Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.19, кандидат медицинских наук Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна

• Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна

СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Классификация и клинические проявления многоформной экссудативной эритемы.

1.2. Современные сведения о механизмах развития многоформной экссудативной эритемы.

1.3. Современные подходы к лечению многоформной экссудативной эритемы.

ГЛАВА 2. СОБСТВЕННЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И

ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Методы исследования.

2.2. Методика лечения больных многоформной экссудативной эритемой. .36 ГЛАВ АЗ. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ

ЭКССУДАТИВНОЙ ЭРИТЕМОЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ ПАНАВИРА.

4.1. Состояние регуляции иммунного ответа у больных многоформной экссудативной эритемой.

4.2. Влияние панавира на иммунологические показатели у больных многоформной экссудативной эритемой.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПАНАВИРА У БОЛЬНЫХ МНОГОФОРМНОЙ ЭКССУДАТИВНОЙ

ЭРИТЕМОЙ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование применения панавира в комплексной терапии больных многоформной экссудативной эритемой»

Проблема изучения механизмов развития, мониторинга, разработки новых эффективных методов лечения и профилактики хронических рецидивирующих дерматозов остается наиболее актуальной в современной дерматологии. К числу таких заболеваний, безусловно, можно отнести многоформную экссудативную эритему (МЭЭ), представляющую собой полиморфное заболевание, течение которого сопровождается поражением кожи, и слизистых оболочек, сезонностью высыпаний и нередко явлениями общей интоксикации (М.А. Самгин и соавт. 1990, Sanchis JM et al 2010, Herder V et al 2011, Ghosh SK et al 2011, Watanabe R et al 2011)

В структуре неспецифических воспалительных заболеваний многоформная экссудативная эритема занимает значительное место, и, по данным разных авторов, встречается в пределах от 8 до 19%. Экссудативная эритема поражает людей обоего пола, однако тяжелые формы заболевания встречаются в 2-3 раза чаще у мужчин, чем у женщин.

С позиции аллергологии МЭЭ представляет собой смешанную реакцию, имеющую черты гиперчувствительности как немедленного (ГНТ), так и замедленного (ГЗТ) типа. Черты ГНТ при МЭЭ: повышение общего IgE (реагиновые антитела) практически у всех пациентов и преобладание среди Т-хелперов клеток Th2 типа (М.В. Халдина 2004, П. Томас Хэбиф 2006), наличие в инфильтрате CD8+ цитотоксических лимфоцитов (Messina MF et al 2010, Sanchis JM. et al 2010, Gulati S. et al 2011), что роднит ее с аллергическим контактным дерматитом. К симптомам иммунокомплексной патологии при МЭЭ можно отнести: отложение IgM и СЗ-компонента комплемента в очагах поражения и обнаружение в крови иммунных комплексов с вирусом простого герпеса, являющегося одним из триггеров МЭЭ (Torchia D. et al 2011, Mikkelsen CS. et al 2011, Pak J. et al 2010, Rodríguez-Pazos L. 2011). Многие авторы полагают, что многоформная эритема вызывается цитотоксическим иммунным ответом, направленным против кератиноцитов, связанных с чужеродными вирусными или лекарственными антигенами (Ghosh SK. et al 2011, Vitiello M. et al 2011)

Таким образом, очевидно, что иммуногенез МЭЭ нуждается в дальнейшем детальном изучении. Лечение многоформной экссудативной эритемы до настоящего времени остается сложной проблемой. Используются препараты, обладающие местным и системным противовирусным, а также антибактериальным действием; широко применяются средства противовоспалительной направленности, не обеспечивающие в целом ряде случаев быстрого и стойкого клинического эффекта. Учитывая наличие выраженного аутоиммунного компонента в развитии данного заболевания, в настоящее время довольно часто используются препараты, обладающие иммуносупрессивным действием. С этой целью применяются кортикостероидные гормоны. Однако методы иммуносупрессивной терапии наряду с временным действием обладают целым рядом серьезных побочных действий и осложнений.

В связи с вышесказанным необходимость повышения эффективности лекарственной терапии этого дерматоза обосновывает целесообразность поиска новых методов иммуномодулирующей терапии.

Цель настоящего исследования: Патогенетически обосновать применение и оценить клинико-иммунологическую эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой.

В соответствии с целью работы нами были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ состояния цитокиновой системы у больных многоформной экссудативной эритемой в процессе применения панавира.

2. Исследовать динамику основных показателей фагоцитарно-макрофагальной системы, продукции оксида азота и молекул адгезии у больных многоформной экссудативной эритемой в процессе применения панавира.

3. Исследовать влияние панавира на интерфероновый статус и систему естественных клеток киллеров у больных многоформной экссудативной эритемой.

4. Изучить клиническую эффективность и безопасность применения панавира у больных многоформной экссудативной эритемой.

Научная новизна работы

У больных многоформной экссудативной эритемой выявлены иммунные нарушения, характеризующиеся дисбалансом в цитокиновом и интерфероновом статусе на фоне активации фагоцитарной системы, повышения уровня естественной цитотоксичности и продукции оксида азота. Восстановление межклеточной ассоциации, на фоне применения панавира, способствовало устранению диспропорции в цитокиновом профиле, приводило к нормализации уровня в периферической крови миграцию ингибирующего фактора (МИФ) и интерферона-у, обладающих иммунорегуляторным действием. Под влиянием панавира значительно снижались патологически высокие уровни функциональной активности естественных клеток киллеров и нейтрофильных гранулоцитов. Полученные иммунологические данные свидетельствовали о выраженном иммуномодулирующем влиянии панавира на состояние иммунного гомеостаза у больных многоформной экссудативной эритемой. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод лечения больных многоформной экссудативной эритемой препаратом панавир.

Научно-практическое значение работы.

Результаты проведенных исследований, выявившие стойкие нарушения системного иммунитета, позволили разработать патогенетически обоснованный подход к совершенствованию терапии больных с многоформной экссудативной эритемой. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных многоформной экссудативной эритемой, включающий применение панавира, отличается высокой клинической эффективностью, позволяющей добиться стойкого излечения у 95% больных. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического течения этого заболевания и могут быть использованы для контроля над эффективностью проводимой терапии.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова и кожного отделения 52 городской клинической больницы, в Московском научно-практическом центре дерматовенерологии и косметологии департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и апробированы на научных конференциях кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, в кожных отделениях 52 городской клинической больницы г. Москвы, в кожном отделении ФГУ РДКБ МЗ и СР РФ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 124 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований: собственные методы исследования и лечения, клиническая характеристика больных, динамика основных показателей иммунитета у больных под влиянием панавира, клиническая эффективность панавира у больных многоформной экссудативной эритемой, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, и списка литературы.

Указатель литературы насчитывает 179 источников, и включает 72 работы отечественных и 107 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 23 рисунками и содержит 33 таблицы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Возникновение и последующее течение многоформной экссудативной эритемы сопровождается дисбалансом в цитокиновом и интерфероновом статусе, характеризующимся повышенной продукцией МИФ и провоспалительных цитокинов, увеличением концентрации плазмина-макроглобулина, достоверном уменьшении продукции ИФН-у лейкоцитами на введение ФГА.

2. У больных многоформной экссудативной эритемой выявлено повышение функционально-метаболической активности нейтрофилов, продукции оксида азота и естественной цитотоксичности на фоне значительного роста мембранных форм молекул адгезии.

3. Метод комплексного лечения больных многоформной экссудативной эритемой, включающий применение панавира сочетает высокую клиническую эффективность с отсутствием побочных действий и осложнений.

4. Иммунокоррекция панавиром у больных многоформной экссудативной эритемой характеризуется нормализующим воздействием на состояние интерлейкинзависимой клеточной кооперации, интерферонового статуса, фагоцитарной системы и уменьшением избыточной миграции воспалительных клеток в область пораженной кожи.

Заключение диссертации по теме «Детская хирургия», Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Применение панавира у больных многоформной экссудативной эритемой способствовало оптимизации процессов интерлейкинзависимой клеточной кооперации, нормализуя уровень МИФ, соотношение провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1(3, ИЛ 12, ИЛ 17) и противовоспалительных (ИЛ 10) цитокинов на фоне снижения уровня плазмина-макроглобулина.

2. Терапия панавиром у больных многоформной экссудативной эритемой направлена на нормализацию функционально - метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов, снижение продукции оксида азота и повышение сывороточных концентраций растворимых антигенов 1САМ-1и 1САМ-3.

3.Панавир оказал модулирующее влияние на состояние системы интерферона, выражавшееся нормализацией индуцированной продукции ИФН-у, и процессы естественной цитотоксичности, снизив цитотоксический индекс.

4. Патогенетически обоснованный метод лечения, включающий применение панавира, отличается высокой кинической эффективностью, полным отсутствием побочных эффектов и осложнений, позволяет быстро купировать клинические проявления многоформной экссудативной эритемы, способствует значительному удлинению ремиссий, выраженному сокращению частоты, длительности и тяжести последующих рецидивов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

1. Для определения степени тяжести многоформной экссудативной эритемы, прогноза заболевания и тактики лечебных мероприятий рекомендуется учитывать характеристику триггерных факторов, частоту и длительность рецидивов заболевания, а также результаты иммунологических тестов к дифференцировочным и активационным маркерам иммунокомпетентных клеток.

2. Выявленная высокая клиническая эффективность панавира позволяет рекомендовать данный вид терапии при различных клинических вариантах течения многоформной экссудативной эритемы.

3. В процессе лечения панавиром больных МЭЭ рекомендуется мониторинг состояния цитокинового профиля, естественной цитотоксичности и системы интерферона.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кузьмук-Хрусталева, Дарья Юрьевна, 2012 год

1. Абрамова Е.И., Резникова Н.Л. Многоформная экссудативная эритема. //Вестник дерматологии и венерологии. 1972-№7- С.29-34

2. Азам В.В. Лечение больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологич., 2005- №3 -С. 61-63.

3. Азам В.В. Особенности течения и лечения больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с герпес-вирусной инфекцией, с учетом содержания провоспалительных цитокинов. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., -2005.-21 с.

4. Алиханов A.M. Совершенствование лечения больных многоформной эритемой на основе их клинико-иммунологического изучения. Дисс. канд. мед. наук. -М., 1986.- 149 с.

5. Альтмайер П. Терапевтический справочник по дерматологии и венерологии.- М., 2003 С.-.520-522, 1201-1203.

6. Бабюк К. И., Чепой Ф.М., Кэрэуш М.И. Диагностика и принципы лечения больных с синдромом Стивенса-Джонсона. // Здравоохранение. Кишинев, 1989.-№2.- С.41-43.

7. Банченко Г.В.,Терехова И.В., Хелипин при лечении заболеваний оболочки в полости рта. Профилактика и лечение стоматологических заболеваний: //Сб. науч. тр. Под ред. В.И. Куцевляк и др. Харьков, 1989.-С.34-37.

8. Боровский Е.В., Машкиллейсон А.Л. Заболевания слизистой оболочки полости рта и губ: //Рук-во для врачей. М., 2001.-С. 105-110, 189-195.

9. Борухович Д.Г. Опыт применения плазмафереза у больных тяжелыми формами рецидивирующего генитального герпеса. //Российский журнал кожных и вен. болезней, 2005-№3- С. 50-53

10. Бутов Ю.С. Кожные болезни и инфекции, передаваемые половым путем: //Рук-во для врачей. М.- 2002.-С.208-211.

11. Бухова В.П. Цитокиновый профиль у больных МЭЭ, ассоциируемой с герпесвирусной инфекцией. //Вестник дерматологии и венерологию. 2005-№3 с. 44-47.

12. Ванжа А.Ю., Леухин О.Н. Случай идиопатической многоформной эритемы при применении препарата Ламизила, //Актуальные вопросы дерматовенерологии Курск, 2000 -Вьп.З- С.21-23.

13. Возгомент О.В., Грязнов В.Н., Медведев С.Л. Опыт применения гемосорбции в интенсивной терапии синдрома Стивенса-Джонсона у ребенка. //Анестезиология и реаниматология. 1989-№6.- С.46-47.

14. Георгиева О., Петрова Н.// Дерматол. и венерол. (София). 1975.- № 1. С. 47-58.

15. Гусаренко Л.А. Случай синдрома Стивенса-Дженсона, развившегося за двумя абортивными атаками многоформной экссудативной эритемы. //Рос. журнал кожн. и вен. болезней. 1998.-№3.-С.63-66.

16. Езепчук Ю.В. //Патогенность как функция биомолекул. М.- Медицина-1985.-238 с.

17. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: элементы и Цитокины. //Иммунология. 1999.- №4.-С.8-13.

18. Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни: Справочник. М.- 1997 -С.139-140, 277-278, 327-328.

19. Иванов О.Л., Халдин A.A., Заборова В.А., Халдина М.В. Современный на синдром Роуэлла. //Росс, журнал кожн. и вен., болезней. 2003.- №.1.-С.20-22.

20. Иванов О.Л., Халдин A.A., Самгин М.А. и др. Рациональный выбор терапии простого герпеса //Учебное пособие.- М.- 2002.-20с

21. Иммунология инфекционного процесса: руководство для врачей (под ред. Покровского В.И., Гордиенко С.П., Литвинова В.И.). М. 1993. - 307 с.

22. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. //Руководство для врачей. СПб. : Изд-во "Лань" - 1999.- 192 с.

23. Каламкарян A.A., Самсонов В.А. О многоформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдром Лайелла) и их взаимоотношении. //Вести. Дерматологии и венерологии. 1980.- №3.-С. 36-42.

24. Клиническая иммунология и аллергология: в Зт. : перевод с нем. ( под. ред. Йегера). М. Медицина, 1990. - Т.1. - 527с.

25. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. Локальная иммунокоррекция цитокинами //Аллергология и клинич. иммунология. 1999. №1. - С. 64-71.

26. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Левченко В.А. Иммунокоррекция цитокинами. //Вестник РГМУ. -2002.- №3 (24).-С.6-11.

27. Ковальчук Л.В., Павлова К.С., Ганковская Л.В. //Иммунология. 2000.-№2-С.6-11.

28. Коновалова М.М., Гребенюк Е.М. Многоформная экссудативная эритема //Вестник дерматологии и венерологии. 1992 -№ 3 -С.20-25.

29. Королев Ю.Ф., Пильтиенко Л.Ф. Медикаментозные токсидермии. //Учеб.Пособие. Минск 1978 - С.34-47.

30. Королева Г.М. Случай многоформной экссудативной эритемы в практике врача-педиатра скорой медицинской помощи на догоспитальном этапе. //Актуальные вопросы клин, мед.: Материалы краев, науч.-практ. конф. в г. Комсомольске-на-Амуре. 1998 С.301-302.

31. Корсунская И.М., Тамразова О.Б. Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ). //Учебное пособие РМАПО.-М., 2001 С.3-9.

32. Кубанова A.A. Кожные болезни: Справочник. М., 1998 - С.90-93.

33. Кузовкова Т.В. Клинико-иммунологическая характеристика больных генитальным герпесом (клинической и субклинической формами): Вопросы терапии, профилактики рецедивов : дис. канд. мед. наук. Екатеринбург, 2000.- 152с.

34. Логинов A.C., Царегородцева Т.М., Зотина М.М. Иммунная система и болезни органов пищеварения // АМН СССР М. - Медицина - 1986. - 256с.

35. Лошкарев В.,Л., Юдина З.В. О клиническом течении многоформной экссудативной эритемы и синдроме Стивенсон-Джонсона. //Актуальные вопросы научно-практич. медицины: Материалы межобл. науч. конф. Орел, -1997 С.208-209.

36. Лыкина Т.А.Комплексная оценка эффективности методов иммунотерапии у больных различными формами крапивницы. Дис. канд.мед.наук, М.- 2005. -114с.

37. Манеров Ф.К., Макарец Б.Г., Борщикова Т.И., Двухжильное С.И. Плазмаферез в лечении синдромов Лайелла и Стивенса-Джонсона. //Актуальные вопросы вопросы медицины катастроф: Сб. тез. Докл. Всерос. науч.-конф,- Новосибирск, 1994.-С.51-52.

38. Машкилейсон А.Л. Лечение кожных болезней: Руководство для врачей. -М., 1999.-560с.

39. Машкиллейсон А.Л., Алиханов A.M. Анализ 100 случаев многоформной экссудативной эритемы, //Вестн. Дерматологии и вен. -1983 №11 - С. 4-8.

40. Машкиллейсон Л.Н. Частная дерматология: Рук-во для врачей М. -1965 -С.238-247.

41. Новиков Д.К., Новикова Е.М., Деркач Ю.Л., Новиков П.Д. Основы иммунокоррекции. — Витебск 1998 - С.206.

42. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. //Лекарственная аллергия. М. -2001-330 с.

43. Пальцев М.А., Иванов A.A. //Межклеточные взаимодействия. М. - 1995 - 224с.

44. Передерий В.Г., Бычкова Н.Г., Кривошей В.И. Случай многоформной экссудативной эритемы (клинико-иммунологическое исследование). //Врачебное дело 1991 - №9 - С.97-98.

45. Пильганчук А.Ф. Синдром Стивенса-Джонсона. //Врачебное дело -1991 .-№5 .-С. 102-103.

46. Попадинец В.А. Случай синдрома Стивенса-Джонсона. //Вестн. дерматологии и венерологии 1992 - №1 - С.49-50.

47. Попова JI.В. К вопросу этиологии, патогенеза и лечения многоформной экссудативной эритемы. Дис. канд. мед. наук Воронеж - 1975 -118 с.

48. Потекаев Н.С., Кочергин Н.Г. Кожные и венерические болезни. //Руководство М. - 1995 -Т-2 - С.110-113.

49. Русанова Т.А. Клинико-иммунологическая эффективность эфферентных методов в комплексном лечении атопического дерматита, дис. канд. мед. наук, М. 2006-118 с.

50. Рюмин Д.В., Шеварова В.Н. Эритема экссудативная многоформная. //Вестн. последипломного медицинского образования 2002 - №3 - С. 16-20.

51. Самгин М.А., Халдин A.A., Халдина М.В. Терапевтические возможности валтрекса (валацикловира) при простом герпесе и герпесассоциированной многоформной эритеме (обобщение пятилетнего опыта). //Вестник дерматологии и венерологии -2003 №4 - С.52-54.

52. Самгин М.А., Иванов О.Л., Кужелева С.А. Роль вируса простого герпеса в развитии многоформной экссудативной эритемы, //Клин. Мед.- 1990 т.68 -№3-С. 71-74.

53. Самгин М.А., Халдин A.A. Валтрекс в терапии больных многоформной экссудативной эритемой, ассоциированной с Herpes simplex. // Российский журнал кожных и венерических болезней 2000 - №2 - С.34-36.

54. Серова Р.И., Семенюк Т.А. Физиотерапия в комплексном лечении многоформной экссудативной эритемы. //Болезни пародонта и слизистой оболочки полости рта: Сб. науч. тр. М - 1988 - С.86-88.

55. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни. //Руководство для врачей М. - 1999 - т. 2 - С.58-61; т.1 - С.800-803.

56. Сосновский А.Т., Яговник Н.З., Белугина И.Н. Дерматологический справочник Минск, 2001 - С.342-346.

57. Суслов А.П., Головин В.П., Скворцов В.Т., Коронцвит Т.А. Скрининговый тест клеточной миграции из микрокультур ин витро //Иммунология. -1989. -№2. -С.73-76.

58. Томас П. Хэбиф Кожные болезни. Диагностика и лечение. М., <МЕДпресс-инфом> 2006 - С. 292-293.

59. Чижов Н.П., Смольская Т.Т., Байченко П.И. Клинические исследования переносимости и интерферониндуцирующей активности амексина. //Вопросы вирусологии, 1999 №5 - С.411-414.

60. Федоров С.М., Самсонов В.А., Селисский Г.Д., Бухова В.П., Адо В.А. Роль цитокинов в патогенезе дерматозов. //Вестник дерматологии и венерологии -1997 №2 - С. 16-18.

61. Федорович C.B. Синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона. //Здравоохр. Буларусии 1993 - №11 - С.62-64.

62. Фесенко И.П., Мохонько И.В. Случай синдрома Стивенса-Джонсона. //Врачебное дело 1990 - №2 - С.89-91.

63. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вулф К. и др. Дерматология: атлас-справочник. 1999 С.340-343, 598-603.

64. Хаитов P.M., Пинегин В. Л. Современные представления о защите организма от инфекции. // Иммунология 2000 - № 1 - С.61-64.

65. Халдин А.А. Изучение эффективности различных методов терапии больных рецидивирующим герпесом с использованием индуктора интерферона ридостима и рекомбинантного альфа-2-интерферона. Автореф. дис. канд. мед. наук. - M - 1995 - 19с.

66. Халдина М.В. Герпес-ассоциированная многоформная экссудативная эритема. Клиника, иммунология, диагностика, терапия, Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 2004 - 21 с.

67. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Неизвестная эпидемия: герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение). Смоленск - 1997 - 162с.

68. Хоменко Л.А., Сидельникова Л.Ф. Синдром Стивенса-Джонсона и его патогенетическая терапия и профилактика. //Стоматология: Респ. межвед. сб. -Киев 1989 - Вып.24 - С.67-69.

69. Цветкова Г.М., Мордовцева В.В., Вавилов A.M., Мордовцев В.Н. Патоморфология болезней кожи. //Руководство для врачей М. - 2003 -С.141-146.

70. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиново-антицитокиновой терапии. //Иммунология 1998 - №2 - С.36-40.

71. Ярилин А.А. Симбиотические взаимоотношения клеток иммунной системы. //Иммунология. 2001 - №4 - С. 16-21.

72. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. //Иммунология 1997 - №5 - С. 7-14.

73. Auquier-Dunant A. Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal ntcrolysis: results of an international prospective study. // Arch. Dermatol. 2002 -V.138 (8) - P. 1019-24.

74. Andrews E.R., Fleming R.W., Grisar Bis-basic-substited polycyclic aromatic compounds. Tilorane and related bis-basic ethers of fluorenone, fluorenol and fluorine. //J. Med. Chem. 1974 - Vol.17 - 4 - 882-886.

75. Aurelian L Herpes simplex virus (HSV)-associated erythema multiforme (НАЕМ): a viral disease with an autoimmune component. // Dermatol. Online -2003 -Feb. V.9 (1).-P.1215-1219.

76. Ayangco L. Erythema multiforme secondary to herpes simplex infection: a case report. // J. Periodontal.- 2001 -Jul.- V.72 (7) -P.953-957.

77. Ayango L., Rogers RS . Oral manifestation of erithema multiforme. //Dermatol. Clin. 2003 - Vol. 21 - P. 195-205.

78. Ashley R.L. Herpes simplex viruses types 1 and 2. In: Lennette E.H., Smith T.F. //Laboratory Diagnosis of Viral Infections. — New York: Marcel Dekker, 1999.-P. 489-513.

79. Beynon H.L., Davis K.A. Erythrocyte complement receptor type 1 and interection betwin immune complexes, neutrophils and endothelium. J. Immunol.-1994 Vol. 153 - P.3160-3167.

80. Brice S.L. Examination of non-involved skin, previously involved skin, and peripheral blood for herpes simplex virus DNA in patients with recurrent herpes-associated erythema multiforme. // J. Cutan. Pathol. -1994 -Oct. V. 21 - (5) -P.408-412.

81. Brice S.L. Detection of herpes simplex virus DNA in cutaneous lesions of erythema multiforme. //J. Invest. Dermatol. -1989 -Jul. V. 93 -(1) - P. 183-187.

82. Carrozzo M. Erythema multiforme. A heterogeneous pathologic phenotype // Minerva Stomatol.- 1999 -May. V. 48 - (5) - P.217-226.

83. Chen C.L. A study on Epstein-Barr virus in erythema multiforme. //Arch. Dermatol. Res. 1998 -Aug.- V. 290 - (8) - P.446-449.

84. Choy A.C. Virus induced erythema multiforme and Stevens-Johnson it syndrome. //Allergy Proc. 1995 - Jul-Aug. - V. 16 - (4) - P. 157-161.

85. Cohen DM. Cinnamon-induced oral erythema multiformelike sensitivity reaction. //I. Am. Dent. Assoc. -2000 -Jul.-V. 131 (7) -P.929-934.

86. Cohen PR. Herpes simplex virus-induced recurrent erythema multiforme. //J Gt Houst Dent. Soc. 1995 - Apr-May. - V. 66 - (9) -P. 17-18.

87. Conant M.A. Immunomodulatory therahy in the management of viral infection in patients with HIV infection. J. Acad. Dermatol.- 2000 Vol. 43 - P.27-31

88. Conejo-Mir JS. Thalidomide as elective treatment in persistent erythema multifbrme; report of two cases. // J. Drugs Dermatol. -2003 Jan. V.2 - (1) - P.40-44.

89. Cork M., Duff G. Interleukin-1. In: Luger T., Shwarz T. (Eds). //Epidermal growth factor and cytokines. New York, Marcel Dekker. -1993 P. 19-48.

90. Coursin D. B. Erythema multiforme // J.A.M.A., 1966.-V. 198.-P.I 13-116.

91. Czubkowska I. Erythema multiforme in children versus Stevens- Johnson syndrome. //Wiad. Lek. -2000. V. 53 - (1-2) - P. 43-48.

92. Darragh T.M. Identification of herpes simplex virus DNA in lesions of multiforme by the polymerase chain reaction. //J. Am. Acad. Dermatol. -1991 Jan. V. 24 - (1) - P.23-26.

93. Debet S.R., Hegmans J. et al. Enhanced production of biologically active interleukin-1 p by psoriatic epidermal cells ex vivo. // Eur. Immunol. -2000 -V25 -(6)-P. 1624-1630.

94. Drago F. Persistent erythema multiforme: report of two new cases and review of literature. // J. Am. Acad. Dermatol. 1995- Aug. V. 33 - (2 Pt 2) - P.366-369.

95. Elder J.T., Sartor C.I., Boman D.K. Interleukin-6 in psoriasis: expression and mitogenicity studies // Arch.Dermatol.res. 1993 V.284. - P.324-332.

96. Engeser P., Klimm H.D. Therapy of recurrent exudative erythema multiforme. Effectiveness of thalidomide-report of a case. //Fortschr. Med. -1999 May. -V. 117-(13).-P. 39-40.

97. Farthing P.M. Characteristics of the oral lesions in patients with cutaneous recurrent erythema multiforme. // J. Oral. Pathol. Med. 1995 Jan. - V.24 - (1) -P.9-13.

98. Feiwell M. Erythema multiforme. // Brit. Med. J. 1972 - V. 2 - P.570.

99. Forman R. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a review of 10 years' experience. // Drags Saf. -2002 -V. 25 (13) - P. 965-972.

100. Frederiksen MS, Brenoe E, Trier J. Eritema multiformeminor following vaccination with pediatric vaccines. //Scand. J. Infect. Dis. 2004 - vol. 36 -P.154-155.

101. García-Arpa M, Rodríguez-Vázquez M, Delgado Pórtela M, Vera Iglesias E. Erythema multiforme due to 5% imiquimod cream.// Actas Dermosifiliogr.- 2010 Jul; 101(6):551-2. Spanish.

102. Geraminejad P., Walling H.W. Severe erithema multiforme responding to interferon alfa. //J. of Americae academy of dermatology- 2006 Vol. 54 P. 18-21.

103. Ghosh SK. Erythema multiforme. Indian Pediatr- 2011 Sep; 48(9):747-8

104. Goldberg LH, Sperber J. Erythema multiforme due to herpes simplex: treatment with oral acyclovir. // South Med. J. 1986 Jun. -V. 79 -(6) - P. 757-759.

105. Griffits C.E. Immunological mechanism in psoriasis. //J.Eur.Acad.Dermatol. 1998-V.7.-P.29-31.

106. Gruenwald R., Levine S. Effect of tilorone on suscep tibiliti of mice to primary or secondary infection with Listeria monocytogenes. //Infect. Immun. 1976 Vol.13 - (6) -P.1613-1618.

107. Grimwood R. Complement deposition in the skin of patients with herpes-associated erythema multiforme. //J. Amer. Acad. Derm. 1983 -V. 9. P. 199-203.

108. Gulati S, Paljor HP, Mahajan R, Goel P. Erythema multiforme due to antitubercular drugs. Lung India. 2011 Jan- 28(l):76-77.

109. Howland W.W. Erythema multiforme: clinical, histopathologic, and immunologic study. // J. Am. Acad. Dermatol. 1984 -Mar. - V. 10 - (3) - P. 438446.

110. Huff J. C. Erythema multiforme. // Clin. Res. 1981 - V.29 - P. 599-602.

111. Huff J.C. Erythema multiforme. // Dermatol. Clin. 1985- Jan. V. 3(1) -P.141-152.

112. Huff J.C. Erythema multiforme: a critical review of characteristics, diagnostic criteria, and causes // J. Am. Acad. Bermatol. 1983 Jun. -V. 8 (6) - P.763-775

113. Huff J.C., Weston W.L. Recurrent erythema multiforme // Medicine 1989 May. - V. 68 - (3) - P. 133-140.

114. Huff JC Acyclovir for recurrent erythema multiforme caused by herpes simplex //J. Am. Acad. Dermatol. 1988 Jan. V. 18 - (1 pt 2) - P. 197-199.

115. Huff J.C. Therapy and prevention of erythema multiforme with acyclovir. //Semin Dermatol. 1988 Sep. V. 7 - (3) - P. 212-217.

116. Huff J.C. Erythema multiforme and latent herpes simplex infection, // Semin Dermatol.-1992 V.l 1 - (3) - P. 207-210.

117. Hwang Y. S., Spruance S.L. The epidemiology of uncommon herpes simplex virastype 1 infections, // Herpes Journal 1999. - V. 6 - (1) -P. 16-19.

118. Imafuku S. Expression of herpes simplex virus DNA fragments located in epidermal keratinocytes and germinative cells is associated with the development of erythema multiforme lesions. // J. Invest. Dermatol. 1997 Oct. - V. 109 - (4) -P. 550-556.

119. Isobe H. An association of acute herpes simplex hepatitis and erythema multiforme. // Am. J. Gastroenterol. 1994 Oct. - V. 89 - (10) - P. 1905.

120. James E., Rasmussen M.D. Erythema multiforme: A Practical Approach to Recent Advances. // Pediatric Derm. 2002 -V. 19. - (1) - P. 82.

121. Janeway Ch.A., Travers P. //Immunology. London, 1994. - P. 560. Jennifer L., Mac Gregor M.D. David Sorafenib-induced erithema multiforme. //J. of the americean Academy of dermatologu. - 2007 - Vol. 56 - (3) - P.527-528.

122. Jennifer M. Wells, Weedon D., James B. Muir. Erythema multiforme: A case with unusual histopathological features. // Austral. J. Derm. 2000. - V. 41. -iss. -(4) - P. 257.

123. Johnston G.A. Neonatal erythema multiforme major. //Gin. Exp. Dermatol. -2002 Nov. -V. 27 (8) - P. 661-664.

124. Kampgen E. Association of herpes simplex virus-induced erythema multiforme with the human leukocyte antigen DQw3. // Arch. Dermatol. 1988 Sep. -V. 124 (9)-P. 1372-1375.

125. Kate M. Petersen. Erythema Multiforme, Stevens Johnson syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis. // Phami. D. Pediatric. Dermat. 1998. -V.4 -(11)-P.1235-1238.

126. Katz J. Herpes simplex-associated erythema multiforme (НАЕМ): a clinical therapeutic dilemma. // Pediatr. Dent. 1999 Sep-Oct. - V. 21. - (6) - P.359-362.

127. Kokuba H., Imafaku S. Longitudinal study of a patient with herpes-simplex-virus associated erythema multiforme: viral gene expression and T cell repertoire usage. // Dermatology -1999. V. 198 - (3) - P. 233-242.

128. Komanduri K.V. Direct measurement of CD4+ and CD8+ T-cell responses to CMV in HIV-1-infected subjects. //Virology 2001 - (1) - P.459-470.

129. Leaute-Labreze C. Diagnosis, classification, and management of erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome, // Arch. Dis. Child. -2000 Oct.-V. 83 -(4) p. 347-352.

130. Leigh L. Recurrent and continuous erythema multiforme—a clinical and immunological study, //Clin. Exp. DermatoL 1985 - Vol. 10 - P. 58-67.

131. Lever W. F., Schaumburg-Lever G, Histopathology of the Skin -Philadelphia, 1975 P. 122-124.

132. Loche F., Schwarze H.P., Thedenat В., Carriere M. Eritema multiforme associated with hepatitis В immunization. //Clin. Exp. Dermatol. 2000 - Vol. 25 -P.167-168.

133. Lozada-Nur F. Oral erythema multiforme: clinical observations and treatment of 95 patients. // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. 1989 Jan. V. 67 - (1) - P. 36-40.

134. Lozada-Nur F., Shillitoe E.L. Erythema multiforme and herpes simplex virus. // J. Dent. Res. 1985- Jun. V. 64 - (6) - P, 930-931.

135. MacDonald A. Manegement and complication of HSV infection. //Brit.med. J.-1972-V.2-P.570.

136. Major P.P. Erythema multiforme associated with herpes labialis //Canad. Med. Ass. J. 1978, - V. 118. - P. 821-822.

137. McKenna K.E. Naevocentri.c erythema multiforme associated with herpes labialis. // Br. J. Dermatol.- 1999 Nov. -V. 141 (5) - P. 954-945.

138. Michele R., Lamoreux M.D., Marna R. Eritema multiforme. //Am. Famely Physician 2006 - Vol. 74 - P. 11.

139. Mikkelsen CS, Liljefred F, Mikkelsen DB. Erythema multiforme-like reaction to para-phenylenediamine. //Ugeskr Laeger- 2011 Jan 3;173(1):51-52.

140. Miura S. Detection of viral DNA within skin of healed recurrent herpes simplex infection and erythema muitiforme lesions. // J. Invest. Dermatol. -1992 Jan, V. 98 - (1) - P. 68-72.

141. Molnar I., Matulis M. Arthritis associated with recurrent erythema multiforme responding to oral acyclovir. // Clin. Rheumatol. -2002 Sep. -V. 21 (5) -P. 415417.

142. Okenfels N.M., Keim-Maas C., Funk R. Ethanol enhances the IFN-y, TGF-alpha and IL-6 secretion in psoriatic co-cultures. // Br.J.Dermatol. -1996. -V.135 -(5) P.746-751.

143. O'Farrell N., Tovey S.J. High cumulative incidence of genital herpes amongst HIV-1 seropositive heterosexuals in south London // Int. J. STD AIDS. 1994 -(5/6)-P. 415-418.

144. Onishi I, Kishimoto S. Erythema muitiforme after resolution of herpes zoster by acyclovir. // Eur. J. Dermatol. 2002 M.-Aug. - V. 12 - (4) - P. 370-372.

145. Orton P.H. Detection of a herpes simplex viral antigen in skin lesions of erythema multiforme. // Ann. Intern. Med. 1984 -Jul. - V. 101. - (1) -.P. 48-50.

146. Pindak F.F., Schmidt J.P., Girón P.T. Allen interferon levels and resistance to viral infections associated with selected interferon inducers. //Proc. Soc. Exp. Biol. And Med. 1971 Vol.138 - (1) - P.317-321.

147. Prais D. Varicella zoster virus infection associated with erythema multiforme in children. // Infection 2001- Jan-Feb. - V.29 - (1)- P. 37-39.

148. Rodríguez-Pazos L, Gómez-Bernal S, Montero I, Rodríguez-Granados M, Toribio J. Erythema multiforme photoinduced by paroxetine and herpes simplex virus. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2011 Aug; 27(4) :219-21.

149. Roujeau J. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis are severity variants of the same disease, which differs from erythema multiforme. //J. Dermatol. 1997 Nov. -V. 24 - (11) - P. 726-729.

150. Rzany B. Histopathological and epidemiological characteristics of patients with eiythema exudativum multiforme major, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. // Br. J. Dermatol. 1996 Jul. - V. 135 - ( 1) - P. 6-11.

151. Sakurai M. Erythema multiforme in children: unusual clinical with seasonal occurrence. // J. Dermatol. 1989 Oct. - V. 16 (5) - P.- 361-368.

152. Sanchis JM, Bagán JV, Gavaldá C, Murillo J, Diaz JM. Erythema multiforme: diagnosis, clinical manifestations and treatment in a retrospective study of 22 patients.// J Oral Pathol Med. 2010 Nov;39(10):747-752.

153. Sayama K Localization of perform in viral vesicles and erythema multiforme. // Dermatology -1994 V. 188 - (4) - P. 305-309.

154. Schofield J.K. Recurrent erythema multiforme: clinical features and treatment in a large series of patients. // Br. J. Dermatol. 1993 May. - V. 128 - (5) - P. 542545.

155. Schalock P.C., Brennick J.B., Dinulos J.C.H. Micoplasma pneumoniae infection associated with bullous erythema multiforme. //Academy of dermatologu. 2005 - V.52 - P.705-706.

156. Schalock P.C., Dinulos J.C.H. Micoplasma pneumonias-induced StevensJohnson syndrome without skin lesions: fact or fiction. //Academy of dermatologu. 2005 - V. - (52) - P.312-315.

157. Schofield J.K. Recurrent erythema multiforme: tissue typing in a large series of patients. //Br.J. Dermatol.- 1994 Oct.-V. 131 (4) - P. 532-535.

158. Seishima M., Oyama Z., Yamamura M. Eritema multiforme associated with cytomegalovirus infection in nonimmunosupressed patients. //Dermatology 2001 -V.-P.203, 299-302.

159. Shabahang L. Characteristics of adult outpatients with erythema multiforme.// Pak J Biol Sci. 2010 Nov 15; 13(22):1106-1109.

160. Singla R., Brodell R.T. Erythema multiforme due to herpes simplex virus. Recurring target lesions are the clue to diagnosis. // Postgrad Med. -.1999 Oct. V. 106-(5)-P. 151-154.

161. Stampien T.M., Schwartz R.A. Erythema multiforme. // Am. Fam. Physician. 1992 Oct.-V. 46 - (4) - P. 1171-1176.

162. Stevens A. M., Johnson F.C. Herpes. Vaccines for HSV. //Am. J. Dis. Child. -1922.-V. 24-P. 526- 533.

163. Tatnall F.M. A double-blind, placebo-controlled trial of continuous acyclovir therapy in recurrent eiythema multiforme. // Br. J. Dermatol. -1995 Feb. -V. 132 -(2) P. 267-270.

164. Torchia D, Romanelli P, Kerdel FA. Erythema multiforme and StevensJohnson syndrome/toxic epidermal necrolysis associated with lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 2011 Nov 17.

165. Torrelo A. Erythema multiforme in a neonate. // J. Am. Acad. Dermatol. -2003 May. -V. 48 (5 Suppl). - P. S78-79.

166. Uemura T. Erythema multiforme. // J. Dermatol. 1993. - V 20. - ( 8) - P. 472-482.

167. Vercovl P. 11 cases of erythema multiforme. The etiological correlations and therapy. //Minerva Stomatol. -1994 Jun. V.43 - (6) - P. 301-307.

168. Vitiello M, Echeverria B, Elgart G, Kerdel F. Erythema multiforme major associated with CMV infection in an immunocompetent patient.// J Cutan Med Surg. 2011 Mar-Apr; 15(2): 115-117.

169. Watanabe R, Watanabe H, Sotozono C, Kokaze A, Iijima M. Critical factors differentiating erythema multiforme majus from Stevens-Johnson syndrome (SJS)/toxic epidermal necrolysis (TEN). Eur J Dermatol. 2011 Aug 26.

170. Weisman K. Bullous erythema multiforme following herpes zoster and varicella-zoster virus infection. // J. Eur Acad Bermatol Venereol. -1998 Sep. -V. 11 (2) - P. 147-50.

171. Werchniak A.E., Chaffee S., Dinulos J.C.H. Methotrexate -inducid bullous acral erythema in a child. //Academy of dermatologu. 2005 - V.52 - P.93-95

172. Weston WL Herpes simplex virus in childhood erythema multiforme. // Pediatrics. 1992 Jan. - V. 89 - (1) - P. 32-34.

173. Weston WL, Morelli JG. Herpes simplex virus-associated erythema multiforme in prepubertal children. //Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 1997 Oct. -V.151 - (10) - P. 1014-1016.

174. Weston WL, Morelli JG Target lesions on the lips: childhood herpes simplex associated with erythema multiforme mimics Stevens-Johnson syndrome. //J. Am. Acad. Dermatol. -1997 Nov. V. 37 - (5 Pt 2) - P. 848-850.

175. Williams PM, Conklin RJ. Eritema multiforme: a review and contrast from Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. //Dent. Clin. North. AM. -2005 V. - 49 - P.67-76.