КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ЛИКВОРО-ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Иващенко Ирина Александровна

• Иващенко Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Иващенко Ирина Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинико-этиологические и морфологические особенности бактериальных гнойных менингитов у детей

1.2. Роль цереброспинальной жидкости в диагностике бактериальных гнойных менингитов

1.3. Патогенетические аспекты бактериальных гнойных менингитов

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ

НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-неврологический мониторинг больных

2.2.2. Этиологические методы диагностики

2.2.3. Цитологическое и иммуноцитохимическое исследование цереброспинальной жидкости

2.2.4. Функциональные и лучевые методы диагностики

2.2.5. Патоморфологические и иммуногистохимические методы

2.2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА И ЭТИОЛОГИИ

3.1. Структура бактериальных гнойных менингитов у детей раннего возраста

3.2. Клинические особенности бактериальных гнойных менингитов менингококковой этиологии у детей в зависимости от возраста

3.3. Клинические особенности бактериальных гнойных менингитов гемофильной этиологии у детей в зависимости от возраста

3.4. Клинические особенности бактериальных гнойных менингитов пневмококковой и неустановленной этиологии у детей в зависимости от

возраста

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ У ДЕТЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭТИОЛОГИИ И СРОКОВ ЗАБОЛЕВАНИЯ

4.1. Сравнительная характеристика содержания Т-лимфоцитов, макрофагов, десквамированных эндотелиоцитов и БЮО-позитивных клеток в цереброспинальной жидкости у больных бактериальными гнойными менингитами в зависимости от этиологии и периода заболевания

4.2. Сравнительная характеристика содержания Т-лимфоцитов, макрофагов и десквамированных эндотелиоцитов в цереброспинальной жидкости у больных бактериальными гнойными менингитами в зависимости от характера течения и исходов заболевания

4.3. Прогнозирование течения бактериальных гнойных менингитов у детей

раннего возраста

ГЛАВА 5. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ_БАКТЕРИАЛЬНЫХ

ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ С ЛЕТАЛЬНЫМ_ИСХОДОМ У ДЕТЕЙ

РАННЕГО ВОЗРАСТА

5.1. Морфологическая характеристика менингококковых менингитов

5.2. Морфологическая характеристика пневмококковых менингитов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ЛИКВОРО-ЦИТОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БАКТЕРИАЛЬНЫХ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТОВ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА»

ВВЕДЕНИЕ

Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) у детей являются частой нейроинфекционной патологией, составляя до 25%, однако, у детей раннего возраста они занимают до 60% в структуре нейроинфекций (Сорокина М.Н., 2003, Ashwal S.2007). БГМ у детей раннего возраста характеризуются высокой летальностью до 37%, частотой осложнений до 85% и большим количеством инвалидизирующих проявлений у реконвалесцентов (Лобзин Ю.В., 2011, Королева И.С., 2013, Kim K.S., 2010, Saez-Llorens X., 2010), что обусловлено с одной стороны анатомо-физиологическими особенностями нервной системы, с другой - несовершенством иммунного ответа. Причинами осложненного течения острых нейроинфекций являются не только неэффективный иммунный ответ, неспособный предотвратить диссеминацию и обеспечить элиминацию возбудителя, но и особенности становления нейроиммунных процессов у детей раннего возраста, от степени зрелости которых зависит исход заболевания (Пальчик А.Б., 2007, Баранов А.А., 2009, Щеплягина Л.А., 2009, Cassimos D.S., 2010). Известно, что иммунно-патогенетические механизмы реализуются пофазно (Железникова Г.Ф., 2011, Скрипченко Н.В., 2011, Janeway C.A.,2002), причем, первая фаза обеспечивается врождённым иммунитетом, вторая - активацией иммунорегуляторных механизмов, направленных на элиминацию возбудителя, третья - формированием иммунологической памяти и протективного иммунитета. Продолжительность и выраженность отдельных фаз воспаления относительны и зависят от характера повреждения и сопутствующих условий, включая фоновые состояния. В патогенезе БГМ имеют значение признаки выраженного воспаления как в крови, так и в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Доказано, что тяжесть поражения головного мозга при БГМ также обусловлена и повреждением стенки сосудов с их тромбозом, с чем связано формирование некротических изменений в мозге (Одинак М.М., 2003, Насыров Р.А., 2005, Венгеров Ю.Я., 2013). Известно, что ЦСЖ является основной средой забарьерного

пространства, которая каждые 6 часов обновляется, и, следовательно, отражает суть происходящих процессов (Цветанова Е.М., 1986, Скоромец А.А., 2008, Макаров А.Ю., 2009, Типке1 Л.Я.,2005). Исследование ЦСЖ позволяет не только оценить степень и тяжесть БГМ, но благодаря определению белково-пептидных фракций возможно прогнозирование течения и исходов заболевания (Алексеева Л.А., 1999, Карасев В.В., 2002). Доказано, что анализ клеточного состава ЦСЖ в динамике позволяет также оценить вектор патологического процесса и прогнозировать санацию ликвора (Пафифова А.С., 1994). При благоприятном течении БГМ удаление экссудата ЦСЖ происходит путем ферментативного лизиса и всасывания. В противном случае процесс из экссудативного переходит в продуктивный, что проявляется гистиоцитарной инфильтрацией, развитием соединительной ткани, фиброзированием оболочек, приводящих к нарушению ликвороциркуляции и гидроцефалии (Цинзерлинг В.А. 2011). Общепризнано, что формирование характера течения заболевания зависит от состояния, степени зрелости иммунной системы, особенностей иммунного ответа, но каково его патогенетическое значение в потенцировании интратекального воспаления до настоящего времени не уточнено, а у детей раннего возраста практически не изучено. Все вышесказанное обосновывает актуальность проведения данного исследования.

Степень разработанности темы исследования Основанием для проведения диссертационного исследования послужили результаты научных открытий в области изучения иммуно-патогенетических механизмов бактериальных гнойных менингитов и необходимость прогнозирования течения заболевания на ранних сроках. Много работ посвящено изучению цитологии цереброспинальной жидкости, но практически отсутствуют исследования, касающиеся фенотипирования клеточного состава цереброспинальной жидкости у детей при бактериальных гнойных менингитах, его диагностической и прогностической значимости, что обуславливает актуальность данной темы.

Цель исследования. Охарактеризовать клинико-морфологические и ликворо-цитологические особенности бактериальных гнойных менингитов у детей раннего возраста для совершенствования диагностики и прогноза течения заболевания.

Задачи:

1. Уточнить структуру и особенности клинических проявлений бактериальных гнойных менингитов у детей раннего возраста в зависимости от возраста, этиологии, тяжести течения и преморбидного фона.

2. Представить цитологическую характеристику ликвора при бактериальных гнойных менингитах у детей раннего возраста с учетом этиологии, сроков заболевания и тяжести течения заболевания.

3. Охарактеризовать морфологические особенности бактериальных гнойных менингитов с неблагоприятным исходом у детей раннего возраста в зависимости от этиологии и сроков заболевания.

4. Определить прогностические критерии течения бактериальных гнойных менингитов у детей раннего возраста.

Научная новизна исследования Установлено, что в структуре бактериальных гнойных менингитов у детей раннего возраста превалируют пациенты до 1 года - 44,9%, по сравнению с детьми с 1 до 2 лет - 29,4% и 2 - 3лет - 25,7%. В этиологической структуре бактериальных гнойных менингитов у детей преобладающей является менингококковая этиология заболевания, которая составляет до 40,8% у детей до года, до 65,6% - у детей с 1 до 2 лет, до 50% - у детей в возрасте с 2 до 3 лет. Выявлено, что при бактериальных гнойных менингитах у детей раннего возраста степень интратекального клеточного иммунного ответа определяется этиологией патологического процесса. Установлено патогенетическое значение уровня CD31 и S100-позитивных клеток в цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей, отражающих степень повреждения сосудов микроциркуляторного русла и ткани головного мозга. Определен характер и

динамика изменения плеоцитоза и содержания CD3, CD68-позитивных клеток в цереброспинальной жидкости, доказана их прогностическая и патогенетическая роль в формировании тяжести течения, осложнений и исходов заболевания. Выявлено, что морфологическими особенностями при менингококковых менингитах у детей раннего возраста являются отек, полнокровие, кровоизлияния и распространенная полиморфная клеточная инфильтрация мягких мозговых оболочек, тогда как при пневмококковых менингитах - гнойно-фибринозный характер и интратекальная деструкция сосудов микроциркуляторного русла с отложением фибрина, наличие очагов инфарктов в коре, что определяет тяжесть заболевания. Отработаны прогностические критерии течения бактериальных гнойных менингитов, основанные на определении уровня содержания CD31 и Б100-позитивных клеток в цереброспинальной жидкости.

Теоретическая и практическая значимость работы Фенотипирование клеточного состава цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей позволяет не только уточнить патогенез заболевания, но и прогнозировать неблагоприятное течение заболевания. Уточнение морфологических особенностей при бактериальных гнойных менингитах разной этиологии у детей раннего возраста позволило уточнить патогенетические механизмы поражения головного мозга и определить пути совершенствования тактики ведения. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Бактериальные гнойные менингиты у детей раннего возраста в 61% случаев имеют крайне тяжелое течение заболевания, обусловленное развитием осложнений у детей в возрасте до года в 63,4% случаев, в 46,6% -у детей 1-2лет и в 67,9% - у детей 2-3 лет с преобладанием отека головного мозга до 31% по сравнению с септическим шоком - 19%, максимальная частота которого до 32,1% имела место у детей 2-3 лет.

2. Течение бактериальных гнойных менингитов у детей раннего возраста определяется состоянием интратекального клеточного иммунного ответа, морфологическими особенностями повреждения мозговой оболочки, вещества и сосудов головного мозга, характер и выраженность которых зависят от этиологии заболевания.

3. Прогнозирование степени тяжести бактериальных гнойных менингитов у детей раннего возраста базируется на определении в цереброспинальной жидкости иммуноцитохимическим методом клеточных популяций CD31 и S100-позитивных клеток в острый период и в динамике заболевания, что позволяет своевременно коррегировать тактику ведения.

Степень достоверности и апробация результатов исследования Степень достоверности результатов исследования определяется обследованием 109 пациентов раннего возраста, больных бактериальными гнойными менингитами, применением современных методов клинико-лабораторной диагностики и адекватной статистической обработкой полученных данных с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2007 и Statistica 7 для Windows.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на III Российской НПК «Актуальные проблемы бактериальных и вирусных менингитов» (Москва, 2012г); XXXV итоговой научно - практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт - Петербург, 2013); X Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2013); VII Научно-практической конференции с международным участием «Воронцовские чтения», Санкт - Петербург - 2014, на заседании Ассоциации детских неврологов (Санкт-Петербург, 2015); XXXVIII итоговой научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей - 2016»(Санкт-Петербург, 2016).

Внедрение результатов научных исследований в практику Результаты исследований внедрены в практику работы отделения реанимации и интенсивной терапии и отделения нейроинфекций и

органической патологии нервной системы ФГБУ НИИДИ ФМБА России, МБУЗ «Городская больница №2» г. Пскова, ОГБУЗ «Усть-Илимская городская больница», ФГБУЗ КБ №172 ФМБА России г. Димитровграда, ФГБУЗ ЦМСЧ №1 ФМБА России (Больница №1) г. Байконур.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано: 13 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 3 статьи в журналах, не входящих в перечень ВАК, 3 - в материалах научно - практических конференций. Патент на изобретение № 2526177 от 25.06.2014г.

Личный вклад автора Автором сформулированы цель и задачи исследования, разработана методология проведения и дизайн комплексного научного исследования, выполнен сбор, статистическая обработка результатов исследования, сделаны выводы. Автором осуществлялся клинико-диагностический и терапевтический мониторинг больных. Автор принимал участие в выполнении цитологических методов исследования. Полученные результаты проанализированы и обобщены.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 21 рисунком. Список литературы включает 137 источников: 94 отечественных и 43 иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Клинико-этиологические и морфологические особенности

бактериальных гнойных менингитов у детей Одной из актуальных проблем современной медицины являются

инфекционные заболевания, протекающие с поражением центральной

нервной системы (ЦНС). Несмотря на относительно незначительную частоту,

инфекционные поражения нервной системы отличаются тяжестью течения,

высокой летальностью, высокой частотой инвалидизации (73,103). В

этиологической структуре инфекционных заболеваний у детей удельный вес

нейроинфекций составляет 1-3% (78). Одним из наиболее распространенных

среди инфекционных заболеваний нервной системы у детей является БГМ.

Его актуальность для современной медицины определяется отсутствием

тенденции к снижению показателей заболеваемости, потенциальной угрозой

эпидемий при ряде нозологических форм, например, при менингококковой

инфекции (МИ), частым развитием витальных осложнений острого периода

заболевания, а также формированием резидуальных последствий (37).

Важным в эпидемиологическом надзоре за БГМ является определение

этиологической структуры с выявлением наиболее значимых этиологических

агентов. Наибольшее эпидемиологическое значение имеют 3 возбудителя -

Neisseria meningitis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae тип b

(Hib), на долю которых приходится до 95% заболеваний. Значительно реже

встречаются листериоз, стафилококковая инфекция, энтерококковая

инфекция и ряд других (1, 62, 26, 30, 15, 113, 129, 134,130).

Ежегодно во всём мире регистрируется более 1,2 млн. случаев БГМ

(136). Заболеваемость БГМ варьирует в зависимости от территории, что

обусловлено особенностями климатических зон, плотностью населения, а

также уровнем социально-экономического развития и благосостояния,

возрастным составом и состоянием здоровья. В последние десятилетия

благодаря реализации в США, Канаде, большинстве стран Европы,

Австралии, ряде государств Африки и Юго-Восточной Азии национальных и

международных программ вакцинации против наиболеее значимых бактериальных инфекций, таких как менингококковая, гемофильная, пневмококковая, значительно снизились показатели заболеваемости этими инфекциями, в том числе и менингитов (89, 38, 98). В США уровень заболеваемости БГМ к концу 2013 года составил всего 1,33 на 100 тыс. населения; по всей Западной Европе 3,0 на 100 тыс.; в Бразилии - до 45,8 на 100 тыс. (128), на Африканском континенте, на территории «менингитного пояса», колеблется в пределах от 100 до 500 случаев на 100 тыс. населения (96). В Российской Федерации данный показатель значительно разнится регионально, составляя, 0,2 - 3,0 на 100 тыс. населения (66, 27, 33). Известно, что заболеваемость и летальность БГМ определяются этиологией и возрастом. Так, в Центральной Европе в этиологической структуре преобладают менингококковые менингиты (ММ) - 49-56%, по сравнению с пневмококковыми менингитами (ПМ) - 5-18% и гемофильными менингитами (ГМ) - 20-33%, а смертность, соответственно, составляет 7-13%, 3-8%, 19% , тогда как в США заболеваемость ММ составляет, в среднем 0,19 на 100 тыс. населения, ПМ - 3,7; ГМ - 0,08, а смертность, соответственно, составляет 10,1%, 14,7%, 7%. (10, 114). В России эндемичными по БГМ являются дальневосточные области, расположенные недалеко от границы с Китаем и Монголией (Хабаровский и Приморский край, Магаданская и Амурская области, Бурятия и др.), где заболеваемость достигает 6-8 случаев на 100 тыс. населения и Север европейской части России - Архангельская и Мурманская области, где заболеваемость составляет 3-6 случаев на 100 тыс. населения (84, 48,49). Среди заболевших БГМ во всех странах и регионах преобладают дети в возрасте до 5 лет, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями детей этого возраста, индивидуальными особенностями иммунологического профиля детского организма и особой восприимчивостью детей к любым инфекционным агентам. Известно, что более 90% ГМ и около 50% ММ регистрируют у детей до 5 лет, в то время

как ПМ, в основном, регистрируются у взрослых, у детей - в единичных случаях (9, 62, 87, 81, 100, 133, 111).

Клиника БГМ у детей характеризуется сочетанием общеинфекционного и менингеального синдромов с общемозговыми симптомами, отражающими реакцию нервной системы на интоксикацию, отёк мозга, воспаление мозговых оболочек и нарушение ликвородинамики, а нередко и очаговыми симптомами поражения ЦНС (78, 83, 35, 48). Клиническая картина заболевания во многом определяется этиологией возбудителя и возрастом больного. У детей клиническая картина БГМ имеет особенности с преобладанием частоты осложнений и молниеносного течения, однако детальный анализ клинических проявлений именно у детей раннего возраста в доступной литературе имеет фрагментарный характер. В то же время именно дети до 3-х лет наиболее подвержены к заболеванию БГМ, имеют преимущественно тяжёлое течение и высокую летальность (19). Этому способствуют анатомо-физиологические особенности детей раннего возраста: недостаточность иммунных реакций, незрелость коры головного мозга, неполная миелинизация нервных волокон, повышенная проницаемость гематоэнцефалического барьера и гидрофильность мозговой ткани, тонкость мозговых оболочек, богатых сосудами и клетками, лабильность обменных процессов, слабость тормозных механизмов и выраженная склонность к генерализации возбуждения у детей, физиологическая симпатикотония, предрасполагающие к гиперэргическим реакциям и быстрой генерализации инфекционного процесса (85, 57, 7). Чем младше пациент, тем менее специфичны проявления болезни. Кроме того, период первых 5 лет жизни ознаменован для ребёнка естественным прохождением критических этапов становления иммунитета. Выделяют следующие этапы и их характеристики (88, 20, 93, 67, 7, 99).

1 этап - период новорожденности характеризуется высоким уровнем «не обученных» и функционально незрелых лимфоцитов (преимущественно Т-лимфоцитов), их низкой пролиферационной активностью и инертной

мобилизацией из кровеносного русла при контакте с антигеном; слабым синтезом интерлейкина 2 (!Ь-2), интерферонов альфа, гамма , ГЬ-4; сниженным количеством рецепторов для цитокинов ГЬ-2, ^-6, TNF-а, Ш№у. В-лимфоциты способны синтезировать только иммуноглобулины М и не дифференцируются в клетки памяти, гуморальный иммунитет полностью зависит от спектра и количества материнских антител. В-клетки обладают повышенной реактивностью к сигналам апоптоза. Новорожденным свойственны высокая активность системы мононуклеаров, бурное нарастание титра ГЬ-1 и Т№-а при развитии воспалительного процесса и септического шока. Во время развития инфекционного процесса резко усиливается и протекает бесконтрольно перекисное окисление липидов, что снижает синтез даже незрелых а- и у-ЮТ. Для новорожденных характерно низкое содержание местных неспецифических факторов защиты (лизоцима, пропердина, лактоферрина, сывороточной и секреторной фракций иммуноглобулина A).

2 этап - 3-6 месяцев жизни: характерно сохранение диспропорции между высоким неэффективным лимфоцитозом и низкой активностью скудного пула клеточного звена иммунитета; развитие физиологической гипогаммаглобулинемии на фоне катаболизма материнских антител при низком уровне синтеза собственных иммуноглобулинов; первичный иммунный ответ заканчивается синтезом только иммуноглобулина М (при вакцинации в этом возрасте только 2-3 введение вакцины позволяет добиться синтеза иммуноглобулина G и формирования клеток памяти). Сохраняется слабая местная защита слизистых (преобладает гипо-^Аемия) при старте развития лимфоидных образований. Для этого возраста характерна манифестация тяжёлых комбинированных первичных иммунодефицитов, высокая чувствительность детей к вирусным инфекциям и протекание многих инфекций в полиэтиологичном режиме, что значительно маскирует клиническую картину, удлиняет срок заболевания, отягощает его течение и исход, провоцирует транзиторный иммунодефицит.

3 этап - 1-2 годы жизни: в этот период происходит трансмиссия с ТЫ на ^2 схему иммунитета, дифференцировка клонов В-лимфоцитов, синтезирующих преимущественно иммуноглобулин G 1 и 3 подклассов, со слабой выработкой основного - 2 подкласса. Сохраняется сниженная выработка факторов местного иммунитета. Отмечается повышение выработки иммуноглобулина Е, манифестация пищевой сенсибилизации и иной аллергопатологии; формирование носоглоточного лимфоидного кольца (с преобладанием глоточных миндалин и риском развития аденоидов). Для детей этого возрастного периода характерны проявления минорных аномалий иммунитета, наивысшая чувствительность к пневмококку и гемофильной инфекции, склонность к рецидивирующим вирусно-бактериальным инфекциям.

4 этап - 4-6 годы жизни: завершение формирования клонов специфических Т- и В-лимфоцитов, «второй перекрёст» содержания лимфоцитов и нейтрофилов. Сохраняется несколько меньшее содержание иммуноглобулина А, по сравнению со взрослыми (а на фоне предыдущих рецидивирующих острых инфекций - замедленное пополнение ресурсов факторов местного иммунитета). Под воздействием рецидивирующих респираторных инфекций носоглоточный эпителий трансформируется в лимфоэпителиальный синцитий с нарушенными элиминационными и иммунологическими свойствами. В этом возрасте происходит первый пик формирования хронических заболеваний; высока частота реализации атопических, аутоиммунных заболеваний и «поздних» иммунодефицитов. Главенство соматотропного гормона в этот период ростового скачка (фаза «ростового округления») снижает синтез иммунологически значимых тимических, стероидных и тиреоидных гормонов. Исследованиями Рычковой О.А. (2010 г.) установлено, что у детей до 3 лет генерализованные формы менингококковой инфекции (ГФМИ) чаще вызывались менингококками серогруппы В, у школьников и подростков - серогруппы С, у лиц молодого возраста -серогруппы А. У детей раннего возраста

преобладает смешанная форма МИ, у детей 4-10 лет - ММ, у подростков с одинаковой частотой регистрировались смешанные формы и ММ. При этом среди ГФМИ гипертоксические формы наиболее часто регистрировались у детей 1-3лет (36,5%), преобладая у детей в возрасте до 1 года (35,3%), сопровождаясь явлениями септического шока (СШ), а у детей дошкольного возраста и у подростков с одинаковой частотой регистрировалось и развитие отека головного мозга (ОГМ). Также выявлено, что для детей до года клинические проявления ММ характеризуются сочетанием клинических проявлений общеинфекционного синдрома в 100% случаев, с нарушениями сознания в виде оглушенности в половине случаев, судорогами в 42%. Резидуальные последствия при ММ достаточно редки (2-10%) и наблюдаются, в основном, у детей младшего возраста. Почти у половины переболевших определяются функциональные расстройства ЦНС в виде цереброастенического и неврозоподобного синдромов, возможно развитие гидроцефалии, синдрома внутричерепной гипертензии (ВЧГ), эпилепсии, нейросенсорной тугоухости, диэнцефального синдрома, синдрома вегетативно-висцеральной дисфункции. Анализ летальных исходов детей от МИ показал, что основной причиной смерти является СШ, при этом в 20-30% случаев отмечается также и ОГМ. При наличии выраженного менингита (811,6% случаев) причиной смерти является ОГМ и вклинение ствола мозга в большое затылочное отверстие (79, 16, 74, 14, 100). Летальность составляет 1,5-5%. В литературе морфологические изменения при МИ описаны у детей в целом, у детей раннего возраста - фрагментарно. Известно, что поражение оболочек мозга при ММ серозно-геморрагическое. Кровоизлияния в оболочки, субарахноидальное пространство и частично в подлежащую субпиальную зону коры головного мозга обнаруживаются во всех случаях. Пораженными оказываются мелкие артерии и артериолы мягких мозговых оболочек (ММО), в которых отмечаются незначительная десквамация эндотелия и его набухание. Деструкция стенки отсутствует (54, 14). Тогда как морфология ПМ детально отражена у взрослых, а у детей описаны

осложнения в виде церебрального венозного тромбоза, артериита средней мозговой артерии, вентрикулита, субдурального выпота (СДВ), что в конечном итоге определяет тяжесть и частоту неврологических последствий у большинства заболевших (14, 9, 109, 121). При ПМ у детей старшего возраста в ММО описано массивное выпадение фибрина, а в микрососудах -деструкция с мукоидным набуханием и отложением фибрина, в коре - очаги некроза (инфаркта) (54, 8, 14, 109, 127, 104).

Также известно, что ГМ встречаются преимущественно у детей в возрасте до 3 лет (2/3 больных), реже - у новорожденных и детей старше 5 лет. Более чем в половине случаев ГМ развиваются подостро. Менингеальные и общемозговые симптомы часто появляются на 2-5 дни болезни, в 6,8% случаев наблюдаются диспептические явления в связи с чем более 50% больных госпитализируются в относительно поздние сроки, в 54,4% случаев - в непрофильные стационары (78, 13). Течение заболевания характеризуется длительностью, многоволновостью, связанных с наличием параменингеальных очагов гемофильной инфекции. Часто отмечается затяжная санация ЦСЖ, требующая повторных курсов антибактериальной терапии. Известно, что неосложненное течением ГМ чаще отмечается у детей старше 3 лет, однако, детальный анализ особенностей клинического течения ГМ у детей до года, в возрасте 1 -2лет и 2-3 лет в литературе отсутствует. Остаточный неврологический дефицит при ГМ отмечается у 2040% в виде эпилепсии, парезов, лобно-мозжечковой атаксии. Глухота возникает у 5-9% переболевших детей (79, 124, 130, 95, 123, 11, 131). Летальность составляет 3-12%. По данным Насырова Р.А.(2005) при ГМ у детей разного возраста в ММО в первые 1 -2 дня определяются очаги кровоизлияний, разволокнение, утолщение стенки артериол, формирование эритроцитарных тромбов, затем через 2 недели - фибриновых тромбов. На 1 -2 неделе заболевания выявляются массивные поля некрозов с формированием через 2 недели от начала заболевания обширных зон инфарктов, кровоизлияний в демаркационной зоне. Однако, не уточнены

морфологические аспекты ГМ у детей в возрасте до 1 года, 1 -2 лет, 2-3лет, не изучена роль клеточных реакций ЦСЖ в патогенезе повреждения сосудистой системы и вещества головного мозга.

1.2. Роль цереброспинальной жидкости в диагностике бактериальных

гнойных менингитов Основой диагностики БГМ является исследование ликвора. Ликвор -

прозрачная жидкость, заполняющая полости желудочков мозга,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иващенко Ирина Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова И.А. Практические подходы к лечению бактериальных

менингитов / И.А. Александрова, В.Б. Белобородов, Ю.В. Лобзин // Антибиотики и химиотерапия. - 2007. - Т. 52, №3. - С.3-21.

2. Алексеева Л.А. Способ прогнозирования течения и исходов бактериальных гнойных менингитов у детей /Л.А. Алексеева, М.Н. Сорокина, В.В. Карасев // Патент №2141668, зарегистрирован 20 ноября 1999 г.

3. Алексеева Л.А. Значение белков и пептидов цереброспинальной жидкости в клинической лабораторной диагностике и патогенезе нейроинфекционных заболеваний у детей: автореф. дис.... докт. биол. наук / СПб., 2003. - с.34.

4. Алексеева Л.А. Диагностическое значение белков острой фазы в цереброспинальной жидкости детей с нейроинфекционными заболеваниями / Л. А. Алексеева, Н. В. Скрипченко, Т. В. Бессонова // Журнал инфектологии. -2010. - Т2, №2. - С.28-34.

5. Ахметсафин А.Н. Исторический очерк изучения ликвора / Arthur Akhmetsafin // 2002. Copyright.

6. Баранов А.А. Детские болезни: учебник / Под ред. А.А. Баранова. - 2-е изд., испр. и доп.// - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - с. 880.

7. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология - М.: «Триада-Х» - 2011. - С.9-41, 337-401.

8. Белошицкий Г.В. Лекарственная устойчивость пневмококков, выделенных из спинномозговой жидкости и крови больных менингитами /

Г.В. Белошицкий, И.С. Королева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - №3 - С.32-36.

9. Белошицкий Г.В. Клинико-эпидемиологические особенности пневмококковых менингитов / Г.В. Белошицкий, И.С. Королева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2007. - №2 - С.20-23.

10. Белошицкий Г.В. Актуальные проблемы профилактики пневмококковых менингитов в Российской Федерации / Г.В. Белошицкий, И.С. Королева // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010. - №2. - С.57-60.

11. Белошицкий Г.В. Эпидемиологическая характеристика пневмококкового менингита в Российской Федерации в 2011г. / Г.В. Белошицкий,

И.С. Королева // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - №2 - С.32-35.

12. Богайчук Е.А. Снижение количества CD-34 лимфоцитов при тяжелых формах бактериальных менингитов / Е.А Богайчук, М.В Пешикова,

Т.М. Бабик // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. -№4. - С. 93-93.

13. Венгеров Ю.Я. Клиника, диагностика и лечение Hib-менингита у детей / Ю.Я. Венгеров, М.В. Нагибина, Э.П. Богатырева и др. // Инфекционные болезни. - 2007.- Т. 5., №4. - С. 32-36.

14. Венгеров Ю.Я. Пневмококковый менингит. Проблема высокой летальности / Ю. Я. Венгеров, М. В. Нагибина, Е. П. Михалинова и соавт. // Лечащий врач. - 2013. - №5.

15. Возрастные аспекты бактериальных гнойных менингитов у детей: учебное пособие для врачей / Н.В. Скрипченко, А.А. Вильниц, М.В. Иванова, Г.П. Иванова, Е.Ю. Горелик, Н.Ф. Пульман, В.В. Карасев, В.Н. Команцев, Л.А. Алексеева, Т.В. Бессонова, О.И. Юркевич // - СПб., 2011. - с.13.

16. Гульман Л.А. Клинико-эпидемиологическая характеристика и анализ причин летальных исходов при менингококковой инфекции у детей / Л.А. Гульман. Г.П. Мартынова, Т.С. Крившиц // Детские инфекции. - 2007. - №1. -С.72-74.

17. Данилов Д.Е. Провоспалительные цитокины и фактор некроза опухолей при гнойных менингитах / Д.Е. Данилов, И.А. Карпов, Л.П. Титов // Белорус. мед. журн. - 2003. - № 5. - С.61-65.

18. Егорова Е.С. Характеристика сосудистых нарушений при нейроинфекциях у детей / Е.С. Егорова, Н.В. Скрипченко Н.В.,

Т.Н. Трофимова и соавт. // Материалы XVII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» и научно-практической конференции неврологов. - СПб. - 2009. - С.33-34.

19. Ершова И.Б. Клинико-патогенетические особенности и лечение менингитов у детей первого года жизни / И.Б. Ершова, Н.П. Скородумова // 2004.- http://medolina.ru

20. Железникова Г.Ф. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова, Н.Е. Монахова // - СПб.:Фолиант, 2007.-С.7-44, С. 199-242.

21. Железникова Г.Ф. Цитокины в диагностике и прогнозе течения инфекций // Нейроиммунология. - 2008. - Т.6., № 3-4. - С. 9-17.

22. Железникова Г.Ф. Иммунный ответ в патогенезе инфекций у детей / Г.Ф. Железникова, В.В. Иванова // Материалы научно-практической конференции «Старые» и «Новые» инфекции у детей в современных условиях. -2011. -С.128-134.

23. Жуков В.В. Анатомия нервной системы. Учебное пособие. Калининградский университет / В.В. Жуков, Е.В. Пономарева // Калиниград., 1998. - с.88.

24. Зверева В.В. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: том 2: учебник / Под ред. В.В. Зверева, М.Н. Бойченко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010 - с.448.

25. Зубик Т.М. Интенсивная терапия инфекционных больных. Руководство для врачей / Т.М. Зубик, К.В. Жданов, А.Ю. Ковеленов // - СПб.:«Элби-СПб», 2010.- с.304.

26. Иванова М.В. Современные аспекты бактериально-грибковых менингитов у детей (клиника и лечение) / М.В. Иванова, Н.В. Скрипченко, А.А. Вильниц // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009 - №6 -С.42-44.

27. Иванова М.В. Эпидемиология бактериальных гнойных менингитов у де тей: опыт Санкт-Петербурга / М.В. Иванова, А.А. Вильниц // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010 - №6 - С.52-54.

28. Карасев В.В. Клинико-патогенетическое значение белково-пептидных компонентов цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей: Диссертация канд.... мед. наук / СПб., 2002 - с.118.

29. Карев В.Е. Возможности иммуноцитохимического фенотипирования клеток цереброспинальной жидкости при бактериальных гнойных менингитах у детей / В.Е. Карев, Н.В. Скрипченко, И.А. Иващенко и соавт. // Журнал инфектологии. - 2013.- Т5, №4. - С.60-63

30. Кветная А.С. Микробиологические аспекты бактериальных гнойных менингитов у детей / А.С. Кветная, Л.И. Железова, М.О. Волкова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009. - №6 - С.38-41.

31. Королева И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты: рук. по лабораторной диагностике / И.С. Королева, Г.В. Белошицкий; под ред. В.И. Покровского. - М: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - с. 112.

32. Королева И.С. Эпидемиологическая характеристика пневмококкового менингита у детей в возрасте до 6 лет в Российской Федерации /

И.С. Королева, Г.В. Белошицкий // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2012. - №1. - С.18-21.

33. Королева И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты: десятилетнее эпидемиологическое наблюдение / И.С. Королева, Г.В. Белошицкий, М.А. Королева и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - №2 - С.15-20.

34. Костюкова Н.Н. От безвредного носительства к гнойному менингиту / Н.Н. Костюкова, В.А. Бехало // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - №2 - С.46-52.

35. Кудин А. П. Бактериальные менингиты у детей: учеб. пособие /

А. П. Кудин, А. А. Астапов, Г. В. Барановская // Минск: АСАР, 2009. - с. 53.

36. Лагерева Ю.Г. Содержание ^1-, Th2-, ^17-, TREG- лимфоцитов у детей разных возрастов / Ю.Г. Лагерева, С.В. Меньшиков, Я.Б. Бейкин и др.// Вестник Уральской академической медицинской науки. - 2012. - № 4. -

С. 47-48.

37. Лобзин Ю.В. Диагностическое и прогностическое значение определения десквамированных эндотелиальных клеток в цереброспинальной жидкости больных бактериальными менингитами / Ю.В. Лобзин, В.В. Пилипенко, В.В. Клур и др. // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8., № 2. - С. 36-41.

38. Лобзин Ю.В. Руководство по инфекционным болезням / под. редакцией з.д.н., академика РАМН. проф. Ю.В. Лобзина и проф. К.В. Жданова // -СПб: Фолиант, 2011. - С. 507-518.

39. Лобзин Ю.В. Цитокинотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей / Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова и др. // Журнал Неврология и нейрохирургия детского возраста. - 2011. - №4. - С. 39-48.

40. Мазаева Е.М. Клинико-лабораторная характеристика интратекального гомеостаза при нейроинфекциях у детей: Диссертация канд... мед. наук / СПб., 2014. - с.110.

41. Мазаева Е.М. Клинико-ликворологические различия при серозных и гнойных менингитах у детей разного возраста / Е.М. Мазаева,

Л.А. Алексеева, Н.В.Скрипченко и др. // Детские инфекции. - 2014. - Т. 13., № 1. - С. 61-64.

42. Мазанкова Л.Н. Особенности продукции цитокинов при менингококковой инфекции у детей / Л.Н. Мазанкова, Наср Мохсен Абдульхамид, Г. Д. Гусева и др. // Детские инфекции. - 2010.- №1. - С.17-22.

43. Мазанкова Л.Н. Клинико-иммунологическая характеристика менингита гемофильной этиологии / Л.Н. Мазанкова, Наср Мохсен Абдульхамид,

Г.В. Крючкова и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2010. - Т. 55., № 3. - С. 100-105.

44. Макаров А.Ю. Клиническая ликворология // Л. Медицина, 1984. - с. 215.

45. Макаров А. Ю. Клиническая неврология. Избранное // СПб.: СпбИУВЭК, 2006. - с.248.

46. Макаров А.Ю. Достижения и проблемы современной клинической ликворологии. // Неврологический журнал. - 2009. - №2. - С. 4-10.

47. Макарова Т.Е. Дифференциальная диагностика бактериальных гнойных менингитов у детей / Т.Е. Макарова, В.П. Молочный, Н.Ф. Головкова и др. // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2011. - №18. - С.65-70.

48. Макарова Т. Е. Значение балльной оценки клинических синдромов при бактериальных гнойных менингитах у детей / Т. Е. Макарова,

B. П. Молочный // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - Т. 2. -

C.51-56.

49. Макарова Т.Е. Научное обоснование патогенетической терапии бактериальных гнойных менингитов у детей: Автореф. дис.... докт. мед. наук /Хабаровск, 2012. - с.46.

50. Малашихия, Ю.А. Мозг — орган и дирижер иммунной системы / Ю.А. Малашихия, Р.И. Сепиашвили // Нейроиммунопатология: Тез. докл. Всерос. конф. 12-13 октября 1999 г.;г. Москва. - М., 1999. - С. 51-52.

51. Миронова И.И. Общеклинические исследования: моча, кал, ликвор, эякулят/ И.И. Миронова, Л.А. Романова, В.В. Долгов // Тверь: ООО "Издательство "Триада". - 2005. - с.301.

52. Молочный В. П. Нейроспецифическая енолаза и глиофибрилярный кислый протеин крови и цереброспинальной жидкости как маркер повреждения ткани мозга при бактериальных гнойных менингитах у детей / В. П. Молочный, Т. Е. Макарова, Н.Ф. Головкова и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С.48-51.

53. Наср Мохсен Абдульхамид Клинико-иммунологические особенности и интерферонотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей. Автореф. дисс.. кан. мед. наук / Москва, 2010. - с.-23.

54. Насыров Р.А. Патоморфогенез бактериальных гнойных менингитов у детей / Р.А. Насыров, М.В. Маньков // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2005.- №3. - С.59-61

55. Одинак М. М. Повреждение и защита гематоэнцефалического барьера при ишемии / М.М. Одинак, И.А. Вознюк // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. H.H. Петрищева. - СПб.:

Изд-во СПбГМУ, 2003. - С. 146-171.

56. Пальчик А.Б. Введение в неврологию развития. СПб.: ООО «Издательско-полиграфическая компания «Коста», 2007. - С. 19-55.

57. Пальчик А.Б. Неврология недоношенных детей / А.Б. Пальчик, Л.А. Федорова, А.Е. Понятишин // М.: МЕДпресс-информ, 2010. - с.376.

58. Пафифова А.С. Клеточные реакции ликвора при гнойных менингитах у детей. Автореф. дис.... канд. мед. наук / СПб., 1993. - с.22.

59. Петров С.В. Руководство по иммуноцитохимической диагностике опухолей. Издание 3-е дополненное и переработанное. / Под редакцией

С.В. Петрова, Н.Т. Райхлина // Казань: РИЦ «Титул», 2004. - С.14-37.

60. Пикалюк В.С. Ликвор как гуморальная среда организма. Монография/ В.С. Пикалюк, Е.Ю. Бессалова, В.В. Ткач (мл.) и др. // Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2010. - с.192.

61. Пилипенко В.В. Бактериальные гнойные менингиты (клинико-лабораторная характеристика и патогенетические предикторы тяжелых форм заболеваний) Автореф. дис.. докт. мед. наук / СПб., 2011. - с.32.

62. Платонов А.Е. Заболеваемость гнойными менингитами у детей в возрасте до 5 лет в регионах России / А.Е.Платонов, М.К. Николаев // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2007. - №3. - С.10-17.

63. Поздеев О. К. Медицинская микробиология / Под ред. В. И. Покровского. 2-е изд., испр. // М.: Геотар-Мед., 2004. - с.766.

64. Покровский В.М. Физиология человека. / Учебник под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько // М.: Медицина. - 2003. - с.656.

65. Привес М.Г. Анатомия человека / М.Г. Привес, Н.К. Лысенков,

B.И. Бушкович// -Издательский дом СПбМАПО, 2004. - с.720.

66. Ртищев А.Ю. Проблема менингококковой инфекции у детей: пути ее решения / А.Ю. Ртищев, О.В. Шамшева // Детские инфекции. - 2009. - №3. -

C.31-35.

67. Рычкова О.А. Дисфункция иммунной системы в патогенезе развития осложнений менингококковой инфекции у детей / О.А. Рычкова,

Н.В. Скрипченко, Э.А Кашуба // Инфекционные болезни. - 2009. - Том7.,№2.

- С.32-37.

68. Рычкова О.А. Возрастные аспекты менингококковой инфекции у детей / О.А. Рычкова, Э.А Кашуба, М.Д. Орлов // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2010. - №3. - С.37-43.

69. Рычкова О.А. Иммунологические особенности течения генерализованных форм менингококковой инфекции у детей первого года жизни /

О.А. Рычкова, Н.В. Скрипченко, Э.А Кашуба и др. // Материалы научно-практической конференции «Старые» и «Новые» инфекции у детей в современных условиях. - 2011. - С.246-252.

70. Сапин М.Р. Анатомия человека в 2 т. / под ред. проф. М.Р. Сапина. // М.: Медицина, 2001. - с.640.

71. Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека в 4 т. / Р.Д. Синельников, Я.Р. Синельников // М.: Медицина, 1996. - Т.4. - с.320.

72. Скоромец А.А. Нервные болезни 5-ое издание: ученое пособие / А.А. Скоромец, А.П. Скоромец, Т. А. Скоромец // М.: МЕДпресс-информ, 2012. -с.560.

73. Скрипченко Н.В. Инфекционные заболевания нервной системы у детей: проблемы, поиски, решения // Нейроиммунология. - 2004. - Т. 2., № 1. - С. 12

- 20.

74. Скрипченко Н.В. Анализ и уроки летальных исходов менингококковой инфекции у детей / Н.В. Скрипченко, А.А. Вильниц, В.В. Карасев // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2009. - № 5. - С. 31-34.

75. Скрипченко Н.В. Практическое значение исследования ликвора при инфекционных заболеваниях нервной системы // Материалы научно-практической конференции «Старые» и «Новые» инфекции у детей в современных условиях. - 2011. - С.270-280.

76. Скрипченко Н.В. Цереброспинальная жидкость и перспективы ее изучения / Н.В. Скрипченко, Л.А. Алексеева, И.А. Иващенко,

Е.М. Кривошеенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2011.

- Т56,№6. С 88-97.

77. Солодовникова О.Н. Изменение активности нейтрофильных лейкоцитов крови и ликвора у детей, больных нейроинфекциями / О.Н. Солодовникова,

B.П. Молочный // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014., № 2. -

C. 41-45.

78. Сорокина М.Н. Бактериальные гнойные менингиты у детей раннего возраста / М.Н. Сорокина, Т.Н Трофимова, Т.В Злотникова // Неврология и нейрохирургия. - 2001., №1. - С.18-23.

79. Сорокина М.Н. Бактериальные гнойные менингиты у детей / М.Н. Сорокина, В.В. Иванова, Н.В. Скрипченко // М.: Медицина, 2003. - с.314.

80. Сосновский Е.А. Применение маркера протеина S-100 в диагностике и прогнозировании исходов лечения черепно-мозговой травмы Автореф. дис.. ..канд. мед. наук / Москва, 2014. - с. 22.

81. Спирихина Л.В. Бактериальные менингиты неменингококковой этиологии в Российской Федерации / Л.В. Спирихина, И.С. Королева, И.М. Закроева // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2013. - №2

- С.27-31.

82. Старченко А.А. Иммунная система головного мозга и цереброспинальной жидкости при нейрохирургической патологии / А.А. Старченко, В.А. Хилько, С.А. Комарец // Иммунология. - 2002. - № 4. - С. 250-254.

83. Тимченко В.Н. Инфекционные болезни у детей: учебник / под. ред. В. Н. Тимченко. - 2-е изд., испр. и доп.// СПб.: СпецЛит., 2001. - с.560.

84. Титова Л.В. Эпидемиология менингококковой инфекции в Архангельской области / Л.В. Титова , О.В. Самодова , Р.В. Бузинов и др. // Журнал сети сотрудничества по контролю за инфекционными заболеваниями в Северной и Восточной Европе. - 2010. - С.10-16.

85. Трофимова Т.Н. Нейрорадиология / под редакцией Т.Н. Трофимовой // СПб.: Издательский дом СПбМАПО, 2005. - С.9-42.

86. Фридман А.П. Основы ликворологии. (Учение о жидкости мозга). Л.:

Медицина, 1971. - с.648.

87. Фролова Е.Я. Эпидемиологический мониторинг гемофильной инфекции типа В в Российской Федерации / Е.Я. Фролова, В.Н. Филатов // Журнал инфектологии, 2012 - Т. 4., № 2. - С.73-83.

88. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. - М., 2001. - С.204-223.

89. Харит С.М. Специфическая профилактика менингококковой инфекции. Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7., № 1. - С. 59-68.

90. Харченко Е.П. Иммунная уязвимость мозга / Е.П. Харченко,

М.Н. Клименко // Журнал Неврология и психиатрия . - 2007. - №1. - С. 68-77.

91. Цветанова Е.М. Ликворология. - Киев: Здоровя, 1986. - С.9-22.

92. Цинзерлинг В.А. Инфекционные поражения нервной системы /

В.А. Цинзерлинг , М.Н. Чухловина// СПб: Элби-СПб., 2011- С.9-29, 40- 45.

93. Щеплягина Л.А. Возрастные особенности иммунитета у детей /

Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова // Русский медицинский журнал. - 2009. -№23. -С. 564.

94. Эллиниди В.Н. Практическая иммуногистоцитохимия (практические рекомендации) / В.Н. Эллиниди, Н.В. Аникеева, Н.А. Максимова // ВЦЭРМ МЧС России, 2002. - с.35.

95. Ashwal S. Bacterial meningitis in children: current concepts of neurologic management / S.Ashwal et al. // Curr Prob Pediatr. - 2007. - №1. - Р.267-284.

96. Attia J. The rational clinical examination. Does this adult patient have acute meningitis. / J. Attia, R. Natala, D.J. Cook et al. //JAMA. - July 1999. - 282(2). -P.175-181. D0I:10.1001./jama. 282.2.175. PMID 10411200.

97. Boehm Т. MHC peptides and the sensory evaluation of genotype/ Т. Boehm, F. Zufall// Trends in Neurosciences. - 2006. - 29(2). - P. 100-107.

98. Brouwer М.С. Epidemiology, Diagnosis and Antimicrobal Treatment of Acute bacterial meningitis. Clin. mikrobial. - Rev.2010. - Vol.23(3). - P.467-492.

99. Cassimos D.S. Children with frequent infections: a proposal for a stepwise assessment and investigation of the immune system / D.S Cassimos, M.Liatsis,

A. Stogiannidou et al // Pediatr Allergy Immunolog. - 2010. - 21(3). - P.463-73.

ISSN: 1399-3038.

100. Chavez-Bueno S. Bacterial meningitis in children / S. Chavez-Bueno, G.N. Mc. Cracken // Pediatr. Clin. North Am. - 2005. - Vol. 52. - P. 795-810.

101. Claus H. Many carried meningococci lack the genes required for capsule synthesis and transport / H. Claus, M.C.J. Maiden, R. Maag, et al. // Microbilogy. -2002. - Vol.148. - P.1813-1819.

102. Coureuil M. Mechanism of meningeal invasion by Neisseria meningitides / M.Coureuil, O. Join-Lambert, H. Lecuyer et al.// Virulence. - 2012. - 3(2). - P. 164172.

103. Editors W.M. Infections of the central nervous system / W.M. Editors et al. // New York:Raven Press. - 2007. - P.937.

104. Edmond K. Global and regional risk of disabling sequelae from bacterial meningitis: a systematic review and meta-analysis / K. Edmond, A. Clark,

V.S. Korczakye et al. // Lancet Infect Dis. - 2010. - 10(5). - P.317-328.

105. Fida N.M. Serum concentrations of interleukin-1 alpha, interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in neonatal sepsis and meningitis / N.M. Fida, J.A. AL-Mughales, M.F. Fadelallah // Saudi Med J. - 2006. - 27 (10). - P.1508-14.

106. Hawkins B.T. The blood-brain barrier/ neurovascular unit in health disease / B.T. Hawkins, T.P. Davis // Pharmocol. Rev. - 2005. - №5. - P. 173-185.

107. Infante J.R. Level of S-100 and neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid from subjects with neurological pathologies / J.R Infante, A. Martínez, J. Ochoa et al.// Rev. Esp. Med. Nucl. -2003. - Jul-Aug. - 22(4). - P.238-43.

108. Janeway C.A. A trip through my life with an immunological theme. Annu. Rev. Immunol. - 2002. - 1. - P.28.

109. Kaplan S.L. Management of pneumococcal meningitis. Pediatr Infect Dis J. -2004. - Vol.21. - №6. - P.589-591.

110. Kepa L. Evaluation of cerebrospinal fluid S100B protein concentration in patients with purulent, bacterial meningitis - own observations / L. Kepa,

B. Oczko-Grzesik // Przegl Epidemiol. - 2013. - 67(3) - P.415-9, 525-8.

111. Kim K.S. Acute bacterial meningitis in infants and children. Lancet Infect Dis.

- 2010. - 10 - P.32-42.

112. Luce M.J. Physicians Should Administer Low-Dose Corticosteroids Selectively to Septic Patients until an Ongoing Trial Is Completed / M.J. Luce // Ann Intern Med. - 2004. - July 6. - Vol.41. - №1. - P.70-72.

113. Lu C.H. Community-acquired bacterial meningitis in adults: the epidemiology, timing of appropriate antimicrobial therapy, and prognostic factors / C.H. Lu, C.R. Huang, W.N. Chang // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2002. - Vol.104. -P. 352-358.

114. Michael C. Thigpen Bacterial Meningitis in the United States, 1998-2007 / Michael C.Thigpen, Cynthia G. Whitney, at al. // The new England journal of medicine. - 2011. - 364. - P.2016-2025.

115. Mook-Kanamori B.B. Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis / B.B Mook-Kanamori , M. Geldhoff , van der Poll T. et al. // Clin. Microbiol. Rev. - 2011. - 24(3) - P. - 557-591.

116. Nag Sukriti. The Blood-Brain Barrier: Biology and Research Protocols. Springer-Verlag New York, LLC Pub. - Nov. 2010. - 3 - 20. ISBN: 1607619377.

117. Nigrovic L. Effect of Antibiotic Pretreatment on Cerebrospinal Fluid Profiles of Children With Bacterial Meningitis / L. Nigrovic et all // Pediatrics. - 2008. -122. - P.726-730.

118. Nina M Van Sorge. Defense at the Border: The Blood-Brain Barrier versus Bacterial Foreigners / Nina M Van Sorge, Kelly S.Doran // Future Microbiol. -2012. - 7(3). - P. 383-394.

119. Mudhune S. Report on invasive disease and meningitis due to Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae from the network for surveillance of pneumococcal disease in the East African region / S. Mudhune, M. Wamae //

J. Infect. Dis. - 2009. - V.48 (Suppl. 2). - P.147-152.

120. Park J.W. Association between cerebrospinal fluid S100B protein and neuronal damage in patients with central nervous system infections / J.W. Park JW1, G.I. Suh, H.E. Shin // Yonsei Med J. - 2013 - May 1 - 54(3) - P. 567-71.

121. Pollard R. F. Pneumococcal meningitis in children: prognostic indicators and

outcome / R.F. Pollard, Pace D // Arch Dis Chil. - 2007. - Vol. 92. - P. 909-915.

122. Quagliarello V. Bacterial meningitis: pathogenesis, pathophysiology, and progress / V. Quagliarello, W.M. Scheld // N. Engi J. Med. - 2002. - Vol.327. -P.864-872.

123. Saez-Llorens X. Bacterial meningitis in children / X. Saez-Llorens, G.H. Mc. Cracken // Lancet 2009. - Vol.361 (9375). - P.2139-2148.

124. Scheld W.M. Pathophysiology of bacterial meningitis: mechanisms of neuronal injury / W.M. Scheld, U. Koedel, B. Nathan et al. // J. Infect Dis. - 2002. -Vol.186. - P. 225-533.

125. Stephens D.S. Biology and pathogenesis of the evolutionary successful, obligate human bacterium Neisseria meningitides / D.S. Stephens // Vaccine. -2009. - 27(Suppl 2): B71-B77.

126. Takashi Ichiyama. Mononuclear cell subpopulations in CSF and blood of children with bacterial meningitis / Takashi Ichiyama, Madoka Kajimoto, Takeshi Matsushige et al. // Journal of Infection. - 2009. - 58. - P. 28-31.

127. Thabet F. Pneumococcal meningitis mortality in children. Prognostic factors in a series of 73 cases / F. Thabet, S. Tilouche, F. Amri et al. // Arch de Pediatric. -2007. - 14. - P. 334-337.

128. Thigpen M. C. Bacterial meningitis in the United States, 1998-2007 /

M. C. Thigpen, C. G. Whitney, N. E. Messonnier et al. // The New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364. - Vol.21. - P.2016-2025.

129. Tunkel A.R. Cerebrospinal fluid shunt infections / A.R. Tunkel, B.A. Kauf man (eds.), G.L. Mandell et al. // Principles and Practice of Infectious Diseases. -6th ed. - Philadelphia. - 2005. - P. 1126-1132.

130. Van de Beek D. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis / D. Van de Beek, J. de Gans J., L.Spanjaard // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol.351. - Vol. 18. - P.1849-1859.

131. Vasiliki A Vasilopoulou. Prognostic Factors Related to Sequelae in Childhood Bacterial Meningitis / Vasiliki A Vasilopoulou et al. // Data from a Greek Meningitis Registry BMC Infectious Diseases. - 2011. - 11:214. Doi:

10.1186/1471-2334-11-214.

132. Virji M. Pathogenic Neisseriae: surface modulation, pathogenesis and infection control / M. Virji // Nature Reviews Microbiology. - 2009. - 7. - P.274-286.

133. Weisfelt M. Pneumococcal meningitis in adults: new approaches to management and prevention / M. Weisfelt, J. de Gans, T. van der Poll // Lancet Neurol. - 2006. - Vol.5 (4). - P.332-342.

134. Weisfelt M. Procoagulant and fibrinolytic activity in cerebrospinal fluid from adults with bacterial meningitis / М. Weisfelt et al. // Journ. of Infection. - 2007. -Vol. 54. Iss. 6. - P. 545-550.

135. Weisfelt M. Community-acquired bacterial meningitis in alcoholic patients / M. Weisfelt, J. de Gans, A. van der Ende et al. / PLoS One. - 2010. - Vol .5(2).

136. [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. - режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817003/?tool=pubmed/, свободный. WHO Health Report 2011-2013: www.who .int/gho/publications/world_health_statistiks/EN_WHS2011 _FuLL .pdf www.who.int/iris\bitstream/10665/82058/1/ WH0_HIS_HSI_13.1_eng.pdf; http://www.medscape.com.

137. Zhang L.Y. Diagnostic values of neopterin and S100b for central nervous system infections in children / L.Y Zhang , Y Li, M.F. Jin // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2014. - Apr. - 16(4) - P. 380-3.