Клинико-патогенетические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного сахарного диабета у взрослых тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Лазаренко, Феликс Эдуардович

• Лазаренко, Феликс Эдуардович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лазаренко, Феликс Эдуардович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. МЕДЛЕННО ПРОГРЕССИРУЮЩИЙ АУТОИММУННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: НЕРЕШЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет: влияние метаболических нарушений на изменения цитокинового баланса и функции /?-клеток островков поджелудочной железы, место в классификации сахарного диабета и эпидемиология.

1.2. Клинический фенотип медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых.

1.3. Особенности иммунопатогенеза медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых.

1.3.1. Общая характеристика аутоантител при сахарном диабете 1 типа и медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых.

1.3.2. Особенности спектра аутоантител и функционирования (3-клеток островков поджелудочной железы при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых.

1.3.3. Иммуноопосредованные механизмы формирования медленно прогрессирующего диабета у взрослых.

1.3.4. Роль цитокинов в механизмах формирования медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета у взрослых.

1.4. Существующие и перспективные терапевтические подходы при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых.

1.4.1. Сахароснижающие препараты и восстановление массы (З-клеток при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых.

1.4.2. Иммуноинтервенция при медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете у взрослых.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного сахарного диабета у взрослых»

Социальная острота проблемы сахарного диабета (СД) связана с кумулятивным характером заболеваемости, высокой инвалидизацией пациентов, а также с существенными финансовыми издержками, обусловленными ведением этих пациентов [1]. На протяжении последних десятилетий во всех возрастных и этнических группах отмечается неуклонный рост заболеваемости СД [387]. По данным Международной диабетической федерации (International diabetes federation), в 2011 году в мире зарегистрировано 366 млн. человек, страдающих СД [266].

Известно, что не у всех больных СД одинаково быстро формируется потребность в инсулине, и развиваются поздние осложнения. Это прежде всего определяется степенью повреждения ß-клеток поджелудочной железы. В настоящее время в качестве ключевых звеньев патогенеза повреждения ß-клеток рассматриваются аутоиммунные механизмы, глюкозо- и липотоксичность, а также системный окислительный стресс и цитокиновый дисбаланс [253]. Нет никаких сомнений в том, что простое подразделение СД на 1 и 2 типы является упрощенным. Если дебют заболевания приходится на период от 30 до 55 лет, могут иметь место различные патогенетические варианты СД, требующие дифференцированной терапевтической тактики [31].

Сравнительно недавно среди клинических форм СД был выделен медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых (LADA) [226]. Имеющиеся в литературе данные позволяют считать, что медленное повреждение ß-клеток при LADA не является случайным, а отражает патогенетические особенности функционирования Т-звена иммунитета, отличные от механизмов развития СД1 [576]. Однако молекулярные механизмы нарушения цитокиновой регуляции при различных патогенетических вариантах СД все еще остаются невыясненными [22, 80, 117, 118, 143, 190, 421, 436, 505, 568].

До настоящего времени в классификации сахарного диабета LADA отдельно не выделяется [2], его иммунологическая диагностика рутинно не проводится. Зачастую, больные LADA не получают инсулинотерапию, которая считается патогенетически адекватным методом лечения при данном варианте СД [540]. Относительно использования у пациентов с LADA метформина и таизолидиндионов данные литературы противоречивы [103, 642]. Одним из перспективных путей патогенетического лечения пациентов с LADA является иммуноинтервенция [40, 248, 304, 345].

В целом, уточнение роли иммунологических нарушений в прогрессировании повреждения ß-клеток островков Лангерганса при LADA целесообразно для разработки новых стратегий диагностики и лечения не только этого заболевания, но и СД1 с классическим дебютом.

Цель исследования

Установить клинико-патогенетические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного сахарного диабета взрослых; оптимизировать алгоритм диагностики LADA.

Задачи исследования

1. Выявить клинические и метаболические особенности LADA у больных с учетом возраста дебюта, индекса массы тела, наличия осложнений сахарного диабета и потребности в инсулине в соответствии со стажем заболевания.

2. Установить диагностически значимые закономерности изменений профиля аутоантител к антигенам островков Лангерганса у больных LADA по сравнению с таковыми у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

3. Оценить изменения субпопуляционного состава лимфоцитов крови, общие закономерности и особенности изменений концентрации цитокинов (IL-2, -4, -10, TNF-a, IFN-y) в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови и количества лимфоцитов, несущих комплементарные им рецепторы (IL-2Ra; TNF-Rl; IL-4Ra; IL-10R; IL-12R), а также системы Fas/Fas-L/sFas-L у больных LADA, сахарным диабетом 1 и 2 типа.

4. Оптимизировать и внедрить в клиническую практику патогенетически обоснованный алгоритм идентификации LADA у пациентов с клиническим фенотипом сахарного диабета 2 типа.

Научная новизна

Получены новые данные о клинических проявлениях (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия и наличие микроангиопатий) и метаболических нарушениях (гиперхолестеринемия и снижения секреции С-пептида) у больных LADA в зависимости от длительности заболевания. Впервые доказано, что дифференциальная диагностика LADA на основании клинических и метаболических признаков эффективна только при стаже заболевания более четырех лет.

Впервые установлена высокая частота ассоциации LADA с аутоиммунным тиреоидитом (32,3%).

Получены новые данные об изменении субпопуляционного состава лимфоцитов крови, изменении цитокинпродуцирующей способности мононуклеарных лейкоцитов и количестве лимфоцитов, несущих комплементарные цитокинам рецепторы, в крови у пациентов с LADA.

Установлено, что у больных LADA имеет место повышение содержания в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов IL-2, IFN-y и IL-10 при неизмененном количестве в крови лимфоцитов, несущих комплементарные им рецепторы, аналогичное таковому у пациентов с СД1 и СД2. При LADA имеет место повышение концентрации IL-4 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов и количества IL-4Ra+-лимфoцитoв в крови, по сравнению с таковым у здоровых лиц. Впервые показано, что при декомпенсации углеводного обмена имеет место увеличение ФГАстимулированной концентрации IL-2 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов, а при формировании микрососудистых осложнений СД - повышение количества 1Ь-211а+-лимфоцитов в крови. Установлено, что при раннем развитии микрососудистых осложнений LADA имеет место повышение концентрации IL-2, IL-4 и TNF-a в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов.

Получены новые данные о дисбалансе в системе индукторов апоптоза лимфоцитов при LADA, характеризующемся увеличением количества TNF-R1+- и Раз-Е+-лимфоцитов в крови и снижением содержания в супернатантах клеточных культур sTNF-Rl, по сравнению с таковым у больных СД1, что может обусловливать особенности течения аутоиммунного инсулита.

Предложен патогенетически обоснованный алгоритм диагностики LADA, включающий иммунологический скрининг при стаже заболевания до 4 лет и клинико-метаболическую идентификацию при большем стаже заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные в ходе исследования фактические данные уточняют значимость клинических признаков (абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, формирования инсулинопотребности и микроангиопатий) и метаболических нарушений (гиперхолестеринемии и снижения секреции С-пептида) в дифференциальной диагностике LADA в зависимости от длительности болезни. На основании результатов исследования оптимизирован алгоритм диагностики LADA с учетом стажа заболевания, включающий рекомендации по одновременной идентификации в сыворотке крови двух типов аутоантител (ICA и GADAb), проведению динамической оценки остаточной секреции инсулина и скрининг аутоиммунных тиреопатий, а также по раннему назначению инсулинотерапии с целью сохранения секреции инсулина.

Результаты исследования могут служить основанием для дальнейшей оценки молекулярных и клеточных механизмов формирования LADA, разработки на основе полученных фактических данных патогенетически обоснованных подходов к диагностике и лечению больных LADA посредством идентификации специфичных молекулярных диагностических маркеров и фармакологических мишеней.

Положения, выносимые на защиту

1. Клинические признаки (меньшая частота абдоминального ожирения и артериальной гипертензии, по сравнению с таковыми у больных классическим СД2, а также наличие микроангиопатий), снижение секреторного резерва С-пептида и формирование потребности в инсулинотерапии позволяют формировать группы скрининга LADA лишь среди пациентов с клиническим фенотипом СД2 с длительностью болезни более четырех лет. С целью верификации LADA при меньшем стаже заболевания целесообразна одновременная идентификация GADAb и ICA в сыворотке крови у всех больных, позволяющая выявлять LADA с высокой чувствительностью (90,3%).

2. LADA ассоциируется с аутоиммунным тиреоидитом чаще (32,3%), чем СД1 (5,4%) и СД2 (10,4%), что обуславливает целесообразность ежегодного скрининга аутоиммунных тиреопатий у данной группы пациентов.

3. У больных LADA имеют место изменения субпопуляционного состава лимфоцитов крови (повышение количества СОЗ+-лимфоцитов и снижение числа CD16+CD56+-KJieTOK, по сравнению с таковым у здоровых лиц и больных СД2), системы цитокинов и комплементарных им рецепторов (повышение концентрации IL-2, IFN-y, IL-10 и IL-4 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов и числа IL-4Ra+-лимфоцитов, по сравнению с таковым у здоровых лиц), а также дисбаланс в системе рецепторопосредованного апоптоза лимфоцитов увеличение количества TNF-R1+- и Раз-Ь+-лимфоцитов в крови и уменьшение содержания в супернатантах клеточных культур sTNF-Rl, по сравнению с таковым у больных СД1). 4. Раннее развитие микрососудистых осложнений LADA характеризуется выраженными метаболическими (резкое падение секреции С-пептида после 4-го года заболевания) и иммунологическими изменениями (высокий уровень IL-2, IL-4 и TNF-a в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов).

Внедрение и апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научной конференции «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных органов и систем в норме и при патологии» (Томск, 2009), конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины» (Абакан, 2010), межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2010), XI конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск,

2010), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2010), II i

Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010), конференциях «Актуальные вопросы эндокринологии» (Томск, 2010 и

2011), всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Сахарный диабет, метаболический синдром и сердечнососудистые заболевания» (Томск, 2012) и на заседаниях общества эндокринологов (Томск, 2009-2012).

Исследование выполнено в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 20092013 годы (проект «Разработка технолргической платформы молекулярной диагностики и лечения социально значимых заболеваний и подготовка на ее основе научно-исследовательских кадров для молекулярной медицины», ГК № 02.740.11.0311) и проекта «Молекулярные механизмы цитокинопосредованной дисрегуляции апоптоза лимфоцитов при поляризации иммунного ответа по ТЫ- или ТЬ2-пути» (ГК № 02.120.11.3842-МД), поддержанного Советом по грантам при Президенте Российской Федерации.

Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах эндокринологии и диабетологии, патофизиологии по направлению «Патофизиология обмена веществ», молекулярной медицины и клинической лабораторной диагностики по направлению «Лабораторная диагностика эндокринопатий», а также в лечебный процесс в эндокринологической клинике и исследовательскую деятельность Научно-образовательного центра молекулярной медицины ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России.

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из которых 6 - в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 226 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор, литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов; иллюстрированы 29 таблицами и 21 рисунками), выводов и списка литературы, включающего 645 источника, из них 33 -отечественных и 612 - зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Лазаренко, Феликс Эдуардович

ВЫВОДЫ

1. Течение медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (LADA) характеризуется отсутствием специфичных клинических признаков до четвертого года заболевания, сопоставимой частотой манифестации заболевания в разных возрастных группах (19-30, 30-50 и 50-63 лет) и отсутствием достоверных различий по частоте возникновения диабетических микроангиопатий, по сравнению с СД1 и СД2.

2. Регистрируемые у пациентов с клиническим фенотипом СД2 при стаже заболевания более четырех лет клинические признаки (меньшая частота абдоминального ожирения, артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии), а также сравнительно быстрое формирование инсулинопотребности и микроангиопатий, вызванное снижением стимулированной секреции С-пептида, позволяют формировать группы скрининга LADA.

3. Спектр аутоантител в сыворотке крови у больных LADA характеризуется превалированием антител к глутаматдекарбоксилазе (38,7%), антител к островковым клеткам (71%) и меньшей частотой встречаемости в сыворотке крови антител к инсулину (9,7%), по сравнению с их уровнем у пациентов с СД1 (8,1; 24,3 и 37,8%, соответственно). Одновременная идентификация антител к островковым клеткам и антител к глутаматдекарбоксилазе позволяет диагностировать LADA в 90,3% случаев.

4. LADA ассоциируется с хроническим аутоиммунным тиреоидитом статистически значимо чаще (32,3%), чем СД1 (5,4%) и СД2 (10,4%).

5. При СД аутоиммунного генеза (LADA и СД1) имеют место изменения субпопуляционного состава лимфоцитов крови, которые характеризуются повышением числа CD3+-лимфоцитов и снижением количества CD16+CD56+-KneTOK, по сравнению со значениями соответствующих показателей у здоровых доноров и больных СД2.

6. К общим закономерностям изменений системы цитокинов и комплементарных им рецепторов у больных LADA, СД1 и СД2 относится повышение концентрации IL-2, IFN-y и IL-10 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови при неизмененном количестве лимфоцитов, несущих комплементарные им рецепторы. При LADA имеет место повышение содержания в супернатантах культур клеток IL-4 и количества 1Е-4Ка+-лимфоцитов в крови, по сравнению с таковыми у здоровых доноров. При выраженной декомпенсации углеводного обмена (HbAlc выше 10%) отмечается увеличение ФГА-стимулированной концентрации IL-2 в супернатантах. LADA также характеризуется дисбалансом системы рецепторопосредованного апоптоза с увеличением количества TNF-R1+- и РаБ-Е+-лимфоцитов и снижением содержания sTNF-Rl в супернатантах клеточных культур, по сравнению с таковым у больных СД1.

7. Раннее развитие микрососудистых осложнений LADA характеризуется выраженными метаболическими (резкое падение секреции С-пептида после 4-го года заболевания) и иммунологическими изменениями (высокий уровень IL-2, IL-4 и TNF-a в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью верификации диагноза LADA целесообразно одновременно идентифицировать присутствие в сыворотке крови двух типов аутоантител (ICA и GADAb).

2. Для ранней диагностики инсулиновой недостаточности у больных LADA следует с периодичностью в 6 мес определять в сыворотке крови уровни С-пептида натощак и на 120-й мин ТТСП.

3. Пациенты с LADA требуют проведения ежегодного скрининга с целью своевременного выявления аутоиммунных тиреопатий, включающего проведение ультразвукового исследования щитовидной железы, определение в сыворотке крови уровня тиреотропного гормона и антител к тиреопероксидазе.

4. С целью сохранения остаточной секреции инсулина при LADA показано раннее назначение инсулинотерапии в средних дозах 0,5 ЕД на I килограмм массы тела с отменой производных сульфонилмочевины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лазаренко, Феликс Эдуардович, 2013 год

1. (3-клетка: секреция инсулина в норме и патологии : Национальнаягруппа по изучению секреции инсулина / Под общей редакцией И. И. Дедова. М. : Сервье, 2006. 124 с.

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : 5-й выпуск (репринт) // Приложение к журналу Сахарный диабет. 2011. № 3. 72 с.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом : изд. 4-ое. М., 2009. С. 8-10.

4. Балаболкин М. И. Неотложные проблемы современной эндокринологии // Качество жизни. Медицина. 2006. №3. С. 10-14.

5. Боровиков В. П., Боровиков И. П. STATISTIC А статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М. : Информационно-издательский дом «Филинъ», 1997. 608 с.

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М. : Практика, 1998. 459 с.

7. Гольдберг Е. Д., Дыгай А. М., Шахов В. П. Методы культуры тканей в гематологии. Томск: Изд-во ТГУ, 1992.

8. Дедов И. И. Сахарный диабет и его осложнения проблема XXI века / XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 6 -10 апреля 2009 г.

9. Жук Е. А. Клинико-иммунологические аспекты сахарного диабета 1 типа. Автореферат д.м.н., 2000.

10. Зак К. П., Малиновская Т. Н., Тронько Н. Д. Иммунитет у детей, больных сахарным диабетом. Киев: Книга плюс, 2002. 111 с.

11. Зима А. П., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В. и др. Система фактора некроза опухоли а и его рецепторов в иммунопатогенезе персистентных вирусных инфекций // Иммунология. 2007. № 6. С. 357-361.

12. Иванов А. В., Сунцов Ю. ' И. Медленно прогрессирующий сахарный диабет I типа (LADA) // Сахарный диабет. 2000. №1. С.33-37.

13. Кононенко И. В., Смирнова О. М. Клинические, иммунологические и генетические особенности медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета // Сахарный диабет. 2003. №2. С.42-48.

14. Кононенко И. В., Смирнова О. М. Сахарный диабет 1 типа у взрослых // Лечащий врач. 2005. № 5. С. 34-39.

15. Кравец Е. Б., Рязанцева Н. В., Яковлева Н. М. и др. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов и тромбоцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета типа 1 // Бюллетень сибирской медицины. 2006. № 4. С. 33-41.

16. Кравец Е. Б., Рязанцева Н. В., Яковлева Н. М. и др. Молекулярные нарушения мембраны эритроцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1 типа// Сахарный диабет. 2006. № 1. С. 10-14.

17. Кравец Е. Б., Рязанцева Н. В., Яковлева Н. М. и др. Патология мембраны тромбоцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа // Проблемы эндокринологии. 2006. Т. 52, № 6. С. 10-14.

18. Кравец Е. Б., Яковлева Н. М., Рязанцева Н. В. Особенности микрореологических свойств эритроцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета типа 1 // Сахарный диабет. 2005. № 1. С. 14-17.

19. Кремер Н. Ш. Теория вероятностей и математическая статистика. М. : Юнити Дана, 2004. 573 с.

20. Кричевская О. А., Клюквина Н. Г., Александрова Е. Н. и др. Фактор некроза опухоли а и его растворимые рецепторы при ревматических заболеваниях: клиническое и патогенетическое значение // Науч.-практ. ревматология. 2005. № 2. С. 43-46.

21. Лимфоциты: выделение, фракционирование и характеристика / Под. Ред. Дж. Б. Натвига, П. Перлманна, X. Вигзелля : пер. с англ. М. : Медицина, 1980. 280 с.

22. Никонова Т. В. Сахарный диабет 1 типа и латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA): клинические, иммуно-генетические и гормонально-метаболические аспекты. Автореферат д.м.н., 2011.

23. Новицкий В. В., Козлов Ю. А., Лаврова В. С., Шевцова H. М. Гемопоэз, гормоны, эволюция. Новосибирск, 1997. 432 с.

24. Новицкий В. В., Рязанцева Н. В., Литвинова Л. С. Молекулярные механизмы нарушения взаимодействия эффекторных клеток крови при патологии инфекционной и неинфекционной природы // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2008. № 4. С. 36-47.

25. Попова В. В., Мельниченко С. В., Малиновская Т. Н. и др. Содержание цитокинов в крови в доклиническую и раннюю клиническую стадии развития сахарного диабета у детей // Проблеми ендокринно'1 патологи. 2004. Т. 2. С. 53-59.

26. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. : Медиа-Сфера, 2002. 238 с.

27. Рязанцева Н. В. Молекулярная медицина и вирусные инфекции: современный взгляд на проблему и стратегию взаимоотношений // Бюллетень сибирской медицины. 2008. № 2. С. 5-13.

28. Рязанцева Н. В., Новицкий В. В., Белоконь В. В. и др. Цитокины и противовирусный иммунитет // Успехи физиологических наук. 2006. Т. 37, № 4. С. 34-44.

29. Свиридова В. С., Кологривова Е. Н., Пронина Н. А. и др. Т-лимфоциты ключевые иммунорегуляторные клетки // Бюллетень сибирской медицины. 2007. № 1. С. 83-88.

30. Смирнова О. М., Кононенко И. В., Дедов И. И. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых // Проблемы эндокринологии. 2008. Т. 54, №2. С. 1-7.

31. Хаитов Р. М., Пинегин Б. В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. 2000. № 5. С. 47.

32. Хамнуева Л. Ю. Гормональные, клинико-иммунологические аспекты сахарного диабета 2 типа при HBV- и HCV-инфицировании. Дис. на . докт. мед. наук. Иркутск, 2006. 226 с.

33. About DEFEND-2 электронный ресурс. Электрон, дан. Режим доступа: http://www.defendagainstdiabetes.com/clinicians/about.aspx, свободный. Загл. с экрана.

34. About TRIGR : Trial to reduce insulin-dependent diabetes mellitus in the genetically at risk электронный ресурс. Электрон, дан. Режим доступа: http://trigr.epi.usf.edu/index.htm, свободный. Загл. с экрана.

35. Abulafia-Lapid R., Gillis D., Yosef О. et al. T cells and autoantibodies to human HSP70 in type 1 diabetes in children // J. Autoimmun. 2003. V. 20. P. 313-321.

36. Achenbach P., Bonifacio E., Bingley P. J. How do we screen for and predict autoimmune diabetes? // Diabetes : Translating research into practice / Greenbaum C. J., Harrison L. C. ed.. New York : Informa Healthcare USA, Inc., 2008. P. 75-98.

37. Achenbach P., Bonifacio E., Ziegler A. G. Predicting type 1 diabetes // Curr. Diab. Rep. 2005. V. 5. P. 98-103.

38. Agardh C. D., Corrado C. M., Lethagen E. et al. Clinical evidence for safety of GAD65 immunomodulation in adult-onset autoimmune diabetes // Journal of Diabetes and its Complications. 2005. V. 19, № 4. P. 238-246.

39. Aguilera E., Casamitjana R., Ercilla G. et al. Adult-Onset Atypical (Type 1) Diabetes // Diabetes Care. 2004. V. 27, № 5. P. 1108-1114.

40. Aharoni D., Mor A., Bistrizer T. et al. Aberrant Thl/Th2 cytokine secretory pattern in pre-IDDM high risk individuals // Abstr. Book 4th Immunol. Diabet. Soc. Congr., November 12-15, 1999, Rome, p. 119.

41. Alderson M. R., Armitage R. J., Maraskovsky E. et al. Fas transduces activation signals in normal human T-lymphocytes // J. Exp. Med. 1993. V. 178. P. 2231-2235.

42. Allan S. E., Passerini L., Bacchetta R. et al. The role of 2FOXP3 isoforms in the generation of humanCD4+Tregs // J. Clin. Invest. 2005. V. 115. P. 3276-3284.

43. Allen J. E., Maizels R. M. Thl-Th2: reliable paradigm or dangerous dogma? // Immunol Today. 1997. V. 18. P. 387-392

44. Alleva D. G., Crowe P. D., Jin L. et al. A disease-associated cellular immune response in type 1 diabetics to an immunodominant epitope of insulin//J. Clin. Invest. 2001. V. 107, No 2. P. 173-180.

45. Alleva D. G., Maki R. A., Putnam A. L. et al. Immunomodulation in type 1 diabetes by NBI-6024, an altered peptide ligand of the insulin B epitope // Scand J Immunol. 2006. V. 63, № 1. P. 59-69

46. Alleva D. G., Pavlovitch R. P., Grant C. et al. Aberrant macrophage cytokine production is a conserved feature among autoimmune-prone mouse strains // Diabetes. 2000. V. 49. P. 1106-111.

47. Allison J., Strasser A. Mechanisms of (3Dcell death in diabetes: A minor role for CD95 //Proc.Natl. Acad. Sci. USA. 1998. V. 95. P. 13818-13822.

48. Almawi W. Y., Tamim H., Azar S. T. Clinical review 103:T helper type 1 and 2 cytokines mediate the onset and progression of type I (insulin-dependent) diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. V. 84. P. 14971502.

49. Al-Sakkaf L., Pozzilli P., Tarn A. C. et al. Persistent reduction of CD4/CD8 lymphocyte ratio and cell activation before the onset of type 1 (insulin-dependent) diabetes //Diabetologia. 1989. V. 32. P. 322-325.

50. Amrani A., Verdaguer J., Thiessen S. et al. IL-la, IL-ip, and IFN-y mark (3-cells for Fas-dependent destruction by diabetogenic CD4+ T lymphocytes // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. P. 459-468.

51. Anonymous. Insulin-dependent? // Lancet. 1985. V. 2. P. 809-810.

52. Aoki K., Kurooka M., Chen J. J. et al. Extracellular matrix interacts with soluble CD95L: Retention and enhancement of cytotoxicity // Nat. Immunol 2001. V. 2. P. 333-337.

53. Arden S. D., Roep B. O., Neophytou P. I. et al. Imogen 38: a novel 38-kD islet mitochondrial auto-antigen recognized by T cells from a newly diagnosed type I diabetic patient // J. Clin. Invest. 1996. V. 97. P. 551-561.

54. Aspalter R. M., Eibl M. M., Wolf H. M. Regulation of TCR-mediated T cell activation by TNF-RII // J. Leukoc. Biol. 2003. V. 74. P. 572-582.

55. Atkinson M. A., Bowman M. A., Campbell L. et al. Cellular immunity to a determinant common to glutamate decarboxylase and coxsackie virus in insulindependent diabetes // J. Clin. Invest. 1994. V. 94, No 5. P. 21252129.

56. Atkinson M. A., Maclaren N. K. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus//N. Engl. J. Med. 1994. V. 331. P. 1428-1436.

57. Augstein P., Stephens L. A., Allison J. et al. Beta-cell apoptosis in an accelerated model of autoimmune diabetes // Mol. Med. 1998. V. 4. P. 495-501.

58. Awata T., Matsumoto C., Urakami T. et al. Association of polymorphism in the interferon gamma gene with IDDM // Diabetologia. 1994. V. 37. P. 1159-1162.

59. Azar S. T., Tamim H., Beyhum H. N. et al. Type I (insulin-dependent) diabetes is a Thl- and Th2-mediated autoimmune disease // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999. V. 6. P. 306-310.

60. Baekkeskov S., Aanstoot H. J., Christgau S. et al. Identification of the 64K autoantigen in insulindependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase // Nature. 1990. V. 347, No 6289. P. 151-156.

61. Baekkeskov S., Nielsen J. H., Marner B. et al. Autoantibodies in newly diagnosed diabetic children immunoprecipitate human pancreatic islet cell proteins //Nature. 1982. V. 298, No 5870. P. 167-169.

62. Balasa B., Van Gunst K., Jung N. et al. Islet-specific expression of IL-10 promotes diabetes in nonobese diabetic mice independent of Fas, perforin, TNF receptor-1, and TNF receptor-2 molecules // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 2841-2849.

63. Ban L., Zhang J., Wang L, Kuhtreiber W. et al. Selective death of autoreactive T cells in human diabetes by TNF or TNF receptor 2 agonism // Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. V. 105. P. 13644-13649

64. Banerjee D., Liou H. C., Sen R. c-Rel-dependent priming of naive T cells by inflammatory cytokines // Immunity. 2005. V. 23. P. 445-458.

65. Barclay A. N., Brown M. H., Law S. K. A. et al. The leucocyte antigen factsbook. 2nd ed. San Diego: Academic Press, 1997. 613 p.

66. Bearzatto M., Lampasona V., Belloni C., Bonifacio E. Fine mapping of diabetes-associated IA-2 specific autoantibodies // J. Autoimmun. 2003. V. 21, No 4. P. 377-382.

67. Becker D. J. et al. Changing phenotypes of IDDM. Is it type 1 or type 2? // Pediatr. Res. 2001. V. 49. P. 93A.

68. Beisner D. R., Chu I. H., Arechiga A. F. et al. The requirements for Fas-associated death domain signaling in mature T-cell activation and survival // J. Immunol. 2003. V. 171. P. 247-256.

69. Bellgrau D., Gold D., Selawry H. et al. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection // Nature. 1995. V. 377. P. 600-602.

70. Bellone M., Iezzi G., Rovere P. et al. Processing of engulfed apoptotic bodies yields T cell epitopes. // J. Immunol. 1997. V. 159. P. 5391-5399.

71. Bendelac A., Rivera M. N., Park H.-S., Roark J. H. Mouse CDl-specific NK1 T cells: development, specificity, and function // Ann. Rev. Immunol. 1997. V. 15. P. 535-562.

72. Benlagha K., Bendelac A. CDld-restricted mouse V alpha 14 and human V alpha 24 Tcells: lymphocytes of innate immunity // Semin. Immunol. 2000. V. 12. P. 537-542.

73. Bergerot I., Fabien N., Maguer V., Thivolet C. Oral administration of human insulin to NOD mice generates CD4+ T cells that suppress adoptive transfer of diabetes // J. Autoimmun. 1994. V. 7. P. 655-663.

74. Bergholdt R., Heding P., Nielsen K. et al. Type 1 database mellitus: an inflammatory disease of the islet // Adv. Exp. Med. Biol. 2004. V. 552. P. 129-153.

75. Berman M. A., Sandborg C. I., Wang Z. et al. Decreased IL-4 production in new onset Type I insulindependent diabetes mellitus // J. Immunol. 1996. V. 157. P. 4690-4696.

76. Berzina L., Shtauvere-Brameus A., Rumba I. et al. Microsatellite allele A5.1 of MHC class I chain-related gene A is associated with latent autoimmune diabetes in adults in Latvia // Ann N Y Acad Sci. 2002. V. 958. P. 353-356.

77. Billiau A., Heremans H., Vermiere K. et al. Immunomodulatory properties of IFN-y, an update // Ann N Y Acad Sci. 1998. V. 856. P. 22-'32.

78. Bingley P. J. ICARUS Group : Interactions of age, islet cell antibodies, insulin autoantibodies, and first-phase insulin response in prediction risk of progression to IDDM in ICA+ relatives : The ICARUS data set // Diabetes. 1996. V. 45. P. 1720-1728.

79. Bingley P. J., Bonifacio E., Mueller P. W. Diabetes Antibody Standardization Program: first assay proficiency evaluation // Diabetes. 2003. V. 52, No 5. P. 1128-1136.

80. Bingley P. J., Bonifacio E., Williams A. J. et al. Prediction of IDDM in the general population : Strategies based on combinations of autoantibody markers // Diabetes. 1997. V 46. P. 1701-1710.

81. Bingley P. J., Christie M. R., Bonifacio E. et al. Combined analysis of autoantibodies improves prediction of IDDM in islet cell antibody-positive relatives//Diabetes. 1994. V. 43. P. 1304-1310.

82. Binz K., Joller P., Froesch P. et al. Repopulation of the atrophied thymus in diabetic rats by insulin-like growth factor I // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 3690-3694.

83. Birk O. S., Elias D., Weiss A. S. et al. NOD mouse diabetes: The ubiquitous mouse hsp60 is a beta-cell target antigen of autoimmune T cells // J. Autoimmun. 1996. V. 9. P. 159-166.

84. Bloomgarden Z.T. Immunologic Issues in Type 1 Diabetes // Diabetes Care. 2001. V 24. P. 2143-2148.

85. Bloomgarden Z.T. Inflammation and Insulin Resistance // Diabetes Care. 2003. V 26. P. 1619-1623.

86. Blotta M. H., DeKruyff R. H., Umptsu D. T. Corticosteroids inhibit IL-12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL-4 synthesis in CD4+ lymphocytes // J. Immunol. 1997. V. 158. P. 5589-5595.

87. Borg H., Gottsater A., Landin-Olsson M. et al. High levels of antigen-specific islet antibodies predict future beta-cell failure in patients with onset of diabetes in adult age // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 86. P. 3032-3038.

88. Bosi E. P., Garancini N. T., Poggiali F. et al. Low prevalence of islet autoimmunity in adult diabetes and low predictive value of islet autoantibodies in the general adult population of northern Italy // Diabetologia. 1999. V. 42. P. 840-844.

89. Bottazzo G. F, Bosi E., Cull C. A. et al. IA-2 antibody prevalence and risk assessment of early insulin requirement in subjects presenting with type 2 diabetes (UKPDS 71) // Diabetologia. 2005. V. 48. P. 703-708.

90. Bottazzo G. F., Dean B. M., McNally J. M. et al. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas in diabetic insulitis //N. Engl. J. Med. 1985. V. 313. P. 353-360.

91. Bougneres P. F., Carel J. C., Castano L. et al. Factors associated with early remission of type 1 diabetes in children treated with cyclosporine. // N Engl J Med. 1988. V. 318. P. 663-670.

92. Bouhanick В., Bellanne-Chanteldt C., Salle A. et al. Proliferative rethinopathy in patients with type 1 diabetes of less than 5 years' duration //Diabetes Metab. (Paris). 2002. V. 28. P. 141-144.

93. Brooking H., Ananieva-Jordanova R., Arnold C. et al. A sensitive non-isotopic assay for GAD65 autoantibodies // Clin. Chim. Acta. 2003. V. 331, No 1-2. P. 55-59.

94. Brooks-Worrell В. M., Juneja R., Minokadeh A. et al. Cellular immune response to human islet proteins in antibodypositive type 2 diabetic patients //Diabetes. 1999. V. 48. P. 983-988.

95. Brooks-Worrell В. M., Palmer J. P. Latent autoimmune diabetes in adults // Immunoendocrinology : Scientific and Clinical Aspects / Eisenbarth G. S. ed.. New York: Humana Press, c/o Springer Science + Business Media, LLC, 2011. P. 315-329.

96. Bruno G., De Salvia A., Arcari R. et al. Clinical, immunological, and genetic heterogenity of diabetes in an Italian population-based cohort oflean newly diagnosed patients aged 30-54 years 11 Diabetes Care. 1999. V. 22. P. 50-55.

97. Brusko T. M., Wasserfall C. H., Clare-Salzler M. J. et al. Functional defects and the influence of age on the frequency of CD4+CD25+T-cells in type 1 diabetes // Diabetes. 2005. V. 54. P. 1407-1414.

98. Bruun C., Heding P. E., Ronn S. G. et al. Inhibitory effects of suppressortof cytokine signalling-3 on tumor necrosis factor-alpha induced signalling in pancreatic beta cells // Diabetologia. 2005. V. 48 (Suppl. 1): A181.

99. Bu D. F., Erlander M. G., Hitz B. C. et al. Two human glutamate decarboxylases, 65-kDa GAD and 67-kDa GAD, are each encoded by a single gene // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89, No 6. P. 21152119.

100. Cabrera-Rode E., Perich P., Diaz-Horta O. et al. Slowly progressing type 1 diabetes: persistence of islet cell autoantibodies is related to glibenclamide treatment // Autoimmunity. 2002. V. 35. P. 469-474.

101. Calcinaro F., Hao L., Chase H. P. et al. Detection of cell-mediated immunity in type I diabetes mellitus // J. Autoimmun. 1992. V. 5. P. 137147.

102. Campbell I. L., Wong G. H., Schrader J. W. et al. Interferon-gamma enhances the expression of the major histocompatibility class I antigens on mouse pancreatic beta cells // Diabetes. 1985. V. 34. P. 1205-1210.

103. Caputo M., Cerrone G. E., Lopez A. P. HLA DQB1 genotyping in latent autoimmune diabetes of adults (LADA). [Article in Spanish] // Medicina (B Aires). 2005. V. 65, № 3. p. 235-240.

104. Carlsson A., Sundkvist G., Groop L., Tuomi T. Insulin and Glucagon Secretion in Patients with Slowly Progressing Autoimmune Diabetes (LADA) // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. V. 85. P. 76-80.

105. Castano L., Russo E., Zhou L. et al. Identification and cloning of a granule autoantigen (carboxypeptidase-H) associated with type I diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. V. 73. P. 1197-1201.

106. Castano L., Ziegler A. G., Ziegler R. et al. Characterization of insulin autoantibodies in relatives of patients with type I diabetes // Diabetes. 1993. V. 42, No 8. P. 1202-1209.

107. Cernea S., R. Buzzetti, Pozzilli P. (3-cell protection and therapy for latent autoimmune diabetes in adults // Diabetes Care. 2009. V. 32, Supplement 2. S. 246-252.

108. Cerrone G. E., Caputo M., Lopez A. P. et al. Variable number of tandem repeats of the insulin gene determines susceptibility to latent autoimmune diabetes in adults // Mol Diagn.-2004. V. 8, № 1. P. 43-49.

109. Cervin C., Lyssenko V., Bakhtadze E. et al. Genetic similarities between latent autoimmune diabetes in adults, type 1 diabgetes, and type 2 diabetes //Diabetes. 2008. V. 57. P. 1433-1437.

110. Chan F. K. The pre-ligand binding assemble domain: a po-tential target of inhibition of tumour necrosis factor receptor function // Ann. Rheun. Dis. 2000. V. 59. P. 150—153.

111. Chang Y. H., Hwang J., Shang H. F., Tsai S. T. Characterization of human DNA topoisomerase II as an autoantigen recognized by patients with IDDM // Diabetes. 1996. V. 45. P. 408-414.

112. Chang Y., Piao S. L., Gao S. et al. Regulatory effects of micronutrient complex on the expression of Thland Th2 cytokines in diabetic C57BL mice // Wei Sheng Yan Jiu. 2005. V. 34, № 1. P. 64-66.

113. Chen C. H., Battaglioli G., Martin D. L. et al. Distinctive interactions in the holoenzyme formation for two isoforms of glutamate decarboxylase // Biochim. Biophys. Acta. 2003. V. 1645, No 1. P. 63-71.

114. Chen M., Yang Z. D., Zmith K. M. et al. Activation of 12-lipoxygenase in proinflammatory cytokine-mediated beta cell toxicity // Diabetologia. 2005. V. 48, № 3. P. 486-495.

115. Chen S., Willis J., Maclean C. et al. Sensitive non-isotopic assays for autoantibodies to IA-2 and to a combination of both IA-2 and GAD65 // Clin. Chim. Acta. 2005. V. 357, No 1. P. 74-83.

116. Chen Z., Herman A. E., Matos M. et al. Where CD4+CD25+ T reg cells impinge on autoimmune diabetes // J. Exp. Med. 2005. V. 202. P 13871397.

117. Chervonsky A. V., Wang Y., Wong F. S. et al. The role of Fas in autoimmune diabetes // Cell. 1997. V. 89. P. 17-24.

118. Chimienti F., Devergnas S., Favier A., Seve M. Identification and cloning of a beta-cell-specific zinc transporter, ZnT-8, localized into insulin secretory granules // Diabetes. 2004. V. 53. P. 2330-2337.

119. Christie M. R., Genovese S., Cassidy D. et al. Antibodies to islet 37k-antigen, but not to glutamate decarboxylase, discriminate rapid progression to insulin-dependent diabetes mellitus in endocrine autoimmunity // Diabetes. 1994. V. 43. P. 1254-1259.

120. Christie M. R., Hollands J. A., Brown T.J. et al. Detection of pancreatic islet 64,000 Mr autoantigens in insulin-dependent diabetes distinct from glutamate decarboxylase // J. Clin. Invest. 1993. V. 92, 240-248.

121. Christie M., Roll U., Payton M. et al. Validity of screening for individuals at risk for Type I diabetes by combined analysis of autoantibodies to recombinant proteins // Diabetes Care. 1997. V. 20. P. 965-970.

122. Chun H. J., Zheng L., Ahmad M. et al. Pleiotropic defects in lymphocyte activation caused by caspase-8 mutations lead to human immunodeficiency //Nature. 2002. V. 419. P. 395-399.

123. Citarrella R., Richiusa P., Mattina A. et al. Different TH1/TH2 cytokine expression in type 1 diabetes mellitus patients (T1DM) alone or associated with autoimmune thyroid disease (AITD) // Diabetologia. 2004. V. 47, Suppl. 1. A. 188.

124. Спор М., Hannaert J. С., Grupping A. Y., Pipeleers D. G. Low density lipoprotein can cause death of islet beta cells by its cellular uptake and oxidative modifi cation // Endocrinology. 2002. V. 143. P. 3449-3453.

125. Cosentino A., Gambelunghe G., Tortoioli C. et al. CTLA-4 gene polymorphism contributes to the genetic risk for latent autoimmune diabetes in adults // Ann N Y Acad Sci. 2002. V. 958. P. 337-340.

126. Coutinho A., Hori S., Carvalho T. et al. Regulatory T cells: the physiology of autoreactivity in dominant tolerance and 'quality control' of immune responses // Immunol. Rev. 2001. V. 182. P. 89-98.

127. Critchfield J. M., Racke M. K., Zuniga-Pflucker J. C. et al. T cell deletion in high antigen dose therapy of autoimmune encephalomyelitis // Science. 1994. V. 263. P. 1139-1143.

128. CTLA-4 Ig (Abatacept) in Recent Onset Diabetes электронный ресурс. / Type 1 Diabetes TrialNet. Электрон, дан. Режим доступа: http://www.diabetestrialnet.org/patientinfo/studies/CTLA.htm, свободный. Загл. с экрана.

129. Cummings D. E., Overduin J., Foster-Schubert К. E. et al. Gastric bypass for obesity: mechanisms of weight loss and diabetes resolution // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. V. 89. P. 2608-2615.

130. D'Cruz L. M., Klein L. Development and function of agonist-induced CD25+ Foxp3+ regulatory T cells in the absence of interleukin 2 signaling //Nat. Immunol. 2005. V. 6. P. 1152-1159.

131. Dai Z., Konieczny B. T., Baddoura F. K. et al. Impaired alloantigen-mediated T cell apoptosis and failure to induce long-term allograft survival in IL-2-deficient mice // J. Immunol. 1998. V. 161. P. 1659-1663.

132. Dalton D. K., Haynes L., Chu C.-Q. et al. Interferon y eliminates responding CD4 T cells during mycobacterial infection by inducing apoptosis of activated CD4 T cells // J. Exp. Med. 2000. V. 192. P. 117122.

133. Daniel D., Wegmann D. R. Protection of non-obese diabetic mice from diabetes by intranasal or subcutaneous administration of insulin peptide B-(9-23) // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 956-960.

134. Davis T. M., Wright A. D., Mehta Z. M. et al. Islet autoantibodies in clinically diagnosed type 2 diabetes: prevalence and relationship with metabolic control (UKPDS 70) // Diabetologia. 2005. V. 48. P. 695-702.

135. Dawkins R., Leelayuwat C., Gaudieri S. et al. Genomics of the major histocompatibility complex: haplotypes, duplication, retroviruses and disease // Immunol. Rev. 1999. V. 167. P. 275-304.

136. Day C. P., Grove J., Daly A. K. et al. Tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance // Diabetologia. 1998. V. 41. P. 430-434.

137. Decochez K., De Leeuw I. H., Keymeulen B. et al. IA-2 autoantibodies predict impending Type I diabetes in siblings of patients // Diabetologia. 2002. V. 45. P. 1658-1666.

138. Desai M., Cull C. A., Horton V. A. et al. GAD autoantibodies and epitope reactivities persist after diagnosis in latent autoimmune diabetes in adults but do not predict disease progression : UKPDS 77 // Diabetologia. 2007. V. 50. P. 2052-2060.

139. Diabetes Prevention Trial-Type 1 Diabetes Study Group. Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus // The New England Journal of Medicine. 2002.'V. 346, №. 22. P. 1685-1691.

140. Diamond A., Gill R. G. Biphasic roles for IFNy in islet allograft immunity and tolerance // Transplantation. 1999. V. 67. S23.

141. Dinarello C. A. Interleukin-18 // Methods. 1999. V. 19, № 1. P. 121-132.

142. Dirkx R. Jr., Hermel J. M., Rabin D. U., Solimena M. ICA 512, a receptor tyrosine phosphatase-like protein, is concentrated in neurosecretory granule membranes // Adv. Pharmacol. 1998. V. 42. P. 243-246.

143. Doganay S., Evereklioglu С., Er H. et al. Comparison of serum NO, TNF-alpha, IL-lbeta, sIL-2R, IL-6 and IL-8 levels with grades of retinopathy in patients with diabetes mellitus // Eye. 2002. V. 16, № 2. P. 163-170.

144. Donath M. Y., Ehses J. A. Mechanisms of Beta-Cell Death in Diabetes // Pancreatic Beta Cell in Health and Disease / Seino S., Bell G. I. (eds.). Japan : Springer, 2008. P. 75-89.

145. Donath M. Y., Storling J., Maedler K., Mandrup-Poulsen T. Inflammatory mediators and islet beta-cell failure: a link between type 1 and type 2 diabetes // J. Mol. Med. 2003. V. 81. P. 455-470.

146. Dons R. F., Wians F. H. Jr. Endocrine and metabolic testing manual. 4th ed. Boca Raton : Taylor & Francis Group, 2009 P. 160-192.

147. Dose-effect Relationship of Low-dose IL-2 in Type 1 Diabetes (DF-IL2) электронный ресурс. Электрон. дан. Режим доступа: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353833, свободный. Загл. с экрана.

148. Dotta F., Gianani R., Previti M. et al. Autoimmunity to the GM2-1 islet ganglioside before and at the onset of type I diabetes // Diabetes. 1996. V. 45. P. 1193-1196.

149. Duarte J. H., Zelenay S., Bergman M. L. et al. Natural Treg cells spontaneously differentiate into pathogenic helper cells in lymphopenic conditions // Eur. J. Immunol. 2009. V. 39. P. 948-955.

150. Dupre J. Glycaemic effects of incretins in type 1 diabetes mellitus: a concise review, with emphasis on studies in humans // Regul. Pept. 2005. V. 128. P. 149-157.

151. Durinovic Bello I., Hummel M., Ziegler A. G. Cellular immune response to diverse islet cell antigens in IDDM // Diabetes. 1996. V. 45. P. 795-800.

152. Durinovic-Bello I., Riedl ML, Rosinger S. et al. Th2 dominance of T helper cell response to preproinsulin in individuals with preclinical type 1 diabetes // Ann. N. Y. Acad. Sei. 2002. V. 958. P. 209-213.

153. Earle K. E., Tang Q., Zhou X. et al. In vitro expanded humanCD4+CD25+ regulatory T cells suppress effector T cell proliferation // Clin. Immunol. 2005. V. 115. P. 3-9.

154. Ehses J. A., Perren A., Eppler E. et al. Increased number of islet associated macrophages in type 2 diabetes // Diabetes. 2007. V. 56. P. 2356-2370.

155. Eisenbarth G. S. Туре 1 diabetes mellitus // Joslin's diabetes mellitus / С. R. Kahn et al.. Boston : Joslin diabetes center, 2005. P. 173-198.

156. Eisenbarth G. S. Type I diabetes mellitus. A chronic autoimmune disease //N. Engl. J. Med. 1986. V. 314. P. 1360-1368.

157. Eizirik D. L., Hoorens A. (3-Cell Dysfunction and Death // The Biology of the Pancreatic (3-Cell / Howell S. L. (Guest ed.) // Advances in Molecular and Cell Biology / Bittar E. E. (Ser. ed.). Stanford : JAI Press Inc., 1999. V. 29. P. 47-73.

158. E1-Assaad W., Buteau J., Peyot-M. L. et al.) Saturated fatty acids synergize with elevated glucose to. cause pancreatic beta-cell death // Endocrinology. 2003. V. 144. P. 4154-4163.

159. Elewaut D., Kronenberg M. Molecular biology of NKT cell specificity and development // Semin. Immunol. 2000. V. 12. P. 561-568.

160. Erbagci А. В., Tarakcioglu M., Coskun Y. et al. Mediators of inflammation in children with type I diabetes mellitus: cytokines in type I diabetic children // Clin. Biochem. 2001. V. 34, № 8. P. 645-650.

161. EURODIAB ACE Study Group : Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe // Lancet. 2000. V. 355. P. 873-876.

162. Evaluation of a Diabetes Vaccine in Newly Diagnosed Diabetics// Immune Tolerance Network. Электрон, дан. Режим доступа: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT00057499, свободный. Загл. с экрана.

163. Evans J.L., Goldfme, I.D., Maddux В.А., Grodsky G.M. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistanse and (3-cell dysfunction // Diabetes. 2003. V. 52. P. 1-8.

164. Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults: executive summary of the third report of the national cholesterol education program (NCEP) (Adult treatment panel ATP III) // JAMA. 2001. V. 285. P. 2486-2497.

165. Falorni A. Immunologic and genetic aspects of latent autoimmune diabetes in the adult.[Article in Italian] // Minerva Endocrinol.-2003. V. 28, №4. P. 297-312.

166. Falorni A., Gambelunghe G., Forini F. et al. Autoantibody recognition of COOH-terminal epitopes of GAD65 marks the risk for insulin requirement in adult-onset diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. V. 85, No l.P. 309-316.

167. Faustman D., Eisenbarth G., Daley J., Breitmeyer J. Abnormal T-lymphocyte subsets in type I diabetes // Diabetes. 1989. V. 38. P. 14621468.

168. Fontenot J. D., Dooley J. L., Farr A. G., Rudensky A. Y. Developmentaliregulation of Foxp3 expression during ontogeny // J. Exp. Med. 2005. V. 202. P. 901-906.

169. Fontenot J. D., Rasmussen J. P., Gavin M. A., Rudensky A. Y. A function for interleukin 2 in Foxp3-expressing regulatory T cells // Nat. Immunol. 2005. V. 6. P. 1142-1151.

170. Foulis A. K., McGill M., Farquharson M. A. Insulitis in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in man: Macrophages, lymphocytes, and interferon-y containing cells // J. Pathol. 1991. V. 165. P. 97-103.

171. Fourlanos S., Dotta F., Greenbaum C. J. et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent // Diabetologia. 2005. V. 48. P. 2206-2212.

172. Fourlanos S., Perry C., Stein M. S. et al. A clinical screening tool identifies autoimmune diabetes in adults // Diabetes Care. 2006. V. 29, № 5. P. 970-975.

173. Fox C. J., Danska J. S. IL-4 expression at the onset of islet inflammation predicts nondestructive insulitis in nonobese diabetic mice // J. Immunol. 1997. V. 158. P. 2414-2424.

174. Fritzsching B., Oberle N., Eberhardt N. et al. Cutting edge: In contrast to effector T cells CD4+CD25+FoxP3+ regulatory T cells are highly susceptible to CD95L-but not to TCR-mediated cell death // J. Immunol. 2005. V. 175. P. 32-36.

175. Fujihira K., Nagata M., Moriyama H. et al. Suppression and acceleration of autoimmune diabetes by neutralization of endogenous interleukin-12 in NOD mice // Diabetes. 2000. V. 49. P. 1998-2006.

176. Gale E. A., Bingley P. J., Emmett C. L., Collier T. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes // Lancet. 2004. V. 363. P. 925-931

177. Gaskins R., Baldeon M., Selassie L., Beverly L. Glucose modulates gamma-amino butyric acid release from the pancreatic beta TC6 line // J. Biol. Chem. 1996. V. 270. P. 30286-30289.

178. Gazda L. S., Charlton B., Lafferty K. J. Diabetes results from a late change in the autoimmune response of NOD mice // J. Autoimmun. 1997. V. 10. P. 261-270.

179. Geissler A., Schneider M. L., Bochow B. et al. Regulation of IL-10 release from peripherial blood cells by epinephrine in disturbed in DM type 1 //Diabetologia. 1999. V. 42, Suppl. 1. A 101.

180. Genovese S., Bonfanti R., Bazzigaluppi E. et al. Association of IA-2 autoantibodies with HLADR4 phenotypes in IDDM // Diabetologia. 1996. V. 39, No 10. P. 1223-1226.

181. Gepts W. Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus //Diabetes. 1965. V. 14. P. 619-633.

182. Ghofaili K. A., Fung M., Ao Z. et al. Effect of exenatide on beta cell function after islet transplantation in type 1 diabetes // Transplantation. 2007. V. 83. P. 24-28.

183. Gillard B. K., Thomas J. W., Nell L. J., Marcus D. M. Antibodies against ganglioside GT3 in the sera of patients with type I diabetes mellitus // J. Immunol. 1989. V. 142. P. 3826-3832.

184. Gilliam L. K., Brooks-Worrell B. M., Palmer J. P. et al. Autoimmunity and clinical course in children with type 1, type 2 and type 1.5 diabetes // J. Autoimmun. 2005. V. 25. P. 244- 250.

185. Giordano C., De Maria R., Todaro M. et al. Study of T-cell activation in type I diabetic patients and pre-type I diabetic subjects by cytometric analysis: antigen expression defect in vitro // J. Clin. Immunol. 1993. V. 13, № l.P. 68-78.

186. Giordano C., Stassi G., De Maria R. et al. Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis // Science. 1997. V. 275. P. 960-963.

187. Gonzalez A., Andre-Schmutz I., Carnaud C. et al. Damage control, rather than unresponsiveness, effected by protective DX5+ T cells in autoimmune diabetes // Nat. Immunol. 2001. V. 2. P. 1117-1125.

188. Gottlieb P. A., Eisenbarth G. S. Human Autoimmune Diabetes // The Molecular Pathology of Autoimmune Diseases / Theofilopoulos A. N., Bona C. A. (eds.). 2nd Edition. London, New York : Taylor & Francis, 2002. P. 948-987.

189. Gottsater A., Landin-Olsson M., Fernlund P. et al. Beta cell function in relation to islet cell antibodies during the first 3 yr after clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic patients // Diabetes Care. 1993. V. 16. P. 902-910.

190. Gottsater A., Landin-Olsson M., Lernmark A. et al. Islet cell antibodies are associated with beta-cell failure also in obese adult onset diabetic patients // Acta diabetol. 1994. V. 31, No 4. P. 226-231.

191. Graham J., Hagopian W.A., Kockum I. et al. Genetic effects on age-dependent onset and islet cell autoantibody markers in type 1 diabetes // Diabetes. 2002. V. 51, No 5. P. 1346-1355.

192. Green D. R. Fas Bim Boom // Immunity. 2008. V. 28. P. 141-143.

193. Greenbaum C. J., Brooks-Worrell B. M., Palmer J. P., Lernmark A. Autoimmunity and prediction of insulin dependent diabetes mellitus // Diabetes Annual / Marshal S. M., Home P. D. (eds.). Amsterdam: Elsevier Science, 1994. V. 8. P. 21-29.

194. Greenbaum C. J., Harrison L. C. What are the prospects for preventing autoimmune diabetes? // Diabetes : Translating research into practice / Greenbaum C. J., Harrison L. C. ed.. New York : Informa Healthcare USA, Inc., 2008. P. 99-122.

195. Greenbaum C. J., Mandrup-Poulsen T., Friedenberg McGee P. et al. Mixed-meal tolerance test versus glucagon stimulation test for the assessment of (3-cell function in therapeutic trials in type 1 diabetes // Diabetes Care. 2008. V. 31. P. 1966-1971.

196. Greenbaum C. J., Sears K. L., Kahn S. E., Palmer J. P. Relationship of beta-cell function and autoantibodies to progression and nonprogression of subclinical type 1 diabetes : follow-up of the Seattle Family Study // Diabetes. 1999. V. 48. P. 170-175.

197. Gregori S., Giarratana N., Smiroldo S., Adorini L. Dynamics of pathogenic and suppressor T cells in autoimmune diabetes development // J. Immunol. 2003. V. 171. P. 4040-4047.

198. Grinberg-Blayer Y., Baeyens A., You S. et al. IL-2 reverses established type 1 diabetes in NOD mice by a local effect on pancreatic regulatory T cells // J. Exp. Med. 2010. V. 207. P. 1871-1878.

199. Groop L., Bottazzo G.F., Doniach D. Islet cell antibodies identify latent tipe 1 diabetes in patient aged 35-75 years at diagnosis//Diabetes. 1986. V 35. P.237-241.

200. Hagopian W. A., Michelsen B., Karlsen A. E. et al. Autoantibodies in IDDM primarily recognize the 65,000-M(r) rather than the 67,000-M(r)isoform of glutamic acid decarboxylase // Diabetes. 1993. V. 42, No 4. P.i631.636.

201. Hajeer A. H., Hutchinson I. V. Influence of TNF a gene polymorphisms on TNF a production and disease // Hum. Immunol. 2001. V. 62. P. 11911199.

202. Hallengren B., Falorni A., Landin-Olsson M. et al. Islet cell and glutamic acid decarboxylase antibodies in hyperthyroid patients: at diagnosis and following treatment // J. Intern. Med. 1996. V. 239, No 1. P. 63-68.

203. Hampe C. S., Hammerle L. P., Bekris L. et al. Recognition of glutamic acid decarboxylase (GAD) by 'autoantibodies from different GAD antibody-positive phenotypes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. V. 85, No 12. P. 4671^1679.

204. Натре С. S., Kockum I., Landin-Olsson M. et al. GAD65 antibody epitope patterns of type 1.5 diabetes patients are consistent with slow onset autoimmune diabetes // Diabetes Care. 2002. V. 25. P. 1481-1482.

205. Hanifi-Moghaddam P., Schloot N. C., Kappler S. et al. An association of autoantibody status and serum cytokine levels in type 1 diabetes. Diabetes. 2003. V. 52, №5. P. 1137-1142.

206. Hanninen A., Harrison L. C. Gamma delta T cells as mediators of mucosal tolerance: the autoimmune diabetes model // Immunological Rev. 2000. V. 173. P. 109-119.

207. Hanninen A., Jalkanen S., Salmi M. et al. Macrophages, T cell receptor usage, and endothelial cell activation in the pancreas at the onset of insulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Invest. 1992. V. 90. P. 1901-1910.

208. Harber M., Sundstedt A., Wraith D. The role of cytokines in immunological tolerance : potential for therapy электронный ресурс. / Exp. Rev. Mol. Med. 2000. Электрон, дан. Режим доступа: http://www.ermm.cbcu.cam.ac.uk/00002143h.htm, свободный.

209. Harrison L. С., Dempsey-Collier М., Kramer D. R., Takahashi K. Aerosol insulin induces regulatory CD8 gamma delta T cells that prevent murine insulin-dependent diabetes // J. Exp. Med. 1996. V. 184. P. 2167-2174.

210. Harrison L. C., Solly N. R., Martinez N. R. (Pro) insulin-specific regulatory T cells // Generation and effector functions of regulatory lymphocytes (Novartis Foundation Symposium 252) / Bock G., Goode J. (eds.). Chichester : Wiley, 2003. P. 132-145.

211. Hatfield E., Hawkes C., Payton M., Christie M. Cross reactivity between IA-2 and phogrin/IA-2 beta in binding of autoantibodies in IDDM // Diabetologia. 1997. V. 40. P. 1327-1333.

212. Hawa M. I., Leslie R. D. GAD -antigen and its significance in type I diabetes // J. Endocrinol. Invest. 2002. V. 25, No 7. P. 576.

213. Hawa M. I., Thivolet C., Mauricio D. et al. Metabolic Syndrome and Autoimmune Diabetes : Action LADA 3 // Diabetes Care. 2009. V. 32. P. 160-164.

214. Hawkes C. J., Schloot N. C., Marks J. et al. T-cell lines reactive to an immunodominant epitope of the tyrosine phosphatase-like autoantigen IA-2 in type 1 diabetes // Diabetes. 2000. V. 49, No 3. P. 356-366.

215. Hawkes C. J., Wasmeier C., Christie M. R., Hutton, J. C. Identification of the 37-kDa antigen in IDDM as a tyrosine phosphatase-like protein (phogrin) related to IA-2 // Diabetes. 1996. V. 45. P. 1187-1192.

216. Herman A. E., Freeman G. J., Mathis D., Benoist C. CD4+CD25+T regulatory cells dependent on ICOS promote regulation of effector cells in the prediabetic lesion // J. Exp. Med'. 2004. V. 199. P. 1479-1489.

217. Herold K. C. Targeting early intervention with immunomodulatory therapies // Immune Tolerance Network 2007 Annual Research Report. P. 10-13.

218. Herold K. C., Burton J. B., Francois F. et al. Activation of human T cells by FcR nonbinding anti-CD3 mAb, hOKT3gamma 1(Ala-Ala) // J. Clin. Invest. 2003. V. 111,№3.P. 409-418.

219. Herold K. C., Hagopian W., Auger J. A. et al. Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset 1 diabetes mellitus // The New England Journal of Medicine. 2002. V. 346, №. 22. P. 1692-1698.

220. Herrera P. L., Harlan D. M., Vassalli P. A mouse CD8 T cell-mediated acute autoimmune diabetes independent of the perforin and Fas cytotoxic pathways: possible role of membrane TNF // Proc. Natl .Acad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 279-284.

221. Herzog B. A., Ott P. A., Dittrich M. T. et al. Increased in vivo frequency of IA-2 peptide-reactive IFNgamma+/IL-4- T cells in type 1 diabetic subjects // J. Autoimmun. 2004. V. 23, No 1. P. 45-54.

222. Hillman M, Torn C, Thorgeirsson H. et al. IgG4-subclass of glutamic acid decarboxylase antibody is more frequent in latent autoimmunediabetes in adults than in type 1 diabetes // Diabetologia. 2004. V. 47, №11. P. 1984-1989.

223. Hohmeier H.E., Tran W., Chen G., Gasa R., Newgard C.B. Inflammatory mechanisms in diabetes: lessons from the (3-cell // Int. J. Obesity. 2003. V 27. P. 12-16.

224. Homann D., Holz A., Bot A. et al. Autoreactive CD4+T cells protect from autoimmune diabetes via bystander suppression using the IL-4/Stat6pathway // Immunity 1999. V. 11. P. 463-472.

225. Honeyman M. C., Cram D. S., Harrison L. C. Glutamic acid decarboxylase 67-reactive T cells : A marker of insulin-dependent diabetes //J. Exp. Med. 1993. V. 177. P. 535-450.

226. Honeyman M. C., Cram D. S., Harrison L. C. Transcription factor jun-B is target of autoreactive T-cells in IDDM // Diabetes. 1993. V. 42. P. 626630.

227. Honeyman M. C., Stone N. L., Harrison L. C. T-cell epitopes in type 1 diabetes autoantigen tyrosine phosphatase IA-2: potential for mimicry with rotavirus and other environmental agents // Mol. Med. 1998. V. 4, No 4. P. 231-239.

228. Hsieh C.-S., Bautista J. L. Sliding set-points of immune responses for therapy of autoimmunity // The Journal of Experimental Medicine. 2010. V. 207. P. 1819-1823.

229. Hughes P. D., Beiz G. T., Fortner K. A. et al. Apoptosis regulators Fas and bim cooperate in shutdown of chronic immune responses and prevention of autoimmunity // Immunity. 2008. V. 28. P. 197-205.

230. Hull R. L., Westermark G. T., Westermark P., Kahn S. E. Islet amyloid: a critical entity in the pathogenesis of type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. V. 89. P. 3629-3643.

231. Hussain M. J., Mäher J., Warnock T. et al. Cytokine overproduction in healthy first degree relatives of patients with IDDM // Diabetologia. 1998. V. 41, №3. P. 343-349.

232. Hussain M. J., Peakman M., Gallati H. et al. Elevated serum levels of macrophage-derived cytokines precede and accompany the onset of IDDM // Diabetologia. 1996. V. 39, № 1. P. 60-69.

233. Huurman V. A. L., Meide P. E., Duinkerken G. et al. Immunological efficacy of heat shock protein 60 peptide DiaPep277TM therapy in clinical type I diabetes // Clinical and Experimental Immunology. 2008. V. 152. P. 488-497

234. Jahromi M., Millward A., Demaine A. A CA repeat polymorphism of the IFN-y gene is associated with susceptibility to type 1 diabetes // J. Interferon Cytokine Research. 2000. V. 20. P. 187-190.

235. Janssen E. M., Droin N. M., Lemmens E. E. et al. CD4+ T-cell help controls CD8+ T-cell memory via TRAIL-mediated activation-induced cell death //Nature. 2005. V. 434. P. 88-93.

236. Jaume J. C., Parry S. L., Madec A. M. et al. Suppressive effect of glutamic acid decarboxylase 65-specific autoimmune B lymphocytes on processing of T cell determinants located within the antibody epitope // J. Immunol. 2002. V. 169, No 2. P. 665-672.

237. Jeffery R. W., Sherwood N. E. Is the obesity epidemic exaggerated? No // BMJ. 2008. V. 336. P. 245.

238. Jin P., Zhou Z. G., Yang L. et al. [Adult-onset latent autoimmune diabetes and autoimmune thyroid disease] [Article in Chinese] // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2004. V. 43, № 5. P. 363-367.

239. Jonsdottir A. M., Aspelund T., Sigurdsson G. et al. [Latent autoimmune diabetes in adults in Iceland: prevalence, phenotype and relatedness] [Article in Icelandic] // Laeknabladid. 2005. V. 91, № 12. P. 909-914.

240. Jun H.-S., Santamaria P., Lim H.-W. et al. Absolute requirement of macrophages for the development and activation of (3-cell cytotoxic CD8+

241. T-cells in T-cell receptor transgenic NOD mice // Diabetes. 1999. V. 48. P. 34-42.

242. Jun H.-S., Yoon C.-S., Zbytnuik L. et al. The role of macrophages in T cell-mediated autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice // J. Exp. Med. 1999. V. 189. P. 347-358.

243. Kalian A. A., Roep B. O., Arden S. D. et al. Beta-cell reactive T-cell clones from type I diabetes patients are not beta cell specific and recognize multiple antigens // J. Autoimmun. 1995. V. 8, No 6. P. 887-899.

244. Kallmann B. A., Hiither M., Tubes M. et al. Systemic bias of cytokine production toward cell-mediated immune regulation in IDDM and toward humoral immunity in Graves' disease // Diabetes. 1997. V. 46. P. 237-243.

245. Kang S. M., Schneider D. B., Lin Z. et al. Fas ligand expression in islets of langerhans does not confer immune privilege and instead targets them for rapid destruction //Nat. Med. 1997. V. 3. P. 738-743.

246. Karjalainen J., Salmela P., Ilonen J. et al. A comparison of childhood and adult type 1 diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1989. V. 320, No 14. P. 881-886.

247. Karlsen A. E., Hagopian W. A., Grubin C. E. et al. Cloning and primary structure of a human islet isoform of glutamic acid decarboxylase from chromosome 10 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88, No 19. P. 8337-8341.

248. Karlsen A. E., Hagopian W. A., Petersen J. S. et al. Recombinant glutamic acid decarboxylase representing the single isoform expressed in human islets detects IDDM-associated 64k autoantibodies // Diabetes. 1992. V. 41. P. 1335-1339.

249. Karlsson Faresjo M. G., Ernerudh J., Ludvigsson J. Cytokine profile in children during the first 3 months after the diagnosis of type 1 diabetes // Scand. J. Immunol. 2004. V. 59, № 5. P. 517-526.

250. Karlsson Faresjo M., Vaarala O., Thuswaldner S. et al. Diminished IFN-gamma response to diabetes-associated autoantigens in children at diagnosis and during follow up of type 1 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. 2006.

251. Karlsson M. G., Lawesson S.S., Ludvigsson J. Thl-like dominance high risk first-degree relatives of type I diabetic patients // Diabetologia. 2000. V. 43, № 6. P. 742-749.

252. Karvonen M., Pitkaniemi J., Tuomilehto J. The onset age of type 1 diabetes in Finnish children has become younger : The Finnish Childhood Diabetes Registry Group // Diabetes Care. 1999. V. 22. P. 1066-1070.

253. Kasimiotis H., Myers M. A., Argentaro A. et al. Sex-determining region Y-related protein SOX 13 is a diabetes autoantigen expressed in pancreatic islets // Diabetes. 2000. V. 49. P. 555-561.

254. Katsarou A., Holm B., Lynch K., Lernmark E. Islet cell autoantigens // Contemporary Endocrinology : Autoimmune Diseases in Endocrinology / Weetman A. P. ed. New Jersey : Humana Press, 2008. P. 243-274.

255. Katz J. D., Benoist C., Mathis D. T helper cell subsets in insulin-dependent diabetes // Science. 1995. V. 268. P. 1185-1188.

256. Kaufman D. L., Clare-Salzler M., Tian J. et al. Spontaneous loss of T-cell tolerance to glutamic acid decarboxylase in murine insulin-dependent diabetes // Nature. 1993. V. 366, No 6450. P. 69-72.

257. Kawasaki E., Sera Y., Fujita N. et al. Association between IA-2 Autoantibody epitope Specificities and Age of Onset in Japanese Patientswith Autoimmune Diabetes // Journal of Autoimmunity. 2001. V. 17. P. 323-331.

258. Kawasaki E., Yu L., Rewers M. J. et al. Definition of multiple ICA 512 / phogrin autoantibody epitopes and detection of intramolecular epitope spreading in relatives of patients with type 1 diabetes // Diabetes. 1998. V. 47. P. 733-742.

259. Kayagaki N., Kawasaki A., Ebata T. et al. Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand // J. Exp. Med. 1995. V. 182. P. 1777-1783.

260. Kelso A. Thl and Th2 subsets: paradigms lost? // Immunol Today. 1995. V. 16. P. 374-379

261. Kennedy N. J., Kataoka T., Tschopp J. et al. Caspase activation is required for T-cell proliferation // J. Exp. Med. 1999. V. 190. P. 18911896.

262. Kent S. C., Chen Y., Bregoli L. et al. Expanded T cells from pancreatic lymph nodes of type 1 diabetic subjects recognize an insulin epitope // Nature. 2005. V. 435, No 7039. P. 224-228.

263. Kent S. C., Viglietta V., Hafler D. A. Cytokines and Human Type 1 Diabetes // Cytokines and Autoimmune Diseases / Kuchroo V. K. et al. (eds.). New Jersey : Humana Press Inc., 2002. P. 295-316.

264. Keskinen P., Korhonen S., Kupila A. et al. First-phase insulin response in young healthy children at genetic and immunological risk for Type I diabetes // Diabetologia. 2002. V. 45, No 12. P. 1639-1648.

265. Keymeulen B., Vandemeulebroucke E., Ziegler A. G. et al. Insulin Needs after CD3-Antibody Therapy in New-Onset Type 1 Diabetes // The New England Journal of Medicine. 2005. V. 352, №. 25. P. 2598-2608.

266. Kim J., Richter W., Aanstoot, H. J. et al. Differential expression of GAD65 and GAD67 in human, rat and mouse pancreatic islets // Diabetes. 1993. V. 42. P. 1799-1808.

267. Kim S., Kim K. A., Hwang D. Y. et al. Inhibition of autoimmune diabetes by Fas ligand: The paradox is solved // J. Immunol. 2000. V. 164. P. 2931-2936.

268. Kim Y.-H., Kim S., Kim K.-A. et al. Apoptosis of pancreatic ß-cells detected in accelerated diabetes of NOD mice: no role of Fas-Fas ligand interaction in autoimmune diabetes // Eur. J. Immunol. 1999. V. 29. P. 455-;465.

269. Knoechel B., Lohr J., Kahn E. et al. Sequential development of interleukin 2-dependent effector and regulatory T cells in response to endogenous systemic antigen // J. Exp. Med. 2005. V. 202. P. 1375-1386.

270. Kobayashi T., Tamemoto K., Nakanishi K. et al. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM // Diabetes Care. 1993. V. 16, No 5. P. 780-788.

271. Kobayashi T., Tanaka S., Okubo M. et al. Unique epitopes of glutamic acid decarboxylase autoantibodies in slowly proressive and acute-onset type 1 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88. P. 4768-4775.

272. Konieczny B. T., Dai Z., Elwood E. T. et al. IFN-y is critical for long-term allograft survival induced by blocking the CD28 and CD40L T cell costimulation pathways // J. Immunol. 1998. V. 160. P. 2059-2064.

273. Kretowski A., Mironczuk K., Karpinska A. et al. Interleukin-18 promoter polymorphisms in type 1 diabetes // Diabetes. 2002. V. 51. P. 3347-3349.

274. Krischer J. P., Cuthbertson D. D., Greenbaum C. Male sex increases the risk of autoimmunity but not type 1 diabetes // Diabetes Care. 2004. V. 27, No 8. P. 1985-1990.

275. Krueger A., Fas S. C., Baumann S., Krammer P. H. The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis // Immunol. Rev. 2003. V. 193. P. 58-69.

276. Krysiak R., Okopien B., Herman Z. S. An unusual clinical presentation of the autoimmune polyendocrine syndrome. [Article in Polish] // Pol Arch Med Wewn. 2005. V. 114, № 5. P. 1093-1097.

277. Kuglin B., Gries F. A., Kolb H. Evidence of IgG autoantibodies against human proinsulin in patients with IDDM before insulin treatment // Diabetes. 1988. V. 37. P. 130-132.

278. Kukreja A., Cost G., Marker J. et al. Multiple immuno-regulatory defects in type-1 diabetes // J. Clin. Invest. 2002. V. 109. P. 131-140.

279. Kukreja A., Maclaren N. K. Autoimmunity and diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. V. 84, № 12. P. 4371-4378.

280. Kulseng B., Skjak-Braek G., Foiling I. et al. TNF production from peripheral blood mononuclear cells in diabetic patients after stimulation with alginate and lipopolysaccharide // Scand. J. Immunol. 1996. V. 43, № 3.P. 335-340

281. Kumar V., Sercarz E. An integrative model of regulation centered on recognition of TCR peptide/MHC complexes // Immunol. Rev. 2001. V. 182. P. 113-121.

282. Lampeter E. B. Discussion remark to Session 24: BMT in autoimmune diseases//Exp. Hematol. 1993. V. 21. P. 1155.

283. Lampeter E. F., Homberg M., Quabeck K. et al. Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA identical siblings by bone marrow transplantation // Lancet. 1993. V. 341. P. 1243-1244.

284. Lan M. S., Lu J., Goto Y., Notkins A. L. Molecular cloning and identification of a receptor-type protein tyrosine phosphatase, IA-2, fromhuman insulinoma // DNACell. Biol. 1994. V. 13, No 5. P. 505-514.

285. Lan M. S., Modi W. S., Xie H., Notkins A. L. Assignment of the IA-2 gene encoding an autoantigen in IDDM to chromosome 2q35 // Diabetologia. 1996. V. 39, No 8. P. 1001-1002.

286. Larson N. I., Story M. The pandemic of obesity among children and adolescents: what actions are needed to reverse current trends? // J. Adolesc. Health. 2007. V. 41. P. 521-552.

287. LaSalle J. M., Tolentino P. J., Freeman G. J. et al. Early signaling defects in human T cells anergized by T cell presentation of autoantigen // J. Exp. Med. 1992. V. 176. P. 177-186.

288. Laybutt D. R., Glandt M., Xu G. et al. Critical reduction in beta-cell mass results in two distinct outcomes over time : Adaptation with impaired glucose tolerance or decompensated diabetes // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 2997-3005.

289. Lee K. H., Wucherpfennig K. W., Wiley D. C. Structure of a human insulin peptide-HLA-DQ8 complex and susceptibility to type 1 diabetes // Nat. Immunol. 2001. V. 2, No 6. P. 501-507.

290. Leech N. J., Elsegood K. A., Narendran P. et al. Deficit in Th2 cytokine production from peripheral T cell subsets in recent onset type 1 diabetes // Abstr. Book 4th Immunol. Diabet. Soc. Congr. November 12-15, 1999. Rome. P. 75.

291. Leech N. J., Elsegood K. A., Narendran P. et al. T helper 1 profile of recently • activated circulating T cells in type 1 diabetes // Diabetologia. 1999. V. 42, Suppl. 1. A 316.

292. Lefrancois L. Phenotypic complexityof intraepithelial lymphocytes of the small intestine//J. Immunol. 1991. V. 147. P. 1746-1751.

293. Leiter E. H., von Herrath M. Animal models have little to teach us about .type 1 diabetes : 2. In opposition to this proposal // Diabetologia. 2004. V. 47, No 10. P. 1657-1660.

294. Lenardo M. J. Interleukin-2 programs mouse alpha beta T lymphocytes for apoptosis //Nature. 1991. V. 353. P. 858-861.

295. Leonard W. J., Kronke M., Peffer N. J. et al. Interleukin 2 receptor gene expression in normal human T lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 6281-6285.

296. Lernmark A. Glutamic acid decarboxylase-gene to antigen to disease // J. Intern. Med. 1996. V. 240, No 5. P. '259-277.

297. Lernmark A., Agardh C. D. Immunomodulation with human recombinant autoantigens // Trends in Immunology. 2005. V. 26, № 11. P. 608-612.

298. Lernmark A., Chung C. H. Molecular Biology of (3-Cell Destruction by Autoimmune Processes // Contemporary Endocrinology : Type 1 Diabetes : Etiology and Treatment / Sperling M. A. ed.. New Jersey : Humana Press Inc., 2003. P. 71-92.

299. Leslie R. D., Atkinson M. A., Notkins A. L. Autoantigens IA-2 and GAD in type I (insulin-dependent) diabetes // Diabetologia. 1999. V. 42, No l.P. 3-14.

300. Leslie R. D., Williams R., Pozzilli P. et al. Type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults (LADA): one end of the rainbow // J Clin Endocrinol Metab.-2006. V. 91, № 5. P. 1654-1659.

301. Li A., Gjogho O., Franco E. et al. Pro-apoptotic DNA vaccination ameliorates new onset of autoimmune diabetes in NOD mice and induces foxp3+ regulatory T cells in vitro // Vaccine. 2006. V. 24, No 23. P. 50365046.

302. Li X., Zhou Z. G., Yang L. et al. Metabolic syndrome and latent autoimmune diabetes in adults // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2003. V. 25, No 6. P. 676-679.

303. Li Z., Zhang W., Sima A. C-peptide enhances insulin-mediated cell growth and protection against high glucose-induced apoptosis in SH-SY5Y cells // Diabetes Metab Res Rev. 2003. V. 19. P. 375-385.

304. Libman I. M., Becker D. J. Coexistence of type 1 and type 2 diabetes mellitus: 'double' diabetes? // Pediatr. Diabetes. 2003. V. 4. P. 110-113.

305. Lindley S., Dayan C. M., Bishop A. et al. Defective suppressor function inCD4(+)CD25(+) T-cells from patients with type 1 diabetes // Diabetes. 2005. V. 54. P. 92-99.

306. Lio C. W., Hsieh C. S. A two-step process for thymic regulatory T cell development // Immunity. 2008. V. 28. P. 100-111.

307. Liu W., Putnam A. L., Xu-Yu Z. et al. CD127 expression inversely correlates with FoxP3 and suppressive function of human CD4+ T reg cells // J. Exp. Med. 2006. V. 203. P. 1701-1711.

308. Locksley R. M., Killeen N., Lenardo M. J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology // Cell. 2001. V. 104. P. 487-501.

309. Loweth A. C., Williams G. T., James R. F. L. et al. Human islets of Langerhans express Fas ligand and undergo apoptosis in response to interleukin-lp and Fas ligation // Diabetes. 1998. V. 47. P. 727-732.

310. MacEwan D. J. TNF ligand and receptors a matter of life and death // British Jour. OfPharm. 2002. V. 135. P. 855-875.

311. Maciejwska-Jeske M., Szczesna A., Meczekalski B. C-peptid and its role in the physiology and chosen endocrinopathies // Pol. Merkur Lekarski. 2011. V. 31. P. 75-79.

312. Mack A., Hacker G. Inhibition of caspase or FADD function blocks proliferation but not MAP kinase-activation and interleukin-2-production during primary stimulation of T-cells // Eur. J. Immunol. 2002. V. 32. P. 1986-1992.

313. Maedler K., Fontana A., Ris F. et al. FLIP switches Fas-mediated glucose signaling in human pancreatic beta cells from apoptosis to cell replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. P. 8236-8241.

314. Maedler K., Oberholzer J., Bûcher P. et al. Monounsaturated fatty acids prevent the deleterious effects of palmitate and high glucose on human pancreatic beta-cell turnover and function // Diabetes. 2003. V. 52. P. 726733.

315. Maedler K., Sergeev P., Ehses J. A. et al. Leptin modulates beta cell expression of IL-1 receptor antagonist and release of IL-1 beta in human islets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 8138-8143.

316. Maedler K., Sergeev P., Ris F., Oberholzer J. et al. Glucose-induced beta-cell production of interleukin-lbeta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets // J. Clin. Invest. 2002. V. 110. P. 851-860.

317. Maedler K., Spinas G. A., Dyntar D. et al. Distinct effects of saturated and monounsaturated fatty acids on beta-cell turnover and function // Diabetes. 2001. V. 50. P. 69-76.

318. Maedler K., Spinas G. A., Lehmann R. et al. Glucose induces beta-cell apoptosis via upregulation of the Fas-receptor in human islets // Diabetes. 2001. V. 50. P. 1683-1690.

319. Magistrelli G., Toma S., Isacchi A. Substitution of two variant residues in the protein tyrosine phosphatase-like PTP35/IA-2 sequence reconstitutes catalytic activity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 227, No 2. P. 581-588.

320. Maioli M., Puddu L., Pes G. M. et al. [Latent autoimmune diabetes in adults] [Article in Italian] // Clin Ter.-2006. V. 157, № 1. P. 69-78.

321. Malek T. R. The biology of interleukin-2 // Annu. Rev. Immunol. 2008. V. 26. P. 453-479.

322. Mandrup-Poulsen T. Apoptotic signal transduction pathways in diabetes // Biochem. Pharmacol. 2003. V. 66, № 8. P. 1433-1440.

323. Marchase R. B., Chen P. Y., Su Z. et al. Lymphocytes from subjectsiwith type 1 diabetes are deficient in capacitative calcium entry: implications to immune function, cytokine production, and T cell subset representation

324. Abstr. Book 4th Immunol. Diabet. Soc. Congr. November 12-15, 1999. Rome. P. 82.

325. Martinez N. R., Augstein P., Moustakas A. K. et al. Disabling an integral CTL epitope allows suppression of autoimmune diabetes by intranasal proinsulin peptide//J. Clin. Invest. 2003. V. 111. P 1365-1371.

326. Maruyama T., Oak S., Shimada A., Hampe C. S. GAD65 Autoantibody Responses in Japanese Latent Autoimmune Diabetes in Adult Patients // Diabetes Care. 2008. V. 31. P. 1602-1607.

327. Maruyama T., Tanaka S., Shimada A. et al. Insulin intervention in slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. V. 93. P. 2115-2121.

328. Masuda K., Makino Y., Cui J. et al. Phenotypes and invariant a(3 TCR expression of peripheral Val4+ NK T cells // J. Immunol. 1997. V. 158. P. 2076-2082.

329. Mathis D., Vence L., Benoist C. Beta-Cell death during progression to diabetes //Nature. 2001. V. 414. P. 792-798.

330. Matveyenko A. V., Butler P. C. Islet amyloid polypeptide (IAPP) transgenic rodents as models for type 2 diabetes // liar J. 2006. V. 47. P. 225-233.

331. Mayer A., Fabien N., Gutowski M. C. et al. Contrasting cellular and humoral autoimmunity associated with latent autoimmune diabetes in adults // Eur. J. Endocrinol. 2007. V. 157. P. 53-61.

332. McDevitt H. Specific antigen vaccination to treat autoimmune disease // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101, Suppl 2. P. 14627-14630.

333. McInnes I. B., Gracie J. A., Leung B. P. et al. Interleukin 18: a pleiotropic participant in chronic inflammation // Immunol Today. 2000. V. 21. P. 312-315.

334. Mire-Sluis A. R., Gaines Das R., Lernmark A. The World Health Organization International Collaborative Study for islet cell antibodies // Diabetologia. 2000. V. 43, No 10. P. 1282-1292.

335. Mitchell S. A., Grove J., Spurkland A. et al. Association of the tumour necrosis factor alpha -308 but no interleukin 10 -627 promoter polymorphism with genetic susceptibility to primary sclerosing cholangitis // Gut. 2001. V. 49. P. 288-294.

336. Mitsiades N., Yu W. H., Poulaki V. et al. Matrix metalloproteinase-7-mediated cleavage of Fas ligand protects tumor cells from chemotherapeutic drug cytotoxicity // Cancer Res. 2001. V. 61. P. 577-581.

337. Miyazaki I., Cheung R. K., Gaedigk R. et al. T cell activation and anergy to islet cell antigen in type I diabetes // J. Immunol. 1995. V. 154. P. 1461-1469.

338. Mogensen C. E., Christensen C. K., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy //Diabetes. 1983. V. 32, Suppl. 2. P. 64-78.

339. Mokdad A.H., Fords E.S., Bowman B.A. et al. Diabetes trends in the US 1990-1998//Diabetes Care. 2000. V 23. P. 1278

340. Monti P., Scirpoli M., Maffi P. Rapamycin Monotherapy in Patients With Type 1 Diabetes Modifies CD4+CD25+FOXP3+ Regulatory T-Cells // Diabetes. 2008. V. 57, № 9. P. 2341-2347.

341. Morahan G., Huang D., Ymer S. I. et al. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele // Nature Genetics. 2001. V. 27. P. 218-221.

342. Morgenthaler N. G., Lobner K., Morgenthaler U. Y. et al. Recombinant IA-2 expressed in E. coli can be used for the routine detection ofautoantibodies in type-I diabetes // Horm. Metab. Res. 1998. V. 30, No 9. P. 559-564.

343. Moritani M., Yoshimoto K., Tashiro F. et al. Transgenic expression of IL-10 in pancreatic islet A cells accelerates autoimmune insulitis and diabetes in nonobese diabetic mice // Int. Immunol. 1994. V. 6. P. 19271936.

344. Moriwaki M., Itoh N., Miyagawa J. et al. Fas and Fas ligand expression in inflamed islets in pancreas sections of patients with recent-onset type I diabetes mellitus // Diabetologia. 1999. V. 42. P. 1332-1340.

345. Moudgil K. D., Sercarz E. E. The self-directed T cell repertoire: its creation and activation // Rev. Immunogenet. 2000. V. 2. P. 26-37.

346. Movahedi B., Van de Casteele M.!, Caluwe N. et al. Human pancreatic duct cells can produce tumour necrosis factor-alpha that damages neighbouring beta cells and activates dendritic cells // Diabetologia. 2004. V. 47, №6. P. 998-1008.

347. Mueller R., Bradley L. M., Krahl T. et al. Mechanism underlying counterregulation of autoimmune diabetes by IL4 // Immunity. 1997. V. 7. P. 411-418.

348. Mueller R., Krahl T., Sarvetnick N. Pancreatic expression of interleukin-4 abrogates insulitis and autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice // J. Exp. Med. 1996. V. 184. P. 1093-1099

349. Murinson B. B. Stiff-person syndrome // Neurologist. 2004. V. 10, No 3. P. 131-137.

350. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor // Science. 1995. V. 267. P. 1449-1456.

351. Naik R. G., Brooks-Worrell B. M., Palmer J. P. Latent Autoimmune Diabetes in Adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. V. 94. P. 46354644.

352. Naik R. G., Palmer J. P. Latent autoimmune diabetes in adults // Type 1 diabetes in adults : Principles and Practice / Jabbour S., Stephens E. A. eds.. New York : Informa Healthcare USA, Inc., 2008. P. 17-32.

353. Nakamura A., Kenichi S, Hiramatsu M. et al. Serum Interleukin-18 Levels Are Associated With Nephropathy and Atherosclerosis in Japanese Patients With Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2005. V. 23 (suppl. 1). P. S4-S19.

354. Nakanishi K., Kobayashi T., Miyashita H. et al. Relationships among residual beta cells, exocrine pancreas, and islet cell antibodies in insulin-dependent diabetes mellitus // Metabolism. 1993. V. 42, No 2. P. 196-203.

355. Nakayama M., Abiru N., Moriyama H. et al. Prime role for an insulin epitope in the development of type. 1 diabetes in NOD mice // Nature. 2005. V. 435, No 7039. P. 220-223.

356. Naserke H. E, Ziegler A.-G., Lampasona V., Bonifacio E. Early development and spreading of autoantibodies to epitopes of IA-2 and their association with progression to type 1 diabetes // J Immunol. 1998. V. 161. P. 6963-6969.

357. Nicol A., Nieda M., Koezuka Y. et al. Dendritic cells are targets for human invariant V alpha 24+ natural killer T cell cytotoxic activity: an important immune regulatory function // Exp. Hematol. 2000. V. 28. P. 276-282.

358. Nicoletti F., Conget I., Di Marco R. et al. Serum levels of the interferon-y-inducing cytokine interleukin-18 are increased in individuals at high risk of developing Type I diabetes // Diabetologia. 2001. V. 44, № 3. P. 309311.

359. Nishio J., Feuerer M. J. Wong D. et al. Anti-CD3 therapy permits regulatory T cells to surmount T cell receptor-specified peripheral niche constraints//J. Exp. Med. 2010. V. 207. P. 1879-1889.

360. Niskanen L. K., Tuomi T., Karjaiainen J. et al. GAD antibodies in NIDDM: ten-year follow-up from the diagnosis // Diabetes Care. 1995. V. 18. P. 1557-1565.

361. Notkins A. L., Lernmark A. Autoimmune type 1 diabetes: resolved and unresolved issues // J. Clin. Invest. 2001. V. 108, No 9. P. 1247-1252.

362. Notkins A. L., Lu J., Li Q. et al. IA-2 and IA-2 beta are major autoantigens in IDDM and the precursors of the 40 kDa and 37 kDa tryptic fragments // J. Autoimmun. 1996. V. 9, No 5. P. 677-682.

363. Padoa C. J., Banga J. P., Madec A. M. et al. Recombinant Fabs of human monoclonal antibodies specific to the middle epitope of GAD65 inhibit type 1 diabetes-specific GAD65Abs // Diabetes. 2003. V. 52, No 11. P.2689-2695.

364. Palmer J. P. Predicting IDDM. Use of humoral immune markers // Diabetes Rev. 1993. V. l.P. 104-115.

365. Palmer J. P., Asplin C. M., Clemons P. et al. Insulin antibodies in insulin-dependent diabetics before insulin treatment // Science. 1983. V. 222, No 4630. P. 1337-1339.

366. Palmer J. P., Fleming G. A., Greenbaum C. J. et al. C-peptide is the appropriate outcome measure for type 1 diabetes clinical trials to preservebeta-cell function : report of an ADA workshop // Diabetes. 2004. V. 53. P. 250-264.

367. Palmer J. P., Hampe C. S., Chiu H. et al. Is latent autoimmune diabetes in adults distinct from type 1 diabetes or just type 1 diabetes at an older age? // Diabetes.-2005. V. 54, Suppl 2. PS. 62-67.

368. Palmer J. R., Hirsh I. B. What's in a name? Latent autoimmune diabetes of adults, type 1.5, adult-onset, and type 1 diabetes // Diabetes Care. 2003. V. 26. P. 536-538.

369. Panagiotopoulos C., Qin H., Tan R. et al. Identification of a beta-cell-specific HLA class I restricted epitope in type 1 diabetes // Diabetes. 2003. V. 52. P. 2647-2651.

370. Panczel P., Hosszufalusi N., Bornemisza B. Latent autoimmune diabetes in adults(LADA): part of the clinical spectrum of type-1 diabetes mellitus of autoimmune origin.[Article in Hungarian] // Orv Hetil. 2001. V. 142, № 46. P. 2571-2578.

371. Park S. H., Chiu Y. H., Jayawardena J. et al. Innate and adaptive functions of the CD1 pathway of antigen presentation // Semin. Immunol. 1998. V. 10. P. 391-398.

372. Park Y., Lee H. K., Koh C. S. et al. The low prevalence of immunogenetic markers in Korean adult-onset IDDM patients // Diabetes Care. 1996. V. 19, No 3. P. 241-245.

373. Pasare C.-, Medzhitov- R. To'll pathway-dependent blockade of CD4+CD25+ T cell-mediated suppression by dendritic cells // Science. 2003. V. 299. P. 1033-1036.

374. Peakman M., Tredger J. M., Davies E. T. et al. Analysis of peripheral blood mononuclear cells in rodents by three-colour flow cytometry using asmall-volume lysed whole blood technique // J. Immunol. Methods. 1993. V. 158. P. 87-94.

375. Pennline K. J., Roque-Gaffney E., Monahan M. Recombinant human ILIO (rHU IL-10) prevents the onset of diabetes in the nonobese diabetic (NOD) mouse // Clin. Immunol. Immunopathol. 1994. V. 71. P. 169-175.

376. Petersen J. S., Marshall M. O., Baekkeskov S. et al. Transfer of Type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus associated autoimmunity to mice with severe combined immunodeficiency (SCID) // Diabetologia. 1993. V. 36. P. 510-515.

377. Petersen L. D., Duinkerken G., Bruining G. J. et al. Increased numbers of in vivo activated T cells in patients with recent onset insulin-dependent diabetes mellitus // J. Autoimmun. 1996. V. 9. P. 731-737.

378. Petersen L. D., van der Keur M., De Vries R. R. P., Roep B. O. Autoreactive and immunoregulatory T-cell subsets in insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetologia. 1999. V. 42. P. 443-449.

379. Phillips J. M., Harach S. Z., Parish N. M. et al. Nondepleting anti-CD4 has an immediate action on diabetogenic effector cells, halting their destruction of pancreatic ß- cells // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 19491955.

380. Pietropaolo M., Castano L., Babu S. et al. Islet cell autoantigen 69 kD (ICA69). Molecular cloning and characterization of a novel diabetes-associated autoantigen // J. Clin. Invest. 1993. V. 92. P. 359-371.

381. Pihoker C., Gilliam L. K., Hampe C. S., Lernmark A. Autoantibodies in diabetes // Diabetes. 2005. V. 54. Suppl 2, S52-61.

382. Pimentel-Muinos F. X., Munoz-Fernandez M. A., Fresno M. Control of T lymphocyte activation and IL-2 receptor expression by endogenously secreted lymphokines // J. Immunol. 1994. V. 152. P. 5714-5722.

383. Pociot F., Veijola R., Johannesen J. et al. Analysis of an IFN-y gene polymorphism in Danish and Finnish insulin-dependent diabetes mellitus

384. DM) patients and control subjects : Danish Study Group of Diabetes in Childhood // J. Interferon Cytokine Res. 1997. V. 17. P. 87-93.

385. Poitout V., Robertson R. P. Minireview : Secondary beta-cell failure in type 2 diabetes a convergence of glucotoxicity and lipotoxicity // Endocrinology. 2002. V. 143. P. 339-342.

386. Pop S. M., Wong C. P., Culton D. A. et al. Single cell analysis shows decreasingFoxP3 andTGFbetal coexpressing CD4+CD25+ regulatory T cells during autoimmune diabetes // J. Exp. Med. 2005. V. 201. P. 13331346.- ^z

387. Poussier P., Julius M. Thymus independent T cell development and selection in the intestinal epithelium // Annu. Rev. Immunol. 1994. V. 12. P. 521-553.

388. Pozzilli P., Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (Latent Autoimmune Diabetes of the Adult) : Definition, characterization, and potential prevention // Diabetes Care. 2001. V. 24. P. 1460-1467.

389. Pravica V., Asderakis A., Perrey C. et al. In vitro production of IFN-y correlates with CA repeat polymorphism in the human IFN-y gene // Eur J Immunogenet. 1999. V. 26. P. 1- 3.

390. Pravica V., Perrey C., Stevens A. et al. A single nucleotide polymorphism in the first intron of the human IFN-y gene: absolute correlation with a polymorphic CA microsatellite marker of high IFN-y gene // Hum Immunol. 2000. V. 61. P. 863-866.

391. Price P., Calder D. M., Witt C. S. et al. Periodontal attachment loss in HIV-infected patients is associated with the major histocompatibilitycomplex 8.1 haplotype (HLA-A1, B8, DR3) // Tissue Antigens. 1999. V. 54, №4. P. 391-399.

392. Protege-Research to protect Beta Cells электронный ресурс. / Macrogenics. Электрон. дан. Режим доступа: http://www.protegediabetes.org/, свободный. Загл. с экрана.

393. Prud'homme G. J., Chang Y. Prevention of autoimmune diabetes by intramuscular gene therapy with a nonviral vector encoding an interferon-gamma receptor/IgGl fusion protein // Gene Therapy. 1999. V. 6. P. 771777

394. Pugliese A., Brown D., Garza D. et al. Self-antigen-presenting cells expressing diabetes-associated autoantigens exist in both thymus and peripheral lymphoid organs // J. Clin. Invest. 2001. V. 107, No 5. P. 555564.

395. Putnam A. L., Vendrame F., Dotta F., Gottlieb P. A. CD4+CD25high regulatory T cells in human autoimmune diabetes // J. Autoimmun. 2005. V. 24. P. 55-62.

396. Qin H. Y., Mahon J. L., Atkinson M. A. et al. Type 1 diabetes alters anti-hsp90 autoantibody isotype //J. Autoimmun. 2003. V. 20. P. 237-245.

397. Rabin D. U., Pleasic S. M., Palmer-Crocker R., Shapiro J. A. Cloning and expression of IDDM-specific human autoantigens // Diabetes. 1992. V. 41, No 2. P. 183-186.

398. Rabin D. U., Pleasic S. M., Shapiro J. A. et al. Islet cell antigen 512 is a diabetesspecific islet autoantigen related to protein tyrosine phosphatases // J. Immunol. 1994. V. 152. P. 3183-3188.

399. Rabinovitch A., Suarez-Pinzon W. L., Sorensen O. Interleukin 12 mRNA expression in islets correlates with (3-cell destruction in NOD mice // J. Autoimmunity. 1996. V. 9. P. 645-651.

400. Raju R., Foote J., Banga J. P. et al. Analysis of GAD65 autoantibodies in Stiff-Person syndrome patients // J. Immunol. 2005. V. 175, No 11. P. 7755-7762.

401. Ramsdell F., Seaman M. S., Miller R. E. et al. Differential ability of Thl and Th2 T cells to express Fas ligand and to undergo activation-induced cell death // Int. Immunol. 1994. V. 6. P. 1545-1553.

402. Rapoport M. J., Bistritzer T., Aharoni D. et al. Th/Th2 cytokine secretion of first degree relatives of T1DM patients // Cytokine. 2005. V. 30, № 5. P. 219-227.

403. Rapoport M. J., Jaramillo A., Zipris D. et al. Interleukin-4 reverses T cell proliferative unresponsiveness and prevents the onset of diabetes in nonobese diabetic mice // J. Exp. Med. 1993. V. 178. P. 87-99.

404. Reetz A., Solimena M., Matteoli M. et al. GABA and pancreatic (3-cells: Colocalization of glutamic acid decarboxylase (GAD) and GABA with synaptic-like microvesicles suggests their role in GABA storage and secretion//EMBO J. 1991. V. 10. P. 1275-1284.

405. Reijonen H., Daniels T. L., Lernmark A., Nepom G. T. GAD65-specific autoantibodies enhance the presentation of an immunodominant T-cell epitope from GAD65 // Diabetes. 2000. V. 49, No 10. P. 1621-1626.

406. Reijonen H., Novak E. J., Kochik S. et al. Detection of GAD65-specific T-cells by major histocompatibility complex class II tetramers in type 1 diabetic patients and at-risk subjects // Diabetes. 2002. V. 51, No 5. P. 1375-1382.

407. Reimsnider S. K., Eckenrode S. E., Marron M. P. et al. IL4 and IL4alpha genes are not linked or associated with type 1 diabetes // Pediatr. Res. 2000. V. 47. P. 246-249.

408. Reinehr T., Schober E., Wiegand S. et al. B-cell autoantibodies in children with type 2 diabetes mellitus: subgroup or misclassification? // Arch. Dis. Child. 2006. V. 91. P. 473-477.

409. Reinher T. DPV-Wiss Study Group : Beta-cell auto antibodies in children with type 2 diabetes mellitus: subgroup or misclassification? // Arch. Dis. Child. 2006. V. 91. P. 473-477.

410. Report of a WHO Consultation : Obesity: preventing and managing the global epidemic // WHO Tech Rep Ser. 2000. V. 894. P. i-xii, 1-253.

411. Rewers M., Norris J., Kretowski A. Epidemiology of type I diabetes. Type I diabetes: molecular, cellular and clinical immunology. 2006.

412. Rhodes C. J. Regulation of Beta-Cell Growth and Death // Pancreatic Beta Cell in Health and Disease / Seino S., Bell G. I. (eds.). Japan : Springer, 2008. P. 215-243.

413. Roberts A. I., Devadas S., Zhang X. et al. The role of activation-induced cell death in the differentiation of T-helper-cell subsets // Immunol. Res. 2003. V. 28. P. 285-293.

414. Roehrich M. E., Mooser V., Lenain V. et al. Insulin-secreting beta-cell dysfunction induced by human lipoproteins // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 18368-18375.

415. Roep B. O. Standardization of T-cell assays in Type I diabetes. Immunology of Diabetes Society T-cell Committee // Diabetologia. 1999. V. 42. P. 636-637.

416. Roep B. O. T-cell responses to autoantigens in IDDM. The search for the Holy Grail // Diabetes. 1996. V. 45. P. 1147-1156.

417. Roep B. O., Arden S. D., de Vries R. R., Hutton J. C. T-cell clones from a type-1 diabetes patient respond to insulin secretory granule proteins // Nature. 1990. V. 345, No 6276. P. 632-634.

418. Roep B. O., De Vries R. R. P. Surrogate end markers during the first year in recent onset IDDM for showing efficacy of treatment and during preventive trials // Diabetes Prev. Ther. 1996. V. 10. P. 2-3.

419. Romano M., Pomilio M., Vigneri S. et al. Endothelial Perturbation in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes // Diabetes Care. 2001. V 24. P. 1674-1678.

420. Ronkainen M. S., Savola K., Knip M. Antibodies to GAD65 epitopes at diagnosis and over the first 10 years of clinical type 1 diabetes mellitus // Scand. J. Immunol. 2004. V. 59, No 3. P. 334-340.

421. Rorsman F., Husebye E. S., Winqvist O. et al. Aromatic-L-amino-acid decarboxylase, a pyridoxal phosphate-dependent enzyme, is a beta-cell autoantigen // Proc. Natl. Acad. Sei. U S A. 1995. V. 92. P. 8626-8629.

422. Rorsman P., Berggren P. O., Bokvist K. et al. Glucose-inhibition of glucagon secretion involves activation of GABAA-receptor chloride channels //Nature. 1989. V. 341, No 6239. P. 233-236.

423. Rosenbloom A. L., Joe J. R., Young R. S. et al. Emerging epidemic of type 2 diabetes in youth // Diabetes Care. 1999. V. 22. P. 345-354.

424. Rossini A. A., Greiner D. L., Friedman H. P. et al. Immunopathogenesis of diabetes mellitus // Diabetes Rev. 1993. V. 1. P. 43-75.

425. Rowley M. J., Mackay I. R., Chen Q.-Y. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate major types of Diabetes mellitus // Diabetes. 1992. V. 41. P. 548-551.

426. Ruige J. B., Batstra M. R., Aanstoot H.-J. et al. Low prevalence ofjantibodies to GAD65 in a 50- to 74-year-old general Dutch population : The Hoorn Study // Diabetes Care. 1997. V. 20. P. 1108-1110.

427. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Shimizu J. et al. Immunologic tolerance maintained by CD25+CD4+ regulatory T cells: their common role in controlling autoimmunity, tumor immunity, and transplantation tolerance // Immunol. Rev. 2001. V. 182. P. 18-32.

428. Salomon B., Lenschow D. J., Rhee L. et al. B7/CD28 costimulation is essential for the homeostasis of the CD4+CD25+ immunoregulatory T cells that control autoimmune diabetes // Immunity. 2000. V. 12. P. 431-440.

429. Sanjeevi C. B., Falorni A., Kockum I. et al. HLA and glutamic acid decarboxylase in human insulin-dependent diabetes mellitus // Diabet. Med. 1996. V. 13, No 3. P. 209-217.

430. Sanjeevi C. B., Gambelunghe G., Falorni A. et al. Genetics of latent autoimmune diabetes in adults // Ann N Y Acad Sci. 2002. V. 958. P. 107111.

431. Santamaria P., Utsugi T., Park B.-J. et al. Beta-cell-cytotoxic CD8+ T cells from nonobese diabetic mice use highly homologous T cell receptor a-chain CDR3 sequences // J. Immunol. 1995. V. 154. P. 2494-2503.

432. Saoudi A. et al. The physiological role of regulatory T cells in the prevention of autoimmunity: the function of the thymus in the generation of the regulatory T cell subset // Immunol. Rev. 1996. V. 149. P. 195-216.

433. Sarvetnick N., Liggitt D., Pitts S. L. et al. Insulin-dependent diabetes mellitus induced in transgenic mice by ectopic expression of class II MHC and interferon-gamma // Cell. 1988. V. 52. P. 773-777.

434. Schmidt D., Verdaguer J., Averill N., Santamaria P. A mechanism for the major histocompatibility complex-linked resistance to autoimmunity // J. Exp. Med. 1997. V. 186. P. 1059-1075.

435. Schneider P., Holler N., Bodmer J. L. et al. Conversion of membrane-bound Fas(CD95) ligand to its soluble form is associated with downregulation of its proapoptotic activity and loss of liver toxicity // J. Exp. Med. 1998. V. 187. P. 1205-1213.

436. Seino K., Iwabuchi K., Kayagaki N. et al. Chemotactic activity of soluble Fas ligand against phagocytes // J. Immunol. 1998. V. 161. P. 44844488.

437. Serreze D. V., Chapman H. D., Post C. M. et al. Thl to Th2 cytokine shifts in NOD mice: sometimes an outcome, rather than the cause of diabetes resistance elicited by immunostimulation // J. Immunol. 2001. V. 166. P. 1352-1359.

438. Serreze D. V., Chapman H. D., Varnum D. S. et al. B lymphocytes are essential for the initiation of T cell-mediated autoimmune diabetes: analysis of a new "speed-congenic" stock of NOD.Igunull mice // J. Exp. Med. 1996. V. 184. P. 2049-2053.

439. Service G. J., Thompson G. B., Service F. J. et al. Hyperinsulinemic hypoglycaemia with nesidoblastosis after gastric-bypass surgery // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. P. 249-254.

440. Setoguchi R., Hori S., Takahashi T., Sakaguchi S: Homeostatic maintenance of natural Foxp3(+)CD25(+)CD4(+) regulatory T cells byinterleukin (IL)-2 and induction of autoimmune disease by IL-2 neutralization // J. Exp. Med. 2005. V. 201. P. 723-735.

441. Shalaby M. R., Espevik T., Rice G. C. et al. The involvement of human tumor necrosis factors-alpha and -beta in the mixed lymphocyte reaction // J. Immunol. 1988. V. 141. P. 499-503.

442. Sharif S., Arreaza G. A., Zucker P. et al. Regulation of autoimmune disease by natural killer T cells // J. Mol. Med. 2002. V. 80. P. 290-300.

443. Shervani N. J., Takasawa S., Uchigata Y. et al. Autoantibodies to REG, a beta-cell regeneration factor, in diabetic patients // Eur. J. Clin. Invest. 2004. V. 34. P. 752-758.

444. Shi Y., Veit B., Baekkeskov S. Amino acid residues 24-31 but not palmitoylation of cysteines 30 and 45 are required for membrane anchoring of glutamic acid decarboxylase, GAD65 // J. Cell. Biol. 1994. V. 124, No 6. P. 927-934.

445. Shimada A., Charlton B., Taylor-Edwards C., Fathman C. G. (3-cell destruction may be a late consequence of the autoimmune process in nonobese diabetic mice // Diabetes. 1996. V. 45. P. 1063-1067.

446. Shudo K., Kinoshita K., Imamura R. et al. The membrane-bound but not the soluble form of human Fas ligand is responsible for its inflammatory activity//Eur. J. Immunol. 2001. V. 31. P. 2504-2511.

447. Siegel R. M., Chan F. K., Chun H. J. et al. The multifaceted role of Fas signaling in immune cell homeostasis and autoimmunity // Nat. Immunol. 2000. V. l.P. 469-474.

448. Signore A., Annovazzi A., Procaccini E. et al. CD95 and CD95-ligand expression in endocrine pancreas of NOD, NOR and BALB/c mice // Diabetologia. 1997. V. 40. P. 1476-1479.

449. Skyler J. S., Krischer J. P., Wolfsdorf J. et al. Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes : The Diabetes Prevention Trial-Type 1 //Diabetes Care. 2005. V. 28. P. 1068-1076.

450. Smerdon R. A., Peakman M., Hussain M. J. et al. Increase in simultaneous coexpression of naive and memory lymphocyte markers at diagnosis of IDDM // Diabetes. 1993. V. 42. P. 127-133.

451. Smisrnans A., Schuit F., Pipeleers D. Nutrient regulation of gamma-aminobutyric acid release from islet beta cells // Diabetologia. 1997. V. 40. P. 1411-1415.

452. Smith K. A. The interleukin 2 receptor // Annu. Rev. Cell. Biol. 1989. V. 5. P. 397-425

453. Solimena M., Dirkx R. Jr., Hermel J. M. et al. ICA 512, an autoantigen of type I diabetes, is an intrinsic membrane protein of neurosecretory granules//EMBO J. 1996. V. 15. P. 2102-2114.

454. Solimena M., Folli F., Aparisi R. et al. Autoantibodies to GABA-ergic neurons and pancreatic beta cells in stiff-man syndrome // N. Engl. J. Med. 1990. V. 322, No 22. P. 1555-1560.

455. Speiser D. E., Sebzda E., Ohteki T. et al. Tumor necrosis factor receptor p55 mediates deletion of peripheral cytotoxic T lymphocytes in vivo // Eur. J. Immunol. 1996. V. 26. P. 3055-3060.

456. Sprent J., Kishimoto H. The thymus and negative selection // Immunol. Rev. 2002. V. 185. P. 126-135.

457. Stassi G., Todaro M., Richiusa P. et al. Expression of apoptosis-inducing CD95 (Fas/Apo-1) on human ß-cells sorted by flow-cytometry and cultured in vitro // Transplant. Proc. 1995. V. 27. P. 3271-3275.

458. Steck A. K., Bugawan T. L., Valdes A. M. et al. Association of non-HLA genes with type 1 diabetes autoimmunity // Diabetes. 2005. V. 54, № 8. P. 2482-2486.

459. Steiger В., Nickerson P. W., Steurer W. et al. IL-2 knockout recipient mice reject islet cell allografts // J. Immunol. 1995. V. 155. P. 489-498.

460. Stenstrom G., Gottsater A., Bakhtadze E. et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults // Diabetes. 2005. V. 54, Suppl 2, PS. 68-72.

461. Storling I., Binzer J., Andersson A. K. et al. Nitric oxide causes activation of JNK suppression of Akt in insulin-secreting cells // Diabetologia. 2005. V. 48, Suppl. 1. A 38.

462. Storling I., Binzer J., Andersson A. K. et al. Nitric oxide contributes toicytokine-induced apoptosis in pancreatic beta cells via potentiation of JNK activity and inhibition of Akt // Diabetologia. 2005. V. 48, № 10. P. 20392050.

463. Study of Thymoglobulin to Arrest Type 1 Diabetes электронный ресурс. Режим доступа: http://www.typeldiabetestrial.org/, свободный. Загл. с экрана.

464. Su X., Ни Q., Kristan J. М. Significant role for Fas in the pathogenesis of autoimmune diabetes // J. Immunol. 2000. V. 164. P. 2523-2532.

465. Suarez-Pinzon W. L., Power R. F., Rabinovitch A. Fas ligand-mediated mechanisms are involved in autoimmune destruction of islet beta-cells in nonobese diabetic mice // Diabetologia. 2000. V. 43. P. 1149-1156.

466. Suarez-Pinzon W. L., Sorensen O., Bleackley R. C. et al. (3-cell destruction in NOD mice correlates with Fas (CD95) expression on [3-cells and proinflammatory cytokine expression in islets // Diabetes. 1999. V. 48. P. 21-28.

467. Szebeni A., SchlootN., Kecskemeti V. et al. Thl and Th2 cell responses of type 1 diabetes patients and healthy controls to human heat-shock protein 60 peptides AA437-460 and AA394-408 // Inflamm. Res. 2005. V. 54, № 10. P. 415—419.

468. Tanaka M., Itai Т., Adachi M. et al. Downregulation of Fas ligand by shedding//Nat. Med. 1998. V. 4. P. 31-36.

469. Tanaka S., Endo Т., Aida K. et al. Distinct Diagnostic Criteria of Fulminant Type 1 Diabetes Based on Serum С Peptide Response and HbAlc Levels at Onset // Diabetes Care. 2004. V. 27, № 8. P. 1936-1941

470. Tang Q., Bluestone J. A. Regulatory T Cell Control of Autoimmune Diabetes and Their Potential Therapeutic Application// Regulatory T Cells and Clinical Application / Jiang S. (ed.). New York : Springer Science + Business Media, LLC, 2008. P. 199T230.

471. Taniguchi T. Association of Rapid Onset Type 1 Diabetes and Clinical Acute Pancreatitis Positive for Autoantibodies to the Exocrine Pancreas // Diabetes Care. 2001. V. 24, № 12. P. 2156-2157.

472. Taplin С. E., Barker J. M., Davis B. Autoantibodies in type 1 diabetes // Autoimmunity. 2008. V. 41, № 1. P. 11-18.

473. Teta M., Long S. Y., Wartschow L. M. et al. Very slow turnover of beta cells in aged adult mice // Diabetes. 2005. V. 54. P. 2557-2567.

474. The Canadian-European Randomized Control Trial Group. Cyclosporin-induced remission of IDDM after early intervention: association of 1 year of cyclosporin treatment with enhanced insulin secretion // Diabetes. 1988. V. 37. P. 1574-1582.

475. The Cytokine Handbook / Ed. A. W.Thomson, M. T. Lotze. London: Elsevier Science Ltd., 2003. 1396 p.

476. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus : Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care. 1997. V. 20. P. 11831197.

477. The Oral Insulin for Prevention of Type 1 Diabetes Study электронный ресурс. / Type 1 Diabetes TrialNet. Электрон, дан. Режим доступа: http://www.diabetestrialnet.org/patientinfo/studies/oral-insulin.htm, свободный. Загл. с экрана.

478. The Rituximab Study электронный ресурс. / Туре 1 Diabetes TrialNet. Электрон. дан. Режим доступа: http://www.diabetestrialnet.org/patientinfo/studies/rituximab.htm, свободный. Загл. с экрана.

479. Tisch R., Yang X. D., Singer S. M. et al. Immune response to glutamic acid decarboxylase correlates with insulitis in non-obese diabetic mice // Nature. 1993. V. 366, No 6450. P. 72-75.

480. Todaro M., Zeuner A., Stassi G. Role of apoptosis in autoimmunity // J. Clin. Immunol. 2004. V. 24. P. 1-11.

481. Todaro M., Zeuner A., Stassi G. Role of apoptosis in autoimmunity // J. Clin. Immunol. 2004. V. 24. P. 1-11.

482. Tomoda T., Kurashige T., Taniguchi T. Imbalance of the interleukin 2 system in children with IDDM // Diabetologia. 1994. V. 37, № 5. P. 476-;482.

483. Torn C., Gupta M., Nikitina Z. L. et al. Heterozygosity for MICA5.0/MICA5.1 and HL A-DR3 -DQ2/DR4-DQ8 are independent genetic risk factors for latent autoimmune diabetes in adults // Human Immunology. 2003. V. 64, № 9. P. 902-909.

484. Torn C., Hillman M., Sanjeevi C. B. et al. TNF-a RII in relation to type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults // Diabetologia. 2003. V. 46, Suppl. 2. A 108.

485. Torn C., Landin-Olsson M., Learnmark A. et al. Prognostic factors for the course of beta cell function in autoimmune diabetes // J. Clin.

486. Endocrinol. Metab. 2000. V. 85. P. 4619-4623.t

487. Tovo P. A., Cerutti F., Palomba E. et al. Evidence of circulating interferon-gamma in newly diagnosed diabetic children // Acta Paediatr.Scand. 1984. V. 73, № 6. P. 785-788.

488. Trembleau S., Penna G., Bosi E. et al. Interleukin 12 administration induces T helper type 1 cells and accelerates autoimmune diabetes in NOD mice//J. Exp. Med. 1995. V. 181. P. 817-821.

489. Trembleau S., Penna G., Gregori S. et al. Deviation of pancreas-infiltrating cells to Th2 by interleukin-12 antagonist administration inhibits autoimmune diabetes // Eur. J. Immunol. V. 27. P. 2330-2239.

490. Trudeau J. D., Dutz J. P., Arany E. et al. Neonatal beta-cell apoptosis: a trigger for autoimmune diabetes? // Diabetes. 2000. V. 49. P. 1-7.

491. Tsiavou A., Hatziagelaki E., Chaidaroglou A. et al. TNP-alpha, TGF-betal, IL-10, IL-6, gene polymorphisms in latent autoimmune diabetes of adults (LADA) and type 2 diabetes mellitus // J Clin Immunol. 2004. V. 24, №6. P. 591-599.

492. Tuomi T., Carlsson A., Li H. et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies // Diabetes. 1999. V. 48. P. 150-157.

493. Tuomi T., Groop L. C. , Zimmet P. Z. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of diabetes // Diabetes. 1993. V. 42. P. 359362.

494. Ueno H. Enzymatic and structural aspects on glutamate decarboxylase // J. Mol. Catal. B: Enzymatic. 2000. V. 10. P. 67-79.

495. Urakami T., Miyamoto Y., Matsunaga H. et al. Serial changes in the prevalence of islet cell antibodies and islet cell antibody titer in children with IDDM of abrupt or slow onset // Diabetes Care. 1995. V. 18. P. 10951099.

496. Van Deutekom A. W., Heine R. J., Simsek S. The islet autoantibody titers their clinical relevance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA)and the classification of diabetes mellitus // Diabetic medicine. 2008. V. 25. P. 117-125.

497. Van Parijs L., Abbas A. K. Homeostasis and self-tolerance in the immune system : Turning lymphocytes off// Science. 1998. V. 280. P. 243-248.

498. Vandewalle C. L., Falorni A., Lernmark A. et al. Associations of GAD65- and IA-2-autoantibodies with genetic risk markers in new-onset IDDM patients and their siblings : The Belgian Diabetes Registry. Diabetes Care. 1997. V. 20, No 10. P. 1547-1552.

499. Varadhachary A. S., Perdow S. M., Hu C. et al. Differential ability of T cell subsets to undergo activation-induced cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 5778-5783.

500. Vasic D., Spyrantis A., Durst R. et al. C-peptid induces human renal mesangial cell proliferation in vitro, activating Src-kinase, PI-3 kinase and ERK1/2 // Mol. Cell Endocrinol. 20'12. V. 351. P. 337-341.

501. Vatay A., Rajczy K., Pozsonyi E. et al. Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes mellitus // Immunol Lett. 2002. V. 84, № 2. P. 109-115.

502. Velloso L. A., Bjork E., Ballagi A. E. et al. Regulation of GAD expression in islets of Langerhans occurs both at the mRNA and protein level // Mol. Cell. Endocrinol. 1994. V. 102. P. 31-38.

503. Vendrame F., Zappaterreno A., Dotta F. Markers of beta-cell function in type 1 diabetes mellitus // Minerva Med. 2004. V. 95. P. 79-84.

504. Verdaguer J., Schmidt D., Amrani A. et al. Spontaneous autoimmune diabetes in monoclonal T cell nonobese diabetic mice // J. Exp. Med. 1997. V. 186. P. 1663-1676.

505. Verge C. F, Gianani R., Yu L. et al. Late progression to diabetes and evidence for chronic beta-cell autoimmunity in identical twins of patients with type I diabetes // Diabetes. 1995. V. 44, No 10. P. 1176-1179.

506. Verge C. F., Gianani R., Kawasake I. et al. Number of autoantibodies (against insulin, GAD or ICA512/IA2) rather than particular autoantibody specificities determines risk of type 1 diabetes // J. Autoimmun. 1996. V. 9. P. 370-383.

507. Verge C. F., Gianani R., Kawasake I. et al. Prediction of type 1 diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies // Diabetes. 1996. V. 45. P. 926-933.

508. Vicari A. P., Zlotnik A. Mouse NK1.1+ T cells: a new family of T cells // Immunol. Today. 1996. V. 17. P. 71-76.

509. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling // Cell. Death. Differ. 2003. V. 10. P. 45-65.

510. Waldron-Lynch F., Herold K. C. Advances in type 1 diabetes therapeutics : Immunomodulation and (3-cell salvage // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2009. V. 38. P. 303-317.

511. Walker M. R., Kasprowicz D. J., Gersuk V. H. et al. Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25-Tcells // J. Clin. Invest. 2003. V. 112. P. 1437-1443.

512. Wang B., Gonzalez A., Hoglund P. et al. Interleukin-4 deficiency does not exacerbate disease in NOD mice // Diabetes. 1998. V. 47. P. 12071211.

513. Wang C., Kerckhofs K., Van de Casteele M. et al. Glucose inhibits GABA release by pancreatic beta-cells through an increase in GABA shunt activity // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006. V. 290, No 3. E494-499.

514. Wasmeier C., Hutton J. C. Molecular cloning of phogrin, a protein-tyrosine phosphatase homologue localized to insulin secretory granule membranes // J. Biol. Chem. 1996. V. 271, No 30. P. 18161-18170.

515. Weant A. E., Michalek R. D., Khan I. U. et al. Apoptosis regulators bim and fas function concurrently to control autoimmunity and CD8(+) T-cell contraction // Immunity. 2008. V. 28. P. 218-230.

516. Wendt A., Birnir B., Buschard K. et al. Glucose inhibition of glucagon secretion from rat alpha-cells is mediated by GABA released from neighboring beta-cells // Diabetes. 2004. V. 53, No 4. P. 1038-1045.

517. Wenzlau J. M., Juhl K., Yu L. et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. V. 104. P. 17040-17045.

518. Wetzel M., Li L., Harms К. M. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 facilitates Fas-mediated neuronal cell death following mild ischemia// Cell. Death. Differ. 2007. V. 15. P. 143-151.

519. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. 1999. V 27. № 5. P.1047-1053.

520. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global Prevalence of Diabetes // Diabetes Care. 2004. V 27. № 5. P. 1047-1053.

521. Wilkin T. J. The accelerator hypothesis: weight gain as the missing link between Type I and Type II diabetes // Diabetologia. 2001. V. 44. P. 914922.

522. Williams A. J., Bingley P. J., Chance R. E., Gale E. A. Insulin autoantibodies : more specific than proinsulin autoantibodies for prediction of type 1 diabetes // J. Autoimmun. 1999. V. 13, No 3. P. 357-363.

523. Williams A. J., Bingley P. J., Moore W. P., Gale E. A. Islet autoantibodies, nationality and gender: a multinational screening study in first-degree relatives of patients with Type I diabetes // Diabetologia. 2002. V. 45, No 2. P. 217-223.

524. Williams J. P., Meyers J. A. Immune-Mediated Inflammatory Disorders (I.M.I.D.s): The Economic and Clinical Costs // Am. J. Manag. Care. 2002. V. 8. S. 664-681.

525. Wilson A. G., Symons J. A., Mcdowell T. L. et al. Effects of a polymorphism in human tumor necrosis factor a promoter on transcriptional activation. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. V. 94. P. 3195-3199.

526. Wilson S. B., Kent S. C., Patton K. T. et al. Extreme Thl bias of invariant Va24JaQ T cells in type 1 diabetes // Nature. 1998. V. 391. P. 177-181.

527. Winer S., Tsui H., Lau A. et al. Autoimmune islet destruction in spontaneous type 1 diabetes is not (3-cell exclusive // Nat. Med. 2003. V. 9. P. 198-205.

528. Wogensen L., Huang X., Sarvetnick N. Leukocyte extravasation into the pancreatic tissue in transgenic mice expressing interleukin 10 in the islets of Langerhans // J. Exp. Med. 1993. V. 178. P. 175-185.

529. Wogensen L., Lee M.-S., Sarvetnick N. Production of interleukin 10 by islet cells accelerates immune-mediated destruction of (3 -cells in nonobese diabetic mice // J. Exp. Med. 1994. V. 179. P. 1379-1384.

530. Wolf M., Sauk J., Shah A. et al. Inflammation and Glucose Intolerance // Diabetes Care. 2004. V 27. P. 21-27.

531. Wong F. S., Visintin I., Wen L. et al. CD8 T cell clones from young nonobese diabetic (NOD) islets can transfer rapid onset of diabetes in NOD mice in the absence of CD4 cells // J. Exp. Med. 1996. V. 183. P. 67-76.

532. Wroblewski M., Gottsater A., Lindgarde F. et al. Gender, autoantibodies, and obesity in newly diagnosed diabetic patients aged 4075 years // Diabetes Care. 1998. V. 21. P. 250 -255.

533. Xie H., Notkins A. L., Lan M. S. IA-2, a transmembrane protein tyrosine phosphatase, is expressed in human lung cancer cell lines with neuroendocrine phenotype // Cancer Res. 1996. V. 56, No 12. P. 27422744.

534. Yamagata K., Nakajima H., Tomita K. et al. Dominant TCR a-chain clonotypes and interferon-y are expressed in the pancreas of patients withrecent-onset insulin-dependent diabetes mellitus // Diabetes. Res. Clin. Pract. 1996. V. 34. P. 37-46.

535. Yeung V., Chan J. C. N., Chow C. C. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase (anti-GAD)'in Chinese IDDM patients // 15th International Diabetes Fedration Congress Proceedings, Kobe, Japan. 1994. P. 432.

536. Yoon J. W, Jun H. S. Autoimmune destruction of pancreatic beta cells // Am J Ther. 2005. V. 12, № 6. P 580-591.

537. You S., Belghith M., Cobbold S. et al. Autoimmune diabetes onset results from qualitative rather than quantitative age-dependent changes in pathogenic T-cells //Diabetes. 2005. V. 54. P. 1415-1422.

538. Zaccone P., Phillips J., Conget I. et al. IL-18 binding protein fusion construct delays the development of diabetes in adoptive transfer and cyclophosphamide-induced diabetes in NOD mouse // Clin. Immunol. 2005. V. 115, № l.P. 74-79.

539. Zavala A. V., Fabiano de Bruno L. E., Cardoso A. I. et al. Cellular and humoral autoimmunity markers in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients with secondary drug failure // Diabetologia. 1992. V. 35. P. 11591164.

540. Zhang B., Lan M. S., Notkins A. L. Autoantibodies to IA-2 in IDDM: location of major antigenic determinants // Diabetes. 1997. V. 46, No l.P. 40-43.

541. Zhang T. M., Zhang Y., Han~C. H. et al. Advanced glycation end product-induced TNF-a and IL-6 production by peripheral lymphocytes of diabetic patients // Diabetologia. 1999. V. 42, Suppl. 1. A 10.

542. Zhang X., Brunner T., Carter L. et al. Unequal death in T helper (Th)l and Th2 effectors: Thl, but not Th2, effectors undergo rapid Fas/FasL-mediated apoptosis // J. Exp. Med. 1,997. V. 185. P. 1837-1849.

543. Zhang Z. J., Davidson L., Eisenbarth G., Weiner H. L. Suppression of diabetes in non-obese diabetic mice by oral administration of porcine insulin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. V. 88. P. 10252-10256.

544. Zheng S. J., Chen Y. H. TRAIL, Bim, and thymic-negative selection // Immunol. Res. 2003. V. 28. P. 295-301.

545. Zheng X. X., Steele A. W., Hancock W. W. et al. A noncytolytic IL-10/Fc fusion protein prevents diabetes, blocks autoimmunity, and promotes suppressor phenomena in NOD mice // J. Immunol. 1997. V. 158. P. 45074513.

546. Zhou Z., Li X., Huang G. et al. Rosiglitazone combined with insulin preserves islet beta cell function in adult-onset latent autoimmune diabetes (LADA) // Diabete Metab. Res. Rev. 2005. V. 21. P. 203-208.

547. Zimmet P. Z. The pathogenesis and prevention of diabetes in adults: Genes, autoimmunity, and demography // Diabetes Care. 1995. V. 18. P. 1050-1064.

548. Zinman B., Kahn S. E., Hafner S. M. et al. Phenotypic characteristics of GAD antibody-positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in North America and Europe // Diabetes. 2004. V. 53. P. 3193-3200.