Герпес-ассоциированная многоформная эритема. Клиника. Иммунология. Диагностика. Терапия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Халдина, Мария Владимировна

• Халдина, Мария Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Халдина, Мария Владимировна

Страницы:

Список сокращений.

Введение.4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Часть 1. Многоформная экссудативная эритема

1.1. Классификация, клинические проявления.12

1.2. Концепции патогенеза.15

1.3. Лечение многоформной экссудативной эритемы.16

Часть 2. Простой герпес -иммуногенез и терапия

2.1. Иммуногенез.17

2.2. Терапия простого герпеса.22

Часть 3. Герпес-ассоциированная многоформная эритема.

3.1 .Этиологическая роль вируса простого герпеса: статистические данные и методы лабораторной верификации.24

3.2.Современный взгляд на патогенез ГАМЭ.26

3.3 .Лечение ГАМЭ.29

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1.Состав групп пациентов.32

2.1.Методы оценки иммунного статуса. 2.1.1 .Методика определения уровня антител, специфичных к ВПГ.

2.1.2.Методика определения показателей системы интерферона.

2.1.3. Методики определения Т- и

В-лимфоцитов.

2.1.4 Методики определения интерлейкинов.36

2.1.5.Гуморальный звено иммунитета.37

2.1.6,Определение иммунных комплексов.

2.1.7.0пределение фагоцитоза.38

2.1.8. Статистические методики.

Лекарственные средства и основные схемы их назначения.39

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Часть 1. Данные клинического наблюдения.

3.1. Возрастно-половой состав пациентов.41

3.1.1. Клинические особенности течения простого герпеса, провоцировавшего развитию ГАМЭ.42

3.1.2. Клинические особенности ГАМЭ.47

Часть 2. Данные иммунологического обследования.

3.2. Нарушения иммунного статуса, выявленные у пациентов с ГАМЭ в сравнении с таковыми при ПГ и другими формами МЭЭ.

3.2.1 .Цитокины.57

3.2.2. Интерфероны.61

3.2.3 .Клеточный иммунитет.62

3.2.4.Гуморальный иммунитет. 65

3.2.5.НСТ-тес т.

3.2.6. Показатели фагоцитоза.68

3.2.7.Иммунные комплексы.70

Часть 3. Дифференцированный подход к терапии ГАМЭ.

3.1. Купирование рецидива.71

3.2. Профилактика ГАМЭ.74

ОБСУЖДЕНИЕ.81

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Герпес-ассоциированная многоформная эритема. Клиника. Иммунология. Диагностика. Терапия»

Вскоре после первых сообщений о связи многоформной эритемы и «пузырькового лишая», опубликованных в 1933 году Urbach, Anderson уже назвал вирус простого герпеса «миной замедленного действия» в отношении данного дерматоза. Прошедшие с тех пор 70 лет не только не изменили ситуацию, но придали ей особую актуальность. Если на начальных этапах изучения данного процесса основным вопросом был поиск причинных факторов, то сегодня стоят другие задачи, связанные с изучением патогенеза и подбором терапии.

Выявлено уже немало возбудителей, которые могут служить толчком к развитию более часто встречающейся разновидности экссудативной эритемы - ее инфекционно- аллергической формы. В том числе, во многих исследованиях, с использованием современных диагностических технологий, доказана этиологическая роль вируса простого герпеса, его непосредственная связь как с дебютом заболевания, так и с последующими рецидивами. По статистическим данным обращаемости в специализированные клиники, удельный вес вызванной вирусом простого герпеса многоформной эритемы среди всех ее форм достигает 80 %, что составляет около 1 % среди всех пациентов, обращающихся к дерматовенерологам.

Актуальность проблеме придает рост заболеваемости простым герпесом, вышедшим на одно из первых мест среди проблемных направлений Всемирной Организации Здравоохранения вкупе с такими инфекциями, как вирус иммунодефицита человека и гриппа.

В современной научной литературе особенностям вируса простого герпеса, как клиническим, так и иммунологическим, посвящено большое количество исследований и, соответственно, публикаций. Однако пока нет сообщений о клинических чертах и особенностях иммуностатуса пациентов с ПГ, у которых развивается ГАМЭ. Однако при получении подобных данных возникает возможность прогнозирования степени вероятности развития ГАМЭ. Это, в свою очередь, ведет к профилактике данного дерматоза путем активной терапии пациентов, входящих в группу риска.

На сегодняшний день существует много препаратов для лечения простого герпеса. Их можно разделить на две основные группы -этиологического действия (это синтетические нуклеозиды) и средства, направленные на иммуностимуляцию, представляющие собой более многочисленную группу. Однако, несмотря на широкий выбор препаратов для лечения простого герпеса, в случае развития на его фоне экссудативной эритемы, рекомендации в основном сводятся к назначению синтетических нуклеозидов. Их применяют обычно для купирования текущего рецидива. В качестве профилактического метода в большинстве современных руководств рекомендуется постоянный прием ацикловира. К сожалению, на сегодняшний день во всем мире отмечено развитие резистентных к ацикловиру штаммов вируса. Таким образом, является актуальным поиск альтернативных методов профилактики рецидивов простого герпеса, ведущих к развитию ГАМЭ,

Среди последних можно выделить герпетическую вакцину как препарат специфического иммунного воздействия, широко применяющийся с 1933 года. По данным опыта лечения пациентов с простым герпесом в разных странах, ее эффективность составляет от 30% до 80 %, то есть терапия с использованием герпетической вакцины занимает прочные позиции в ряду препаратов иммунной направленности. Выбор неспецифических иммуномодуляторов вследствие отсутствия четких показаний зачастую носит эмпирический характер. В такой ситуации актуальным является использование герпетической поливакцины, как специфичного и экономически доступного средства профилактики рецидивов простого герпеса, ведущего к развитию многоформной эритемы.

Цель и задачи исследования.

Цель - на основании комплексного клинико-лабораторного обследования пациентов, страдающих ГАМЭ, выявить характерные для них клинические и иммунологические особенности и разработать патогенетически обоснованный дифференцированный подход к терапии и профилактике данной нозологии.

В соответствии с целью поставлены следующие задачи исследования:

1) Выявить особенности клинических проявлений ГАМЭ.

2) Оценить показатели ИЛ-2, ИЛ-4 , ИЛ-6, ФНО-альфа, ИЛ-1 р у пациентов с ГАМЭ, ПГ и другими формами МЭЭ.

3) Определить уровень интерфероногенеза, фагоцитоза, Т-и В-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса, циркулирующих иммунных комплексов и основных иммуноглобулинов у пациентов с ГАМЭ, ПГ и другими формами МЭЭ.

4) Сформулировать клинико-иммунологические параметры, повышающие риск развития ГАМЭ у больных с ПГ.

5) Разработать дифференцированный подход к терапии (как для купирования обострений, так и для профилактики), адекватный выявленным нарушениям и оценить его эффективность.

Научная новизна исследования.

1) Впервые определены особенности клинической картины ГАМЭ. Данный дерматоз развивается на 1-9 день рецидива ПГ. Элементы сыпи ГАМЭ солитарные, застойного оттенка, до 4 см в диаметре и менее чем в 10 % случаев поражают гениталии, что отличает ГАМЭ от токсико-аллергической формы экссудативной эритемы. ГАМЭ в 60 % случаев возникает на фоне увеличения частоты и(или) продолжительности рецидивов ПГ, который в 93 % случаев локализуется на лице.

2) Получены новые данные о влиянии изменения продукции ИЛ-4 и ИЛ-6 на возможность развития ГАМЭ. Увеличение спонтанной продукции обоих цитокинов в сочетании с угнетением индуцированной (соотношение между ними 1:1 вместо 1:20) повышает риск ее возникновения.

3) Получены новые данные о снижении при ГАМЭ альфа- и гамма -интерферона (63,0+8,6 и 720,0+19,4 соответственно). В гуморальном звене выявлен дисбаланс выработки иммуноглобулинов с преобладанием Ig Е (471,0+19,0 ) и снижением Ig А (1,2+0,4) при повышении абсолютного числа В-лимфоцитов(232+10,8).

4) Сформулирована новая концепция патогенеза ГАМЭ. По-видимому, основой для развития ГАМЭ является снижение неспецифических противовирусных, механизмов: отсутствие повышения выработки ИЛ-2 и недостаточная пролиферация натуральных киллеров, пониженная выработка Ig А. Недостаток альфа-интерферона способствует длительному течению рецидива, а гамма-интерферона - частым обострениям ПГ. Повышение Th-2 наряду с избыточным присутствием ИЛ-4 и 6 вызывает неадекватное превалирование гуморального типа ответа, что выражается повышенной пролиферацией В-лимфоцитов, что усугубляется недостаточностью гамма-интерферона и ИЛ-2, основных медиаторов, поляризующих Т-хелперы в сторону 1-го подкласса, адекватного в данном случае. Th-2 и ИЛ-4 опосредуют гиперчувствительность немедленного типа, реализуемую через Ig Е, также повышенный у пациентов с ГАМЭ. Кроме того, избыточность спонтанной продукции ИЛ-6 может способствовать хоумингу цитотоксических лимфоцитов, их усиленной миграции в места высыпаний.

Практическая значимость.

1) Даны клинические и иммунологические критерии по выявлению группы риска развития ГАМЭ среди пациентов с ПГ. Клинические критерии: нарастание частоты и(или) длительности рецидивов ПГ, его локализация в области лица. Иммунологические критерии: изменение продукции ИЛ-4 и ИЛ-6 с соотношением 1:1 между спонтанной и индуцированной выработкой. Преобладание Ig Е со снижением Ig А на фоне увеличения абсолютного числа В-лимфоцитов. Снижение интерфероногенеза и отсутствие повышения NK.

2) Предложен дифференцированный подход к терапии рецидивов ГАМЭ и метод профилактики. При развитии ГАМЭ на фоне везикулезной стадии ПГ необходимо назначение синтетических нуклеозидов, при развитии в крустозную стадию - синтетических нуклеозидов и 2 мл дипроспана внутримышечно однократно. Далее - пролонгированный прием синтетических нуклеозидов до нормализации спонтанной и индуцированной выработки ИЛ-4 и 6. Антибиотикотерапия при ГАМЭ показана в случае признаков вторичного бактериального инфицирования: симптомы интоксикации, импетигинизация. В качестве профилактики ГАМЭ используется применение герпетической поливакцины, критерий начала вакцинации - нормализация выработки ИЛ-4 и ИЛ-6.

Связь с программными планами

Тема диссертации является фрагментом выполняемых кафедрой исследований «Разработка новых методов диагностики и совершенствование патогенетически обусловленной терапии наиболее распространенных и тяжело протекающих кожных заболеваний», номер госрегистрации темы 01.200.110441.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции Тульского областного общества дерматологов и венерологов (Тула, 2002 г.), научно-практической конференции кафедры кожных болезней ФУВ РГМУ, (Москва, 2002 г.), заседании Московского научного медицинского общества дерматовенерологов им. А.И.Поспелова (Москва, 2003 г.), научно-практической конференции кафедры кожных и венерических болезней ММА им. И.М. Сеченова (Москва,2003), 3-й Конференции молодых ученых России с международным участием (Москва, 2004).

Внедрение в практику.

Предложенные методы диагностики и терапии внедрены в клинике кожных и венерических болезней ММА им.И.М.Сеченова и Тульском областном КВД, используются в учебном процессе при работе со студентами.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ в отечественной и зарубежной печати.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам исследования, результатам собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя. Содержание работы иллюстрировано 27 таблицами, 16 диаграммами и 3 схемами. Указатель литературы включает 151 работу, из которых 93 отечественные и 58 зарубежные.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Халдина, Мария Владимировна

Выводы.

1. При общей схожести клинической картины ГАМЭ с другими формами экссудативной эритемы, существует ряд особенностей: развитие на 4-6 день с момента начала рецидива простого герпеса. В 6,7 % этот промежуток составляет 1-3 дня и в 4,5% - 7-9 дней. В отличие от токсико-аллергической формы экссудативной эритемы элементы сыпи ГАМЭ солитарные, застойного оттенка, до 4 см в диаметре и менее чем в 10 % случаев поражают гениталии.

2. ГАМЭ в 60 % случаев развивается на фоне учащения и(или) увеличения длительности рецидивов простого герпеса, который в 93 % случаев локализуется на лице. Соответственно, нарастание частоты рецидивирования лабиального герпеса требует активной терапии для профилактики развития ГАМЭ.

3. Прогностическими критериями, повышающими риск развития ГАМЭ, является наличие в иммунном статусе больных с простым герпесом следующих изменений. Увеличение спонтанной продукции ИЛ-4 и ИЛ-6 в сочетании с угнетением их индуцированной выработки (соотношение спонтанная:индуцированная - 1:1). В гуморальном звене - дисбаланс выработки иммуноглобулинов с преобладанием Ig Е (471,0+19,0) и снижением Ig А (1,2+0,4) при повышении абсолютного содержания В-лимфоцитов (295,6+100,8). Снижение альфа- и гамма-интерферона (63,0+8,6 и 720,0+19,4 соответственно).Отсутствие повышения NK. Остальные исследованные параметры оказались неинформативны.

4. При развитии ГАМЭ на фоне везикулезной стадии ПГ эффективна монотерапия синтетическими ациклическими нуклеозидами. При ГАМЭ, развившейся в крустозную стадию ПГ, эффективно введение 2 мл дипроспана в/м однократно в сочетании с приемом ациклических нуютеозидов. Применение антибиотиков широкого спектра действия показано в случае вторичного бактериального инфицирования (наличие интоксикационного синдрома и явлений импетигинизации), что наблюдается в 22 % случаев. В качестве вторичной профилактики ГАМЭ эффективно применение герпетической поливакцины в дозах 0,1-ОД-ОД-ОД-ОД, 1 инъекция в 3 дня, ревакцинация через 2 недели и через 6 месяцев. Критерий начала вакцинации - восстановление нормального соотношения между спонтанной и индуцированной выработки ИЛ-4 и ИЛ-6. Эффективность вакцины составляет 71 %, что заключается в сокращении частоты рецидивов ПГ и ГАМЭ в 2 - 4 раза.

Практические рекомендации.

1. В качестве критериев диагностики герпес-ассоциированной эритемы используются следующие: дерматоз развивается в пределах 1-9 дней от доказанного рецидива простого герпеса (ПГ). Диагноз ПГ ставится на основании наличия типичных везикулезных высыпаний на отечно-эритематозном фоне или ПЦР диагностики в сомнительных случаях.

2. При учащении, увеличении продолжительности рецидивов ПГ, устойчивости к эффективной ранее терапии и наличии следующих иммунологических критериев: угнетение индуцированной выработки ИЛ-4 и 6, снижение IgA, альфа и гамма-интерферона, повышение IgE и абсолютного числа В-лимфоцитов, методом лечения ПГ является пролонгированная терапия синтетическими нуклеозидами.

3. При развитии ГАМЭ на фоне везикулезной стадии ПГ необходимо назначение синтетических нуклеозидов, при развитии в крустозную стадию - синтетических нуклеозидов и 2 мл дипроспана внутримышечно однократно. Далее необходим пролонгированный прием синтетических нуклеозидов до нормализации спонтанной и индуцированной выработки ИЛ-4 и 6. Антибиотикотерапия при ГАМЭ показана в случае признаков вторичного бактериального инфицирования: симптомы интоксикации, импетигинизация. В качестве профилактики ГАМЭ используется применение герпетической поливакцины, критерий начала вакцинации -нормализация ИЛ-4 и ИЛ-6.

Положения, выносимые на защиту

1. ГАМЭ имеет клинко-иммунологические отличия от других форм МЭЭ.

2. Существуют иммунологические критерии, позволяющие прогнозировать развитие ГАМЭ у больных ПГ.

3. Тактика купирования рецидива ГАМЭ зависит от стадии ПГ. В качестве профилактики ГАМЭ можно использовать герпетическую вакцину.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Халдина, Мария Владимировна, 2004 год

1.Амосов А.А., Дубинский Ю.А., Копченова Н.В. Вычислительные методы для инженеров. Москва. Высшая школа. 1994. 544 С.

2. Абрамова Е.И., Резникова H.JL Многоформная экссудативная эритема. Вестник дерматологии и венерологии.1972.№7.с.29-34

3. Алиханов A.M. Совершенствование лечения больных многоформной экссудативной эритемой на основе их клинико-иммунологического изучения. Дис.канд.мед.наук.Москва.1986

4. Байкова Р.А. Особенности клиники и лечения многоформной экссудативной эритемы. Дис. Канд. Мед.наук.-Москва.1969 г.

5. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Фомина А.Н. и др. Сравнительные исследования по экспериментальному изучению сочетанного применения вакцин, интерферона, и индукторов интерферона при некоторых вирусных инфекциях. Вопросы вирусологии. 1979.Т.24№3.с.262-267

6. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. Герпес: Этиология, диагностика и лечение. Москва. Медицина. 1986.-268 с.

7. Баринский И.Ф. Семейство герпесвирусов. Общая и частная вирусология. Москва. 1982.С.388-390

8. Баринский И.Ф., Гребенюк В.Н., Давыдова А.А., Малашенко JI.H Вирусемия у больных генитальным герпесом. Вестник дерматологии и венерологии. 1982.№ 11 .с. 16-18

9. Баринский И.Ф., Львов Н.Д., Самойлович Е.О. Химиотерапия герпетической инфекции. Вопросы вирусологии.1986.Т.31 .№. 1 .с.6-8

10. Бикбулатов P.M., Мамедова С. А., Кукашева З.Ш. Методы исследования в молекулярной, общей и медицинской вирусологии. Москва. 1987.С. 185

11. Белкин Б.Г., Санян Э.Ш. Инфекционные эритемы кожи. Вестник дерматологии и венерологии. 1973 ,№6.стр.61 -64

12. Белостоцкая Э.М., Максимова Е.Б., Машкиллейсон А.Л., К вопросу лечения экссудативной мультиформной эритемы. Журнал микробиологии. 1955. №1.с.97-98

13. Беляева Н.В. Вестник дерматологии и венерологии. Особенности терапии многоформной экссудативной эритемы. 1978.№3. с.8-13

14. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии человека. Успехи современной биологии. 1994.114(6).с.741-753

15. Бочкарев Е.И., Сергеев Ю.В. Место ПЦР в диагностике инфекций, передающихся половым путем. Иммунология.Аллергология.Инфектология. 2003.№3.с. 112-117

16. Влияние вирусов на иммунную систему, болезни иммунных комплексов и иммунологические повреждения, обусловленные антителами.-Бюллютень ВОЗ.-1973.- Т.47.С.250-257

17. Галегов Г.А. химиотерапия, химиопрофилактика вирусных инфекций и ингибиторы репродукции вирусов. В кн.: Общая и частная вирусология

18. Под.ред. Жданова В.М., Гайдамовича С.Я.

19. Москва.Медицина. 1982.Т. 1 .С.341 -3 62

20. Георгиева С., Петрова Н. Пузырные поражения полости рта. Дерматология и венерология. 1975. № 1. с.47-5821.

21. Гребенюк В.Н. Рецидивирующий генитальный герпес. Клиника, особенности иммунореактивности, лечение: Автореф.дис. доктора мед.наук.-Москва. 1983.-27 с.

22. Гусаренко JI.A. Случай синдрома Лайелла, развившийся вслед за абортивной атакой экссудативной эритемы. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998.№3.стр.63-67

23. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление.2003, т.2, №3, с.20-35.

24. Ершов Ф.И., Баринский И.Ф., Подчерняева Р.Я., Грибенча С.В. Иммуностимулирующий эффект индукторов интерферона. Вопросы вирусологии. 1989. Т.34№. 1 .с. 16-22

25. Ершов Ф.И, Готовцева Е.П., Белоногова Т.С. и др. Интерфероновый статус в норме и патологии. Актуальные вопросы общей и медицинской вирусологии: Сборник научных трудов Института вирусологии им. Д.И Ивановского РАМН. Москва. 1986.С.43-44

26. Ершов Ф.И, Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме. Вопросы вирусологии.-1989.-Т.34№ 1 .С.74-79

27. Жданов В.М., Баринский И.Ф., Галегов Г.А., Ершов Ф.И. Герпетическая патология и современные методы лечения герпетических поражений. Сов. Медицина.-1983.-№10.-С.65-69

28. Иванов О.Л., Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей. 1997.стр.327

29. Иванов О.Л., Самгин М.А., Халдин А.А. Новый индуктор интерферона — ридостин в терапии больных рецидивирующим герпесом. Актуальные вопросы дерматовенерологии. 1995.Астрахань-Москва.с.44-46

30. Иванов O.J1., Самгин М.А., Малиновская В.В., Сускова B.C., Халдин А.А. Патогенетическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса. VII Российский конгресс «Человек и лекарство». 2000.С.225

31. Каламкарян А.А., Гребенюк В.Н., Маевская Т.М. К вопросу обиммунологической терапии рецидивирующего герпеса. Вестник дерматологии и венерологии.1975.№3.с.49-53

32. Каламкарян А.А., Самсонов В.А. О многоформной экссудативной эритеме синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и их взаимоотношении. Вестник дерматологии и венерологии.1980.№ З.с.36-39

33. Киселева И.А., Марьенко Г.П. Описание случая многоформной экссудативной эритемы. Клиническая медицина. 1977.№12.стр.113-114

34. Кряжева С.С. К вопросу о синдроме Лайелла. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998.№3.стр.66-71

35. Козлова В.И., Пухнер А.Ф., Гребенюк В.Н. и др. Пути передачи генитального герпеса и его лечение. Акушерство и гинекология. 1975.№5.с.З 8-39

36. Королев Ю.Ф. Экссудативная эритема, вызванная простым герпесом. Вестник дерматологии. 1975 г.№ И.с.23

37. Кузовкова Т.В., Чигвинцева Е.А. Роль вирусов простого герпеса 1 и 2 типа в этиологии генитальной герпесвирусной инфекции. Тезисы научных работ первого Российского конгресса дерматовенерологов.2003 .с. 162-163

38. Лаврова И.Г. Теоретические и методические основы медицинской статистики. Социальная гигиена и организация здравоохранения.Москва.Медицина. 1984.с. 102-184

39. Лакин Г.Ф. Биометрия.Москва.Высшая школа. 1973.343 с.

40. Левер У.Ф. Гистопатология кожи.1958.стр.100-101

41. Малиновская.В.В., Деменин Н.В. «Виферон» (руководство для врачей). Москва. 1998.43с.

42. Малиновская. В.В., Халдин А.А. Виферон в терапии простого герпеса.VII Российский конгресс «Человек и лекарство».2000.с.225.

43. Малиновская В.В., Ананенко А.А., Спектор Е.Б. Роль сывороточных факторов в регуляции интерфероногенеза. Вопросы вирусологии.-1983 .-№6.-С.681-684

44. Масюкова С.А., Гладько В.В., Курбатова Е.А., Гладько О.В. Возможности и перспектива использования бактериальной вакцины в лечении генитального герпеса. Тезисы научных работ первого Российского конгресса дерматовенерологов.2003 г. Т.2.С.162-163

45. Машкиллейсон JI.H. Частная дерматология. 1956. с.238-247

46. Машкиллейсон A.JI. Советская медицина. 1956 г.№7.с.75-76

47. Машкиллейсон A.JL, Алиханов A.M. Анализ 100 случаев многоформной экссудативной эритемы. Вестник дерматологии ивенерологии.1983 г.№ ll.c.4-8

48. Монцевичуте-Эрингене Е.В. Упрощенные математико-статистические методы в медицинской исследовательской работе. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1964.№4.с.71-78

49. Никулин Н.К., Пантелеева Г.А., Шебашова Н.В. Опыт применения Фамвира в терапии больных с герпес-вирусной инфекцией. Тезисы докладов Первого Российского конгресса дерматовенерологов.2003 .с. 165-166

50. Никулин Н.К., Клеменова И.А., Чернова Т.Ю. Мембранная экспрессия межклеточных молекул адгезии ICAM-1 и ICAM-3 у больных псориазом. Иммунология. Аллергология. Инфектология.2003.№3.с.24-26

51. Новицкий В.А.Пушкарская H.JL, Баринский

52. И.Ф. Герпетические вакцины. Вопросы вирусологии. 1987. №3. с.261-278

53. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Лекарственная аллергия, Москва.2001 .330 с

54. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. Учебное пособие. Витебск. 2002

55. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д., Сергеев А.Ю. Побочные аллергические реакции на лекарства и медикаменты в дерматологии. Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. 2003. №3.с.45-67

56. Пашков Б.М. Стоматология Поражения полости рта, обусловленные простым герпесом. 1959.№2.стр.7

57. Полеско И.В., Халдин А.А. Алгоритм терапии больных простым герпесом « Вифероном. Материалы XXI Рахмановской конференции. Москва.2004. с.20-22

58. Попова Л.В. К вопросу этиологии, патогенеза и лечения экссудативноймногоформной эритемы. Дис.канд. мед.наук.-Воронеж,1975.

59. Потекаев Н.С., Самгин М.А. Особенности клиники и течения простого рецидивирующего герпеса. Советская медицина. 1983 .№6.с.79-83

60. Потекаев Н.С., Самгин М.А., Баринский И.Ф. Современная терапия рецидивирующего герпеса. Клиническая медицина. 1982.Т.60.№12.с.78-81

61. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск.Высшая школа. 1973.320 с.

62. Самгин М.А. Клинические особенности и иммунобиологическая терапия рецидивирующего герпеса. Автореферат.дис.канд.мед.наук .Москва. 1969.150 с.

63. Самгин М.А., Кудратуллаев К.Н., Халдин А.А. Простой герпес. Фельдшер и акушерка. 1990.№11.с.23-28

64. Самгин М.А., Иванов О.Л., Кужелева С.А., Бирюков А.В., Львов Н.Д. Роль вируса простого герпеса в развитии многоформной экссудативной эритемы. Вестник дерматовенерологии. 1990.№ 13.С.71-74

65. Самгин М.А., Малиновская В.В., Халдин А.А. Системное применение индуктора интерферона ридостина у больных рецидивирующим герпесом. Тезисы докладов Тульской конференции дерматовенерологов. 1993 .с .11 -12

66. Самгин М.А., Халдин А.А. Эффективность терапии рецидивирующего герпеса ридостином и вифероном. VII Российский конгресс «Человек и лекарство». 1995.Москва. Тезисы докладов, с.312

67. Самгин М.А., Халдин А.А. Индукторы интерферона (ларифан, ридостин) в терапии генитального герпеса. VII Российский конгресс «Человек и лекарство». 1996.Тезисы докладов, с. 199

68. Самгин М.А., Халдин А.А. Лечение больных рецидивирующим герпесом комбинацией герпетической вакцины и ридостина. В книге «Актуальные проблемы медицины» 1998, Воронеж, с.39-41

69. Самгин М.А., Малиновская В.В., Иванов О.Л. Халдин А.А. Состояние интерферонового статуса и цитотоксической активации естественных киллеров у больных рецидивирующим герпесом. Тезисы докладов юбилейной конференции Тульского ОКВД.1998.С.58

70. Самгин М.А., Малиновская В.В., Халдин А.А. Подход к терапии больных многоформной экссудативной эритемой, связанной с рецидивирующим герпесом. Сборник трудов, посвященный 75-летию дермато-венерологической службы Самарской области. 1999.С. 124-125.

71. Самгин М.Ф., Халдин А.А. Простой герпес. Москва.2002.с. 160

72. Самцов В.И. Вестник дерматологии. 1968.№ 9.С.З-7

73. Семенова Т.Б. Комплексный метод лечения больных часторецидивирующими формами простого герпеса с учетом особенностей течения заболевания: Автореф.дис.канд.мед.наук.Москва.1985. с.17

74. Скрипкин Ю.К., Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей, с.410

75. Соколов Е.И., Глан П.В., Гришина Т.И., Кузьменко Л.Г и др. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. Москва. Медицина. 1998

76. Терехова Н.Я., Ивушкина Т.П. Подход к терапии экссудативной эритемы, в случае ее развития после герпетической инфекции. Вестник дерматологии. 1977.№ 10.с.66

77. Тимина В.П. Инфекционные экзантемы. Иммунология. Аллергология.Инфектология. 2003 .№3 .с. 131 -13 8

78. Торсуев Н.А., Шеклаков Н.Д., Романенко В.Н. Буллезные дерматозы. Москва. 1979 .с.263-272

79. Тотолян А.А., Марфичева Н.А., Алешина JI.A., Иммуноглобулин Е в клинической практике. Москва. Медицина. 1995.

80. У никель П.С. Русский вестник дерматологии. Пузырьковый лишай как источник полиморфной эритемы. 1927г., №8,стр.88

81. Фицпатрик Т., Р. Джонсон, К. Вулф Д.и др. Дерматология. Атлас-справочник. 1999стр.340

82. Фитцпатрик Д., Элинг Д. Секреты дерматологии. 1999.С.390

83. Халдин А.А., Самгин М.А. Этиотропная терапия часто рецидивирующих форм простого герпеса. Тезисы научных работ первого Российского конгресса дерматовенерологов.2003.с.170-171

84. Шатель Н.С. Случай пузырькового лишая, вызвавший развитие экссудативной эритемы. Клиническая медицина. 1975.№6.с.129-130

85. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии. Иммунология. 1998.№2.с.9-13

86. Шеклаков Н.Д. Эритемы кожи. Этиология, патогенез. Вестник дерматологии. 1964,№4,с.31

87. Шереметьев Н.Н. За соц.здравоохр. Узбекистана.Тезисы научных работ. 1937 ,№3 стр.45-46

88. Ярилин А.А. Основы иммунологии. Учебник. М.Медицина.1999 г.

89. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология.1997.№5.с.7-14

90. Ackerman A.V., Penneys N.S. Erythema multiforme exudativum -distinctive pathological process. Brit.J.Derm. 1971.v.84.p.554 95 . Azinge N.O. et al J.Allergy, Isolation of HSV from patient with erythema multiforme .1978.vol.62.p.l25

91. Aurelian L., Kokuba H., Burnett J Erythema multiforme in connection with HSV-1. Dermatology. 1998.vol.197(3).p.219-222

92. Braae Olese. The epidemiology of atopic eczema. JEADV.2003.v.l7.supl.3

93. Bottinger L.E. et al Acta med/scand. Ten cases of erythema multiforme. 1975,vol. 198,p.229-233

94. Bushkell L.L Mackel S.E. Jordon R.E. Erythema multiforme direct immunofluorescense studies and detection of circulating immune complex. J.invest.Derm.l980.vol.74.p.372-374

95. Canton P. et. al. Erythema multiforme-immune complex vasculitis of the superficiale cutaneous microvasculature Nouv.Press.Med.l980.vol.21.p.l516-1518

96. Cines D.B. et al. Ten cases of acyclovir treatment erythema multiforme connected with HSV-1 . J.clin.Invest. 1982.vol. 69.p.l23-129

97. Chanda.J,J, In CalllenJ.P.(ed.) Cutaneous aspect of internal deasiases. Chicago. Yearbook Medical Publichers,inc. 198l.P.l21-130 103.Chalmers D.Brit. J.Derm. New qwestions in HSVmenegement. 1959.V.71 .№7.p.256-260

98. Coriciatti L. G.ital.Dermatolog. Etiological role of HSV in erythema multiforme development. 1974. v.l09.p.26-27

99. Coursin D.V. J.A.M.A. Erythema multiforme as a part of HSV pathogenesis. 1966. v. 198,p. 113-116

100. Czubowska I.Barzczak H et al. Erythema multiforme in children. Wiad-Lek.2000.vol.53(l-2).p.43-48

101. Dahl M.G.c. et al. Two cases of erythema multiforme developed after HSV infection. Brit.J.Derm. 1979.vol. 101.p.633

102. Davis J, Pack G.T., Part of HSV- infection in erythema multiforme pathogenesis. Arch.Derm.Syph. 1952.v.66,№ 1 ,p.41 -48

103. Elias P.M., Fritsh P.O.Genital herpes-the sourse of infection. Dermatologi in general Medicine. London. 1987.p.555-563

104. Flanneri V. Courtney R. Expression of early non-stracted antigen of HSV in cell transformed in vitro.J.virol. 1977.vol.2l.N.lp.284

105. Foerster, Scott L.V. Isolation of HSV from patient with erythema multiforme(Stevens-Jonson syndrome)N.Engl.J.Med.l958Vol.259.P.437

106. Grinwood R et. al.J.Amer.A.cad.Derm. Erythema multiforme exudativum. 1983 .vol.9.p. 199-203

107. Hwang Y.S., Spruance S.L. The epidemiology of uncommon herpes simplex virus type 1 infections. Herpes Journal. 1999.vol.6(l).p. 16-19

108. Huff J., et al.Clin.res.1986. vol.29.h.599A

109. Hariez C.,Bergoend H., Bertez M. Erythema multiforme- is a microvasculature ? J.Med.Lion.l972.v.53.p.l099- 1104

110. Immafura J. et al. Erythema multiforme treatment. Brit.J.Derm. 1980.vol.l02.p.l61

111. Katta R. Postgrad-Med, Taking aim at erythema multiforme. How to spot target lesions and less typical presentations.2000.vol.l07(1 ).p.87-90

112. Kats J., Livneh A., Shemer J., Danon Y. Herpes-simplex-virus-assotiated erythema multiforme-a clinical therapeutic dilemma. Pediatr- Dent .1999. 2 l(6)p.359-362

113. Kazmierowski J et al. Erythema multiforme-immune complex vasculitis of the superficiale cutaneous microvasculature. J.invest.dermatol. 1978.vol.71.p.3 66-369

114. Kazmierowski J et al. Clin.research. Erythema multiforme-features oof patogenesis.l977.vol.25.p.285A

115. Kazmierowski J. et al. J.A.M.A. Erythema multiforme-immune complex vasculitis of the superficiale cutaneous microvasculature-new knoweledging. 1982.vol.7.p.247-254

116. Kinghorn G.R. HSV-uncommon infection.HerpesJournal.l999.vol.6(l). p.4-7

117. Kokuba H., Imafuku S., Huang S.Aurelian L. Herpes-simplex-virus-assotiated erythema multiformelesions are associated with HSV specific T-cell respons. Brit-J- Dermatol. 1998.vol. 138(6)p.952-964

118. Kokuba H., Imafuku S., Burnett J., Aurelian L. Herpes-simplex-virus-assotiated erythema multiforme. Dermatology.l998.vol.l98(3),p.233-242

119. Kokuba H., Imafuku S., Burnett J., Aurelian L. Longitudinal study of a patient with Herpes-simplex-virus-assotiated erythema multiforme.

120. Kokuba H., Aurelian L., Burnett J. Herpes-simplex-virus-assotiated erythema multiforme is mechanistically distinct from drug-induced erythema?.

121. Lamey P-J., Hyland P-L. Clinical features of HSV-1.Herpes Journal. 1999.vol.6( 1 .,p.20-24

122. Leigh I.M. et al. Clin.exp.Derm. Erythema multiforme as Herpes-simplex complication. 1985v.l0.p.58-67

123. Lassus A., Bergelin I. Herpes simplex infection.Sex.Transm.Dis. 1987.№4.p. 185-190

124. Leaute-Labreze C. Lamireau T. et al. Diagnosis, classification, and menedgement of erythema multiforme Arch-Dis

125. Child. 2000.vol.83(4).p.347-352

126. MacDonald A. et. al. Manegement and complication of HSV infection.Brit.med. J. 1972.vol.2.p.570

127. Malo A., Kampgen E., Wank A. HAEM-clinic and treatment problem.

128. R.Scand.J.Immunol.l998.vol.47(5).p/K58-411 '

129. Raborn G.W., Grace M. Herpes Journal. Menegement of uncomon HSV-infection. 1999.vol.6( 1). p.8-11

130. Rasmussen J.E. Erythema multiforme in children-response to to treatment with systemic steroids.1976 .Br.J.Derm.Vol.95.P.l81

131. Stevens A.M., Johnson F.C. Amer.J.Dis.Child-1922.vol.24 p.526 533

132. Shelley W. Herpes simplex virus as a couse of erythema multiforme J. A.M. A. 1967. vol.201.p.l

133. Showalter S.D. et al. Treatment of a patient with Herpes-simplex-virus-assotiated erythema multiforme.Infect. And immunol,1981.vol.34.p.684-692

134. Sonthrimer R.D. Treatment of HSV-assotiated erythema multiforme, et. al.Arch.Derm. 1978.vol. 114.p.241

135. Srom J. HSV-assotiated erythema multiforme in connection with immune complex.Acta med.scand.l977.vol.201.p.l31

136. Stanberry R.L., Rosenthal S.L. Uncommon prospects of HSV-1. Herpes Journal. 1999.vol.6(l).p. 12- 15

137. Strand A. Herpes Journal. HSV-1 epidemiology. 1999.vol.6(l).p.25-27

138. Tonnesen M.G. and Soter N.A. Erythema exudativum multiforme. J. Acad.Dermatol. 1979. Vol. 1 .P.3 57

139. Urbach E. J.Haut.Geschlechtschr.l933.ol.46.P.413

140. Wuepper K.D.,Watson P.A. et Kazmierowski J. Immune complexes in erythema multiforme and Stevens-Jonson syndrome. J.invest.Derm. 1980.vol.74.p.348