Патогенетические аспекты токсического действия изониазида на сердечно-сосудистую систему (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Гриценко, Николай Сергеевич

• Гриценко, Николай Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гриценко, Николай Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ТУБЕРКУЛЕЗ - АКТУАЛЬНАЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА (обзор литературы).

1.1. Современная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу.

1.2. Этиология туберкулеза.

1.3. Патогенез туберкулеза.

1.4. Поражение сердечно-сосудистой системы при туберкулезе.

1.5. Основные принципы химиотерапии больных туберкулезом.

1.6. Изониазид.

Резюме.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. ФУНКЦИОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ НА ФОНЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИЗОНИАЗИДА.

3.1. Влияние изониазида на параметры системной гемодинамики.

3.2. Влияние длительного приема изониазида на сократимость и метаболизм изолированного сердца.

3.3. Свободно-радикальное окисление и эндотоксемия при длительном введении изониазида.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД ср. - среднее артериальное давление

АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы ДД - дефект диастолы

ДДЛЖ — диастолическое давление в левом желудочке

ИН - индекс напряжения

КФК - креатинфосфокиназа

МФ КФК - миокардиальная креатинфосфокиназа

ОП - олигопептиды

ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РЛЖД - развиваемое левым желудочком давление

СДЛЖ - систолическое давление в левом желудочке

СЖК - свободные жирные кислоты

СИ - сердечный индекс

СОД - супероксиддисмутаза

СПР - саркоплазматический ретикулум

СРО - свободно-радикальное окисление

УИ - ударный индекс

УО - ударный объем

XJI - хемилюминесценция

ЭКГ - электрокардиограмма dp/dt — максимальная скорость сокращения миокарда левого желудочка - dp/dt - максимальная скорость расслабления миокарда левого желудочка LQ - 25 персентиль HQ - 75 персентиль Ме - медиана

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические аспекты токсического действия изониазида на сердечно-сосудистую систему (экспериментальное исследование)»

Актуальность исследования. Туберкулез в настоящее время остается одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. От него ежегодно умирает около трех миллионов человек [26, 42, 63]. Несмотря на стабилизацию в Российской Федерации уровня заболеваемости туберкулезом, ситуация по-прежнему остается плачевной, и значения этих показателей остаются высокими, превышая аналогичные в странах Европы в 5 раз [129, 130]. Таким образом, туберкулез в начале третьего тысячелетия по-прежнему остается важнейшей медико-социальной проблемой, а этиотропная терапия признается приоритетным направлением в лечении больных туберкулезом [26, 88, 99, 102, 113]. Терапевтическое действие противотуберкулезных препаратов направлено на подавление размножения микобактерий туберкулеза или их уничтожение в организме больного [62, 64, 89, 98, 135, 169].

Химиотерапия, требующая длительного приема противотуберкулезных препаратов, может вызывать нарушение функционирования ферментных систем, обменных процессов и расстройство функционирования некоторых органов и систем, что обусловливает развитие побочных реакций, являющихся одной из основных причин неэффективности терапии больных туберкулезом [113, 121, 173, 192, 203]. Значительную группу побочных реакций составляют осложнения токсического характера, обусловленные как противотуберкулезными препаратами, так и продуктами их метаболизма [1, 9, 35, 77, 95].

Основным препаратом в любой схеме лечения больных туберкулезом является изониазид — как наиболее эффективный противотуберкулезный препарат, который не отменяют на протяжении всего курса лечения за исключением случаев формирования лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза и развития тяжелых нейротоксических реакций. Как известно, только изониазид используется в качестве монотерапии при первичной и вторичной химиопрофилактике контактных по туберкулезу и инфицированных лиц [59, 62, 75, 102].

Курс лечения препаратом длителен: продолжительность приема изониазида составляет не менее 6 месяцев, что сопряжено с его малой молекулярной массой и быстрой элиминацией из организма, а также с необходимостью ежедневного приема этого препарата для постоянного поддержания терапевтической концентрации. Все это приводит к необходимости применять большие дозы изониазида, что повышает риск развития токсических осложнений, обусловленных как самим препаратом, так и продуктами его метаболизма [78, 95, 96].

Существующее в настоящее время представление о токсичности препарата основано в большей мере на клинических проявлениях его побочных действий [90]. Имеющиеся публикации касаются лишь частоты возникновения и описания клинических симптомов, а также установления факта кардиодепрессии, но только в условиях комбинированной химиотерапии [90, 91, 92, 96], при проведении которой не представляется возможным оценить негативное влияние каждого препарата, в частности, изониазида. Проведение настоящего исследования представляется актуальным и позволяет оценить влияние изониазида на сердечнососудистую систему на организменном и органном уровне.

Цель исследования - выявить механизмы формирования недостаточности кровообращения при длительном энтеральном введении изониазида.

Задачи исследования:

1. В условиях целостного организма изучить показатели системной гемодинамики и биоэлектрическую активность сердца при длительном энтеральном введении изониазида.

2. На препарате изолированного сердца крысы изучить сократительную функцию, функциональные резервы и метаболизм миокарда при длительном энтеральном введении изониазида.

3. На препарате изолированного сердца крысы исследовать его адренореактивность путем перфузии раствором Кребса-Хензелайта, содержащим изониазид.

4. В условиях целостного организма выявить интенсивность процессов свободно-радикального окисления, уровень ферментов-маркеров мембранодеструкции и эндотоксемии при длительном энтеральном введении изониазида.

5. На препарате изолированного изоволюмически сокращающегося интактного сердца крысы изучить кардиотропный и коронаротропный эффекты изониазида.

Научная новизна. Установлено, что длительное энтеральное введение изониазида обусловливает развитие недостаточности кровообращения, выраженность которой зависит от дозы вводимого препарата. Патогенетическими факторами формирования недостаточности кровообращения являются активация процессов свободно-радикального окисления на фоне недостаточности антиоксидантной системы, гипоксия, деструкция клеточных мембран, эндотоксемия.

На модели изолированного изоволюмически сокращающегося сердца доказано, что патогенетическую роль в развитии недостаточности кровообращения при длительном энтеральном введении изиониазида играют функциональные и метаболические повреждения сердца. Установлено, что угнетение сократительной функции миокарда сопровождается снижением его устойчивости к таким патогенным факторам, как гипоксия/реоксигенация, нагрузке ритмом высокой частоты, повышением чувствительности адренорецепторов к адреналину, дефициту энергетических субстратов и кислорода.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследования углубляют представления о механизмах формирования недостаточности кровообращения и функционально-метаболических нарушениях сердца, возникающих при длительном энтеральном введения изониазида. Доказано, что наряду с первично-токсическими повреждениями миокарда важнейшую роль в развитии сердечной недостаточности играют гипоксические механизмы повреждения, ингибирование Са-АТФазы саркоплазматического ретикулума, ответственной за своевременное удаление ионов кальция из саркоплазмы и диастолическое расслабление миокарда.

Экспериментально установлено, что при длительном введении изониазида повышается чувствительность адренорецептров миокарда к экзогенным катехоламинам, что необходимо учитывать при проведении инотропной поддержки больным туберкулезом, получающим изониазид в качестве этиотропной терапии.

Результаты исследования могут послужить теоретическим базисом для разработки новых туберкулостатических препаратов и схем лечения больных туберкулезом с учетом кардиотоксических свойств и побочных реакций изониазида, используемого как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедр патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и фтизиатрии и фтизиохирургии, а также в научно-исследовательской работе Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на X научно-практической конференции «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2008), XIV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2008), научно-практических конференциях «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2008, 2009), научной конференции по клинической токсикологии «Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химичексих воздействий» (Екатеринбург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Длительное энтеральное введение изониазида обусловливает развитие недостаточности кровообращения, одним из патогенетических факторов которой являются функционально-метаболические нарушения сердца, в большей степени связанные с повреждающим действием не изониазида, а его метаболитами и другими продуктами метаболизма.

2. Патогенетическими факторами кардиодепрессии при длительном введении изониазида являются: гипоксия, активация процессов свободно-радикального окисления, нарушение соотношения активности про- и антиоксидантной системы, деструкция мембран кардиомиоцитов, повышение адренореактивности сердца и эндотоксемия.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и состоит из «Введения», «Обзора литературы», описания материалов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 12 таблицами и 21 рисунком. Список использованной литературы включает 214 источников, из них 82 — зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Гриценко, Николай Сергеевич

выводы

1. Длительное (на протяжении двух месяцев) ежедневное энтеральное введение изониазида белым беспородным крысам-самцам приводит к развитию недостаточности кровообращения, максимально выраженной у животных, получавших препарат в дозе 75 мг/кг, что проявляется синдромом низкого сердечного выброса на фоне увеличения общего периферического сопротивления сосудов, а также индуцирует снижение вольтажа зубца К и изменение конечной части желудочкового комплекса ЭКГ, характерное для гипоксии миокарда.

2. В основе низкого сердечного выброса при длительном энтеральном приеме изониазида лежит угнетение силовых и скоростных параметров сократимости миокарда, снижение его функциональных резервов, что обусловлено нарушением биоэнергетики, ингибированием Са -насоса саркоплазматического ретикулума, деструкцией мембран кардиомиоцитов.

3. Определенный вклад в развитие кардиодепрессии при длительном энтеральном введении изониазида вносит коронароспазм и повышение чувствительности миокарда к экзогенным катехоламинам, что сопровождается снижением константы диссоциации комплекса «адреналин-адренорецептор» в 1,5 раза.

4. Длительное энтеральное введение изониазида приводит к дозозавсимой интенсификации процессов свободно-радикального окисления на фоне изменения соотношения активности про- и антиоксидантной системы и формированию эндотоксемии как возможного патогенетического фактора кардиодепрессии, а наибольшим кардиотоксическим эффектом обладает не сам изониазид, а его метаболиты и другие продукты метаболизма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гриценко, Николай Сергеевич, 2011 год

1. Аветисян А.О. Дифференциальная диагностика туберкулезногоплеврита / А.О. Аветисян, Н.И. Александрова, A.B. Дайновец, М.М. Назоренко // Доклады научно-практической конференции «Еще раз о выявлении и диагностике туберкулеза».- СПб., 2007. С. 84-91.

2. Агаджанян H.A. Проблемы адаптации и учение о здоровье: Учеб. пособие / H.A. Агаджанян, P.M. Баевский, А.Г. Берсенева. Изд-во РУДН, 2006. - 284 с.

3. Айвазян С.А. Прикладная статистика: основы моделирования и первичная обработка данных / С.А. Айвазян, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. -М.: Финансы и статистика, 1983. — 471 с.

4. Активация 5-опиоидных рецепторов повышает устойчивость изолированного сердца к действию ишемии/реперфузии: роль цАМФ и внутриклеточного кальция / Ю.Б. Лишманов и др. // Изв. РАН Сер. биол. -2005.-№ 1.-С. 55-62.

5. Активность перекисного окисления липидов и функциональное состояние миокарда при ремоделировании сердца крыс после экспериментального инфаркта / Т.Ю. Реброва и др. // Кардиология. — 2007. -№6.-С. 41-45

6. Александрова А.Е. Антигипоксическая активность и механизмы действия некоторых синтетических и природных соединений / А.Е. Александрова // Эксперим. и клин, фармакология. — 2005. № 5. - С. 72-78.

7. Алинежад, СМ. Активность аденозиндезаминазы в сыпоротке и клетках крови больных туберкулезным плевритом / СМ. Алинежад, Г.Л. Гуревич, Ф.И. Захарев-ский, Ф. Камали, А.Д. Таганович // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2008. №1. - С. 20-23.

8. Анализ эффективности симптоматической аналгезии у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на фонепроводимой тромболитической терапии / О.В. Военнов и др.- // Нижегородский мед. жури. 2004'. - № 4. С. 81-84.

9. Астахова A.B., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармаконадзору. М., 2004. - с

10. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. -М.: Медицина, 1989. 368 с.

11. Богородская Е.М., Данилова И.Д., Ломакина О.Б. Мероприятия по формированию у больных туберкулезом стимулов к выздоровлению и соблюдению режима химиотерапии // Проблемы туберкулеза. 2007. - № 3. -С. 46-64.

12. Борзенко A.C., Гагарина С.Г., Самойлова И.В., Калуженина A.A.

13. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза средибольных туберкулезом легких и ее влияние на стойкую утрату99трудоспособности в Волгоградской области // Проблемы туберкулеза. 2007. -№'12. - С. 28-30.

14. Бушмелев A.C. Негомогенность жизнеспособного миокарда / A.C. Бушмелев // Сердечная недостаточность. 2003. - № 6. — С. 318-321.

15. Васюк Ю.А. Вторичная митохондриальная' дисфункция при остром коронарном синдроме / Ю.А. Васюк, К.Г. Куликов, О.Н. Кудряков и др. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2007. - № 1. - 41-47.

16. Величковский Б.Т. Свободно-радикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Анест. и реаниматол. 2001. - № 6. — С. 45-52.

17. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов * в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972.-252 с.

18. Влияние NAD на восстановление пула адениловых нуклеотидов, потенциала фосфорилирования и стимуляцию апоптоза в отдаленном периоде реперфузионных повреждений миокарда / Г.В. Сукоян и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - № 1. - С. 53-56.

19. Влияние глюкозы на системную центральную гемодинамику бодрствующих животных / С.А. Рожнова и др.. Пятигорск, 2003. - 24 с.

20. Влияние регуляторов периферических холинергических процессов на развитие ранних аритмий у крыс при ишемии миокарда / Н.И. Лосев и др. // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2002. - № 1. - С. 14-16.

21. Влияние селективной блокады разных подтипов М-холинорецептров на сердечную деятельность крыс / Т.Л. Зефиров и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2006. № 6. - С. 609-612.

22. Воробьева O.A. Взаимосвязь клинических проявлений и уровня эндогенной интоксикации больных туберкулезом легких / O.A. Воробьева // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М.: ООО «Идея», 2007. - 170 с.

23. Газизуллина Р.В., Данилова B.B. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Удмуртской Республике за 2006 год // Мед. вестник. 2007. -№1". - С. 2-8.

24. Гипоксия и оксид азота / И.Ю. Малышев и др. // Вестник РАМН. 2000. - № 9. - С. 44-48.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. М: Практика, 1999. 459 с.

26. Глезер М.Г. Результаты лечения нестабильной стенокардии предукталом / М.Г. Глезер, C.B. Васильев, Р.В. Вешников // Здравоохранение и мед. техника. 2006. - № 1. - С. 27-28.

27. Голева О.П. О применении некоторых современных методов статистического < анализа« результатов научных медицинских исследований / О.П. Голева. Омск.: Изд-во ОГМА, 2001. - 83 с.

28. Гордиенко Н.Г. Патогенетическая роль эндотоксемии в развитии иммунодефицита при терминальных состояниях: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г. Гордиенко. Омск, 2003. - 18 с.

29. Гринаковская О.С. Влияние гипоксии на жизнеспособность эндотелиальных клеток, экспрессию- у них молекул адгезии, секрецию интерлейкинов и фактора роста сосудов / О.С. Гринаковская, Л.Б. Буравкова // Цитология. 2006. - № 9. - С. 758-759.

30. Дворецкий Л.И., Данилина В. А. Клиническое значение резистентных пневмококков // Инфекции и антимикробная терапия. 2004. -Т. 6,№4.-С. 126-133.

31. Диагностика и коррекция синдрома эндогенной интоксикации у больных туберкулезом легких: методические рекомендации, утверждены МЗ Омской области 14.01.2008. / A.B. Лысов, Э.Г. Потиевский, A.B. Мордык, О.Г. Иванова. Омск, Изд-во ОмГМА, 2008. - 17 с.

32. Дифференциальный диагноз изменений ST-T волн ЭКГ в практике врача скорой медицинской помощи / E.H. Ботолова и др. // Медицина критических состояний. 2006. - № 1. - С. 34-39.

33. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере. Омск, 2002. - 203 с.

34. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Т. Долгих. -Томск, 1987.-40 с.

35. Дорошенкова А.Е. // Актуальные вопросы выявления, диагностики и лечения внелегочного туберкулеза : научные труды, всероссийской научн.-практ. конф- СПб., 2006. С. 264-265.

36. Дрожжин, А.П. Основные принципы, задача и законодательная база клинических исследований во фтизиатрии / А.П. Дрожжин, О.В. Ловачева, Л.В. Слогоцкая // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2007.1. Ю.-С. 17-24.

37. Евлахов В.И. Различный характер изменений показателей кардио- и гемодинамики при стимуляции правого и левого блуждающих нервов / В.И. Евлахов, И.З. Поясов, Б.И. Ткаченко // Медицинский академический журнал. 2005. — Т.5, № 1. — С. 24-32.

38. Жемков В.Ф. Профилактика нейротоксических побочныхреакций при лечении циклосерином больных туберкулезом / В.Ф. Жемков,102

39. Исмаилов Ш.И. Оценка метода: тетраполярной рсографии для: определения сердечноговыброса* у. крыс / Ш.И. Исмаилов и др. // Физиол. журнал СССР им. ИМ Сеченова: -1982. № 8: - С. 1171-1174.

40. Казимирко В.К., Мальцев В.И. Антиоксидантная! система и ее функционирование в организме человека // Здоровье Украины. 2005, № 2: — С. 2-14.

41. Карпов; Ю.А. Лечение1 стабильной стенокардии: учет метаболических нарушений / Ю.А. Карпов // Рос. меда журн. 2001. - № 2. — С:.62-701. ""•.-.•■■' . ■ , .

42. Коваленко А.Л. Фармакологическая активность. оригинальных лекарственных препаратов на основе 1-дезокси-1 (М-метиламиио)-О-глюцитола: Автореф. дис. д-ра биол. наук.- СПб., 2005: 24с.

43. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки. М., 2007. - 136 с. .

44. Коломиец В.М., Абрамов A.B., Кудинов« С.М. Ограниченная эпидемия туберкулеза в контингенте социально-дезадаптированных лиц, молодого возраста // Проблемы туберкулеза и болезней легких .- 2006 № 3.-С. 40-69.

45. Колпакова Т.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом' легьсих с сопутствующими заболеваниями: Автореф. дис. д-ра мед.наук. — Новосибирск, 2002. — 42 с.

46. Корецкая, Н.М. Особенности впервые выявленного туберкулеза умедицинских работников Красноярского края / Н.М. Корецкая, И. А.104

47. Большакова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2008. - №1. - С. 24-27.

48. Лазарева Г. А. Иммунометаболические и актопротекторные эффекты активаторов биологического окисления при гемической гипоксии / Г.А. Лазарева, А.Г. Муляр, И.Л. Бровкина // Курский науч.-практ. вестник «Человек и его здоровье». 2006. - № 2. - С. 5-11.

49. Ландо А.Н. Повышение эффективности лечения больных с инфарктом миокарда / А.Н. Ландо, М.М. Расулов, Л.Г. Стамова // Паллиативная медицина и реабилитация. 2005. - № 4. - С. 36-38.

50. Лисовик Ж. А., Леженина Н:Ф., Ливанов A.C. и др. Использование аналитических анализаторов в диагностике острых отравлений лекарственными наркотическими средствами // Токсикологический вестник. 2005. -№ 2. - С. 75-79.

51. Литвицкий П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 2002. - № 2 - С. 212.

52. Лишманов Ю.Б. Опиатергическая регуляция состояния центральной гемодинамики / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов // Патолог, физиология и эксперим. терапия. — 2003. № 1. — С. 2-11.

53. Лишманов Ю.Б. Опиоидные рецепторы и резистентность сердца к аритмогенным воздействиям / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - № 8. - С. 124-131.

54. Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. Физиогемотерапия острых отравлений. М.: Медпрактика, 2002. — 200 с.

55. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Патолог, физиология и эксперим. терапия. -2004.-№2.-С. 2-11.

56. Лысов A.B. Нежелательные побочные реакции на химиотерапиюв амбулаторной практике врача-фтизиатра / A.B. Лысов, A.B. Мордык, Н.В. %

57. Михеева и др. // Сборник материалов XIV Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2007. — С. 668.

58. Лысов A.B. О побочных нейротоксических реакциях химиотерапии туберкулеза / A.B. Лысов, A.B. Мордык, В.А. Затворницкий, A.B. Кондря // Проблемы туберкулеза. 2006. - № 9. - С. 45-48.

59. Лысов A.B. Побочное действие химиотерапии туберкулеза на сократимость миокарда / A.B. Лысов, A.B. Мордык, Е.А. Наплекова // Пульмонология. 2003. - Приложение: сборник резюме XIII Национального конгресса по болезням органов дыхания. — С. 281.

60. Лысов A.B. Сравнительная оценка эффективности и побочногодействия изониазида и феназида в комплексной терапии туберкулеза легких /106

61. A.B. Лысов, A.B. Мордык, E.A. Мерко и др. // Pulmonology. 2004. -Supplement Abstract book 3-rd Congress of European Region International Union against Tuberculosis and Lung Diseases. - P. 448.

62. Лысов A.B., Мордык A.B, Затворницкий B.A., Кондря A.B. О побочных нейротоксических реакциях при химиотерапии туберкулеза и их лечение // Проблемы туберкулеза и болезней легких . 2006 - № 6. - С. 45-48.

63. Мазур H.A. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая болезнь сердца / H.A. Мазур // Тер. арх. 2003. - № 3. - С. 8486.

64. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие для врачей. СПб., 1995. - 33 с.

65. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6, № 4. - С. 3-14.

66. Маслов Л.Н. Адаптация миокарда к ишемии. Первая фаза ишемического прекондиционирования / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Н.В. Соленкова // Успехи физиологических наук. 2006. - № 3. - С. 25-41.

67. Меерсон Ф.З. Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечная недостаточность. М.: Наука, 1975. - 264 с.

68. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон М.: Медицина, 1987.- 480 с.

69. Метаболическая коррекция снижает размеры острого ишемического инфаркта миокарда у крыс / О.И. Писаренко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2006. № 3. - С. 267-269.

70. Мишин В.Ю., Стрелис А.К., Чуканов В.И. и др. Лекции по фтизиопульмонологии. -М., 2006.- 560 с.

71. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуальных режимах химиотерапии. М., 2004. — 224 с.

72. Мордык A.B. Гепатотоксические и кардиотоксические побочные реакции противотуберкулезной терапии у детей и подростков / A.B. Мордык, О.Г. Иванова // Сборник трудов XVI Национального конгресса по болезням органов дыхания. СПб, 2006. - С. 190. .

73. Мордык A.B. Побочные нейротоксические реакции напротивотуберкулезные препараты у впервые выявленных больныхiтуберкулезом органов дыхания / A.B. Мордык // Омский научный вестник. — 2005.- №4. -С. 69-71.

74. Мордык A.B. Побочные реакции химиотерапии туберкулеза и разработка способов их профилактики / A.B. Мордык, A.B. Лысов, О.Г. Иванова // Туберкулез в России. Год 2007: Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М.: ООО «Идея», 2007. - С. 442-443.

75. Мордык A.B. Побочные эффекты противотуберкулезной терапии у детей и подростков / A.B. Мордык, A.B. Лысов, О.Г. Иванова // Вопросы современной педиатрии. 2006. - Т., № 4. - С. 80-83.

76. Мордык A.B. Профилактика нежелательных побочных реакцийхимиотерапии туберкулеза в^ пожилом возрасте /A.B. Мордык, A.B. Лысов,i

77. М.А. Гольдзон, Е.В. Воронина // Сборник материалов XIV Национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2007. — С. 771.

78. Мордык A.B. Химиотерапия туберкулеза: учебное пособие / A.B. Мордык. Омск, Изд-во ОмГМА, 2004. - 50 с

79. Новоселов В.Г1. Изменения адренергических волокон миокарда и активности надпочечников крыс при экспериментальном ушибе сердца / В.П. Новоселов; С.В. Савченко, М.А. Ковалева // Проблемы экспертизы в медицине. — Ижевск, 2006. № 3. - С. 30-32.

80. Ольбинская Л.И; Эндотелиновая агрессия в патогенезе хронической сердечной недостаточности и. подходы к ее терапевтической коррекции / Л.И. Ольбинская, Ю.И. Нейман // Тер. архив. — 2005. № 9. — С. 88-93. '

81. Пёрминова, И.В. Особенности клиники итечения современного; диссеминированного туберкулеза легких, оптимизация его лечения посредством использования магнитолазеротерапии // И.В. Пёрминова: Автореф. дис. . кан. мед. наук. СПб., 2006.-23 с

82. Пешехонов В.И. Фармакологическая коррекция метаболизма миокарда у больных ревматическими пороками сердца в послеоперационном периоде: автореф. дис.,:'.канд. мед. наук / В.И: Пешехонов. Курск, 2006. -23 с.

83. Писаренко*О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике / О.И. Писаренко // Кардиология. — 2005. № 9. — С. 62-72.

84. Повреждение и активация эндотелиальных клеток при гипоксии in vitro / O.A. Антонова и др.:// Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2007. -№10. -С. 384-386.

85. Повреждение цитоскелета и» клеточных мембран при апоптозе / А.Б. Егорова и др. // Успехисовременной биологии; 2001. - № 5: - С. 502510. ■ '

86. Приказ Минздрава РФ от 21 марта 2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». М., 2003. •

87. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями / Г.А. Ливанов и др. // Анест. и реаниматол. 2003. - № 2. - С. 51-54.

88. Пушкарь Ю.Т. Определение сердечного выброса методом тетраполярной грудной peoi рафии и его метрологические возможности // Кардиология. 1977. - № 7. - - G. 85-90.

89. Репин Ю.М. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких. Хирургическое лечение. СПб., 2007. -— 168 с. . ■

90. Роль свободных радикалов азота и кислорода в патогенезе! ЛПС-индуцированной эндотоксемии / Т.В. Саникидзе и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2006. Т. 141, №2. — С. 172-176.

91. Румянцева С.А. Антигипоксанты в реаниматологии:и неврологии / С.А. Румянцева, H.F. Беневольская, В:Н: Евсеев // Рус. мед: журн. — 2004; -№22.-С. 1263-1267.

92. Рыбакова М.Г. Роль агюпгоза в ишемическом повреждении миокарда / М.Г. Рыбакова, И.Л. Кузнецова // Арх. патологии. 2005. - № 5. -С. 23-25. ' . "

93. Сазонтова Т.Е. Значение баланса прооксидантов и; антиоксидантов равнозначных участников метаболизма / Т.Г. Сазонтова, Ю.В. Архипенко // Патолог, физиология и эксперим. терапия. - 2007. - № 3. -С. 2-18.

94. Соленкова Н.В. АТФ-зависимые К+-каналы и регуляция устойчивости сердца*к ишемическим и реперфузионным воздействиям / Н.В. Соленкова, JI.H. Маслов, Дж.М: Дауни // Патолог, физиология и эксперим. терапия; 2006.- № 2: - С. 28-3 Г.

95. Степанова И.Г1. Биохимические интегральные индексы эндотоксикоза / И.П. Степанова, В.Е. Высокогорский, О .В. Атавина // Омский научный вестник. 2002. - Приложение к 21 вып. - С. 92-95.

96. Стрельцов В.П., Соколова Г.Б., Перельман М.И. Хирургическое лечение больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью М. tuberculosis // Туберкулез- сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М., 2003. - С. 285.

97. Трибунская О.В. Антигипоксант в практике противотуберкулезного стационара.// Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. -2006.-№1.-С. 210-211.

98. Ускорение утилизации лактата под влиянием гипоксена после напряженной мышечной работы / Е.В. Гришина и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2008. - № 2. - С. 158-161.

99. Фархутдинов P.P., Лиховских В.А. Хемилюминесцентные методы исследования свободно-радикального окисления в биологии и медицине. -Уфа, 1998.-90 с.

100. Хафизов, А.Б. Функционально-метаболическая активность нейтрофильных гранулоцитов у больных различными формами туберкулеза легких // Автореф. дис. канд. мед. наук. С, 2006. - 22 с.

101. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний / В.Ю. Шанин. СПб., 2003. - 436 с.

102. Шилова М.В., Хрулева Т.С. Эффективность лечения больных туберкулезом на современном этапе // Проблемы туберкулеза. 2005. - № 3. -С. 3-11.

103. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2004 г. М., 2005. - 108с.

104. Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. М., 1977. - 280 с.

105. Ющук Е.Н. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечно-сосудистой системы и методы ее коррекции / Е.Н. Ющук и др. // Клин, фармакология и терапия. — 2005. № 3. - С. 85-87.

106. Acute hyperglycemia induced by oral glucoseloading suppressed coronary microcirculation on transthoracic Doppler echocardiography in healthy young adults / K. Fujimoto et al. // Electrocardiography. 2006. - Vol. 23, N 10. - P. 829-834.

107. Acute myocardial ischemia induces specific alterations of ventricular mitochondrial function in experimental pigs / J. Zoll et al. // Acta physiol. scand. -2005.-Vol. 185, N.-P.125-32.

108. Amiri M., Zahirifard S. et al. Radiologic findings of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 28. - Suppl. 48. -P. 1270.

109. Atun R. A., Samyshkin Y. A., Drobniewski F. Social factors influencing hospital utilization by tuberculosis patients in the Russian-Federation: analysis of routinely collected data // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2005. - Vol. 9, N.10.-P. 1140-1146.

110. Augmented input from cardiac sympathetic afferents inhibits baroreflex in rat with heart failure / L. Gao et al. // Hypertension. 2005. — Vol. 45,N. 6.-P. 1173-1181.

111. Barakovic F. Dysfunction of the left chamber after myocardial infarct / F. Baracovic, Z. Kusljogic, E. Smajic et al. // Med. Arh. 2004. - Vol. 58. - P. 145-147.

112. Barrett C.J. The influence of heart rate on baroreceptor fibre activity in the carotid sinus and aortic depressor nerves of the rabbit / C J. Barrett, Ch. P.

113. Bolter // Exp. Physiol. 2006. - Vol. 91, N. 5. - P. 845-852.

114. Bjornsson E., Olisson R., Outcome and Prognostic Markers in Severe Drug-Induced Liver Disease // Hepathology. 2005. - Vol. 42. - P. 481-489.

115. Cardioprotective effect of JAK/STAT inhibitor in simulation of ischemia-reperfusion injured cultured immature rat cardiomyocytes / C. Shen et al. // h Chin. Physic. 2006. - Vol. 8, N. 2. - P. 145-147.

116. Cardioprotective effect of morphine preliminary application: role of induced NO-synthase / E.-y. Shi et al. //Nat. Med. J. China. 2004. - Vol. 84, N.11.-P. 891-895.

117. Centers for Disease Control and Prevention. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs-worldwide // MMWR Morbid. Mortal Wkly Rep. 2006. - Vol. 55. - P. 301-305.

118. Changes of monophasic action potential duration and effective refractory period of three layers myocardium of canine during acute ischemia invivo / F. Zhang et al. // J. Huazhong Univ. Sci. and Technol. Med. Sci. 2005. -Vol. 25, N. 5.-P. 497-500.

119. Clarke M. Cell death in the cardiovascular system / M. Clarke, M. Bennett, T. Littlewood // Heart. 2007. - Vol. 93; - P. 659-664.

120. Coker R. J., Dimitrova B., Drobniewski F. et al. Health system frailties in tuberculosis service provision in Russia: an analysis through the lens of formal nutritional support//Publ. Hlth. 2005. - Vol. 119, N. 9. - P. 837-843.

121. Comparison of effect of acetylcholine on electromechanical characteristics in guinea-pig atrium and' ventricle / W.J. Zang et al. // Exp. Physiol.-2005.-Vol. 90, N. l.-P. 123-130.

122. Coronary reactive hyperaemia and arterial pressure in anaesthetized, goats / N. Fernandez et al. // Exp. Physiol. 2006. - Vol. 91, 5. - P. 915-923.

123. Cosma C.L., Sherman D.R., Ramakrichnan L. The secret lives of the pathogenic mycobacteria.// Annual Rev. Micobiology 2003. - Vol. 57. - P. 6421 676.

124. Cx43 distribution in acute myocardial ischemia in rats / Z.-P. Xu et al. // Chin. J. Anat. 2005. - Vol. 28, N. 6. - P. 641-643.

125. Dick Th. E. Quantitative analysis of cardiovascular modulation in respiratory neural activity / TH. E. Dick, K.F. Morris // J. Physiol. 2004: - Vol. 556, №3*.-P. 959-970.

126. Dimitrova B., Balabanova D., Atun R.„et al. Health service providers' perceptions of bamers to tuberculosis care in Russia // Hlth Policy Plan. 2006. -Vol. 21, N. 4. - P. 265-274.

127. Diverse morphological lesions and serious arrythmias with hemodinamic insults occur in the early myocardial contusion due to blut impact in dogs / D.W. Guan et al. // Forensic science international. 2007. - Vol. 166, 1. -P. 49-57.

128. Drug resistance in pulmonary tuberculosis in Turkey / Europ. Resp. J. 2004. - Vol. 28, Suppl. 48. - P. 3992.

129. Effect of over-expression caspase 9 on apoptosis of myocytes induced by hypoxia / Z. Zhou et al. // Acta acad. Med. Mil. tertie. 2005. - Vol. 27, N. 3. -P. 185-188.

130. Effects of increased after load on left ventricular performance and mechanical efficiency are not baroreflex-mediated / Ph. Kolh et al. // Acta chir. Belg.-2005.-Vol. 105, N. 3.-P. 1-7.

131. Effects of ischemia-mimetic factors on- isolated rat ventricular myocytes / J. Lu et al. // Exp. Physiol. 2005. - Vol. 90, N. 4. - P. 97-05.

132. Eltzsching H.K. Vascular ischemia and reperfusion injury / H.K. Eltzsching, C.D. Collard // Brit. Med. Bull. 2004. - Vol. 70. - P. 78-86.

133. Erdem I., Oztas S., Sarac S. et al. The role of plasma D-dimer to detect pulmonary embolism in COPD exacerbation / Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 30. - Suppl. 51.-P. 349s.

134. Experimental investigation of insulin, antiarrhythmic effect in preconditioning / N.B. Zhang et al. // Harbin Univ. Commer. Natur. Sei. Ed. — 2005.-Vol. 21, N. l.-P. 17-18.

135. Fallen E.T., Elliott W.G., Gorlin R. Apparatus for study of ventricular function and metabolism in the isolated rat // J. Appl. Physiol. 1967. - Vol. 22, N 4.-P. 836-839.164.

136. Fleming M. F. Screening and brief intervention in primary care settings // Alcohol Res. Hlth. 2004-2005. - Vol. 28, N. 2. - P. 57-62.

137. Fleming« M. F., Krupitsky E., Tsoy M: et ah Alcohol and1 drug- use disorders, HIV status and drug resistance in a sample of Russian TB patients // Kit:, J. Tuberc. Lung Dis. 2006. - Vol. 10, N. 5. - P. 565-570.

138. GaliutoL. Impaired coronary and myocardial flow m, severe aortic, stenosis is assotiated with increased? apoptosis:: a transthoracic Doppler and myocardial contrast echocardiography study / L. Galiuto fet al. // Heart. — 2006. -Vol. 92. P. 208-212. •

139. Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO report, 2006. Geneva, Switzerland- World Health Organization, 2006 (WHO/HTM/TB/2006.362).

140. Gottlieb R. ICE-ing the heart / R. Gottlieb // Circ. Res. 2005; - Vol. 96, 10.-P. 1036-1038.

141. Heusch G. Coronary microembolization / G. Heusch //Nova acta Leopoldina. 2005. - Vol. 92, N. 343.-P. 29-34.

142. Jakubowiak W. M., Bogordskaya E. M., Borisov S. E. et al: Risk factors associated with defáult among new pulmonary TB patients and social support in six Russian regions // Int. J- Tuberc. Lung Dis. 2007. - Vol: 11, N. 1. -P. 1-8.

143. Jalapathy, K.V. CoiTelates of protective1 immune response in / ■ . . ■ . .tuberculous pleuritis / K.V. Jalapathy, C Prabha, S.D. Das // FEMS Immunol. Med.

144. Microbiol. 2004. - Vol. 40, N. 2. - P. 139-145.

145. K+- current mediated by M3-subtype. cholinergic receptors as a new target for the antiarrhythmic action agents / Y. Liu et al. // Acta pharai. sin. —2005. Vol. 40. - №> 1. - P. 8-12.

146. Li J.J. Should slow coronary flow be considered as a coronary syndrome? / J.J. Li, Y.-J. Wu, X.-W. Qin // Med. Hypotheses. 2006. - Vol. 66, N. 5. -P. 953-956.

147. Low flow after global ischemia to improve postischemic myocardial function and bioenergetics / P.F. Klawitter et al., // Crit. Care Med. (United States). 2002. - Vol. 10, N. 11. - P. 2542-2547.

148. Lyseggen E. Myocardial acceleration during isovolumic contraction: relationship to contractility / E. Lysseggen, S.I. Rabien, H. Skulstad et al. // Circulation. 2005. - Vol. 111. - P. 62-69.

149. MacLachlan M.C. Stimulation of ST segment changes during subendocardial ischemia using a realistic 3-D cardiac geometry / M.C. MacLachlan, J. Sundnes, G.T Lines // IEEE Trans. Biomed. Eng. 2005. - Vol. 52, N. 5.-P. 799-807.

150. Management of tuberculosis: A Guide for Low Income Countries. — 5-th Ed. Paris, 2000. -120 c.

151. Migliori G.B., Loddenkemper R., Blasi F., Raviglione M.C. 125 years after Robert Koch's discovery of the tubercle bacillus: the new XDR-TB threat. Is "science" enough to tackle the epidemic? // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29, N. 3. -P. 423-427.

152. Mitchison D. (перевод Карачуского M.) // Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2005 № 5. - С. 57-59.

153. Mitochondrial respiration and membrane potential after low-flow ischemia are not affected by ischemic preconditioning / K. Boengler et al. //J. Mol. Cell. Cardiol. -2007. Vol. 43. - № 5. - P. 610-615.

154. Neurohumoral control of myocardial healing / J. Bauersachs et al. // Nova acta Leopoldina. 2005. - Vol. 92, N. 343. - P. 73-76.

155. Oliver M.F. Sudden cardiac death. The lost fatty acid hypotheses / M.F. Oliver// Quart J. Med. 2006. - Vol. 99, 10. - P. 701-709.

156. Reduced1; cardiac output is? associated with decreased' mitochondrial! efficiency im tKe^nonrischemic: ventricular; walll of the acute myocardial-infarcted dogs / Zlte. Almshergy etai:.://Cell: R^s. 2006: - VoK, 16; N: 3;.- Pi 297-305:

157. Role of norepinephrine in the development of short-term myocardial hibernation'/ Z.-l. Fu et al:. // Acta pharmacol. Sin. 2006. - Vol: 27, N.2. - P. . 158-1641; ■

158. Shah N. S., Wright A., Bai G.-H. et: all Worldwide emergence of extensively, drug-resistant tuberculosis // Emerg: Infect:. Dis: 2007: - Vol: 13. - P; 380-387.

159. Strieter R.M., KeaneM.P. Innate immunity dictates cytokine polarization relevant to the development of: pulmonary fibrosis// Clin. Invest. -2004. -V.l 14. -P.165-168.

160. Sunahara S:,, Urano M:, Ogawa M: Genetical and geographic studies; on izoniazid inactivasion// Science: 1961. Vol. 134.-P: 1530-1531.

161. The positive inotropic effect of angiotensin II. Role of endothelin-1 and reactive oxygen species / H. Cingolani et al. //Hypertension. 2006. - Vol. 47,N. 4.-P. 727-734.

162. The tuberculosis X factor // Lancet Infect. Dis. 2006. - Vol. 6. - P.679.

163. World Health Organization. An Expanded DOTS Framework for Effective Tuberculosis Control. Geneva, Switzerland, World Health Organization, 2002. - P. 233.

164. Xu Q. Ratio of caspase-3 activity and cardiac myocytes functional activity in rats in post reperfusion period // Q. Xu, L. Si, H. Zhang // Acta acad. med. mil. tertiae. 2005. - Vol. 27, N. 23. - P. 2338-2340.

165. Yarborough C.M. Chrysotile as a cause of mesothelioma: an assessment based on epidemiology // Critical Reviews in Toxicology, 2006. Vol. 36.-P. 165-187.

166. Yokoyama A. Heart rate variability, arrhythmia and magnesium in hemodialysis patients / A. Yokoyama, K. Kikuchi, Y. Kawamura // Clin. Calcium. 2005. - Vol. 15. - P. 226-232.

167. Zeng R. Protective effect of propilgallat on myocardium mitochondria in rat models in ischemia-reperfusion / R. Zeng, Y.-j. L. // China J. Mod. Med. -2005.-Vol. 15, N. 14. P. 2139-2142.*

168. Zhang Q.-y. Micro-vessels injury and endothelin-1 content in myocardium in microembolism of coronary vessels // Q.-y. Zhang, J.-b. Ge, J.-h. Zhu // J. Znejang Univ. Med. Sci. 2005. - Vol. 34, N. 6. - P. 538-541.

169. Zignol M., Hosseini M. S., Wright A. et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis // J. Infect. Dis. 2006. - Vol. 194. - P. 479-485.