Патогенетическое обоснование использования иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении сахарного диабета 1-го типа (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Новиков, Владимир Иванович

• Новиков, Владимир Иванович
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Новиков, Владимир Иванович

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология сахарного диабета 1 типа

1.1. Роль наследственной предрасположенности в патогенезе сахарного диабета 1 типа

1.2. Роль факторов окружающей среды в патогенезе СД 1 типа

1.3. Роль химических веществ в возникновении СД 1 типа

1.4. Роль факторов питания в развитии сахарного диабета 1 типа

1.5. Роль иммунологических факторов в развитии сахарного диабета 1 типа

1.6. Роль процессов свободно-радикального окисления и систем антиоксидантной защиты в развитии сахарного диабета 1 типа 1.2. Патогенез сахарного диабета 1 типа

1.3. Современные подходы к профилактике и патогенетической терапии СД 1 типа

Глава 2 . МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальная часть исследования

2.2. Клиническая часть исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ 3.1 Влияние Т-активина на развитие аллоксан- и стрепто-зотоцининдуцированного экспериментального сахарного диабета

3.1.1. Влияние Т-активина на развитие алл океан-индуцированного экспериментального сахарного диабета

3.1.2. Влияние Т-активина на развитие стрепто-зотоцининдуцированного экспериментального сахарного диабета

3.2. Морфологические изменения в поджелудочной железе у крыс, получавших на фоне введения Т-активина аллоксан или стрептозотоцин

3.3. Влияние Т-активина на течение аллоксаниндуци-рованного сахарного диабета

3.3.1. Влияние 10-дневного курса Т-активина на течение АИСД

3.3.2. Течение АИСД после завешения 10-дневного курса терапии Т-активином

3.3.3. Влияние повторного 10-дневного курса Т-активина на течение АИСД

3.3.4. Влияние введения Т-активина в поддерживающем режиме на течение АИСД

3.4. Влияние Т-активина на течение стрепто-зотоцининдуцированного сахарного диабета

3.4.1. Влияние 10-дневного курса Т-активина на течение СИСД

3.4.2. Влияние введения Т-активина в поддерживающем режиме на течение СИСД

3.4.3. Морфологические изменения в поджелудочной железе крыс с СИСД до и после терапии Т-активином

3.4.4. Течение СИСД после завершения курса поддерживающей терапии Т-активином

3.5. Влияние раздельного и сочетанного применения Т-активина и а-токоферола на течение СИСД

3.6. Влияние введения Т-активина на гормонально-метаболические показатели у интактных животных

3.7. Клинический раздел

3.7.1. Анализ состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета, функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы и клинической картины у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа

3.7.2. Влияние Т-активина на течение сахарного диабета 1 типа

3.7.3. Влияние введения Т-активина в поддерживающем режиме на течение

СД 1 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование использования иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении сахарного диабета 1-го типа (экспериментально-клиническое исследование)»

В настоящее время сахарный диабет является одной из ведущих медико-социальных проблем современной медицины.

Распространенность сахарного диабета в промышленно развитых странах составляет 5-6%, в России - 3% с неуклонной тенденцией к его увеличению. Каждые 10-15 лет число больных сахарным диабетом удваивается. По данным экспертов ВОЗ в 2000 году в мире насчитывалось более 160 млн. больных диабетом и примерно такое же количество людей имеет латентный и недиагностированный сахарный диабет. К 2010 году в мире будет более 230 млн. больных сахарным диабетом. [15, 17, 18, 56, 57, 129, 195]

Одной из наиболее тяжелых форм сахарного диабета является инсу-линзависимый сахарный диабет или сахарный диабет 1 типа. Распространенность сахарного диабета 1 типа в целом составляет 0,2-0,5%, а среди ближайших родственников лиц с этим заболеванием - 3-6%. На 1992 г. более 6 млн. людей в мире страдает сахарным диабетом 1 типа с дальнейшим неуклонным ростом заболеваемости, особенно в экономически развитых странах. В настоящее время заболеваемость сахарным диабетом 1 типа в Европе увеличилась в 2-3 раза по сравнению с 50-ми годами. Так, если в Российской Федерации в 1997 году было зарегистрировано 252 410 больных сахарным диабетом 1 типа, то по данным на 2000 год количество этих больных составило уже более 300 000 человек. [17, 18, 129, 222, 299] Эти данные еще раз свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости сахарным диабетом 1 типа.

Особая значимость сахарного диабета 1 типа состоит в том, что начинаясь, как правило, в молодом возрасте он становится причиной ранней инвалидизации и смертности за счет острых (диабетические комы) и хронических (ретино-, нефро-, нейропатии) сосудистых осложнений. Сахарный диабет 1 типа - одна из наиболее частых причин слепоты и смерти от уремии. Следует отметить, что продолжительность жизни больных при развитии патологии в детском возрасте составляет 50% от средней ожидаемой, причем, большинство детей с сахарным диабетом 1 типа в развивающихся странах погибают в течение 5 лет после постановки диагноза [55,57, 129, 198,237, 299].

Существенны так же экономические затраты на лечение и медико-социальную реабилитацию больных с сахарным диабетом 1 типа [58, 56, 129, 195, 222]. Следует также отметить недостаточно развитую в России, особенно в сельской местности, сеть диабетологической службы. Поэтому основную массу больных сахарным диабетом 1 типа ведут врачи-терапевты, что естественно снижает эффективность проводимого лечения.

Актуальность.

По современным представлениям сахарный диабет 1 типа рассматривается как органоспецифическое аутоиммунное заболевание, приводящее к гибели бета-клеток поджелудочной железы и развитию абсолютной инсулиновой недостаточности [13, 17, 202, 237, 384, 385]. Современные клинические подходы к лечению сахарного диабета 1 типа основаны на принципах адекватной заместительной инсулинотерапии, диетотерапии, рациональной физической нагрузки, самоконтроля и обучения пациентов [17, 18, 129, 202, 237].

Вместе с тем, инсулинотерапия не может в полной мере влиять на основные патогенетические звенья, ведущие к прогрессирующей деструкции бета-клеток поджелудочной железы (активация процессов ПОЛ, аутоиммунный процесс, и т.д.). Наблюдаемое в клинической практике в ранний период после начала инсулинотерапии «улучшение течения сахарного диабета» со снижением дозы вводимого инсулина («медовый месяц») связано, в первую очередь, с достижением компенсации метаболических нарушений и повышением функциональной активности оставшихся неразрушенными 10-20% бета-клеток поджелудочной железы. Это свидетельствует о наличии в организме компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на возмещение утраченных в ходе патологического процесса инсулинпродуцирующих клеток.

В связи с этим важно отметить недавно полученные данные о наличии гена регенерации бета-клеток (reg-gene), а так же установленных феноменах «ацино-инсулярной трансформации», новообразования инсулин-продуцирующих клеток в протоковом эпителии [191, 197, 205, 227, 277].

Однако, несмотря на адекватную инсулинотерапию, первичную «ремиссию» заболевания, в течение относительно короткого периода времени наступает тотальная деструкция бета-клеток, что еще раз подчеркивает чисто заместительный характер проводимой терапии [202, 237, 379, 381].

Сформированная в настоящее время концепция сахарного диабета 1 типа как органоспецифического аутоиммунного заболевания, а так же данные о возможности восстановления утраченных инсулинпродуцирующих клеток ставят задачу разработки методов патогенетической терапии, направленных на блокаду (сдерживание) иммуно-метаболической агрессии против бета-клеток поджелудочной железы и развития абсолютной инсу-линовой недостаточности [15, 17, 129, 189, 190, 202, 237, 379].

Результаты проведенных исследований свидетельствуют, что процесс хронической иммуноопосредованной деструкции бета-клеток поджелудочной железы длительно предшествует клинической манифестации сахарного диабета 1 типа, наблюдаемой только после гибели 80-90% из всего пула инсулинпродуцирующих клеток [15, 17, 202, 203]. Эти данные говорят о необходимости начала патогенетической терапии, как минимум, на стадии преддиабета при еще сохраненном значительном количестве бета-клеток [189, 190, 202, 207, 237].

Вместе с тем, раннее применение методов патогенетической терапии при развитии сахарного диабета 1 типа предполагает максимально возможное сохранение, пусть в минимальном количестве, секреции инсулина оставшимися неразрушенными бета-клетками, с перспективой возможного повышения их функциональной активности. В этом плане важно отметить, что наличие эндогенной (остаточной) секреции инсулина у больных с сахарным диабетом 1 типа во многом определяет стабильное течение заболевания, замедление развития поздних сосудистых осложнений [18, 129, 202, 237].

На основании установленных к настоящему времени фактов о механизмах, участвующих в процессе деструкции бета-клеток поджелудочной железы, в качестве перспективных патогенетических методов профилактики и лечения сахарного диабета 1 типа рассматривается антиоксидантная и иммунотерапия, включающая в себя иммуносупрессию и иммуномодуля-цию, генотерапия [16, 17, 53, 129, 222, 385, 386]. Получены обнадеживающие экспериментально-клинические результаты при применении больших доз антиоксидантов (а-токоферола, аминогуанидина, селена, СОД и т.д), никотинамида, иммуносупрессантов (циклоспорина А, азатиоприна) в профилактике и лечении впервые выявленного сахарного диабета 1 типа [44, 45, 54, 146, 200, 225, 242, 264]. Применение этих препаратов ведет к ремиссии заболевания и длительному сохранению остаточной секреции бета-клеток поджелудочной железы.

В настоящее время проводятся Европейское и Канадское исследования по изучению эффективности никотинамида в качестве профилактического средства у лиц, имеющих диабетические предикторы (антитела к антигенам бета-клеток, инсулину, снижение 1-й фазы секреции инсулина).

В плане иммунотерапии сахарного диабета 1 типа рассматривается возможность снижение эффективности иммунной агрессии против бета-клеток поджелудочной железы путем раннего начала инсулинотерапии («обеспечение функционального покоя бета-клеток»); путем стимуляции толерантности к антигенам бета-клеток (пероральное введение антигенов); путем Т-клеточной вакцинации; использования так же селективной иммунотерапии (введение молекул-модуляторов апоптоза, антиидиотипических антител; aHraCD4 и т.д.), линамида, витамина Дз, цитокинов (ИЛ-4, 10, 13) [129, 189, 190, 208, 214, 223, 229].

В качестве методов генотерапии рассматриваются воздействие на экспрессию генов регенерации бета-клеток, транскрипционных факторов PDX-1, анти-апоптозных генов, воздействие на гены антиоксидантной системы бета-клеток (СОД, Мп СОД) и т.д. [189, 190, 202, 237, 254, 281] Однако это направление ещё находится в начальной стадии исследования.

Исследования последних лет свидетельствуют об особом значении в патогенезе сахарного диабета 1 типа нарушений функционирования регу-ляторных (супрессорных) механизмов иммунной системы и дисфункции тимуса. Одной из причин дисфункции регуляторных Т-лимфоцитов может быть врожденное или приобретенное нарушение деятельности тимуса, как центрального органа иммунной системы. Нарушение его функции, в частности снижение продукции гормонов, может быть одной из причин образования аутореактивных клонов Т-лимфоцитов, цитотоксических по отношению к бета-клеткам поджелудочной железы. Следует так же отметить, что помимо иммунотропной, тимические гормоны обладают широкоспектральной метаболической активностью, влияют на течение процессов физиологической и репаративной регенерации [9, 12, 21, 27, 31, 85, 157].

Эти результаты послужили основанием для начала исследований по оценке эффективности тимических пептидов в профилактике и патогенетической терапии сахарного диабета 1 типа. Предварительные немногочисленные исследования по использованию гормонов тимуса в профилактике и лечении сахарного диабета 1 типа дали обнадеживающие результаты [36, 37, 38, 47, 69, 86, 87, 160]. Хотя это направление еще находится на начальном этапе исследования, и многие аспекты действия гормонов тимуса на различных стадиях сахарного диабета 1 типа не изучены [186, 217, 228,235,251,332].

Именно поэтому, углубленному исследованию влияния гормонов тимуса на развитие и течение сахарного диабета 1 типа и посвящено данное экспериментально-клиническое исследование.

Цель работы - разработка и обоснование патогенетических подходов к профилактике и лечению сахарного диабета 1 типа, направленных на сохранение и повышение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние пептидов тимуса на развитие экспериментального сахарного диабета.

2. Изучить влияние различных схем введения пептидов тимуса на динамику клинических, гормонально-метаболических показателей при развившемся экспериментальном сахарном диабете.

3. Изучить влияние пептидов тимуса на морфологические показатели в поджелудочной железе крыс при экспериментальном сахарном диабете.

4. Провести сравнительный анализ влияния раздельного и сочетанного применения пептидов тимуса и а-токоферола на течение экспериментального сахарного диабета.

5. Изучить влияние пептидов тимуса на гормонально-метаболические показатели у интактных животных.

6. На основании проведенных исследований разработать оптимизированную схему иммунотерапии при экспериментальном сахарном диабете.

7. Провести анализ состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета и их взаимосвязь с гормонально-метаболическими показателями у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа.

8. Изучить влияние пептидов тимуса на динамику иммунологических и гормонально-метаболических показателей у больных сахарным диабетом 1 типа.

9. Провести комплексную оценку влияния иммунотерапии на клиническое течение сахарного диабета 1 типа.

Научная новизна

1. Впервые показано наличие у пептидов тимуса, входящих в состав Т-активина, протективного эффекта в развитии экспериментального ал-локсан- и стрептозотоцининдуцированного сахарного диабета.

2. Впервые получены данные о терапевтическом эффекте Т-активина в лечении экспериментального сахарного диабета:

- повышение и длительное сохранение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы;

- снижение активности процессов ПОЛ (антиоксидантное действие) в плазме крови;

- увеличение относительной массы тимуса (ТИ) и селезенки (СИ);

- морфологические данные, свидетельствующие о наличии восстановительных процессов в инсулинпродуцирующих структурах поджелудочной железы (новообразование бета-клеток и островков Лангерган-са).

3. Впервые показано, что введение Т-активина больным с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа приводило к снижению количества лимфоцитов, экспрессирующих активационные антигены, повышению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, сопровождалось антиоксидантным действием, в результате чего снижалась суточная доза вводимого инсулина, наблюдалась стабилизация клинического течения заболевания.

Практическая ценность работы.

Результаты проведенных экспериментальных исследований показали возможность профилактики развития сахарного диабета 1 типа путем применения пептидов тимуса (Т-активин) на доклинической стадии развития заболевания, что позволяет рекомендовать их к апробации в клинической практике.

Полученные экспериментально-клинические данные позволяют рекомендовать включение пептидов тимуса (Т-активина) в комплексную терапию впервые выявленного сахарного диабета 1 типа в качестве средства патогенетической терапии, направленной на нормализацию течения иммунологических процессов и коррекцию метаболических нарушений, с целью блокады (сдерживания) дальнейшей прогрессирующей гибели оставшихся неразрушенными в дебюте заболевания бета-клеток поджелудочной железы. Введение пептидов тимуса в поддерживающем режиме ведет не только к длительному сохранению, но и, что важно особо подчеркнуть, повышению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, что свидетельствует о наличии восстановительных (репаративных) процессов в инсулинпродуцирующих структурах. При этом происходило существенное снижение суточной дозы экзогенно вводимого инсулина, что помимо медицинских аспектов имеет существенное экономическое значение.

Предложенный метод иммунотерапии сахарного диабета 1 типа позволяет существенно повысить эффективность проводимого лечения за счет стабилизации клинического течения заболевания, что является основой профилактики развития сосудистых, инфекционных и других осложнений заболевания, а также улучшить качество жизни пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику.

Материалы исследования включены в цикл лекций и практических занятий по патофизиологии, морфологии, иммунологии, эндокринологии и диабетологии для студентов 3-6 курсов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов, врачей факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии. Практические рекомендации, вытекающие из полученных результатов, апробированы и внедрены в областной клинической больнице, где выполнялось настоящее исследование, областном диабетологическом центре и в других лечебных учреждениях Смоленской области.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Т-активин обладает протективным эффектом в развитии экспериментального сахарного диабета.

2. Введение Т-активина при развившемся экспериментальном сахарном диабете ведет к частичному восстановлению и длительному сохранению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы.

3. Введение Т-активина больным с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа ведет к снижению гиперэкспрессии на лимфоцитах актива-ционных антигенов, снижению активности процессов ПОЛ, повышению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, снижению дозы вводимого инсулина, стабилизации клинического течения заболевания; и может быть рекомендовано в качестве патогенетической терапии в комплексном лечении впервые выявленного сахарного диабета 1 типа.

Апробация работы. Основные результаты исследований и положения диссертации доложены и обсуждены на:

1) межобластных (Смоленская, Брянская, Калужская, Тульская, Орловская, Калининградская) научно-практических конференциях врачей-эндокринологов, диабетологов, терапевтов (1991, 1999, 2002, 2003);

2) на совместных заседаниях Смоленских отделений обществ патофизиологов, морфологов, биохимиков, фармакологов, биологов, иммунологов (1991, 1995, 2000, 2003);

3) на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической фармакологии» (Смоленск, 1994);

4) на научно-практической конференции молодых ученых России, посвященной 50-летию АМН РФ (Москва, 1994);

5) на XIII Европейском Диабетологическом конгрессе (Австрия,

1995);

6) на Национальных научно-практических конференциях «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 1999, 2001);

7) на Международной научно-практической конференции «Загрязнение окружающей среды и здоровье населения» (Смоленск, 1999);

8) на II Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991), III Всероссийском съезде эндокринологов (Москва, 1996), I Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001).

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Новиков, Владимир Иванович

ВЫВОДЫ.

1. Пептиды тимуса, входящие в состав Т-активина, блокируют индукцию экспериментального аллоксан- и стрептозотоцининдуцированного сахарного диабета.

2. Введение Т-активина крысам с развившимся экспериментальным АИСД и СИСД приводило к снижению уровня гликемических показателей, повышению уровня инсулина в плазме крови, снижению показателей активности процессов ПОЛ, нормализации клинической картины, повышению массы тимуса.

3. Отмена введения Т-активина при АИСД и СИСД вела к «рецидиву» заболевания: нарастанию гипергликемии, инсулинопении, активации процессов ПОЛ.

4. Проведение повторного курса Т-активина крысам с «рецидивом» сахарного диабета приводило к нормализации гормонально-метаболических и клинических показателей, что свидетельствует о необходимости введиния пептидов тимуса в поддерживающем режиме с целью стабилизации течения заболевания.

5. Введение Т-активина крысам с экспериментальным сахарным диабетом в поддерживающем режиме способствовало развитию ремиссии и стабилизации течения АИСД и СИСД.

6. Отмена введения Т-активина крысам с АИСД и СИСД в «поддерживающем» режиме вело к рецидиву заболевания.

7. При морфологическом анализе поджелудочной железы крыс с экспериментальным сахарным диабетом, получавших Т-активин, получены данные, свидетельствующие о наличии восстановительных процессов инсулинпродуцирующих структур (новообразование Р-клеток и островков Лангерганса в поджелудочной железе).

8. Т-активин в монотерапии экспериментального сахарного диабета обладает антиоксидантной активностью, сопоставимой с таковой у а-токоферола. Сочетанная терапия Т-активином и а-токоферолом ведет к более выраженному ингибированию процессов ПОЛ, чем при монотерапии. Монотерапия экспериментального сахарного диабета а-токоферолом не ведет к существенному повышению функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы.

9. Введение Т-активина интактным крысам, не оказывая влияния на гликемические показатели и содержание инсулина в плазме крови, снижает интенсивность процессов ПОЛ, что может свидетельствовать о наличии у них прямой антиоксидантной активности.

10. С целью стабилизации течения экспериментального сахарного диабета, длительного сохранения и повышения функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы введение Т-активина необходимо проводить в постоянном (поддерживающем) режиме.

11. У больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа иммунологические изменения в крови носят гетерогенный характер. Наиболее выраженные изменения в иммунном статусе связаны с гиперэкспрессией на лимфоцитах активационных антигенов (CD23+, CD71+, CD95+, CD-DR+), снижению количества ТФЧ-РОК, повышению содержания ЦИК в плазме крови.

12. Введение Т-активина больным с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа вело к нормализации иммунологических показателей (снижению количества активированных лимфоцитов, ЦИК, повышению содержания ТФЧ-РОК, нормализации иммунорегуляторного индекса).

13. На фоне введения Т-активина происходило существенное повышение функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы, снижение гликемических показателей, суточной дозы вводимого инсулина, нормализация активности процессов ПОЛ.

14. Введение Т-активина в поддерживающем режиме вело к стабилизации клинического течения заболевания (без эпизодов декомпенсации), длительному сохранению эндогенной секреции инсулина, улучшению качества жизни при полном отсутствии побочных эффектов от проводимой иммунотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С учетом полученных экспериментальных данных о наличии у пептидов тимуса протективного эффекта в индукции развития СД 1 типа рекомендуется использование Т-активина у пациентов на стадии преддиабета с целью профилактики развития у них СД 1 типа.

2. У больных в дебюте сахарного диабета I типа, для оценки степени активности иммунологических процессов и их динамики в ходе проводимой терапии, наиболее информативным является определение наличия экспрессии на лимфоцитах активационных антигенов (CD23, CD71, CD95, CDHLA-DR).

3. У больных с впервые выявленным СД 1 типа рекомендовано применение Т-активина в комбинации с интенсифицированной инсулинотерапи-ей, что позволяет снизить активность экспрессии на лимфоцитах активационных антигенов, повысить функциональную активность Р-клеток поджелудочной железы, снизить дозу вводимого инсулина и одновременно улучшить компенсацию в большей степени, по сравнению со стандартной терапией.

4. Использование Т-активина в поддерживающем режиме позволяет длительно поддерживать стабильным иммунологический гомеостаз, сохранять остаточную секрецию Р-клеток поджелудочной железы, стабилизировать течения заболевания и повысить качество жизни пациентов по сравнению со стандартной терапией.

5. Использование Т-активина в комплексном лечении сахарного диабета I типа позволяет нормализировать не только иммунологический, но и метаболический гомеостаз и в частности процессы ПОЛ, что является одной из основ профилактики в развития поздних осложнений сахарного диабета.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Новиков, Владимир Иванович, 2004 год

1. - Абугова И.А. Азатиоприн в лечении инсулинзависимого сахарного диабета//Клин, фармакол. и терапия.- 1993.- №3.-С.49-50.

2. Абубакирова Ш.С. Иммуномодулин в лечении ИЗСД / Российский диабетологический конгресс, 1-й: Тезисы докладов.-М., 1998. -С.6.

3. Алтунина М.М. Особенности течения инфильтративного туберкулеза легких у больных сахарным диабетом: Дис. .канд. мед. наук. -Санкт-Петербург., 1997, 20с.

4. Алексеев Л.П., Зилов А.В., Болдырева М.И. и др. Межпопуляци-онный подход в выявлении ассоциаций генов HLA II класса с инсулинза-висимым сахарным диабетом // Российский диабетологический конгресс,1.й: Тезисы докладов. -М., 1998. С. 16.

5. Арион В.Я. Иммунологически активные факторы тимуса // Итоги науки и техники. Иммунология. -М., 1981. -Т.9- С.10-50.

6. Арион В.Я. Выделение, физико-химические свойства и биологическая активность Т-активина // Итоги науки и техники / Серия "Иммунология". -М.,1982. -Т.10 - С.45-56.

7. Арион В.Я., Сапина И.В., Бреусов Ю.П. и др. Молекулярная и функциональная гетерогенность иммунологически активного фактора тимуса Т-активина // Химия и биология иммунорегуляторов. -Рига, 1985. -С.39-52.

8. Арион В.Я., Балаболкин М.И., Сакаева Н.А. и др. Некоторые показатели иммунного статуса организма при аутоиммунном тиреоидите // Иммунология. - 1990. -№4. -С52-54.

9. Владимиров Ю.А., Фархутдинов P.P., Молоденков М.А. Хемилю-минесценция сыворотки крови в присутствии солей двухвалентного железа // Вопр. мед. химии.- 1976.- № 2.- С. 216-223.

10. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Методика определения ТБК-активных продуктов в биологических жидкостях // Лаб. дело.- 1983.- № 3.-С. 33.

11. Галенок В.А., Жук Е.А. Иммуномодулирующая терапия при ин-сулинзависимом сахарном диабете : проблемы и новые перспективы // Тер. архив. -1995. -№12. -С.80-84.

12. Zumsteg V., Frigerio S., Hollander G.H. Nitric oxide production and Fas surface expression mediate two independent pathway of cytokine-induce murine бета-се11 damage // Diabetes. -2000. -Vol49. -P.39-47.