Патоморфогенез гемофильной инфекции головного мозга у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, Маньков, Михаил Владимирович

• Маньков, Михаил Владимирович
• 2005

Оглавление диссертации Маньков, Михаил Владимирович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Особенности структурной организации головного мозга.

1.2 Патоморфология гнойных менингитов.

1.3 Иммуногистохимия в изучении инфекционных заболеваний.

1.4 О роли цитокинов в инфекционном процессе.

Глава 2 Материалы и методы.

Результаты собственных исследований.

Глава

3.1 Разработка способа диагностики гемофильной инфекции.

3.2 Локализация антигена гемофильной палочки в головном мозге.

3.3 Локализация антигена пневмококка в головном мозге.

Глава

Характер патоморфологических изменений в головном мозге при бактериальных менингитах у детей, в зависимости от длительности заболевания.

4.1. Патоморфология головного мозга при гемофильной инфекции.

4.1.1 Длительность заболевания 1-2 дня (гипертоксическая форма).

4.1.2. Длительность заболевания 7-14 дней (острый период).58.

4.1.3. Длительность заболевания более 14 дней.

4.2. Патоморфология пневмококковой инфекции головного мозга.

4.2.1 Длительность заболевания 1-2 дня (гипертоксическая форма).

4.2.2. Длительность заболевания 1-2 недели (острый период).

4.2.3. Длительность заболевания более двух недель.

4.3. Патоморфология головного мозга при менингококковой инфекции.

4.3.1. Гипертоксические формы (длительность заболевания от 1 до Збчасов).

4.3.2. Длительность заболевания до двух недель.

Глава 5. Исследование экспрессии цитокинов в головном мозге при гемофильной инфекции.

Глава 6.

6.1. Разработка способа выявления цитокинов в мононуклеарах крови.

6.2. Экспрессия цитокинов в мононуклеарах крови у детей с гемофильной, пневмококковой и менингококковой инфекциями.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патоморфогенез гемофильной инфекции головного мозга у детей»

Актуальность: В последние два десятилетия отмечен значительный рост заболеваемости гемофильной (Hib) инфекцией с увеличением гипертоксических форм. По данным разных авторов летальность при Hib-инфекции составляет от 3% до 33%, частота резидуальных последствий достигает 16-40%.(В.В. Иванова, М.Н. Сорокина, Н.В. Скрипченко, 1998). Поражение головного мозга является одним из наиболее тяжелых проявлений гемофильной инфекции, как у детей, так и у взрослых. Гемофильные менингиты относятся к группе гнойно-воспалительных заболеваний мягкой мозговой оболочки, что определяет некоторое сходство морфологических изменений с менингитами менингококковой, пневмококковой этиологии. Вместе с тем, остается неизученным характер патоморфологических изменений в головном мозге при различных формах гемофильной инфекции, фрагментарны представления о причинах и механизмах, лежащих в основе деструктивного поражения вещества головного мозга, что могло бы объяснить особенности клинических проявлений при данной патологии. Haemophilus influenzae (Hib) способна быстро проникать в систему кровообращения. Об этом свидетельствуют данные, полученные в эксперименте. У восприимчивых животных, через несколько часов после интраназального заражения формировалась стойкая бактериемия (Margelli М., 1996). Дальнейшее развитие инфекционного процесса определяется взаимодействием гемофильной палочки и стенки микрососудов. При соответствующих условиях, Haemophilus influenzae проникает через гистогематические барьеры, обуславливая поражение органов и систем. Одним из важных факторов, оказывающих регулирующее влияние на развитие инфекционного процесса, являются цитокины. Продукция цитокинов лимфоцитами, макрофагами, эндотелиальными клетками и астроцитами под влиянием токсина бактерии может приводить к нарушению дифференцировочного статуса клеток организма (М.А. Пальцев, 1999). Так, фактор некроза опухоли играет значительную роль в модуляции эндотелиального гомеостаза (Nawron РР, Stern DM, 1986; Kahalen MB, a.e., 1988.). Под влиянием этого цитокина возможно усиление проницаемости сосудов, вплоть до деструкции сосудистой стенки, с последующим развитием инфекционно-токсического шока (Haddenman W, 1993.). Несмотря на вышеуказанное, в доступной нам литературе отсутствуют данные по изучению структурных изменений в стенке микрососудов ЦНС при гемофильной инфекции, их взаимосвязи с изменениями в веществе головном мозге, локализацией антигена бактерии и экспрессией цитокинов.

Сказанное выше свидетельствует о необходимости проведения детального, комплексного патоморфологического и иммуногистохимического исследования всех структурных компонентов головного мозга при гемофильной инфекции.

Цель исследования:

Определение особенностей патогистологических изменений и роли микрососудов в развитии поражения головного мозга при гемофильной инфекции у детей на основе данных сравнительной патоморфологии с менингитами пневмококковой и менингококковой этиологии, и иммуногистоцитохимических исследований.

Задачи исследования:

1. Изучить характер и динамику структурных изменений в головном мозге детей, умерших в различные сроки от гемофильной инфекции.

2. Провести сравнительный анализ выявленных морфологических изменений в головном мозге при гемофильной инфекции с результатами морфологического исследования пневмококковой и менингококковой инфекций.

3. Модифицировать иммуногистохимический метод для постмортальной диагностики гемофильной инфекции.

4. Разработать иммуноцитохимический метод для выявления экспрессии цитокинов в мононуклеарах периферической крови и ткани мозга.

5. Изучить взаимосвязь экспрессии цитокинов, локализации антигена инфекционного агента и характера морфологических изменений головного мозга при гемофильной инфекции в зависимости от сроков заболевания.

6. Определить роль микрососудов в генезе поражений вещества головного мозга при гемофильной инфекции.

Научная новизна исследования:

Проведен анализ структурных изменений в головном мозге при гемофильной инфекции, представлена сравнительная характеристика патоморфологических изменений в головном мозге при гемофильной, пневмококковой и менингококковой инфекциях.

Для выявления антигена гемофильной палочки в гистологических препаратах разработана модификация непрямого иммунопероксидазного метода.

Впервые предложен модифицированный непрямой иммунопероксидазный метод для выявления уровня экспрессии цитокинов в мононуклеарах крови (лимфоцитарной взвеси).

С помощью указанных методик впервые исследована локализация антигена гемофильной палочки и цитокинов, их взаимосвязь с характером морфологических изменений в головном мозге в различные сроки заболевания.

Впервые изучена динамика экспрессии цитокинов в мононуклеарах крови больных гемофильной, пневмококковой и менингококковой инфекциями.

Получены новые данные, показывающие сосудистый генез деструктивных изменений в головном мозге при гемофильной инфекции.

Основные положения, выдвигаемые на защиту:

1. Сосудистая стенка микрососудов является первичной, доминирующей «мишенью» патогенного воздействия при гемофильной инфекции, что определяет выраженность морфологических изменений в веществе головного мозга.

2. Отмечена взаимосвязь между характером патоморфологических изменений в головном мозге, локализацией антигена гемофильной палочки и экспрессией цитокинов.

3. Модифицированные иммуногистоцитохимические способы выявления антигена гемофильной палочки и определения экспрессии цитокинов являются чувствительными и специфичными методами исследования, показавшими высокую информативность в изучении этиопатогенеза гемофильной инфекции.

Научно-практическое значение работы:

1. Определены патоморфологические особенности менингитов, вызванных гемофильной палочкой, пневмококком и менингококком, которые могут быть использованы в клинической практике для диагностики заболевания и проведения клинико-морфологиических сопоставлений.

2. Разработанный иммуногистохимический способ выявления антигена гемофильной палочки может быть использован как способ диагностики, так и для изучения патоморфогенеза гемофильной инфекции.

3. Разработанный метод иммуноцитохимического определения уровня экспрессии цитокинов в мононуклеарах крови позволяет проводить углубленное изучение патогенеза заболеваний и использовать полученные данные для определения тяжести заболевания и назначения индивидуальной патогенетической терапии.

Объем и структура диссертации:

Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 35 микрофотографиями и 2 таблицами. Указатель литературы включает 70 отечественных и 65 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Маньков, Михаил Владимирович

ВЫВОДЫ

1. При гемофильной инфекции обнаруживаются характерные патоморфологические изменения в мягкой мозговой оболочке и веществе головного мозга, отличающиеся определенной последовательностью в различные сроки заболевания.

2. При гипертоксической форме гемофильной инфекции (1-2 сутки заболевания) наблюдается лимфоцитарная инфильтрация мягкой мозговой оболочки. В расширенных микрососудах оболочки и вещества мозга сморщивание ядер и десквамация эндотелиоцитов, эритроцитарные тромбы. Вблизи пораженных сосудов в нервных клетках гипоксический тип изменений, пролиферация астроцитарной глии.

3. В острый период гемофильной инфекции (7-14 сутки) -выраженная нейтрофильная инфильтрация оболочек, деструктивные изменения в стенке микрососудов, смешанные микротромбы. Как следствие тяжелого поражения микрососудов оболочек и вещества головного мозга в верхних слоях коры -распространенные поля некроза (инфаркта). С увеличением длительности заболевания до 2 недель и более в сосудах обнаруживаются фибриновые тромбы, зоны инфарктов мозга становятся более обширными, выявляются очаги глиоза.

4. В отличие от гемофильной, пневмококковая инфекция проявлялась более тяжелым поражением микрососудов мягкой мозговой оболочки и наличием более обширных очагов некроза (инфаркта) в веществе головного мозга уже при гипертоксической форме.

При менингококковой инфекции, в отличие от гемофильной и пневмококковой, деструктивные изменения не обнаруживались ни в стенке микрососудов, ни в веществе головного мозга.

5. Обнаружено совпадение локализации экспрессии провоспалительных цитокинов и антигена гемофильной палочки в участках наиболее выраженных морфологических изменений в микрососудах оболочек и вещества головного мозга в течение развития гемофильной нейроинфекции.

6. Поражение стенки микрососудов и формирование микротромбов, обуславливающих развитие ишемии (инфарктов) мозга, является доминирующим фактором в патоморфогенезе бактериальных (гемофильной, пневмококковой) нейроинфекций.

7. При гемофильных менингитах у детей установлен более высокий уровень экспрессии TNF-a и IL-6 в мононуклеарах крови, по сравнению с экспрессией этих цитокинов при менингитах пневмококковой (р < 0,05) и менингококковой (р < 0,01) этиологии. Обнаруженная зависимость уровня экспрессии цитокинов от этиологии и характера течения заболевания определяет возможность использования разработанного иммуногистохимического метода для изучения этиопатогенеза инфекционных заболеваний

Практические рекомендации

1. Определены патоморфологические критерии менингитов, вызванных гемофильной палочкой, которые могут быть использованы для дифференциальной диагностики заболевания и проведения клинико-морфологиических сопоставлений.

2. Для постмортальной диагностики гемофильной инфекции предложен высокоинформативный иммуногистохимический метод. Возможно его широкое применение в практическом здравоохранении для быстрого определения антигена Haemophilus influenzae в тканях органов.

3. Разработанный иммуноцитохимический метод определения уровня экспрессии цитокинов в мононуклеарах крови позволяет проводить углубленное изучение патогенеза заболеваний и использовать полученные данные для определения тяжести заболевания и назначения индивидуальной патогенетической терапии.

Список литературы диссертационного исследования Маньков, Михаил Владимирович, 2005 год

1. Адрианов О.С. О принципах структурно-функциональной организации мозга. / О.С. Адрианов // Избранные труды. М.: ОАО Стоматология, 1999. - С. 5-8.

2. Александрова Н.В. Иммунопатологические аспекты ВЭБ инфекции у детей / Н.В. Александрова // Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук. СПб., 2002. - 136С.

3. Анисимова Ю.Н. Патологическая анатомия пневмококковых менингитов у взрослых. / Ю.Н.Анисимова // Архив патологии, 1990. -том 52.-№ 1.-С.11-17.

4. Антонов П.В. Современное состояние проблемы хронических и медленных нейроинфекций. / П.В.Антонов, В.А. Цинзерлинг // Архив патологии, 2001. - Т.63. - №1. - С.47-51.

5. Ариэль Б.М. Микро- и макроскопическая диагностика туберкулеза, его осложнений, исходов и причин смерти. / Б.М.Ариэль, Г.Б.Ковальский, О.М.Осташко, О.И.Шацилло // Пособие для врачей (под ред. А.В.Васильева). Санкт-Петербург 1998. - С.10-11.

6. Беляева И.А. Резистентность гематоэнцефалического барьера при клещевой нейроинфекции / И.А. Беляева, О.М. Антонова, Ф.Н. Анин, В.П. Чехонин // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1995. - Т.95. - №6. - С.25-29.

7. Белянин В.Л. Патогенетические механизмы развития кандидоза / В.Л. Белянин // Мат. конф «Актуальные вопросы клинической патоморфологии». СПб., 2000. - С.28.

8. Боголепов Н.Н. Ультраструктура мозга при гипоксии./ Н.Н. Боголепов // М.: Медицина, 1979. -168с.

9. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера./ М. Бредбери // М.: Медицина, 1983. - С.20-46.

10. Быков B.JI. Частная гистология человека / B.JI. Быков // втор. изд. С-Пб.: Сотис, 1997. - 300с.

11. Вайль С.С. Руководство по патолого-гистологической технике / С.С. Вайль // Л., Медгиз, 1947. 264 с.

12. Вальков А.Ю. Медиаторы воспаления в патогенезе инфекционно-токсического шока менингококковой этиологии. / А.Ю. Вальков, Л.С.Ходасевич // Архив патологии, 2000. - т.62. - №2. - С.52-53.

13. Гуревич П.С Изменения сосудов при молниеносной менингококцемии как проявления патогенного действия иммунных комплексов / П.С. Гуревич, B.C. Барсуков, Н.П. Попов // Cor et vasa.-1983.-Vol.25. -N6.-P. 443-449.

14. Гусев Е.И Ишемия головного мозга. / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова //М., Мед.-2001.-С27-33; 105-129.

15. Давыдовский И.В. Патологическая анатомия и патогенез болезней человека. / И.В. Давыдовский // М., Медгиз, 1956. - изд 3. - том.1.

16. Долгова A.M. Критерии неблагоприятного течения менингоэнцефалитов риногенной природы / А.М Долгова // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2000. -Т. 100. - №8. -С.49-50

17. Ермохин П.Н. Гистопатология центральной нервной системы. / П.Н.Ермохин // Атлас микрофотографий. М.: Медицина, 1967. - 243с.

18. Жаботинский Ю.М. Сравнительная морфология нервной системы при нейровирусных энцефалитах и других ифекционных заболеваниях. /

19. Ю.М. Жаботинский // Тр. Всесоюзн. Конфер. Патологоанатомов -М., 1956.-С. 115-119.

20. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминорованное внутрисосудистое свертывание крови / Д.Д. Зербино, Д.Д. Лукасевич // -М.: Мед.,1989.-256 с.

21. Зинченко А.П. Острые нейроинфекции у детей / А.П. Зинченко // Руководство для врачей. Л., Медицина, 1986. - 320 с.

22. Иванова В.В. Справочник врача общей практики по инфекционным болезням у детей. / Иванова В.В. // СПб.: «Политехника», 1997.-235с.

23. Ивановская Т.Е. Патологическая анатомия болезней плода и ребенка / Т.Е. Ивановская, Л.В. Леонова // Руководство в 2 томах.-М.: «Мед», 1989. -.789с.

24. Ивановская Т.Е. Проблема септицемии, бактериального шока и генерализованной вирусно-бактериальной инфекции в детском возрасте / Т.Е. Ивановская, Л.Н. Каск, Л.Я. Покровская // Архив патологии, 1992. -т.54. -№ 11. С.39-41.

25. Каноненко В.В., Ярош О.А., Луговский А.Г. Аневризмы сосудов головного мозга и пневмококковая инфекция / Каноненко В.В., Ярош О.А., Луговский А.Г.// Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1993.-t.3. -№3. -С.89-90.

26. Квитницкий-Рыжов Ю.Н. Современное учение об отёке и набухании головного мозга. / Ю.Н. Квитницкий-Рыжов //- Киев, 1988. -С.35-54.

27. Колуканов И.Е. Гемофильная инфекция / И.Е.Колуканов, Н.А. Чайка // Аналитический обзор. С-Пб, 1998. - 60с.

28. Коновалов Г.В Фагоцитарная функция нейроглии. / Г.В. Коновалов // В кн. Функция нейроглии. (под ред. Ройтбака А.И.). -Тбилиси, Мецниерба, 1984. - С 94-96.,

29. Кривицкая Г.Н Деструктивные и репаративные процессы при очаговых поражениях головного мозга / Г.Н. Кривицкая, В.Б. Гельфанд, Э.Н. Попова //- М, 1980. 260с.

30. Куприянов В.В. Сосудистый эндотелий / В.В.Куприянов // Под ред. В.В.Куприянова, И.И.Бобрика, Я.Л.Караганова.- Киев, 1986. С. 46-65.

31. Курковский Б.В., Саламов Г.Р. Морфология пневмококковых менингитов у взрослых. / Б.В. Курковский, Г.Р. Саламов // Архив патологии, 1989. том 51. - №1. - С. 55-57.

32. Лобзин B.C. Менингиты и арахноидиты. / B.C. Лобзин II Л.: Мед., 1983.-С. 109-136.

33. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление. / Д.Н. Маянский // М, 1991.-272 с.

34. Медведев Ю.А. Методика объективного определения содержания воды и электролитов в органах и тканях трупа / Ю.А. Медведев, О.Н. Гайкова, Г.П. Гусев // Архив патологии, 1988. - №11. - С.77-79.

35. Медведев Ю.А. Аневризмы и пороки развития сосудов мозга / Ю.А. Медведев, Д.Е. Мацко // СПб.: изд. РНХИ им. Проф. A.J1. Поленова, 1993. - Т.2. - 144с.

36. Меркулов Г.А. Курс патологоанатомической техники / Г.А. Меркулов // JI., Медгиз, 1961. - 340 с.

37. Насыров Р.А. Некоторые итоги и перспективы развития патоморфологии инфекционных заболеваний / Р.А. Насыров // Сборник научных трудов посвященных 70-летию НИИ детских инфекций. СПб., 1997.-С. 135-138.

38. Насыров Р.А. Состояние астроцитарной глии головного мозга при герпетическом энцефалите у детей / Р.А. Насыров, Е.Е. Оксова, О.А. Аксенов, Н.В. Воронцова, С. М. Безух // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 1994. №2. - С.65-68.

39. Насыров. Р.А. Морфологическое исследование пневмококковых менингитов у детей / Р.А. Насыров, O.J1. Швец // Съезд врачей инфекционистов. Суздаль, 1992. - С. 153-154.

40. Немечек С. Введение в нейробиологию / С. Немечек, 3. Лодин, И.Вольфф, М.Ф. Выскочи, И. Байгар // Прага, 1978. - 423с.

41. Новожилова А.П. Структурная пластичность коры полушарий большого мозга при действии экстремальных факторов / А.П. Новожилова // Автореферат дисссертации на соискание ученой степени, доктора биологических наук.-Санкт-Петербург, 1993.

42. Огнев Б.В. Кровоснабжение центральной и периферической нервной системы человека / Б.В. Огнев // -М., 1950. 282 с.

43. Пальцев М.А. Патологическая анатомия и молекулярная биология / М.А.Пальцев // М., 1999. -36с.

44. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса /

45. B.И.Покровский, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова // М.: Мед., 1993.1. C.40-57.

46. Покровский В.И. Гнойные менингиты и менингоэнцефалиты / В.И. Покровский., Н.Я.Покровская // В кн. Зинченко А.П. Острые нейроинфекции у детей. Л., 1986.- С.23-59.

47. Поллак Д. Введение в иммуноцитохимию / Д. Поллак, Е. Ван-Норден // М, 1988. 56с.

48. Попова Э.Н. Ультраструктура ГЭБ при сенильной деменции альцгеймеровского типа / Э.Н. Попова // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2002. - Т. 102. - № 7. - С.50-52.

49. Саркисов Д.С. Приспособительные и компенсаторные процессы / Д.С. Саркисов, В.П Туманов //Общая патология человека // Руководство под ред. А.И.Струкова, В.В.Серова, Д.С.Саркисова.

50. М.,Медицина, 1990. С. 199-317

51. Скворцов М.А Очерк патологической анатомии детских инфекционных болезней / М.А. Скворцов // М., 1925. - 124с.

52. Скворцов М.А Патологическая анатомия важнейших заболеваний детского возраста / М.А. Скворцов // М.: Медгиз, 1938. - 359с.

53. Струков А.В. Патологическая анатомия туберкулеза / А.В. Струков // В кн. Многотомное руководство по туберкулезу. М., 1960. -том 1.-С. 255-363.

54. Струков А.В. Туберкулез нервной системы / А.В. Струков И.А. Кусевицкий // В кн. Многотомное руководство по патологической анатомии. М, 1964. - том 9. - С.584-586.

55. Суходоева Г.С. Гемофильная палочка возбудитель инфекций и аллергии / Г.С. Суходоева, В.П. Добрица //. - Алма-Ата: Наука Казахской ССР, 1990. - 168с.

56. Туманов В.П. Инфаркт головного мозга. / В.П. Туманов // Общая патология человека: Руководство под ред. А.И.Струкова, В.В.Серова, Д.С.Саркисова.- М.,Медицина, 1990. С.284-297.

57. Флеров М.А. Нейрохимия / М.А. Флеров // ред. Ашмарин И.П., Стукалов П.В. М., 1996. - С. 193-200.

58. Ходасевич Л.С., Вальков Ю.В. Патоморфология пневмококковой инфекции у детей / Л.С. Ходасевич, Ю.В. Вальков // Архив патологии, 1998. - т.60. - С.37-40.

59. Хоминский Б.С., К патоморфологии микозов центральной нервной системы. / Б.С. Хоминский // Архив патологии, 1956. - Т. 18. -С. 43-50.

60. Хэм А. Гистология / А. Хэм, Д. Кормак // в пяти томах, М: Мир, 1983. Т.З. - С.163-215.

61. Цибель Б.Н. О морфологии туберкулезного менингита у детей / Б.Н. Цибель, Е.П. Антошкина // Архив патологии, 1992. - Т.54. -С. 2530.

62. Цинзерлинг В.А. Патологическая анатомия поражения головного мозга, вызванных некоторыми вирусами, микоплазмами, хламидиями и простейшими / В.А. Цинзерлинг // С-Пб., 1993. — 16с.

63. Цинзерлинг В.А. Патологическая анатомия поражения головного мозга, вызванных бактериями / В.А. Цинзерлинг // С-Пб., 1993. - 18с.

64. Цинзерлинг В.А. Патогенетические и морфологические особенности острых воспалительных процессов в центральной нервной системе / Цинзерлинг В.А., Антонов П.В. // Архив патологии, 2000. -№6., С.47.

65. Чернух A.M. Микроциркуляция / A.M. Чернух, П.Н. Александров, О.В. Алексеев// М., 1975. - 456 с.

66. Чернух A.M. Воспаление / A.M. Чернух // М.: Медицина, 1979. -448 с.

67. Чистович А.Н., Патологическая анатомия и патогенез туберкулеза / Чистович А.Н. // М.: Медгиз, 1961. - 120 с.

68. Швец O.J1 Морфологические особенности гипертоксических форм менингококковой инфекции у детей / O.J1. Швец // Авторефер. диссертации кандидата мед. наук. СПб., 1995

69. Шютт С. Иммунологические методы / С. Шютт // М.,1979. -С.21-40.

70. Эллиниди В.Н. Практическая иммуногистохимия / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова // СПб., 2002. -35 с.

71. Adams, R.D The Clinikal and Pathological Aspects of Influenzal Meningitis / R.D. Adams, C.S. Kubik, F.J. Bonner // Arch. Pediat., 1948. -65:354 and 408.

72. Alexander, H.E.: Advances in the Treatment of Bacterial Meningitis. Adv. Pediat., 5:13, 1952.

73. Apicella MA. Human immune response to bacterfal pathogens of the central nervous system. / MA. Apicella // In: Williams JD, Burnie J. eds. Bacterial meningitis. London: Academic Press, 1987. -P.41-59.

74. Arditi M Cerebrospial fluid ca-chectin/tumor necrosis factor-a: and platelet-activating factor con-centrations and severity of bacterial meningitis in children / M Arditi, KR Manogue, M Caplan, R Yogev // J Infect. Dis., 1990. -VI62.-P. 139-47.

75. Cartun R.W., Infectious disease. Immunomicroscopy. A Diagnostic Tool for the Surgical Pathologist / R.W. Cartun // Teylor CR and Cote RJ (eds). WB Saunders, Company, Philadelphia, 1994. P.401-405,

76. Cartun RW Immunocytochemical identification of Helicobacter pylori in formalin-fixed gastric biopsies / RW Cartun, GA Krizmowski, CA Pedersen // Mod Pathol, 1991/ - V.4. - P.498-502.

77. Cartun RW Identification of CMV in formalin-fixed, paraffin-tmbedded tissues. Comparison of immunocytochemestry and in situ DNAhibridization / RW Cartun, CA Pedersen, SR Cole // Mod Pathol, 1989. -V.2. - P: 15A.

78. Coons RW The demonstration of pneumococcal antigen in tissues by use of fluorescent antibody / RW Coons, HJ Creech, RN Jones // Jimmunol, 1942. - V45.-P.159-170.

79. Dinarello CA. Fever / CA.Dinarello, PA Bunn // Seminars in Oncology, 1997 Jun. - V.24 (3). - P.288-98,

80. Dosquet С Cytokines and thrombosis / C.Dosquet, D Weill, JL Wautier. // Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1995. - V.25. - Suppl 2. - P.3-9.

81. Fontana A Production of prostaglandin E and inteluikin-1 like factor by cultured astrocytes and C6 glioma cells / A. Fontana, F. Kristensen, R. Dubs, D. Gemsa, E. Weber // J. Immunol., 1982. - V. 129. - P.2413-2419.

82. Frei K. On the cellular source and function of inteluikin-6 produced in the central nervous system in viral dieseases / K. Frei, U. Malipiero, M. Schwab, A. Fontana // Eur. J. Immunol., 1989. - V. 19. - № 4. - P. 689-694.

83. Hamish R. Michie Detection of tumor necrosis factor after endotoxin administration / R. Michie Hamish, M.B., Kirk R. Manogue, Ph.D., R. David

84. Spriggs, M.D. // The New England Journal of Medicine, 1988. - V.318. -N23.-P. 1482-1488.

85. Janizer R.C. Astrocytes induce blood-brain barrier properties in endotelial cells / R.C. Janizer, M.C. Raff// Nature, 1987. - V. 325. - P. 253257.

86. Kang I. Barthold SW T-helper-cell cytokines in the early evolution of murine Lyme arthritis / Kang I. Barthold SW, DH Persing, LK. Bockenstedt // Infection & Immunity, 1997. - V.65 (8). - P.3107-11.

87. Kohl S. Postnotal herpes simplex virus infection / S. Kohl // Textbook of pediatric infections deseases. Ed. Feigin R.D.; Cherry J.D.; Saunders N.B. N.Y., 1990. - V. 11. - P. 45-77.

88. Ко vacs JA Diagnosis of Pneumocystis carinii pneumonia: Improved detection in sputum with use of monoclonal antibodies / JA Kovacs, H Masur // N Engl J Med, 1988. - V.6. - P.318:589

89. Leist TP. Tumor necrosis factor-a in cerebrospinal fluid during bacterial, but not viral Meningitis / TP Leist, К Frei, S.

90. Kam-Hansen, RM Zinkernagel, A. Fontana II J Exp Med 1988. -V.167. - P.1743-7.

91. Liberman A Production of tumor necrosis factor and other cytokines by astrocytes stimulated with lipopolysacharide or a neurotic virus / A. Liberman, P. Pithia, N. Shin, M. Shin // Proc. Nat. Acad. Sci. USA., 1989. -V. 86.-N. 16.-P. 6348-63-52.

92. Macher A. PCR and the misdiagnosis of active tuberculosis / A. Macher, E. Goosby // Engl J Med, 1995. - V.318. - P. 128-129.

93. Mitchie HR Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration / HR Mitchie, KR Manogue, DR. Spriggs // N Engl. J Med., 1988. - V.318. - P. 1481-6.

94. Moller B. Bioactive and inactive forms of tumor necrosis factor-a in spinal fluid from patients with meningitis / B. Moller, SC. Mogensen, P. Wendelboe К Bendtzen, CM. Petersen // J Infect Dis., 1991. - V.163. -P.886-9.

95. Molyneux E. Acute bacterial meningitis in children admitted to the Queen Elizabeth Hospital, Blantyre, Malawi / E. Molyneux, A. Walsh, A. Phiri, M. Molyneux // Trop. Med. Int. Healt.,1998, Aug. - V.3(8). - P.610-8.

96. Nawroth PP Modulation of endothelial cell hemostatic properties by tumor necrosis factor / PP Nawroth, DM Stern. // J Exp Med 1986. - V.163. -P.740-6.

97. Pachner AR Interleukin-6 is expressed at high levels in the CNS in Lyme neuroborreliosis / AR. Pachner, K. Amemiya, E. Delaney, CA. O'Neill, CA. Hughes, WF. Zhang // Neurology, 1997 Jul. - V.49 (1). -P. 147-52.

98. Peuhl, A. Drei neue Falle von Gehirninfluenza / A Peuhl // -Ztshr. F Hyg. u. Infectionskrankh, 1897. V.26. - P.l 12.

99. Philip R. Dodge Bacterial meningitis a review of selected aspects / R. D Philip, M N. Swartz, M.D. // - New Eng. J. Med. 1965. - Vol. 272. -P.1003-1010.

100. Pober JS, Gimbrone MA, Lapierre LA, et al. Overlapping patterns of activation of human endothelial cells by interleukin I, tumournecrosis factor, and immune interferon / JS Pober, MA Gimbrone, LA Lapierre // J Immunol., 1986. - V. 137. - P. 1893-6.

101. Proost P. The role of chemokines in inflammation / P Proost, A. van Damme J Wuyts. // International Journal of Clinical & Laboratory Research., 1996. - V.26 (4). - P.211-23.

102. Quagliarello V Bacterial meningitis: Pathogenesis, pathophysiology, and progress / V Quagliarello, WM. Scheld // New Enl J of Med., 1992. - Vol 327. - N 12. - P.865-872.

103. Raqib R Persistence of local cytokine production in shigellosis in acute and convalescent stages / R. Raqib, AA. Lindberg, B. Wretlind, PK. Bardhan, U. Andersson, J. Andersson // Infection & Immunity, 1995 Jan. -V.63(l). -P.289-96.

104. Ramilo 0. Tumor necrosis factor-a/ cachectin and interleukin lb initiate meningeal inflammation / 0. Ramilo, X. Saez-Llorens, J Mertsola // -J Exp Med 1990. V. 172. - P.497-507.

105. Reiber H. The discrimination between different blood-CSF barrier dysfunctions and inflammatory reactions of the CNS by a recentevaluation graph for the protein profile of cerebrospinal fluid / H. Reiber // J Neurol 1980. - V.224. - P.89-99.

106. Richard W Immunohistochemistry of infectious diseases / W. Richard // The J. Of Histotechnoljdy, 1995. - Vol. 18. - No.3. - P. 195-202.

107. Rivers, T.M. Influenzal Meningitis / T.M. Rivers // Am. J. Dis. Child., 1922. V.24. P. 102.

108. Schein M Hypothesis: compartmentalization of cytokines in intraabdominal infection / Schein M. Wittmann DH. Holzheimer R. Condon RE. // -Surgery, 1996 Jun. V.l 19 (6). - P.694-700

109. Sharief MK Association between tumor necrosis factor-a and disease progression in patients with multiple sclerosis / MK Sharief, R. Hentges // N Engl. J Med 1991. - V.325. - P.467-72.

110. Sharief M. K. Blood-Brain Barrier Damage in Patients with Bacterial Meningitis: Association with Tumor Necrosis Factor-a but not Interleukin-lb / M. K. Sharief, M. Ciardi, E. J. Thompson // The J. Infectiouns Diseases. 1992. - V. 166. - P.350-8.

111. Shuster DE. Complement fragment C5a and inflammatory cytokines in neutrophil recruitment during intramammary infection with Escherichia coli / ME Shuster, ME Kehrli Jr., P. Rainard, M.Paape // -Infection & Immunity., 1997 Aug. V.65 (8). - P.3286-92.

112. Smith J. F. Mechanisms of brain damage in H. Influenzae meningitis / Joseph F.Smith, Benjamin H. Landing // J. Neurophatol. Exp. Neurol. 1960. - VI9. P.248-265.

113. Syrjanen J. Infections and Cerebral infarction / J. Syrjanen // -Academic dissertation. Helsinki, 1988.

114. Svendguard N.A Axonal degeneration associated with a defective blood-brain barrier in cerebral implants / N.A. Svendguard, A. Bjorklund, A. Hardebo, V. Steveni // Nature, 1975. - V. 255. - P. 334-337.

115. Tomita T Herpes simplex hepatitis before and after acyclovir treatment / T Tomita, F Garcia, M Mo wry // Arch Pathol Lab Med , 1992. -V.l 16. — P.173-177.

116. Tunkle AR Alterations of blood-brain barrier in bacterial meningitis: in vivo and in vitro models / AR. Tunkle, WM.Scheld // Pediatr Infect Dis J 1989.-V.8.-P.911-8.

117. Warlow C.P Stroke / C.P.Warlow, M.S Demis., J. Van Cijn // A practical guide to management Oxford; Blackwell Scince Ltd. 1996. - P.6-13.

118. Woodroofe MN. Cytokine production in the central nervous system. / MN. Woodroofe // Neurology, 1995 Jun. - V.45 (6 Suppl 6). -P.6-10.

119. Zlotnik I. The reaction of astrocytes to acute virus infections of the central nervous system / I Zlotnik // The Brit. J. exp. Pathol., 1968. - V. 59. - P.555-564.