. Один вариант альтернативного сплайсинга - отсутствие IgV домена Три варианта альтернативного сплайсинга - отсутствие ^У домена, отсутствие ^С домена, отсутствие ^С и трансмембранного домена

Факторы увеличивающи е Т-клетки: Т-клечный рецептор, рецепторы цитокинов с у-цепью, транскрипционные факторы FOXO1 Цитокины IFN1, IFN2, IL 10, IL 27, фактор некроза опухолей транскрипционные ШКу, GM-CSF и ^-4

транскрипцию белка и №АТ. В-клетки: В-клеточный рецептор фактор БОХА1.

Факторы уменьшающие транскрипцию белка Т-клетки: транскрипционные факторы ТВЕТ и BLIMP1 МикроРНК miR-513 и miR-200 Неизвестны

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Морозов Алексей Андреевич, 2021 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Б.Я. Рак почки. Глава 18.2. Онкология. Национальное руководство. Краткое издание (Под рук. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова) / Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский // М. - Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». -2017. - С. 421-436.

2. Алексеев, Б.Я. Таргетная терапия больных метастатическим раком почки неблагоприятного прогноза / Б.Я. Алексеев, А.С. Калпинский, А.А. Мухомедьярова, К.М. Нюшко, А.Д. Каприн // Онкоурология. - 2017a. - Том 13, № 2. - С. 49-55.

3. Бежанова, С.Д. Опухоли почек. Новая классификация опухолей урогенитальной системы Всемирной организации здравоохранения 2016 г. / С.Д. Бежанова // Архив патологии. - 2017. - Том 79, № 2. - С. 48-52.

4. Герштейн, Е.С. Ассоциированные с опухолью протеазы и их тканевые ингибиторы. Глава в книге «Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования» (Под ред. Н.Е. Кушлинского, М.А. Красильникова) / Е.С. Герштейн, Н.А. Огнерубов // М. -2017. - С. 197-230.

5. Герштейн, Е.С. Фактор роста эндотелия сосудов и растворимые формы его рецепторов 1 и 2 типа при раке желудка / Е.С. Герштейн, Е.А. Короткова, А.П. Петросян, И.С. Стилиди, Н.Е. Кушлинский // Бюлл. Экспер. Биол. Мед. - 2020. - Том 170, № 12. - С. 783-787.

6. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель (Под ред.) // М. -Издательская группа РОНЦ. - 2014. - 226 с.

7. Дьяков, И.Н. Клинико-экономический анализ 1-й и 2-й линий таргетной терапии распространенного почечно-клеточного рака / И.Н. Дьяков, С.К. Зырянов // Онкоурология. - 2016. - Том 12, № 4. - С. 43-51.

8. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова

(Под ред.) // ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России. - М. - 2017. - 250 с.

9. Ключагина, Ю.И. Роль рецептора PD1 и его лигандов PDL1 и PDL2 в иммунотерапии опухолей / Ю.И. Ключагина, З.А. Соколова, М.А. Барышникова // Онкопедиатрия. - 2017. - Том 4, № 1. - С. 49-55.

10. Ковалева, О.В. Рак желудка. Клиническая значимость ключевых компонентов контрольной точки иммунитета PD-1/PD-L1 / О.В. Ковалева, П.П. Подлесная, А.Н. Грачев, В.Л. Чанг, Н.А. Огнерубов, Н.Е. Кушлинский // Современная онкология. - 2021. - Том 23, № 1. - С. 58-63.

11. Кострицкий, С.В. Хирургическое лечение больных с метастазами рака почки в позвоночник / С.В. Кострицкий, В.И. Широкорад, Д.В. Семенов, Д.А. Пташников, М.Ю. Щупак, А.Н. Махсон [соавт.] // Онкоурология. - 2014. - № 3. - С. 40-42.

12. Костылева, О.И. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы в норме и при опухолях почки / О.И. Костылева, В.В. Муштенко, С.В Бежанова, Д.С. Михайленко, Н.Е. Кушлинский // Технологии живых систем. - 2017. - Том 14, № 2. - С. 4-21.

13. Кушлинский, Н.Е. Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования / Н.Е. Кушлинский, М.А. Красильников (Под ред.) // М. - Издательство РАМН. - 2017. - 632 с.

14. Кушлинский, Н.Е. Компоненты сигнальной системы VEGF и матриксные металлопротеиназы в сыворотке крови больных раком почки: клинико-морфологические корреляции и прогностическое значение / Н.Е. Кушлинский, Е.С. Герштейн, А.В. Колпаков, С.Д. Бежанова, В.В. Муштенко, Е.А. Короткова [соавт.] // Альманах клинической медицины. - 2020. - Том 48. - С. 78-83.

15. Кушлинский Н.Е., Гуляева Л.Ф., Огнерубов Н.А., Стилиди И.С. (Под ред.). Монография Рак яичников. Фундаментальные и клинические исследования. М. Издательство «Проект». - 2021. - 752 с.

16. Мамаев, А.Н. Статистические методы в медицине / А.Н. Мамаев, Д.А. Кудлай // М.: Практическая медицина. - 2021. - 136 с.

17. Матвеев, В.Б. Последовательная таргетная терапия при диссеминированном раке почки / В.Б. Матвеев, М.И. Волкова // Онкоурология. - 2013. - № 1. - С. 28-33.

18. Матвеев, В.Б. Ниволумаб - новый стандарт в лечении метастатического рака почки / В.Б. Матвеев // Онкоурология. - 2017. - Том 13, № 3. - С. 18-26.

19. Михайленко, Д.С. Соматические мутации - основные события канцерогенеза при светлоклеточном раке почки / Д.С. Михайленко, А.В. Колпаков, Н.Е. Кушлинский // Молекулярная медицина. - 2016. - Том 14, № 4. - С. 3-9.

20. Набережнов, Д.С. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 1. Сигнальный путь PD-1/PD-L1, его роль в иммунной системе и иммунотерапии / Д.С. Набережнов, А.А. Морозов, М.В. Фридман, А.А. Алферов, В.В. Базаев, Н.Е. Кушлинский // Медицинский алфавит. - 2018. -Том 2, № 29. - С. 22-31.

21. Набережнов, Д.С. Система PD-1/PD-L1 при иммунотерапии рака почки. Часть 2. Маркеры и препараты иммунотерапии рака почки / Д.С. Набережнов, А.А. Морозов, М.В. Фридман, А.А. Алферов, В.В. Базаев, Н.Е. Кушлинский // Медицинский алфавит. - 2019. - Том 1, № 10. - С. 54-61.

22. Носов, Д.А. Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования таргетных препаратов / Д.А. Носов, Е.А. Ворошилова, М.С. Саяпина // Онкоурология. -2014. - № 3. - С. 12-21.

23. Петри, А. Наглядная медицинская статистика / Петри А., Сэбин Л.; пер. с англ. Под ред. В.П. Леонова - 3-е изд. перераб. и доп. // М. : ГЭОТАР-Медиа. - 2019. - 216 с.

24. Попов, А.М. Таргетная терапия распространенного почечно-клеточного рака / А.М. Попов // Онкоурология. - 2017. - Том 13, № 2. - С. 56-62.

25. Румянцев, А.Г. Эффективность ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в лечении солидных опухолей / А.Г. Румянцев, С.А. Тюляндин // Практическая онкология. - 2016 - Том 17, № 2. - С. 74-89.

26. Семков, А.С. Хирургическое лечение костных метастазов рака почки / А.С. Семков, А.Н. Махсон, С.Б. Петерсон, В.И. Широкорад // Онкоурология. - 2010. - № 4. - С. 10-15.

27. Чиссов, В.И. Онкология. Национальное руководство. Краткое издание / Под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова // М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». - 2017. - 624 с.

28. Шадрина, А.С. Классификация, регуляция активности, генетический полиморфизм матриксных металлопротеиназ в норме и при патологии / Шадрина А.С., Плиева Я.З., Кушлинский Д.Н., Морозов А.П., Филипенко М.Л. // Альманах клинической медицины. - 2017 - Том 45, № 4. - С. 200-213.

29. Adrianzen Herrera, D.A. Impressive and durable response to nivolumab in a patient with metastatic type 2 papillary renal cell carcinoma: On-label but without evidence / D.A. Adrianzen Herrera, S.B. Fleisig, B.A. Gartrell // Invest. New Drags. - 2017. - Vol. 35, № 5. - P. 665-668.

30. Alaghehbandan, R. Programmed death-1 (PD-1) receptor/PD-1 ligand (PD-L1) expression in fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma / R. Alaghehbandan, J. Stehlik, K. Trpkov, C. Magi-Galluzzi, E. Condom Mundo, M. Pane Foix [et al.] // Ann. Diagn. Pathol. - 2017. - Vol. 29. - P. 17-22.

31. Song, Y. Anti-angiogenic Agents in Combination With Immune Checkpoint Inhibitors: A Promising Strategy for Cancer Treatment / Y. Song, Y. Fu, Q. Xie, B. Zhu, J. Wang, B. Zhang // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1956.

32. Arasanz, H. PD1 signal transduction pathways in T cells / H. Arasanz, M. Gato-Cañas, M. Zuazo, M. Ibañez-Vea, K. Breckpot, G. Kochan [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 31. - P. 51936-51945.

33. Ariyasu, R. Adrenal Insufficiency Related to Anti-Programmed Death-1 Therapy / R. Ariyasu, A. Horiike, T. Yoshizawa, Y. Dotsu, J. Koyama, M. Saiki [et al.] // Anticancer Res. - 2017. - Vol. 37, № 8. - P. 4229-4232.

34. Barata, P.C. Treatment of renal cell carcinoma: Current status and future directions / P.C. Barata, B. Rini // CA Cancer J. Clin. - 2017. - Vol. 67, № 6. - P. 507-524.

35. Barber, D.L. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection / D.L. Barber, E.J. Wherry, D. Masopust, B. Zhu, J.P. Allison, A.H. Sharpe [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 439, № 7077. - P. 682-687.

36. Bardhan, K. Phosphorylation of Y248 in the ITSM of PD-1 is indicative of PD-1-mediated inhibitory function / K. Bardhan, J. Weaver, L. Strauss, N. Patsoukis, V. Boussiotis // J. Immunol. - 2017. - Vol. 198, Suppl. 1. - P. 154.9.

37. Beckermann, K.E. PD-1/PD-L1 blockade in renal cell cancer / K.E. Beckermann, D.B. Johnson, J.A. Sosman // Expert. Rev. Clin. Immunol. - 2017. -Vol. 13, № 1. - P. 77-84.

38. Bengsch, B. Bioenergetic Insufficiencies Due to Metabolic Alterations Regulated by the Inhibitory Receptor PD-1 Are an Early Driver of CD8(+) T Cell Exhaustion / B. Bengsch, A.L. Johnson, M. Kurachi, P.M. Odorizzi, K.E. Pauken, J. Attanasio [et al.] // Immunity. - 2016. - Vol. 45, № 2. - P. 358-373.

39. Bersanelli, M. Immune context characterization and heterogeneity in primary tumors and pulmonary metastases from renal cell carcinoma / M. Bersanelli, L. Gnetti, E. Varotti, L. Ampollini, P. Carbognani, F. Leonardi [et al.] // Immunotherapy. - 2019. - Vol. 11, № 1. - P. 21-35.

40. Bhattacharyya, T. Immunological interactions in radiotherapy-opening a new window of opportunity / T. Bhattacharyya, K. Purushothaman, S.S.

Puthiyottil, A. Bhattacharjee, G. Muttah // Ann. Transl. Med. - 2016. - Vol. 4, № 3. - P. 51.

41. Bracarda, S. Could interferon still play a role in metastatic renal cell carcinoma? A randomized study of two schedules of sorafenib plus interferonalpha 2a (RAPSODY) / S. Bracarda, C. Porta, C. Boni, A. Santoro, C. Mucciarini, A. Pazzola [et al.] // Eur. Urol. - 2013. - Vol. 63, № 2. - P. 254-261.

42. Buti, S. Author Correction: Validation of the GRade, Age, Nodes and Tumor (GRANT) score within the Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) database: A new tool to predict survival in surgically treated renal cell carcinoma patients / S. Buti, P.I. Karakiewicz, M. Bersanelli, U. Capitanio, Z. Tian, A. Cortellini [et al.] // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. - P. 2304.

43. Callahan, M.K. At the bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy / M.K. Callahan, J.D. Wolchok // J. Leukoc. Biol. - 2013. -Vol. 94, № 1. - P. 41-53.

44. Chang, C.H. Posttranscriptional control of T cell effector function by aerobic glycolysis / C.H. Chang, J.D. Curtis, L.B. Jr. Maggi, B. Faubert, A.V. Villarino, D. O'Sullivan [et al.] // Cell. - 2013. - Vol. 153, № 6. - P. 1239-1251.

45. Chen, J. Regulation of PD-L1: a novel role of pro-survival signalling in cancer / J. Chen, C.C. Jiang, L. Jin, X.D. Zhang // Ann. Oncol. - 2016. - Vol. 27, № 3. - P. 409-416.

46. Chen, S. Mechanisms regulating PD-L1 expression on tumor and immune cells / S. Chen, G.A. Crabill, T.S. Pritchard, T.L. McMiller, P. Wei, D.M. Pardoll [et al.] // J. Immunother. Cancer. 2019. - Vol. 7, № 1. - P. 305.

47. Cheng, H.Y. Circulating programmed death-1 as a marker for sustained high hepatitis B viral load and risk of hepatocellular carcinoma / H.Y. Cheng, P.J. Kang, Y.H. Chuang, Y.H. Wang, M.C. Jan, C.F. Wu [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 11. - e95870.

48. Cho, Y.H. Novel immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma / Y.H. Cho, M.S. Kim, H.S. Chung, E.C. Hwang // Investig. Clin. Urol. - 2017. - Vol. 58, № 4. - P. 220-227.

49. Ciccarese, C. Future perspectives for personalized immunotherapy in renal cell carcinoma / C. Ciccarese, V. Di Nunno, R. Iacovelli, F. Massari // Expert. Opin. Biol. Ther. - 2017. - Vol. 17, № 9. - P. 1049-1052.

50. Cohen, A.D. Agonist anti-GITR monoclonal antibody induces melanoma tumor immunity in mice by altering regulatory T cell stability and intra-tumor accumulation / A.D. Cohen, D.A. Schaer, C. Liu, Y. Li, D. Hirschhorn-Cymmerman, S.C. Kim [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 5. - e10436.

51. Constantinidou, A. Targeting Programmed Cell Death -1 (PD-1) and Ligand (PD-L1): A new era in cancer active immunotherapy / A. Constantinidou, C. Alifieris, D.T. Trafalis // Pharmacol. Ther. - 2019. - Vol. 194. - P. 84-106.

52. Cortellini, A. Another side of the association between body mass index (BMI) and clinical outcomes of cancer patients receiving programmed cell death protein-1 (PD-1) / Programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) checkpoint inhibitors: A multicentre analysis of immune-related adverse events / A. Cortellini, M. Bersanelli, D. Santini, S. Buti, M. Tiseo, K. Cannita [et al.] // Eur. J. Cancer. -2020. Vol. 128. - P. 17-26.

53. Crawford, A. Molecular and transcriptional basis of CD4+ T cell dysfunction during chronic infection / A. Crawford, J.M. Angelosanto, C. Kao, T.A. Doering, P.M. Odorizzi, B.E. Barnett [et al.] // Immunity. - 2014. - Vol. 40, № 2. - P. 289302.

54. Curti, B.D. 0X40 is a potent immune-stimulating target in late-stage cancer patients / B.D. Curti, M. Kovacsovics-Bankowski, N. Morris, E. Walker, L. Chisholm, K. Floyd [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73, № 24. - P. 71897198.

55. Derosa, L. Impact of antibiotics on outcome in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors / L. Derosa, B. Routy B,

D. Enot, G. Baciarello, D. Massard [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35, Suppl. 6. - P. 462.

56. Dizon, D.S. Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology / D.S. Dizon, L. Krilov, E. Cohen, T. Gangadhar, P.A. Ganz, T.A. Hensing [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 34, № 9. - P. 987-1011.

57. Drakes, M.L. Stratification of ovarian tumor pathology by expression of programmed cell death-1 (PD-1) and PD-ligand- 1 (PD-L1) in ovarian cancer / M.L. Drakes, S. Mehrotra, M. Aldulescu, R.K. Potkul, Y. Liu, A. Grisoli [et al.] // J. Ovarian Res. - 2018. - Vol. 11, № 1. - P. 43.

58. Du, J. The design of high affinity human PD-1 mutants by using molecular dynamics simulations (MD) / J. Du, Y. Qin, Y. Wu, W. Zhao, W. Zhai, Y. Qi [et al.] // Cell. Commun. Signal. - 2018. - Vol. 16, № 1. - P. 25.

59. Erlmeier, F. Prognostic impact of PD-1 and its ligands in renal cell carcinoma / F. Erlmeier, W. Weichert, A.J. Schrader, M. Autenrieth, A. Hartmann, S. Steffens, P. Ivanyi // Med. Oncol. - 2017. - Vol. 34, № 6. - P. 99.

60. Eto, M. Phase II clinical trial of sorafenib plus interferon-alpha treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma in Japan / M. Eto, Y. Kawano, Y. Hirao, K. Mita, Y. Arai, T. Tsukamoto [et al.] // BMC Cancer. - 2015. - Vol. 15. -P. 667.

61. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit, S. Eser, C. Mathers, M. Rebelo [et al.] // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136, № 5. -E359-E386.

62. Frigola, X. Identification of a soluble form of B7-H1 that retains immunosuppressive activity and is associated with aggressive renal cell carcinoma / X. Frigola, B.A. Inman, C.M. Lohse, C.J. Krco, J.C. Cheville, R.H. Thompson [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, № 7. - P. 1915-1923.

63. Gainor, J.F. Clinical correlation and frequency of programmed death ligand-1 (PD-L1) expression in EGFR-mutant and ALK-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC) / J.F. Gainor, L.V. Sequist, A.T. Shaw, C.G. Azzoli, Z. Piotrowska, T. Huynh [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33:[suppl.; abstr. 8012].

64. Galluzzi, L. Immunostimulation with chemotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors / L. Galluzzi, J. Humeau, A. Buqué, L. Zitvogel, G. Kroemer // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020. - Vol. 17, № 12. - P. 725-741.

65. Galon, J. Towards the introduction of the 'Immunoscore' in the classification of malignant tumours / J. Galon, B. Mlecnik, G. Bindea, H.K. Angell, A. Berger, C. Lagorce [et al.] // J. Pathol. 2014. - Vol. 232, № 2. - P. 199-209.

66. Garcia-Diaz, A. Interferon Receptor Signaling Pathways Regulating PD-L1 and PD-L2 Expression / A. Garcia-Diaz, D.S. Shin, B.H. Moreno, J. Saco, H. Escuin-Ordinas, G.A. Rodriguez [et al.] // Cell Rep. - 2017. - Vol. 19, № 6. - P. 1189-1201.

67. Georganaki, M. Vascular Targeting to Increase the Efficiency of Immune Checkpoint Blockade in Cancer / M. Georganaki, L. van Hooren, A. Dimberg // Front. Immunol. 2018. - Vol. 9. - P. 3081.

68. Grimm, M.O. New First Line Treatment Options of Clear Cell Renal Cell Cancer Patients with PD-1 or PD-L1 Immune-Checkpoint Inhibitor-Based Combination Therapies / M.O. Grimm, K. Leucht, V. Grünwald, S. Foller // J. Clin. Med. - 2020. - Vol. 9, № 2. - P. 565.

69. Grünwald, V. Checkpoint Blockade - a New Treatment Paradigm in Renal Cell Carcinoma / V. Grünwald // Oncol. Res. Treat. - 2016. - Vol. 39, № 6. - P. 353-358.

70. Hayashi, H. Combination therapy with PD-1 or PD-L1 inhibitors for cancer / H. Hayashi, K. Nakagawa // Int. J. Clin. Oncol. - 2020. - Vol. 25, № 5. - P. 818830.

71. He, X.H. Identification of a novel splice variant of human PD-L1 mRNA encoding an isoform-lacking Igv-like domain / X.H. He, L.H. Xu, Y. Liu // Acta Pharmacol. Sin. - 2005. - Vol. 26, № 4. - P. 462-468.

72. Hirahara, K. Interleukin-27 priming of T cells controls IL-17 production in trans via induction of the ligand PD-L1 / K. Hirahara, K. Ghoreschi, X.P. Yang, H. Takahashi, A. Laurence, G. Vahedi [et al.] // Immunity. - 2012. - Vol. 36, № 6. -P. 1017-1030.

73. Hofmann, L. Cutaneous, gastrointestinal, hepatic, endocrine, and renal side-effects of anti-PD-1 therapy / L. Hofmann, A. Forschner, C. Loquai, S.M. Goldinger, L. Zimmer, S. Ugurel [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2016. - Vol. 60. - P. 190-209.

74. Horita, S. High-resolution crystal structure of the therapeutic antibody pembrolizumab bound to the human PD-1 / S. Horita, Y. Nomura, Y. Sato, T. Shimamura, S. Iwata, N. Nomura // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 13, № 6. - P. 35297.

75. Huang, S.Y. Soluble PD-L1: A biomarker to predict progression of autologous transplantation in patients with multiple myeloma / S.Y. Huang, H.H. Lin, C.W. Lin, C.C. Li, M. Yao, J.L. Tang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 38. - P. 62490-62502.

76. Ishida, Y. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death / Y. Ishida, Y. Agata, K. Shibahara, T. Honjo // EMBO J. - 1992. - Vol. 11, № 11. - P. 38873895.

77. Kammerer-Jacquet, S.F. Independent association of PD-L1 expression with noninactivated VHL clear cell renal cell carcinoma-A finding with therapeutic potential / S.F. Kammerer-Jacquet, L. Crouzet, A. Brunot, J. Dagher, A. Pladys, J. Edeline [et al.] // Int. J. Cancer. - 2017. - Vol. 140, № 1. - P. 142-148.

78. Kammerer-Jacquet, S.F. Correlation of c-MET Expression with PD-L1 Expression in Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma Treated by Sunitinib First-Line Therapy / S.F. Kammerer-Jacquet, S. Medane, K. Bensalah, J.C.

Bernhard, M. Yacoub, F. Dupuis [et al.] // Target Oncol. - 2017. - Vol. 12, № 4. -P. 487-494.

79. Kao, J.C. Neurological Complications Associated With Anti-Programmed Death 1 (PD-1) Antibodies / J.C. Kao, B. Liao, S.N. Markovic, C.J. Klein, E. Naddaf, N.P. Staff [et al.] // JAMA Neurol. - 2017. - Vol. 74, № 10. - P. 12161222.

80. Karakhanova, S. IL-27 renders DC immunosuppressive by induction of B7-H1 / S. Karakhanova, T. Bedke, A.H. Enk, K. Mahnke // J. Leukocyte Biol. -2011. - Vol. 89, № 6. P. 837-845.

81. Kawakami, F. Programmed cell death ligand 1 and tumor-infiltrating lymphocyte status in patients with renal cell carcinoma and sarcomatoid dedifferentiation / F. Kawakami, K. Sircar, J. Rodriguez-Canales, B.M. Fellman, D.L. Urbauer, P. Tamboli [et al.] // Cancer. - 2017. - Vol. 123, № 24. - P. 48234831.

82. Keir, M.E. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity / M.E. Keir, M.J. Butte, G.J. Freeman, A.H. Sharpe // Annu. Rev. Immunol. - 2008. - Vol. 26. - P. 677-704.

83. Kleffel, S. Melanoma cell-intrinsic PD-1 receptor functions promote tumor growth / S. Kleffel, C. Posch, S.R. Barthel, H. Mueller, C. Schlapbach, E. Guenova [et al.] // Cell. - 2015. - Vol. 162, № 6. - P. 1242-1256.

84. Kobayashi, Y. Oncogenic signaling pathways associated with immune evasion and resistance to immune checkpoint inhibitors in cancer / Y. Kobayashi, S.-Oe. Lim, H. Yamaguchi // Semin. Cancer Biol. - 2020. - Vol. 65. - P. 51-64.

85. Koshkin, V.S. Emerging therapeutics in refractory renal cell carcinoma / V.S. Koshkin, B.I. Rini // Expert Opin. Pharmacother. - 2016. - Vol. 17, № 9. - P. 1225-1232.

86. Kruger, S. levels of soluble programmed death protein 1 (sPD-1) and soluble programmed deathligand 1 (sPD-L1) in advanced pancreatic cancer / S. Kruger,

M.L. Legenstein, V. Rösgen, M. Haas, D.P. Modest, C.B. Westphalen [et al.] // Oncoimmunology. - 2017. - Vol. 6, № 5. - e1310358.

87. Kuusk, T. Antiangiogenic therapy combined with immune checkpoint blockade in renal cancer / T. Kuusk, L. Albiges, B. Escudier, N. Grivas, J. Haanen, T. Powles, A. Bex // Angiogenesis. - 2017. - Vol. 20, № 2. P. 205-215.

88. Latchman, Y. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation / Y. Latchman, C.R. Wood, T. Chernova, D. Chaudhary, M. Borde, I. Chernova [et al.] // Nat. Immunol. - 2001. - Vol. 2, № 3. P. 261-268.

89. Le, D.T. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency / D.T. Le, J.N. Uram, H. Wang, B.R. Bartlett, H. Kemberling, A.D. Eyring [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372, № 26. - P. 2509-2520.

90. Lecocq, Q. The Next-Generation Immune Checkpoint LAG-3 and Its Therapeutic Potential in Oncology: Third Time's a Charm / Q. Lecocq, M. Keyaerts, N. Devoogdt, K. Breckpot // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 22, № 1. - P. 75.

91. Lee, J.Y. Structural basis of checkpoint blockade by monoclonal antibodies in cancer immunotherapy / J.Y. Lee, H.T. Lee, W. Shin, J. Chae, J. Choi, S.H. Kim [et al.] // Nat. Commun. - 2016. - Vol. 7. - P. 13354.

92. Li, N. Circulating soluble programmed death-1 levels may differentiate immune-tolerant phase from other phases and hepatocellular carcinoma from other clinical diseases in chronic hepatitis B virus infection / N. Li, Z. Zhou, F. Li, J. Sang, Q. Han, Y. Lv [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 28. - P. 4602046033.

93. Lin, J. T cell receptor signaling / J. Lin, A. Weiss // J. Cell. Sci. - 2001. -Vol. 114, Pt. 2. - P. 243-244.

94. Linch, S.N. 0X40 agonists and combination immunotherapy: putting the pedal to the metal / S.N. Linch, M.J. Mcnamara, W.L. Redmond // Front. Oncol. -2015. - Vol. 5. - P. 34.

95. Liu, K.G. Immunotherapy: incorporation in the evolving paradigm of renal cancer management and future prospects / K.G. Liu, S. Gupta, S. Goel // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 10. - P. 17313-17327.

96. Ljungberg, B. EAU guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update / B. Ljungberg, K. Bensalah, S. Canfield, S. Dabestani, F. Hofmann, M. Hora [et al.] // Eur. Urol. - 2015. - Vol. 67, № 5. P. 913-924.

97. Lu, L. Combined PD-1 blockade and GITR triggering induce a potent antitumor immunity in murine cancer models and synergizes with chemotherapeutic drugs / L. Lu L, X. Xu, B. Zhang, R. Zhang, H. Ji, X. Wang // J. Transl. Med. - 2014. - Vol. 12. - P. 36.

98. Madore, J. PD-L1 expression in melanoma shows marked heterogeneity within and between patients: implications for anti-PD-1/PD-L1 clinical trials / J. Madore, R.E. Vilain, A.M. Menzies, H. Kakavand, J.S. Wilmott, J. Hyman [et al.] // Pigment Cell Melanoma Res. - 2015. - Vol. 28, № 3. - P. 245-253.

99. Mataraza, J.M. Recent advances in immuno-oncology and its application to urological cancers / J.M. Mataraza, P. Gotwals // BJU Int. - 2016. - Vol. 118, № 4. - P. 506-514.

100. McDermott, D.F. Atezolizumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Long-Term Safety, Clinical Activity, and Immune Correlates From a Phase Ia Study / D.F. McDermott, J.A. Sosman, M. Sznol, C. Massard, M.S. Gordon, O. Hamid [et al.] // J. Clin. Oncol. -2016. - Vol. 34, № 8. - P. 833-842.

101. Mimura, K. PD-L1 expression is mainly regulated by interferon gamma associated with JAK-STAT pathway in gastric cancer / K. Mimura, J.L. Teh, H. Okayama, K. Shiraishi, L.F. Kua, V. Koh [et al.] // Cancer Sci. - 2018. -Vol. 109, № 1. - P. 43-53.

102. Moch H. WHO classification 2016 and first S3 guidelines on renal cell cancer: What is important for the practice? / H. Moch // Pathologe. - 2016. -Vol. 37, № 2. - P. 127-133.

103. Motoshima, T. PD-L1 expression in papillary renal cell carcinoma / T. Motoshima, Y. Komohara, C. Ma, A.K. Dewi, H. Noguchi, S. Yamada [et al.] // BMC Urol. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 8.

104. Motzer, R.J. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma / R.J. Motzer, B. Escudier, D.F. McDermott, S. George, H.J. Hammers, S. Srinivas [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373, № 19. - P. 1803-1813.

105. Nagato, T. Programmed death-ligand 1 and its soluble form are highly expressed in nasal natural killer/T-cell lymphoma: a potential rationale for immunotherapy / T. Nagato, T. Ohkuri, K. Ohara, Y. Hirata, K. Kishibe, Y. Komabayashi [et al.] // Cancer Immunol. Immunother. - 2017. - Vol. 66, № 7. - P. 877-890.

106. Naidoo, J. Pneumonitis in Patients Treated With Anti-Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy / J. Naidoo, X. Wang, K.W. Woo, T. Iyriboz, D. Halpenny [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 35, № 7. - P. 709717.

107. Négrier, S. Temsirolimus and bevacizumab, or sunitinib, or interferon alfa and bevacizumab for patients with advanced renal cell carcinoma (TORAVA): a randomised phase 2 trial / S. Négrier, G. Gravis, D. Pérol., C. Chevreau, R. Delva, J.O. Bay [et al.] // Lancet Oncol. - 2011. - Vol. 12, № 7. - P. 673-680.

108. Nielsen, C. Alternative splice variants of the human PD-1 gene / C. Nielsen, L. Ohm-Laursen, T. Barington, S. Husby, S.T. Lillevang // Cell Immunol. - 2005. - Vol. 235, № 2. - P. 109-116.

109. Ning, X.H. Higher programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1) mRNA level in clear cell renal cell carcinomas is associated with a favorable outcome due to the active immune responses in tumor tissues / X.H. Ning, Y.Q. Gong, S.M. He, T. Li, J.Y. Wang, S.H. Peng [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 2. - P. 3355-3363.

110. Nishino, M. Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional

measurements / M. Nishino, A. Giobbie-Hurder, M. Gargano, M. Suda, N.H. Ramaiya, F.S. Hodi // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, № 14. - P. 3936-3943.

111. Nukui, A. Increased serum level of soluble interleukin-2 receptor is associated with a worse response of metastatic clear cell renal cell carcinoma to interferon alpha and sequential VEGF-targeting therapy / A. Nukui, A. Masuda, H. Abe, K. Arai, K.I. Yoshida, T. Kamai // BMC Cancer. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 372.

112. Okazaki, T. PD-1 immunoreceptor inhibits B cell receptor-mediated signaling by recruiting src homology 2-domain-containing tyrosine phosphatase 2 to phosphotyrosine / T. Okazaki, A. Maeda, H. Nishimura, T. Kurosaki, T. Honjo // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2001. - Vol. 98, № 24. - P. 13866-13871.

113. Okuma, Y. High plasma levels of soluble programmed cell death ligand 1 are prognostic for reduced survival in advanced lung cancer / Y. Okuma, Y. Hosomi, Y. Nakahara, K. Watanabe, Y. Sagawa, S. Homma // Lung Cancer. -2017. - Vol. 104. - P. 1-6.

114. Ott, P.A. CTLA-4 and PD-1/PD-L1 blockade: new immunotherapeutic modalities with durable clinical benefit in melanoma patients / P.A. Ott, F.S. Hodi, C. Robert // Clin. Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, № 19. - P. 5300-5309.

115. Pardoll, D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D.M. Pardoll // Nat. Rev. Cancer. - 2012. - Vol. 12, № 4. - P. 252-264.

116. Parry, R.V. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms / R.V. Parry, J.M. Chemnitz, K.A. Frauwirth, A.R. Lanfranco, I. Braunstein, S.V. Kobayashi [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25, № 21. -P. 9543-9553.

117. Patel, S.P. PD-L1 expression as a predictive biomarker in cancer immunotherapy / S.P. Patel, R. Kurzrock // Mol. Cancer Ther. - 2015. - Vol. 14, № 4. - P. 847-856.

118. Patsoukis, N. PD-1 alters T-cell metabolic reprogramming by inhibiting glycolysis and promoting lipolysis and fatty acid oxidation / N. Patsoukis, K. Bardhan, P. Chatterjee, D. Sari, B. Liu, L.N. Bell [et al.] // Nat. Commun. - 2015. - Vol. 6. - P. 6692.

119. Pauken, K.E. Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of reinvigoration by PD-1 blockade / K.E. Pauken, M.A. Sammons, P.M. Odorizzi, S. Manne, J. Godec, O. Khan [et al.] // Science. - 2016. - Vol. 354, № 6316. - P. 1160-1165.

120. Paver, E.C. Programmed death ligand-1 (PD-L1) as a predictive marker for immunotherapy in solid tumours: a guide to immunohistochemistry implementation and interpretation / E.C. Paver, W.A. Cooper, A.J. Colebatch, P.M. Ferguson, S.K. Hill, T. Lum [et al.] // Pathology. - 2021. - Vol. 53, № 2. - P. 141156.

121. Peled, M. Affinity purification mass spectrometry analysis of PD-1 uncovers SAP as a new checkpoint inhibitor / M. Peled, A.S. Tocheva, S. Sandigursky, S. Nayak, E.A. Philips, K.E. Nichols [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2018. - Vol. 115, № 3. - E468-E477

122. Poprach, A. Immunotherapy of Renal Cell Carcinoma / A. Poprach, R. Lakomy, T. Büchler // Klin. Onkol. - 2017. - Vol. 30, Suppl. 3. - P. 55-61.

123. Qu, Q.-X. Membranous and Cytoplasmic Expression of PD-L1 in Ovarian Cancer Cells / Q.-X. Qu, F. Xie, Q. Huang, X.-G. Zhang // Cell Physiol. Biochem. - 2017. - Vol. 43. - P. 1893-1906.

124. Rebuzzi, S.E. Prognostic and predictive molecular biomarkers in metastatic renal cell carcinoma patients treated with immune checkpoint inhibitors: a systematic review / S.E. Rebuzzi, F. Perrone, M. Bersanelli, G. Bregni, M. Milella, S. Buti // Expert. Rev. Mol. Diagn. - 2020. - Vol. 20, № 2. - P. 169-185.

125. Rekik, R. PD-1 induction through TCR activation is partially regulated by endogenous TGF-ß / R. Rekik, N. Belhadj Hmida, A. Ben Hmid, I.

Zamali, N. Kammoun, M. Ben Ahmed // Cell Mol. Immunol. - 2015. - Vol. 12, № 5. - P. 648-649.

126. Riella, L.V. Role of the PD-1 pathway in the immune response / L.V. Riella, A.M. Paterson, A.H. Sharpe, A. Chandraker // Am. J. Transplant. - 2012. -Vol. 12, № 10. - P. 2575-2587.

127. Ross, K. Immune checkpoint inhibitors in renal cell carcinoma / K. Ross, R.J. Jones // Clin. Sci. (Lond). - 2017. - Vol. 131, № 21. - P. 2627-2642.

128. Rossille, D. High level of soluble programmed cell death ligand 1 in blood impacts overall survival in aggressive diffuse large B-Cell lymphoma: results from a French multicenter clinical trial / D. Rossille, M. Gressier, D. Damotte, D. Maucort-Boulch, C. Pangault, G. Semana [et al.] // Leukemia. - 2014. - Vol. 28, № 12. - P. 2367-2375.

129. Rotte, A. Combination of CTLA-4 and PD-1 blockers for treatment of cancer / A. Rotte // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2019. - Vol. 38, № 1. - P. 255.

130. Roviello, G. Lenvatinib for the treatment of renal cell carcinoma / G. Roviello, S.P. Corona, G. Bozza, M. Aieta, D. Generali, M.G. Rodriquenz [et al.] // Expert. Opin. Investig. Drugs. - 2018. - Vol. 27, № 5. - P. 507-512.

131. Saeed, A. The integration of immune checkpoint inhibitors with VEGF targeted agents in advanced gastric and gastroesophageal adenocarcinoma: a review on the rationale and results of early phase trials / A. Saeed, R. Park, W. Sun // J. Hematol. Oncol. 2021. - Vol. 14, № 1. - P. 13.

132. Sakamuri, D. Phase 1 dose-escalation study of anti CTLA-4 antibody ipilimumab and lenalidomide in patients with advanced cancers / D. Sakamuri, I.C. Glitza, S.L. Betancourt Cuellar, V. Subbiah, S. Fu, A.M. Tsimberidou [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2017. - Vol. 17, № 3. - P. 671-676.

133. Sanmamed, M.F. Agonists of co-stimulation in cancer immunotherapy directed against CD137, OX40, GITR, CD27, CD28, and ICOS / M.F. Sanmamed, F. Pastor, A. Rodriguez, J.L. Perez-Gracia, M.E. Rodriguez-Ruiz, M. Jure-Kunkel [et al.] // Semin. Oncol. - 2015. - Vol. 42, № 4. - P. 640-655.

134. Schaer, D.A. Anti-GITR antibodies - potential clinical applications for tumor immunotherapy / D.A. Schaer, A.D. Cohen, J.D. Wolchok // Curr. Opin. Investig. Drugs. - 2010. - Vol. 11, № 12. - P. 1378-1386.

135. Scharping, N.E. The Tumor Microenvironment Represses T Cell Mitochondrial Biogenesis to Drive Intratumoral T Cell Metabolic Insufficiency and Dysfunction / N.E. Scharping, A.V. Menk, R.S. Moreci, R.D. Whetstone, R.E. Dadey, S.C. Watkins [et al.] // Immunity. - 2016. - Vol. 45, № 3. - P. 701-703.

136. Schildberg, F.A. Coinhibitory pathways in the B7-CD28 ligand-receptor family / F.A. Schildberg, S.R. Klein, G.J. Freeman, A.H. Sharpe // Immunity. - 2016. - Vol. 44, № 5. - P. 955-972.

137. Schmidinger, M. Clinical decision-making for immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma / M. Schmidinger // Curr. Opin. Urol. - 2018. -Vol. 28, № 1. - P. 29-34.

138. Sen, D.R. The epigenetic landscape of T cell exhaustion / D.R. Sen, J. Kaminski, R.A. Barnitz, M. Kurachi, U. Gerdemann, K.B. Yates, H.W. Tsao [et al.] // Science. - 2016. - Vol. 354, № 6316. - P. 1165-1169.

139. Sharpe, A.H. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway / A.H. Sharpe, K.E. Pauken // Nat. Rev. Immunol. - 2018. - Vol. 18, № 3. - P. 153167.

140. Shin, S.J. Clinicopathologic Analysis of PD-L1 and PD-L2 Expression in Renal Cell Carcinoma: Association with Oncogenic Proteins Status / S.J. Shin, Y.K. Jeon, P.J. Kim, Y.M. Cho, J. Koh, D.H. Chung [et al.] // Ann. Sur. Oncol. - 2016. - Vol. 23, № 2. - P. 694-702.

141. Shinohara, T. Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1) / T. Shinohara, M. Taniwaki, Y. Ishida, M. Kawaichi, T. Honjo // Genomics. - 1994. - Vol. 23, № 3. - P. 704-706.

142. Shoji, S. The current status of tailor-made medicine with molecular biomarkers for patients with clear cell renal cell carcinoma / S. Shoji, M. Nakano,

H. Sato, X.Y. Tang, Y.R. Osamura, T. Terachi [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. -2014. - Vol. 31, № 1. - P. 111-134.

143. Simmons, D. The Most Recent Oncologic Emergency: What Emergency Physicians Need to Know About the Potential Complications of Immune Checkpoint Inhibitors / D. Simmons, E. Lang // Cureus. - 2017. - Vol. 9, № 10. - e1774.

144. Simona, S. PD-1 expression on tumor-specific T cells: Friend or foe for immunotherapy? / S. Simona, N. Labarriere // Oncoimmunology. - 2018. -Vol. 7, № 1. - e1364828.

145. Singh, S. Immune checkpoint inhibitors: a promising anticancer therapy / S. Singh, D. Hassan, H.M. Aldawsari, N. Molugulu, R. Shukla, P. Kesharwani // Drug Discov. Today. - 2020. - Vol. 25, № 1. - P. 223-229.

146. Sirous, R. Metastatic renal cell carcinoma imaging evaluation in the era of anti-angiogenic therapies / R. Sirous, J.C. Henegan, X. Zhang, C.M. Howard, F. Souza, A.D. Smith // Abdom. Radiol. (NY). - 2016. - Vol. 41, № 6. -P. 1086-1099.

147. Smith, A.D. Vascular Tumor Burden as a New Quantitative CT Biomarker for Predicting Metastatic RCC Response to Antiangiogenic Therapy / A.D. Smith, X. Zhang, J. Bryan, F. Souza, M. Roda, R. Sirous [et al.] // Radiology. - 2016. - Vol. 281, № 2. - P. 484-498.

148. Song, Y. Anti-angiogenic Agents in Combination With Immune Checkpoint Inhibitors: A Promising Strategy for Cancer Treatment / Y. Song, Y. Fu, Q. Xie, B. Zhu, J. Wang, B. Zhang // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1956.

149. Sorensen, S.F. Increase in soluble PD-1 is associated with prolonged survival in patients with advanced EGFR-mutated non-small cell lung cancer treated with erlotinib / S.F. Sorensen, C. Demuth, B. Weber, B.S. Sorensen, P. Meldgaard // Lung Cancer. - 2016. - Vol. 100. - P. 77-84.

150. Staron, M.M. The transcription factor FoxO1 sustains expression of the inhibitory receptor PD-1 and survival of antiviral CD8(+) T cells during chronic infection / M.M. Staron, S.M. Gray, H.D. Marshall, I.A. Parish, J.H. Chen,

C.J. Perry [et al.] // Immunity. - 2014. - Vol. 41, № 5. - P. 802-814.

151. Sunshine, J. PD-1/PD-L1 inhibitors / J. Sunshine, J.M. Taube // Curr. Opin. Pharmacol. - 2015. - Vol. 23. - P. 32-33.

152. Taube, J.M. Association of PD-1, PD-1 ligands, and other features of the tumor immune microenvironment with response to anti-PD-1 therapy / J.M. Taube, A. Klein, J.R. Brahmer, H. Xu, X. Pan, J.H. Kim [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2014. - Vol. 20, № 19. - P. 5064-5074.

153. Theodoraki, M.N. Clinical Significance of PD-L1+ Exosomes in Plasma of Head and Neck Cancer Patients / M.N. Theodoraki, S.S. Yerneni, T.K. Hoffmann, W.E. Gooding, T.L. Whiteside // Clin. Cancer Res. - 2018. - Vol. 24, № 4. - P. 896-905.

154. Thibult, M.L. PD-1 is a novel regulator of human B-cell activation / M.L. Thibult, E. Mamessier, J. Gertner-Dardenne, S. Pastor, S. Just-Landi, L. Xerri [et al.] // Int. Immunol. - 2013. - Vol. 25, № 2. - P. 129-137.

155. Tomita, Y. Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma: Japanese subgroup analysis from the CheckMate 025 study / Y. Tomita, S. Fukasawa, N. Shinohara, H. Kitamura, M. Oya, M. Eto [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 47, № 7. - P. 639-646.

156. Topalian, S.L. Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy / S.L. Topalian, J.M. Taube, R.A. Anders,

D.M. Pardol // Nat. Rev. Cancer. - 2016. - Vol. 16, № 5. - P. 275-287.

157. Tumeh, P.C. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance / P.C. Tumeh, C.L. Harview, J.H. Yearley, I.P. Shintaku, E.J. Taylor, L. Robert L. [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 515, № 7528. - P. 568-571.

158. Wang, Q. Development of a sandwich ELISA for evaluating soluble PD-L1 (CD274) in human sera of different ages as well as supernatants of PD-L1+

cell lines / Q. Wang, B. Shi, P. Xu, Z. Hu, L. Bai, X. Zhang // Cytokine. - 2011. -Vol. 56, № 2. - P. 231-238.

159. Wang, X. PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes / X. Wang, F. Teng, L. Kong, J. Yu // Onco Targets Ther. -2016. - Vol. 9. - P. 5023-5039.

160. Wang, Q. Prognostic significance of PD-L1 in solid tumor: An updated meta-analysis / Q. Wang, F. Liu, L. Liu // Medicine (Baltimore). - 2017. -Vol. 96, № 18. - e6369.

161. Woo, S.R. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape / S.R. Woo, M.E. Turnis, M.V. Goldberg, J. Bankoti, M. Selby, C.J. Nirschl [et al.] // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72, № 4. - P. 917-927.

162. Wu, X. Application of PD-1 Blockade in Cancer Immunotherapy / X. Wu, Z. Gu, Y. Chen, B. Chen, W. Chen, L. Weng [et al.] // Comput. Struct. Biotechnol. J. - 2019. - Vol. 17. - P. 661-664.

163. Xiao, X. OX40 signaling activates epigenetic mechanisms to repress Th17 cells and Th17-related autoimmune diseases (LYM5P.708) / X. Xiao, X. Shi, Y. Fan, X. Zhang, M. Wu, W. Liu [et al.] // J. Immunol. - 2015. - Vol. 194, Suppl. 1 - P. 134.13.

164. Xing, T. Epigenomics of clear cell renal cell carcinoma: mechanisms and potential use in molecular pathology / T. Xing, H. He // Clin. J. Cancer Res. -2016. Vol. 28, № 1. - P. 80-91.

165. Yao, S. PD-1 as an immune modulatory receptor / S. Yao, L. Chen // Cancer J. - 2014. - Vol. 20, № 4. - P. 262-264.

166. Yokosuka, T. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2 / T. Yokosuka, M. Takamatsu, W. Kobayashi-Imanishi, A. Hashimoto-Tane, M. Azuma, T. Saito // J. Exp. Med. - 2012. - Vol. 209, № 6. - P. 1201-1217.

167. Youngblood, B. Chronic virus infection enforces demethylation of the locus that encodes PD-1 in antigen-specific CD8(+) T cells / B. Youngblood, K.J. Oestreich, S.J. Ha, J. Duraiswamy, R.S. Akondy, E.E. West [et al.] // Immunity. -2011. - Vol. 35, № 3. - P. 400-412.

168. Yu. Y. Single-cell RNA-seq identifies a PD-1hi ILC progenitor and defines its development pathway / Y. Yu, J.C. Tsang, C. Wang, S. Clare, J. Wang, X. Chen [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 539, № 7627. - P. 102-106.

169. Yuasa, T. Biomarkers to predict prognosis and response to checkpoint inhibitors / T. Yuasa, H. Masuda, S. Yamamoto, N. Numao, J. Yonese // Int. J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 22, № 4. - P. 629-634.

170. Zhang, J. Circulating PD-L1 in NSCLC patients and the correlation between the level of PD-L1 expression and the clinical characteristics / J. Zhang, J. Gao, Y. Li, J. Nie, L. Dai, W. Hu [et al.] // Thorac. Cancer. - 2015. - Vol. 6, № 4. - P. 534-538.

171. Zhang, P. Levels of programmed death-1 and programmed death ligand-1 in the peripheral blood of patients with oral squamous cell carcinoma and its clinical implications / P. Zhang, S. Ouyang, J. Wang, Z. Huang, J. Wang, L. Liao // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2015. - Vol. 33, № 5. - P. 529-533.

172. Zhang, Y. Expression and clinical significance of programmed death-1 on lymphocytes and programmed death ligand-1 on monocytes in the peripheral blood of patients with cervical cancer / Y. Zhang, W. Zhu, X. Zhang, Q. Qu, L. Zhang // Oncol. Lett. - 2017. - Vol. 14, № 6. - P. 7225-7231.

173. Zhao, J. Plasma levels of soluble programmed death ligand-1 may be associated with overall survival in nonsmall cell lung cancer patients receiving thoracic radiotherapy / J. Zhao, P. Zhang, J. Wang, Q. Xi, X. Zhao, M. Ji, G. Hu // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, № 7. - e6102.

174. Zheng, Z. Level of circulating PD-L1 expression in patients with advanced gastric cancer and its clinical implications / Z. Zheng, Z. Bu, X. Liu, L.

Zhang, Z. Li, A. Wu [et al.] // Chin. J. Cancer. Res. - 2014. - Vol. 26, № 1. - P. 104-111.

175. Zhou, J. Soluble PD-L1 as a Biomarker in Malignant Melanoma Treated with Checkpoint Blockade / J. Zhou, K.M. Mahoney, A. Giobbie-Hurder, F. Zhao, S. Lee, X. Liao [et al.] // Cancer Immunol. Res. - 2017. - Vol. 5, № 6. -P. 480-492.

176. Zhu, X. Soluble PD-1 and PD-L1: predictive and prognostic significance in cancer / X. Zhu X, J. Lang // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 57. -P. 97671-97682.