Патогенетические факторы развития сердечно-сосудистой недостаточности при панкреонекрозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Ершов, Антон Валерьевич

• Ершов, Антон Валерьевич
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ершов, Антон Валерьевич

Список сокращений

Введение

Глава 1. Клинико-патофизиологические аспекты панкреонекроза (обзор литературы). ;

1.1. Распространенность острого панкреатита и панкреонекроза.

1.2. Этиология и патогенез острого деструктивного панкреатита.

1.3. Патогенное влияние панкреонекроза на организм.

1.4. Принципы лечения больных острым деструктивным панкреатитом

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Моделирование панкреонекроза и характеристика экспериментального материала.

2.2. Методы исследования уровня эндотоксикоза, интенсивности процессов свободнорадикального окисления при панкреонекрозе.

2.3. Электрофизиологические методы исследования.

2.4. Изучение функции и метаболизма сердца.

2.5. Определение биохимических показателей.

Глава 3. Экспериментальный панкреонекроз и функциональнометаболические нарушения сердечно-сосудистой системы.

3.1. Уровень ферментемии при экспериментальном панкреонекрозе.

3.2. Свободнорадикальное окисление и эндотоксемия при панкреонекрозе

3.3. Изменение показателей эндотоксемии и интенсивности свободнорадикального окисления при панкреонекрозе в динамике.

3.4. Гемодинамические нарушения при панкреонекрозе.

3.5. Влияние панкреонекроза на сократимость и метаболизм изолированного сердца.

Глава 4. Патогенетическое обоснование путей коррекции сердечнососудистой недостаточности при панкреонекрозе

4.1. Влияние профилактического введения реамберина на уровень ферментемии и процессы свободнорадикального окисления при панкреонекрозе

4.1.1. Влияние реамберина на тяжесть интоксикации при панкреонекрозе.

4.1.2. Влияние реамберина на изменения показателей интоксикации, интенсивности свободнорадикального окисления и фагоцитарной активности лейкоцитов при панкреонекрозе в динамике.

4.1.3. Коррекция реамберином функциональных и метаболических нарушений сердечно-сосудистой системы при панкреонекрозе.

4.1.4. Коррекция реамберином функционально-метаболических нарушений сердца при панкреонекрозе.

4.2. Влияние дефероксамина на уровень ферментемии и состояние свободнорадикального окисления при панкреонекрозе.

4.2.1. Влияние дефероксамина на тяжесть интоксикации при панкреонекрозе.

4.2.2. Влияние дефероксамина на изменения показателей интоксикации, интенсивности свободнорадикального окисления и фагоцитарной активности лейкоцитов при панкреонекрозе в динамике.

4.2.3. Влияние дефероксамина на сердечно-сосудистую систему при панкреонекрозе.

4.2.4. Влияние дефероксамина на функционально-метаболические изменения сердца при панкреонекрозе.

Глава 5. Обсуждение и заключение.

Выводы.

Указатель литературы.

Список используемых сокращений

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ИЛ - ингерлейки н

КФК-МВ - сердечная форма креагинфосфокиназы лпс - липополисахарид оцк - объем циркулирующей крови оп - олигопептиды опсс - общее периферическое сопротивление сосудов пж - поджелудочная железа пол - перекисное окисление липидов пос - показатель общего состояния

СИ - сердечный индекс

СРО - свободнорадикальное окисление

УИ - ударный индекс

ФИО - фактор некроза опухоли хл - хемилюминесценция чсс - частота сердечных сокращений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетические факторы развития сердечно-сосудистой недостаточности при панкреонекрозе»

Актуальность исследования.

Острый панкреатит как самостоятельное заболевание известен с 1889 года, когда R. Fitz впервые опубликовал данные о случае правильного его прижизненного распознавания [107]. В настоящее время по частоте встречаемости он прочно занимает третье место среди острой хирургической патологии органов брюшной полости [19, 74, 171], а в структуре смертности острый панкреатит в той же группе заболеваний прочно занимает первое место [52]. В Санкт-Петербурге с 1994 года острый панкреатит даже вышел на второе место, потеснив острый холецистит [110, 165].

Среди острых заболеваний органов брюшной полости деструктивная форма острого панкреатита занимает особое положение по своей природе и тяжести страдания [69]. За последние годы заболеваемость панкреонекрозом резко возросла [152]. Это обусловлено, с одной стороны, особенностями режима питания, возрастающим злоупотреблением алкоголя и его суррогатов, распространенностью желчно-каменной болезни и, как следствие, увеличением абсолютного количества больных, а с другой стороны, улучшением клинико-лабораторной и инструментальной диагностики заболевания [75, 106]. Среди всех больных острым панкреатитом больные с панкреонекрозом составляют в среднем 15-25% [69, 107]. Летальность же при панкреонекрозе как в отечественных, так и в зарубежных клиниках не снижается ниже 22% [52], достигая 60-80% [1, 33, 69, 107, 162]. Панкреатогенная токсинемия, имеющая место в первые сутки от начала заболевания, обусловливает острую недостаточность кровообращения с формированием синдрома низкого сердечного выброса. Выход в кровь панкреатогенных ишемических токсинов (фактор депрессии миокарда, протеазы и т.д.) усугубляет снижение сердечного выброса даже при нормализации объема циркулирующей крови и кислородной емкости крови на этапе выздоровления больного [189]. Нарушение коагуляции, сгущение крови и повышение ее вязкости на фоне панкреонекроза обусловливает резкое нарушение коронарной перфузии, что в совокупности с коронарокардиосклерозом приводит к инфаркту миокарда [106]. Кроме того, развитие гиперкоагуляции и тромбофилии при панкреонекрозе может приводить к тромбоэмболии легочной артерии [107]. Достаточно частым осложнением панкреонекроза является перикардит и томпанада сердца. В позднем периоде с присоединением инфекции в очагах некроза поджелудочной железы и гиперпродукции провоспалительных цитокинов и токсинов бактериальной природы развивается системная воспалительная реакция, трансформирующаяся в инфекционно-токсический шок [134], что еще в большей степени нарушает системную и регионарную гемодинамику и микроциркуляцию и как следствие приводит к формированию синдрома, полиорганной недостаточности [62].

Цель работы.

Выявить ведущие патогенетические факторы развития сердечнососудистой недостаточности при панкреонекрозе и уменьшить их повреждающее действие с помощью препаратов направленного действия.

Задачи исследования:

1. Разработать способ моделирования панкреонекроза в эксперименте, максимально приближенный к клинической картине панкреонекроза.

2. В условиях целостного организма выявить ведущие патогенетические факторы гемодинамических нарушений при экспериментальном панкреонекрозе, используя реамберин и дефероксамин.

3. На препарате изолированного изоволюмически сокращающегося сердца изучить ведущие патогенетические факторы кардиодепрессии при панкреонекрозе.

4. Выявить зависимость между тяжестью панкреонекроза, состоянием процессов свободнорадикального окисления, тяжестью эндотоксемии и функционированием сердечно-сосудистой системы.

Научная новизна.

1. Впервые разработан способ моделирования панкреонекроза (патент РФ № 2290702) в эксперименте у мелких лабораторных животных (крыс). Модель позволяет имитировать рефлюкс желчи в протоковую систему, а затем и в ткань поджелудочной железы при условии гипертензии в желчных протоках.

2. Выявлены и экспериментально обоснована на уровне целостного организма зависимость изменений параметров свободнорадикального окисления, фагоцитоза и эндотоксикоза от фазы течения острого деструктивного панкреатита.

3. Профилактическое использование дефероксамина позволило оценить патогенетическую значимость ионов Ре~т в интенсификации процессов свободнорадикального окисления, развитии эндотоксикоза и кардиодепрессии при экспериментальном панкреонекрозе и показать антиоксидантный и дезинтоксикационный эффекты данного препарата.

4. Установлено, что ведущим механизмом развития диастолической дисфункции изолированного изоволюмически сокращающегося сердца при панкреонекрозе является интенсификация процессов свободнорадикального окисления, а снижение силовых и скоростных показателей сердечной деятельности происходит вследствие гипоксии и последующей реперфузии.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты исследований, полученные на целостном организме и изолированном изоволюмически сокращающемся сердце, углубляют представление о патогенетической роли активации процессов свободнорадикального окисления, фагоцитоза и эндогенной интоксикации в развитии гемодинамических нарушений и кардиодепрессии при панкреонекрозе. Это может служить теоретическим базисом для разработки новых патогенетически направленных препаратов и схем лечения больных с острым панкреатитом и панкреонекрозом.

Сведения о динамическом изменении маркеров свободнорадикального окисления, фагоцитар»ной активности лейкоцитов и эндотоксикоза, взаимном влиянии процессов липопероксидации и синдрома эндогенной интоксикации могут позволить с большей достоверностью оценивать эффективность лечебных мероприятий и прогнозировать течение острого панкреатита в клинике.

Экспериментально обоснована и клинически апробирована эффективность использования дефероксамина и реамберина для ограничения интенсивности процессов свободнорадикального окисления, гипоксии и реоксигенации с целью профилактики развития функционально-метаболических нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы при; остром деструктивном панкреатите.

Положения, выносимые на защиту:

1. Введение аутожелчи в поджелудочную железу в сочетании с перевязкой желчного протока непосредственно у места впадения его в двенадцатиперстную кишку позволяет моделировать панкреонекроз, который по этиологии и патогенезу наиболее приближен к клинической картине данной патологии.

2. Ведущими патогенетическими факторами панкреонекроза в порядке уменьшения значимости являются: интенсификация процессов свободнорадикального окисления, дефицит антиоксидантной системы, гипоксия с последующей реперфузией и эндотоксикоз, динамика изменений которых имеет строго определенную последовательность.

3. Панкреонекроз сопровождается кардидепрессией, а ведущим патогенетическим фактором формирования функционально-метаболических нарушений сердечно-сосудистой системы является окислительный стресс, который приводит к эндотоксикозу и гипоксии, вызывая, тем самым, деструкцию мембран кардиомиоцитов, нарушение биоэнергетики сердца и ослабление механизмов, ответственных за трансмембранный перенос ионов Са2+.

4. Профилактическое использование реамберина и дефероксамина в значительной степени нивелирует ведущие патогенетические факторы развития панкре'онекроза и его сердечно-сосудистых осложнений. Антиоксидантный и дезинтоксикационный эффекты препаратов реализуются за счет выключения ионов Ре2+ из цепи свободнорадикальных процессов, снижения резорбционного и реперфузионного механизмов эндогенной интоксикации, нормализации энергетического обмена.

Апробация работы.

Результаты исследования доложены и обсуждены на VI научно-практической конференции «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2004), научно-практической конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005), научно-практической конференции, посвященной 15-летию Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2005), 1П международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского» (Москва, 2005), международном молодежном медицинском Конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения» (Санкт-Петербург, 2005), I Международной Пироговской научной конференции (Москва 2006), научно-практической конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ (из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Ершов, Антон Валерьевич

ВЫВОДЫ.

1. Введение аутожелчи в поджелудочную железу белых беспородных крыс из расчета 0,15-0,25 мл/кг с перевязкой общего желчного протока на 1224 ч непосредственно перед местом впадения его в двенадцатиперстную кишку позволяет моделировать панкреонекроз с характерными клинико-биохимическими и морфологическими проявлениями.

2. Ведущими патогенетическими факторами гемо динамических нарушений при экспериментальном панкреонекрозе являются интенсификация процессов свободнорадикального окисления, гипоксия с последующей реперфузией и эндотоксикоз, что подтверждается экспериментами, в которых использовалось профилактическое введение дефероксамина и реамберина, позволивших уменьшить негативное панкреатогенное воздействие на сердечно-сосудистую систему.

3. Повреждения сердца, обусловленные воздействием панкреатических патогенных факторов проявляются снижением систолического и развиваемого давлений, увеличением диастолического давления, снижением скорости сокращения и расслабления, деструкцией мембран кардиомиоцитов, что сопровождается повышенным выходом кардиоспецифических ферментов в кровь и перфузат, возросшей чувствительностью миокарда к экзогенному кальцию, гипоксии и реоксигенации.

4. При экспериментальном панкреонекрозе отмечается сильная прямая корреляция (0,76<г<1,0; р<0,05) между активацией процессов свободнорадикального окисления, эндотоксикозом и развитием кардиодепрессии. Ограничение процессов свободнорадикального окисления и эндотоксикоза с помощью дефероксамина позволяет в большей степени уменьшать негативное панкреатогенное воздействие на сердечно-сосудистую систему, чем при использовании реамберина, что свидетельствует о важной патогенетической роли ионов в развитии окислительного стресса, синдрома эндогенной интоксикации и кардиодепрессии при панкреонекрозе.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность проблемы острого деструктивного панкреатита обусловлена несколькими причинами:

1. Заметным увеличением количества больных с панкреонекрозом с тенденцией роста заболеваемости [7, 69, 167];

2. Трудностью диагностики, обусловленной полиморфизмом клинической картины с отсутствием патогномоничных признаков перехода острого панкреатита в его деструктивную форму, что объясняет большое количество диагностических ошибок, составляющих от 6 до 26%. [129, 172];

3. Возможностями выбора оптимального способа лечения больных с острым панкреатитом, профилактики его перехода в панкреонекроз и инфицирования очагов некроза. Современные методы как консервативной терапии, так и хирургического вмешательства не обладают всеми возможностями благоприятного воздействия на патологический процесс в поджелудочной железе и не устраняют вызвавшие его причины [7, 71, 173];

4. Неудовлетворительными результатами лечения и высокой летальностью, в том числе и послеоперационной [33, 41, 69, 107,127].

В общепринятом объяснении сущности панкреатита до настоящего времени не учитываются многочисленные морфологические и функциональные изменения в других, отдаленных от поджелудочной железы анатомических структурах [81]. В то же время частота внеорганных осложнений при остром панкреатите достигает 60,8-96,5% [11, 45, 80].

Множество факторов (гиперферментемия, ВНСММ, интенсификация процессов свободнорадикального окисления, фактор депрессии миокарда, гиперкоагуляция, гиперкатехоламинемия, синдром реперфузии-реоксигенации и др.) при панкреонекрозе в значительной степени нарушают системную и регионарную гемодинамику. Однако роль каждого из них в формировании сердечно-сосудистых осложнений при панкреонекрозе остается дискутабельным вопросом. Недостаточно изучены и механизмы влияния этих факторов на сердечную мышцу при панкреонекрозе.

Противоречивость результатов экспериментальных исследований связана, с одной стороны, с наличием разных моделей панкреонекроза, большинство из которых не воспроизводит ведущие механизмы повреждения поджелудочной железы, с другой стороны, с отсутствием методических разработок, позволяющих с большой долей вероятности моделировать панкреонекроз необходимой площади и тяжести.

В связи с актуальностью вышеизложенного в наших исследованиях предпринята попытка изучения природы и степени выраженности эндотоксемии, интенсификации процессов свободнорадикального окисления и фагоцитарной активности лейкоцитов при панкреонекрозе, оценки вклада отдельных составляющих в общую картину панкреонекроза, а также в повреждение миокарда при данной патологии.

Для решения данных задач нами была разработана экспериментальная модель панкреонекроза (патент РФ № 2290702). Изучены изменения функций сердечно-сосудистой системы при панкреонекрозе в условиях целостного организма и на изолированном изоволюмически сокращающемся сердце по Е.Т. Fallen et al.

Проведенные исследования показали, что воспроизведение панкреонекроза предложенным нами способом позволяет моделировать повреждение поджелудочной железы в объеме субтотального и тотального панкреонекроза. При этом механизм развития панкреонекроза был максимально приближен к клинической картине данной патологии.

Панкреонекроз способствовал развитию значительной гиперферментемии и выраженной интоксикации. Эндотоксикация развивалась, в основном, благодаря увеличению содержания ВНСММ и, в особенности, катаболического пула. Рост катаболического спектра ВНСММ в плазме был значительно выше, чем аналогичный показатель, но на эритроцитах и составлял 112% против 78%. Данный факт указывает на значительное повреждение клеточных мембран при панкреонекрозе как самих эритроцитов, так и организма в целом [87].

Рост параметров интоксикации был более выражен у животных с предварительной иммуносупрессией. Следовательно, в развитии эндотоксемии при панкреонекрозе, после предшествующей ферментной интоксикации, ведущую роль играет поступление микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности в крово- и лимфоток [81]. Таким образом, наличие предшествующей иммуносупрессии, характерной для лиц, страдающих алкоголизмом, хроническими заболеваниями, может усугублять эндогенную интоксикацию при панкреонекрозе.

В то же время фатальное течение острого панкреатита определяется не значительным уровнем интоксикации, а чрезмерной лейкоцитарной стимуляцией [32]. Некоторые авторы делают предположение, что панкреатит протекал бы легче, если бы в процесс не «вмешивались» нейтрофилы [31]. Исследуя уровень активности лейкоцитов, свободнорадикальное окисление и показатели эндотоксемии в динамике, мы обнаружили следующие закономерности.

Умеренное поступление токсинов бактериального и тканевого происхождения стимулирует активность, лейкоцитов, что, в известной степени, направлено на ограничение очага воспаления и элиминацию поврежденных клеток и патогенных агентов. Вместе с тем, длительное и массивное поступление токсинов в кровь способствует чрезмерной фагоцитарной активности лейкоцитов. В группе П1 люминолзависимая хемшпоминесценция возрастала в 1,2 раза по отношению к контролю. Начинается неконтролируемая генерация активированных форм кислорода, которые способны повреждать клеточные структуры [174, 187]. Развивается окислительный стресс.

И.Н. Пасечником отмечено, что при деструктивном панкреатите увеличение активности антиоксидантной системы в условиях окислительного стресса невозможно. Частично это объясняется невосполненостью белковых потерь, снижением синтетической функции печени, угнетением гемопоэза и укорочением жизни основных поставщиков ферментов антиоксидантной системы - эритроцитов [112].

Возрастает при этом и активность прооксидантов, которые на фоне сниженной мощности антиоксидантной системы способствуют вторичному повреждению тканей и выходу токсинов в кровь. ВНСММ в запредельных концентрациях оказывают угнетающее воздействие на фагоциты, что способствует развитию вторичного панкреатогенного иммунодефицита [53, 114]. В результате несостоятельности фагоцитарного, клеточного и гуморального звеньев иммунитета нарушается противоинфекционная защита и начинается массивная аутоагрессия против собственных клеток и тканей [54]. Развивается вторая стадия острого деструктивного панкреатита, которая характеризуется инфекционно-токсическими осложнениями и полиорганной недостаточностью [62].

Таким образом, полученные данные о динамическом изменении интенсивности процессов свободнорадикального окисления, токсинообразования и фагоцитоза объясняют встречающиеся в литературе противоречивые данные о проявлении панкреатогенного иммунодефицита [66]. В частности, описывается как снижение, так и чрезмерная активность нейтрофилов [141, 145].

Диагностический алгоритм при остром панкреатите складывается из необходимости своевременного установления не только диагноза заболевания, но и факта инфицированности зон некроза [12]. В наших исследованиях было показано, что, используя показатели выраженности эндогенной интоксикации (содержание ВНСММ и олигопептидов), интенсивности свободнорадикального окисления и активности фагоцитов, можно прогнозировать динамику развития острого панкреатита. Регистрируя увеличение содержания олигопептидов, ВНСММ и их катаболического пула, а также резкую смену высоких показателей интенсивности процессов свободнорадикального окисления и фагоцитарной активности на значительно меньшие значения, молено с большой долей вероятности предполагать переход острого панкреатита в панкреонекроз и локального воспаления - в системный воспалительный ответ с дальнейшей трансформацией его в инфекционно-токсический шок.

Возможно, в прогностическом и терапевтическом аспектах, имеет значение выделение фазы заболевания между стерильным и нестерильным панкреонекрозом, когда транслокация микроорганизмов не происходит далее, чем за барьеры регионарных лимфатических узлов и печени, а клиника интоксикации обусловлена панкреатогенной гиперферментемией и накоплением липополисахарида, непосредственное же действие микробов на поджелудочную железу и весь организм еще отсутствует. Определение такой стадии является достаточно перспективным, т. к. в этот момент антибиотикотерапия не будет иметь эффективного действия, а соответствующий алгоритм интенсивной терапии и своевременное оперативное пособие при отсутствии контаминации поможет предотвратить массивное поступление бактерий из кишечника и развитие инфекционных осложнений.

Активация процессов свободнорадикального окисления, в том числе и перекисного окисления липидов и белков, которые являются главной составляющей клеточных мембран, приводит к увеличению проницаемости мембран клеток [174, 203]. Действие активных форм кислорода^ а также панкреатических ферментов и токсинов проводит к нарушению целостности мембран многих клеток, в том числе и кардиомиоцитов. Об этом свидетельствует увеличение активности АсАТ в крови крыс с панкреонекрозом в 1,7 раза по отношению к контролю.

Однако панкреонекроз сопровождается повреждением многих органов [126], что может также способствовать повышению активности АсАТ в крови. Выдвинутое предположение о ведущей роли повреждения сердца подтверждается увеличением активности АсАт в коронарном протоке в 1,9 раза. Об этом свидетельствует и повышение активности КФК-МВ в крови при панкреонекрозе в 3,5 раза.

У животных с панкреонекрозом отмечалась выраженная гиперфункция сердечно-сосудистой системы: ударный и сердечный индексы возрастали в 1,7 и в 1,9 раза соответственно. Развитие гипердинамии и усиление сократительной функции сердца при панкреонекрозе, по-видимому, связано с резкой активацией симпато-адреналовой системы, вследствие значительной болевой импульсации [ 106].

В то же время при панкреонекрозе происходило снижение ОПСС. У животных групп II и Ш оно снижалось в 1,7 и в 2,7 раза по отношению к контрольным значениям. Этот факт, скорее всего, связан с тем, что в сосудах при панкреонекрозе преобладает тенденция к их дилатации, повышается проницаемость стенки, замедляется кровоток, отмечается выход жидкой части крови и форменных элементов из просвета сосудов в окружающие ткани [81]. Такие изменения в микроциркуляторном русле могут быть опосредованы повреждающим действием активных форм кислорода на белковые и липидные составляющие мембран эндотелиоцитов [112]. Не последнюю роль в падении сосудистого давления играет и липополисахарид, одним из эффектов которого является блокада а-адренорецепторов [142]. Помимо того, взаимодействуя с рецепторами кардиомиоцитов, он может вызывать значительное повреждение и даже гибель последних. О кардиотропном воздействии токсинов при панкреонекрозе свидетельствует наличие во всех экспериментальных группах сильной корреляционной связи между активностью кардиоспецифических ферментов в плазме и уровнем содержания токсинов (особенно их катаболического пула).

Увеличенная под влиянием катехоламинов потребность сердца в кислороде далеко непропорциональна степени возросшего коронарного кровотока и величине работы сердца. Это предрасполагает к развитию гипоксии и ишемии миокарда. Одновременно катехоламины через активацию процессов свободнорадикального окисления способствуют повреждению мембран кардномиоцитов. В тоже время, вероятность избыточной активации процессов перекисного окисления липидов и снижения уровня антиоксидантов возрастает параллельно углублению эндогенной интоксикации [41]. Интенсификация липопероксидации при любом патологическом процессе вызывает повреждение мембран и нарушение функционирования клеток [132].

В экспериментах, проведенных на изолированных сердцах крыс с панкреонекрозом, было выявлено угнетение сократимости миокарда, что проявлялось в снижении систолического и развиваемого давления на 33% и 30% соответственно, а также нарастании диастолического давления, свидетельствуя о развитии контрактур. Более тяжелое течение панкреонекроза в группе Ш сопровождалось большей выраженностью данных изменений. Этот факт свидетельствует о значимости вклада токсинов микробного происхождения в развитие кардиодепрессии при панкреонекрозё.

Значительное уменьшение систолического давления на фоне увеличения диастолического в группах II и Ш связано с действием нескольких факторов, имеющих место при панкреонекрозе. Во-первых, липополисахарид, блокируя адренорецепторы, не позволяет тем самым оказывать им свой положительный инотропный эффект. Во-вторых, липополисахарид уменьшает сократимость кардномиоцитов, нарушая синтез сократительных белков последних [142]. В-третьих, снижение силовых показателей вызывает фактор депрессии миокарда [62].

При воспроизведении гипоксии-реперфузии уровень кардиодепрессии значительно возрастал. При этом значительно увеличивалась «утечка» ферментов из кардномиоцитов. Активность АсАТ в коронарном протоке увеличивалась по отношению к контролю в 2,6 раза после гипоксической пробы и в 2,1 раза после реоксигенации. Следовательно, проницаемость клеточных мембран кардномиоцитов под влиянием гипоксии и реоксигенации увеличивалась. Данный факт свидетельствует о повышенной

I ■■ ■ ' чувствительности сердец крыс с панкреонекрозом к гипоксии и свободным радикалам, что, скорее всего, связано с уменьшением антиоксидантных резервов при панкреонекрозе.

Выявленные нарушения сопровождались увеличением потребления миокардом глюкозы на единицу развиваемого давления, что указывает на повреждение митохондрий и разобщение окисления с фосфорилированием. При этом вследствие активации перекисного окисления белков [112] и липидов повреждаются мембраны не только митохондрий, но и всех компарментов клетки.

Нарушение структурной целостности клеточной мембраны

Л | обусловливает выравнивание концентрации внутриклеточного Са с высоким внеклеточным его содержанием [32]. Аномально высокая концентрация Са , благодаря сокращению микрофиламентов, ведет к слиянию клеточных мембран с лизосомами, а также к активации Са2+-завасимых гидролаз [8, 21]. Это еще в большей степени способствует активации процессов свободнорадикального окисления и повреждению мембран кардиомиоцитов.

Проведенная нами гиперкальциевая проба показала ведущую роль

Л I нарушения функционирования Са -зависимой АТФ-азы кардиомиоцитов в развитии кардиодепрессии при панкреонекрозе. Перфузия сердец раствором с повышенной концентрацией Са2+ вызывала более чем двукратное снижение развиваемого давления по отношению к контролю и трехкратное увеличение диастолического давления по отношению к исходным значениям. При этом гиперкальциевая проба способствовала снижению силовых показателей сократимости и увеличению диастолического давления в большей степени, чем гипоксическая проба.

Необходимо отметить, что при проведении нагрузочных проб гипоксии-реоксигенации и, особенно гиперкальциевой, значительнее изменялись скоростные показатели, а из них - максимальная скорость снижения давления в левом желудочке. Скорость расслабления при гипоксической пробе уменьшалась в 1,5 раза по отношению к контролю, а при гиперкальциевой - в 2,7 раза. Это не противоречит данным литературы о большей диагностической ценности диастолической дисфункции, по отношению к систолическим показателям, в плане диагностики функционального состояния миокарда и его резервов [204].

Таким образом, в повреждении сердца и развитии депрессии сократительной функции миокарда при панкреонекрозе ключевое значение принадлежит таким факторам как чрезмерная активация процессов свободнорадикального окисления, эндогенная токсемия, вторичная гипоксия и нарушение биоэнергетики.

Несмотря на многолетнюю практику использования антиферментных препаратов при лечении больных острым панкреатитом, эффект их оценивается неоднозначно [12]. В тоже время в литературе появляются данные о ведущей роли активации перекисного окисления липидов [117] в процессах аутопереваривания поджелудочной железы и формировании полиорганной недостаточности [156]. Процессы гипероксидации неразрывно связаны с участием ионизированного железа в синтезе наиболее токсичных по отношению к большинству клеток и тканей радикалов кислорода [22]. Более того, ионы Бе2+ сами обладают высокой цитотоксической активностью, и, возможно, влияют как на тяжесть эндотоксикоза, так и на развитие синдрома полиорганной недостаточности при деструктивном панкреатите, в развитии которого участвуют гипоксия, ишемия, деструкция клеток (и клеточных компарментов) и реперфузия [122].

Нами впервые экспериментально была обоснована целесообразность использования дефероксамина при панкреонекрозе с целью подавления процессов свободнорадикального окисления (рис. 24). Также подробно изучено влияние антиоксиданта и антигипоксанта - реамберина. Использование данных препаратов, помимо оценки их эффективности, позволило исследовать роль нивелируемого ими звена патогенеза в развитии панкреонекроза и его осложнений. эритроцитов Гипоксия

Рис. 24. Блок-схема влияния реамберина и дефероксамина на функционально-метаболические нарушения при панкреонекрозе

Многие авторы утверждают, что реакции липопероксидации участвуют в формировании синдрома эндогенной интоксикации, являясь одними из пусковых при панкреонекрозе [70], а степень клинических проявлений эндотоксемического синдрома прямо коррелирует со степенью снижения антиоксидантной защиты и увеличением концентрации недоокисленных продуктов перекисного окисления липидов в крови больных [130, 155].

Введение дефероксамина и реамберина позволяло уменьшить интенсивность процессов свободнорадикального окисления. У животных групп IV и V основные показатели интенсивности процессов липопероксидации были значительно ниже незащищенной группы. Не отмечалось и отрицательной динамики в развитии панкреонекроза: не развивалась чрезмерная активность фагоцитов, незначительно увеличивалась за счет выхода протеолитических ферментов поджелудочной железы мощность прооксидантной системы. При этом антиоксидантный эффект дефероксамин реализовывал за счет выведения ионов Fez+ из цепочки окислительных процессов, а реамберин - благодаря активации антиоксидантной системы: повышению содержания восстановленного глутатиона, увеличению активности каталазы и глутатионпероксидазы, восстановлению тиолдисульфидного статуса клетки [51, 67]. Об этом свидетельствует тот факт, что при использовании реамберина отмечалось выраженное снижение светосуммы, а при использовании дефероксамина уровень вспышки при железоиндуцированной хемилюминесценции был значительно меньше группы сравнения.

Уменьшение интенсивности процессов свободнорадикального окисления подобным образом сказывались и на процессах токсинообразования. Выраженное в меньшей степени вторичное повреждение активными радикалами тканей, а также не столь значительное повышение проницаемости мембран, в том числе и энтероцитов, препятствовало значительной прогрессии реабсорбционных и инфекционных механизмов эндотоксемии. Показатели интоксикации у животных группы V увеличивались в среднем на 20% по отношению к контролю, против 86% в группе II. В группе IV содержание токсинов в плазме также повышалось незначительно - на 52%. Однако для этой группы было характерно повышение содержания токсинов на эритроцитах. Данный факт имеет двоякое значение. С одной стороны, как и при использовании дефероксамина, он указывает на сохранную способность эритроцитов адсорбировать на своей поверхности токсины, что свидетельствует о незначительном повреждении как самих эритроцитов, так и клеточных мембран внутренних органов [118, 153]. С другой стороны, более значительное увеличение токсинов, скорее всего, связано с антигипоксическим эффектом реамберина, который, улучшая доставку кислорода к тканям, способствовал активному образованию и вымыванию из них ВНСММ в кровь [47]. у. h

При исследовании концентрации олигопептидов в крови экспериментальных животных было выявлено, что профилактическое использование реамберина на 14% больше снижает содержание олигопептидов в плазме, чем использование дефероксамина.

Отсутствие выраженного синдрома эндогенной интоксикации при использовании реамберина и дефероксамина благоприятствовало нормальному функционированию лейкоцитов. В этих группах в динамике развития панкреонекроза не отмечалось значительной стимуляции фагоцитов, о чем свидетельствовало умеренное повышение показателей спонтанной и люминолзависимой хемилюминесценции цельной крови. Известно, что ключевая роль в развитии синдрома системного воспалительного ответа принадлежит лейкоцитам (нейтрофилам), мигрирующим в поврежденные ткани, где происходит «респираторный взрыв» с выбросом протеолитических ферментов, радикалов кислорода и провоспалительных цитокинов [141, 191]. Не развивалась и иммуносупрессия, характерная для групп с 24-часовым панкреонекрозом. Адекватная стимуляция лейкоцитов также препятствовала усугублению интоксикации при панкреонекрозе за счет снижения инфекционной составляющей эндотоксемии, что подтверждается относительным снижением катаболического пула.

В тоже время меньшая по сравнению с группой V активность лейкоцитов при использовании реамберина не столь значительно препятствовала системному действию микробов на организм, что также способствовало большему накоплению в крови как самих ВНСММ, так и увеличению катаболического пула. Увеличение активности лейкоцитов в группе IV происходило на 16% меньше, чем при использовании дефероксамина.

По-видимому, за счет меньшего накопления в крови животных группы V токсинов, которые оказывают, среди прочих, гипоксический и регуляторный эффекты, улучшались и обменные процессы, нормализовалась концентрация молочной кислоты.

Ранее нами было показано, что ведущую роль в повреждении сердечнососудистой системы при панкреонекрозе играет повышенное токсинообразование и активация процессов свободнорадикального окисления. Профилактическое использование реамберина и дефероксамина в наших экспериментах позволило снизить проявления данных механизмов, что благоприятно сказалось и на функционально-метаболическом состоянии сердечно-сосудистой системы.

Вводимые в организм препараты способствовали уменьшению повреждения кардиомиоцитов, что проявилось в меньшем выходе кардиоспецифических ферментов в кровь. Более выраженный эффект уменьшения кардиодеструкции был отмечен у дефероксамина. Скорее всего, этот факт связан как с уменьшением процессов липопероксидации в миокарде, так и со сниженным содержанием токсинов в крови у животных, защищенных данным препаратом. Это предположение подтверждается тем, что уменыиеие активности АсАТ и КФК-МВ в крови животных, которым вводился реамберин, носило только характер тенденций, что, скорее всего, обусловлено достаточно выраженным действием токсинов крови. Достоверные отличия по активности ферментов наблюдались при использовании дефероксамина, когда снижение АсАТ и КФК-МВ по отношению к группе сравнения составило соответственно 66% и 29%.

Об опосредованном кардиопротективном действии реамберина и дефероксамина свидетельствует нормализация сегмента БТ на электрокардиограммах животных и значительное снижение частоты развития предсердной мерцательной аритмии.

Благодаря протекгивному действию данных препаратов на периферии сосудистого русла в меньшей степени отмечалось снижение ОПСС. Это может быть обусловлено следующем. Во-первых, снижая интенсивность свободнорадикальных процессов, препараты препятствуют выраженной эктравазации крови при панкреонекрозе, которая при типичном течении развивается в силу мембранодеструкции эндотелиоцитов [106]. Во-вторых, как уже было показано, при использовании реамберина и дефероксамина меньше страдают мембраны форменных элементов крови, что препятствует развитию сладжирования и нарушению микроциркуляции.

При использовании дефероксамина не наблюдалось достоверного увеличения ударного и сердечного индексов по отношению к исходным величинам. При этом отмечалась только тенденция к снижению общего периферического сопротивления сосудов (р>0,05). Одновременно с этим данный показатель был достоверно выше аналогичного в группах II и IV. По-видимому, действие токсинов и ишемические повреждения в развитии кардиодепрессии при панкреонекрозе играют большую роль, чем активация процессов свободнорадикального окисления. Однако, последний фактор, наряду с гиперферментемией, играет ключевую роль в развитии сосудистой недостаточности и снижении общего периферического сопротивления сосудов [106].

Исследования, проведенные на изолированных изоволюмически сокращающихся сердцах, показали, что, благодаря уменьшению выраженности механизмов кардиодеструкции при панкреонекрозе, данные препараты препятствуют развитию выраженной кардиодепрессии при панкреонекрозе. Это доказывают следующие факты.

Анализ перфузата, прошедшего через коронарные сосуды изолированных сердец крыс, получавших реамберин и дефероксамин, выявил меньшую, по отношению к группе сравнения, потерю кардиомиоцитами ферментов (табл. 12). После стабилизации активность АсАТ в перфузате групп IV и V снизилась по отношению к незащищенной группе на 18% и 46% соответственно. Данный показатель при использовании дефероксамина не имел достоверных отличий от контроля, а его увеличение носило лишь характер тенденции. Проведение гипоксической пробы и реоксигенации также подтвердили большую устойчивость сердец животных групп IV и V к предъявляемым нагрузкам.

Профилактическое использование предложенных препаратов позволяло улучшить как скоростные, так и силовые показатели функционирования сердца при панкреонекрозе. При этом более полноценная диастола после стабилизации и при проведении нагрузочных проб при использовании дефероксамина способствовала меньшему повреждению кардиомиоцитов и развитию больших систолического и развиваемого давлений.

Сердца крыс, защищенных реамберином, лучше переносили гипоксию и реоксигенацию, чем сердца животных с панкреонекрозом. После возобновления подачи кислорода уровень систолического и развиваемого давлений восстанавливался по отношению к исходному в данной группе на 92% и 63% соответственно, против 70% и 48% в группе V. Это объясняется тем фактом, что реамберин профилактировал значительную постгипоксическую генерацию активных форм кислорода, возникающую при реперфузии ишемизированных тканей [112].

Незначительные отличия между показателями групп IV и V свидетельствуют о вкладе в нарушение сократительной функции сердца при панкреонекрозе как ишемии, так и активации свободнорадикального окисления. В тоже время в формировании диастолической дисфункции при панкреонекрозе ключевую роль играет активация процессов свободнорадикального окисления. После стабилизации и при проведении гипоксической пробы диастолическое давление в левом желудочке при использовании дефероксамина было достоверно ниже, чем в группах IV и II, что свидетельствует о значительном снижении дефероксамином негативной составляющей синдрома реоксигенации. Такие результаты демонстрируют большую значимость активации процессов липопероксидации в развитии диастолической дисфункции сердца.

Профилактическое использование реамберина не давало столь значительного улучшения показателей сократительной активности сердца. Практически на всех этапах эксперимента данные показатели были хуже, чем в группе V. Отмечалось увеличение диастолического, уменьшение систолического и развиваемого давлений. Прирост диастолического давления по отношению к группе V достигал 36%, а максимальное снижение систолического и развиваемого достигало 39% и 82% соответственно. По некоторым показателям между группами II и IV не отмечалось достоверных различий. Такое соотношение параметров объясняется значительным накоплением ВНСММ в крови животных группы I V.

Сердца крыс, которым был введен реамберин, по скоростным показателям сокращения и расслабления левого желудочка сравнялись с показателями группы II к 10-й мин проведения гипоксической пробы. Использование же дефероксамина способствовало развитию в течение всей пробы лучших скоростных показателей по отношению к незащищенной группе. Это подтверждает выдвинутое предположение о значительной роли активации процессов свободнорадикального окисления в развитии диастолической дисфункции миокарда при панкреонекрозе.

Необходимо отметить, что использование дефероксамина способствует

2+ нормализации функционирования Са -зависимой АТФ-азы. В момент проведения гиперкальциевой пробы и по ее окончании диастолическое давление в группе V было достоверно ниже, чем в группе сравнения. Помимо того, к 15-й мин гиперкальциевой пробы систолическое давление при использовании дефероксамина было на 31% выше, чем в группе II и на 26% -чем в группе IV.

Совсем иное соотношение наблюдалось при исследовании скоростных показателей. Профилактическое введение реамберина способствовало достоверному увеличению скоростей расслабления и сокращения по отношению к аналогичным показателям сердец животных группы II. Так скорость увеличения давления в группе IV была в среднем в 2 раза больше, чем в труппе II, а скорость уменьшения давления - в 1,6 раза больше. Однако достоверно лучшие скоростные показатели были отмечены у животных группы V.

Таким образом, нами установлено, что дефероксамин в большей степени, чем реамберин профилактирует развитие дисфункции ионных насосов. По-видимому, это связано с менее выраженной мембранодеструкцией свободными радикалами вследствие выключения ионов Бе2* из цепочки реакций свободнорадикального окисления. Также полученные данные свидетельствуют о значительной роли активации процессов липопероксидации в развитии диастолической дисфункции при панкреонекрозе.

Использование дефероксамина, в отличие от реамберина, профилактировало развитие митохондриальной дисфункции. Это нашло отражение в тенденции в группе V к более экономному использованию глюкозы, что, по-видимому, связано с меньшей деструкцией мембран, в том числе и митохондриальных.

Таким образом, проведенные нами исследования свидетельствуют о формировании при панкреонекрозе функционально-метаболических нарушений сердечно-сосудистой системы, которые развиваются вследствие интенсификации процессов свободнорадикального окисления, чрезмерной активации лейкоцитов и присоединения эндогенной интоксикации. Использование препаратов, направленных на нейтрализацию отдельных звеньев патогенеза, может уменьшить нарушения сократительной функции и метаболизма сердца при панкреонекрозе.

139

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ершов, Антон Валерьевич, 0 год

1. Аветисян Н.Г. Гистоэнзимологические особенности коры надпочечников при некоторых вариантах экспериментального панкреатита / Н.Г. Аветисян // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1982. - Т. 94-№ 2. - С. 24-26.

2. Альперович Б.И. Причины летальности при остром панкреатите и пути ее снижения / Б.И. Альперович, Н.И. Казанцев, Н.В. Мерзликин // Советская медицина. 1991 .-№ 8. - С. 61-63.

3. Амелюшкина В.А. Биохимические маркеры пораженного миокарда (лекция) / В.А. Амелюшкина, Т.И. Коткина, В Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 7. - С. 25-32.

4. Антиоксидантная терапия острого панкреатита / Р.Б. Мумладзе и др. // Анналы хирургии. 1997. - № 1. - С. 67-70.

5. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей / В.В. Афанасьев. СПб., 2005. - 44 с.

6. Афанасьева А Н. Эндогенная интоксикация у больных раком желудка в раннем послеоперационном периоде / А.Н. Афанасьева, В.А, Евтушенко // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 2. -С. 18-21.

7. Ашрафов A.A. Хирургическое лечение острого панкреатита в сочетании с конкрементами желчевыводящих путей / A.A. Ашрафов, С.А. Алиев, С.М. Зейналов // Хирургия. 1996. - № 2 . - С. 12-15.

8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко. М.: Медицина, 1989. - 368 с.

9. Богер М.М. Панкреатиты. Физиологические и патофизиологические аспекты / М.М. Богер. Новосибирск, 1984. - 128 с.

10. Брехов Е. Этиопатогенез и принципы хирургического лечения острого панкреатита / Е. Брехов, В. Калинников // Новые медицинские технологии. 2005. - № 8. - С. 19-24.

11. Брискин Б.С. Диагностика и хирургическое лечение острого панкреатита / Б.С. Брискин, Г.С. Рыбаков, О.Х. Халидов // Международный медицинский журнал. 2000. - № 4. - С. 76-79.

12. Брискин Б.С. Профилактика и лечение гнойно-некротических осложнений панкреонекроза / Б.С. Брискин // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии колопроктологии. 2005. - № 1. - С. 50-58.

13. Бурневич С.З. Деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы / С.З. Бурневич и др. // Вестник хирургии. 2000. — Т. 159. -№2.-С. 116-123.

14. Бурневич С.З. Прогноз и исходы хирургического лечения больных панкреонекрозом в свете современных представлений о танатогенезе заболевания (сообщение 1) / С.З. Бурневич, Ю.Н. Игнатенко, К.В. Кирсанов // Анналы хирургии. 2004. -№ 3. - С. 30-32.

15. Бурневич С.З. Прогноз и исходы хирургического лечения больных панкреонекрозом в свете современных представлений о танатогенезе * заболевания (сообщение 2) / С.З. Бурневич, В.М. Куликов, Ю.Н. ^ Игнатенко // Анналы хирургии. 2004. - № 4. - С. 37-41. j

16. Бутров A.B. Раннее энтеральное питание в комплексной интенсивной терапии у больных острым некротическим панкреатитом / A.B. Буртов, М.М. Гатагажева, А.Ю. Борисов // Вестник интенсивной терапии. -2006.-№5.-С. 233-236.

17. Вахрунин A.A. Экспериментально-клиническое обоснование профилактики и лечения печеночной недостаточности при остром панкреатите: автореф. дис. . канд. мед. наук / A.A. Вахрунин. -Красноярск, 1998. 25 с.

18. Величковский Б.Т. Свободнорадикальное окисление как звено срочной и долговременной адаптации организма к факторам окружающей среды / Б.Т. Величковский // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 6. - С. 45-52.

19. Винник Ю.С. Применение электрических методов при остром панкреатите / Ю.С. Винник. М.: Издательство «Растр», 2000. - 156 с.

20. Владимиров В.Г. Острый панкреатит. Экспериментально-клинические исследования / В.Г. Владимиров, В.И. Сергиенко. М., 1986. - 240 с.

21. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

22. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты / Ю.А. Владимиров // Вестник РАМН. 1998. - № 7. - С. 43-51.

23. Внутриполостная сорбция в лечении гнойно-некротического панкреатита / М.А. Кацадзе и др. // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1. - № 2. - С. 56-60.

24. Волков В.Е. Гнойно-воспалительные осложнения при панкреонекрозах / В.Е. Волков // Материалы научно-практической конференции, посвященной 70-летию Г.М. Воронцовой. Чебоксары, 1999. - С. 117118.

25. Вопросы медицинской статистики / под ред. С.Г. Резникова, В.Г. Лопушанского. Омск, 1988. - 132 с.

26. Галимзянов Ф.В. Первичная диагностика , инфицированного панкреонекроза / Ф.В. Галимзянов // Хирургия. 2006. - № 6. - С. 8-10.

27. Галушка C.B. Применение растворов гидроксиэтилкрахмала и реамберина в комплексном лечении тяжелого гестоза / C.B. Галушка, Б.Ф. Назаров, A.B. Власенко // Анестезиология и реаниматология. -2004,-№6.-С. 44-47.

28. Гордиенко Н.Г. Патогенетическая роль эндотоксемии в развитии иммунодефицита при терминальных состояниях: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Г. Гордиенко. Омск, 2003 .-18с.

29. Григорьев Е.Г. Хирургия тяжелых гнойных процессов / Е.Г. Григорьев, A.C. Коган. Новосибирск, 2000. - 313 с.144

30. Гунина JI.M. Биохимические критерии ранней диагностики послеоперационного панкреатита у онкологических больных / Л.М. Гунина, Е.А. Федоренко, В.А. Лисецкий V/ Клиническая хирургия. -1991 № 5. - С. 28-31.

31. Давыдов В.Г. Роль апоптоза ацинарных клеток поджелудочной железы в патогенезе острого панкреатита / В.Г. Давыдов // Казанский медицинский журнал. 2004. - Т. 85. - № 5. - С. 377-379.

32. Данилов А. Острый панкреатит: клиника, диагностика и лечение / А. Данилов // Врач. 2003. - № 5. - С. 17-19.

33. Данилов М.В. Хирургия поджелудочной железы / М.В. Данилов, В.Д. Федоров.-М., 1995. 512 с.

34. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе / B.C. Савельев и др. // Анналы хирургии. 1999. - № 5. - С. 26-29.

35. Диагностика и лечение гнойных осложнений панкреонекроза: Материалы городского семинара. Т. 135. М.: НИИ скорой медицинской помощи им. Н.В. Склифосовского, 2000. - 73 с.

36. Диагностика и хирургическое лечение панкреонекроза / Э.И. Гильперин и др.//Хирургия.-2003.-№ 3. С. 55-59.

37. Диастолическая дисфункция при сепсисе и септическом шоке / Т.А. Байтугаева и др. // Анестезиология и реаниматология. 2004. - № 4. -С. 47-49.

38. Долгих В.Т. Повреждение и защита сердца при острой смертельной кровопотере: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.Т. Долгих. Томск, 1987.-40 с.

39. Жадкевич М.М. Нарушение гемодинамики при экспериментальном панкреатите / М.М. Жадкевич, В.Е. Богдатьев, В.А. Кубышкин // Хирургия.-1982.-№ 5. С. 30-34.

40. Жадкевич М.М. Транспорт кислорода при экспериментальном панкреатите / М.М. Жадкевич, В.Е. Богдатьев, В.А. Кубышкин // Вестник хирургии. 1981. - Т. 127.-№ 9. - С. 30-34.

41. Жданов Г.Г. Интенсивная эндолимфатическая лимфотропная терапия у детей / Г.Г. Жданов, И.В. Горемыкин, Т.X. Савинов // Анестезиология и реаниматология. 1994. - № 3. - С. 50-54.

42. Жданов Г.Г. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальных теорий / Г.Г. Жданов, М.Л. Нодель // Вестник интенсивной терапии. 1995. - № 3. - С. 7-11.

43. Заболевания печени и желчных путей: практич. рук.: пер. с англ. / под ред. З.Г. Апросиной, Н А. Мухина. М., 1999. - 864 с.

44. Запорожченко Б.С. Изменение активности ферментов крови и уровня фактора некроза опухоли при лечении экспериментального панкреатита с применением пентоксифиллина / Б.С. Запорожченко // Клиническая хирургия. 1998. -№ 3. - С. 13-14.

45. Затевахин И.И. Оценка органных и внеорганных поражений при остром деструктивном панкреатите и ее влияние на летальность / И.И. Затевахин, М.М. Цицишвили, М.Д. Будурова // Анналы хирургии. -2002.-№1.-С. 35-42.

46. Зенков Н.П. Практические замечания по регистрации хемшпоминесценции фагоцитарных клеток / Н.П. Зенков, Е.Б. Меныцикова // Бюллетень Сибирского Отделения АМН СССР. 1990.2.-С. 72-77.

47. Зильбер А.П. Клиническая физиология для анестезиолога / А.П. Зильбер. М.: Медицина, 1976. - 459 с.

48. Зубков М.Н. Современные аспекты антибиотикопрофилактики и антимикробной терапии панкреатогенных инфекций / М.Н. Зубков // Фарматека. 2006. - № 4. - С. 12-17.

49. Иванов Ю.В. Особенности поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при остром панкреатите / Ю.В. Иванов, В.В. Балуцкий, A.B. Алехнович // Анналы хирургии. 2004. - № 3. - С. 35-38.

50. Иванов Ю.В. Эффективность мексидола при остром панкреатите / Ю.В. Иванов, С.М. Чудных, А.Г. Мозгалин // Клиническая медицина. -2002.-№9.-С. 44-46.

51. Ивницкий Ю.Ю. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма / Ю.Ю. Ивницкий, А.И. Головко, Г.А. Софронов СПб, 1998. - 82 с.

52. Иммунные и ферментативные нарушения у больных острым панкреатитом / Б.С. Брискин и др. // Хирургия. 2001. - № 7. - С. 2124.

53. Иммунокоррекция с применением галавита и цитофлавина при деструктивном панкреатите / Ю.С. Винник и др. // Сибирское медицинское обозрение. 2005. - № 4. - С. 37-40.

54. Иммунологическая оценка тяжести и прогноза острого панкреатита / A.C. Ермолов и др. // Вестник хирургии. 2005. - Т. 164. - № 6. - С. 22-28.

55. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / E.JI. Насонов и др. // Кардиология. 1999. - № 3. - С. 6673.

56. Иноземцев С.А. Патогенетическое и клинико-эпидемиологическое значение свободнорадикальных процессов при заболеваниях органов пищеварения: автореф. дис. д-ра мед. наук / С.А. Иноземцев СПб., 1997.-41 с.

57. Инфарктоподобные изменения электрокардиограммы при остром панкреатите / Е.И. Соколов и др. // Российский медицинский журнал. -2004,-№4.-С. 29-32.

58. Инфицированный панкреонекроз / B.C. Савельев и др. // Инфекции в хирургии. -2003. № 2. - С. 34-39.

59. Капелько В.И; Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда / В.И. Капелько // Кардиология. -2005.-№9.-С. 55-61.

60. Кижаева Е С. Системные шкалы в оценке полиорганной недостаточности при остром панкреатите / Е С. Кижаева // Российский медицинский журнал. 2006. - № 4. - С. 49-52.

61. Клинико-морфологическая характеристика панкреонекроза в свете хирургического лечения / B.C. Савельев и др. // Анналы хирургии; -2001,- №3.-С. 58-62.

62. Колесникова Н.В. Ранние и отдаленные эффекты влияния экзогенного гидрокортизона на систему нейтрофильных гранул о цитов лабораторных мышей / Н.В. Колесникова, М.В. Нестерова, F.A. Чудилова // Гематология и трансфузиология. 1999: - № 5. - С. 36-40:

63. Колесова O.E. Перекисное окисление липидов и методы определения продуктов липопероксидации в биологических средах / O.E. Колесова, A.A. Маркин, Т.Н. Федорова // Лабораторное дело: 1984. - № 9. - С. 540-546:

64. Комплекс иммунологических показателей для диагностики панкреатогенного иммунодефицита / Н.В: Боровкова и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. - № 3. - С. 71-75. .

65. Коррекция свободнорадикальных процессов препаратом янтарной кислоты (реамберином) в интенсивной терапии острых отравлений /

66. Г.А. Ливанов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2001. - № 4. - С. 28-31.

67. Костюченко А.Л. Интенсивная терапия послеоперационных осложнений: руководство для врачей / А.Л. Костюченко, К Я. Гуревич, М.И. Лыткин. СПб.: СпецЛит, 2000. - 575 с.

68. Костюченко А.Л. Неотложная панкреатология / А.Л. Костюченко, В.И. Филин. СПб.: Деан, 2000. - 480 с.

69. Костюченко А.Л. Повышение активности защитных механизмов детоксикации при эндотоксикозе / А.Л. Костюченко, К .Я. Гуревич // Эфферентная терапия. 2002. - Т. 8. - № 3. - С. 3-9.

70. Кубышкин В.А. Дренирующие операции при остром панкреатите / В.А. Кубышкин // Хирургия. 1996. - № 1. - С. 29-32.

71. Лапшин С.П. Экстракорпоральная гемокоррекция эндотоксикоза у больных с деструктивными осложнениями внебольничной пневмонии: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.П. Лапшин. Омск, 2005. - 31 с.

72. Левин Г.Я. Профилактика постгрансфузионных осложнений с помощью комплексной обработки консервированной эритроцитарной массы / Г Я. Левин, Н.В. Морозова // Эфферентная терапия. 1998. - Т. 4, №1,-С. 46-49.

73. Лечение острого деструктивного алиментарного панкреатита. / H.H. Малиновский и др. // Хирургия. 2000. - № 1. - С. 4-11.

74. Лечение панкреонекроза / Ю.А. Нестеренко и др. // Российский медицинский журнал. 2002. - № 1. - С. 3-10.

75. Литвицкий П;Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока / П.Ф. Литвицкий // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. -№ 2. - С. 2-12.

76. Лобачев C.B. Острые панкреатиты / C.B. Лобачев. М.: Медгиз, 1953. -175 с.

77. Лукьянова Л.Д. Роль биоэнергетических нарушений в патогенезе гипоксии / Л.Д. Лукьянова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2004. - № 2. - С. 2-11.

78. Лупальцев В.И. Нарушения микроциркуляции в патогенезе острого послеоперационного панкреатита / В И. Лупальцев, Ю Н. Кутафин // Клиническая хирургия. 1981.-№ 11. - С. 13-16.

79. Луцевич Э.В. Аутоферментная агрессия и лимфатическая система при постнекротическом панкреатите /Э.В. Луцевич, Г.В. Чепеленко, К.К. Калтаев // Анналы хирургии. 1998. - № 5. - С. 65-72.

80. Луцевич Э.В. Поджелудочная железа как одна из мишеней «аутоферментного взрыва» при панкреатите / Э.В. Луцевич, Г.В. Чепеленко // Хирургия. 2001. - № 9. - С. 57-60.

81. Лысенков С.П. Балльная оценка общего состояния крыс, перенесших клиническую смерть / С.П. Лысенков, В.Г. Корпачев, Л.З. Тель // Клиника патогенез и лечение неотложных состояний. Новосибирск, 1982.-С. 8-13.

82. Малахова М.Я. Методы биохимической регистрации эндогенной интоксикации / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 1995. - Т. 1 — №1,-С. 61-64.

83. Малахова М.Я. Метод регистрации эндогенной интоксикации: пособие для врачей / М.Я. Малахова.- СПб., 1995. 33 с.

84. Малахова М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. 2000. - Т. 6. - № 4. - С. 3-14.

85. Мартов Ю.Б. Острый деструктивный панкреатит / Ю.Б. Мартов, В.В. Кирковский, В.Ю. Мартов. М.: Мед. лит., 2001. - 80 с.

86. Марусанов В.Е. Характеристика стадий эндогенной интоксикации / В.Е. Марусанов, В.А. Михайлович // Эфферентная терапия. 1995. - № 2. - С. 26-30.

87. Машковский M.Д. Лекарственные средства. В 2 т. Т. 2. / М.Д. Машковский. М.: «Издательство новая волна», 2001. - 608 с.

88. Меерсон Ф.З. Адаптация сердца к большой нагрузке и сердечная недостаточность / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1975. - 264 с.

89. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984. - 272 с.

90. Мембраны эритроцитов и антиоксидантная обеспеченность при экспериментальном остром панкреатите / Ю.А. Калмышова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1992. - № 3. - С. 27-29.

91. Механизмы гемодинамических нарушений при панкреонекрозе / В.М. Буянов и др. // Вестник хирургии. 1980. - Т. 124. - № 3. - С. 13-19.

92. Мешков А.П. Азбука клинической электрокардиографии: учебное пособие / А.П. Мешков. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 152 с.

93. Моргунов С.С. Коррекция реамберином тканевой гипоксии и состояния про- и антиоксидантной систем у хирургических больных с гастродуоденальными кровотечениями / С.С. Моргунов // Вестник интенсивной терапии. 2006.-№ 3. - С. 58-63.

94. Нарушение метаболизма глутатиона при послеоперационном панкреатите и его коррекция / C.B. Морозов и др. // Анналы хирургической гепатологии. 1998. - Т. 3. - № 3. - С. 310-311.

95. Нестеренко Ю.А. Гнойно-некротические осложнения острого панкреатита (руководство для врачей и преподавателей) / Ю.А. Нестеренко, А.Н. Лищенко, Ю.А. Михайлусов. M.: МЗ РФ, 1998 - 127 с.

96. Низкий уровень прокальцитонина способен предсказать отсутствие сепсиса у больных тяжелым острым панкреатитом / И.И. Лутфарахманов и др. // Вестник интенсивной терапии. 2005. - № 4. -С. 38-41.-1

97. Оболенский C.B. Диагностика стадии эндогенной интоксикации и дифференцированное применение методов интенсивной терапии / C.B. Оболенский, М.Я. Малахова, А.Л. Ершов // Вестник хирургии. 1991. -№3,- С. 95-100.

98. Оболенский C.B. Реамберин новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: методические рекомендации / C.B. Оболенский. - СПб., 2003. - 24 с.

99. Определение сердечного выброса методом тетраполярной грудной реографии и его метрологические возможности / Ю.Т. Пушкарь и др. // Кардиология. 1977. - № 7. - С. 85-90.

100. Осипова H.A. Антиноцицептивные компоненты общей анестезии и послеоперационной аналгезии / H.A. Осипова // Анестезиология и реаниматология. 1998. -№ 5. - С. 11-15.

101. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы: руководство для врачей7 Р.В. Вашетко и др.. СПб: Издательство «Питер», 2000. - 320 с.

102. Острый панкреатит как проблема ургентной хирургии и интенсивной терапии. Интенсивная терапия в хирургии / B.C. Савельев и др. // Consilium medicum. 2000. - Т. 2. - № 9. - С. 367-373.

103. Острый панкреатит (протоколы диагностики и лечения) / А.Д. Толстой и др.//Хирургия. -2005. -№ 7. С. 19-23.

104. Острый послеоперационный панкреатит / Ю.С. Полупган и др.. -СПб.,2003.-160 с.

105. Ошибки, осложнения и летальность у больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости / AJE. Борисов и др.. СПб.: Предприятие ЭФА, 2000. - 162 с.

106. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние проблемы. / B.C. Савельев и др. // Анналы хирургии. 2003. - № 1. - С. 13-19.

107. Пасечник И.Н. Окислительный стресс и критические состояния у хирургических больных / И.Н. Пасечник // Вестник интенсивной терапии. 2004.- № 3. - С. 27-31.

108. Перспективные направления терапии острого панкреатита / Р.Б. Мумладзе и др. // Анналы хирургии. 1996. - № 3. - С. 37-41.

109. Потапнев М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - № 4. -С. 237-243.

110. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев и др.. -СПб., 2003.-432 с.

111. Проблема прогнозирования тяжести клинического течения и исхода некротического панкреатита / Н. Кузнецов и др. // Новые медицинские технологии. 2004. - № 7. - С: 45-50.

112. Прогностическое значение содержания продуктов липопероксидации в тканях при панкреонекрозе / Д Б. Демин и др.'// Вестник хирургии. 2003. -№ 5. - С. 47-50.

113. Проницаемость эритроцитарных мембран и сорбционная способность эритроцитов оптимальные критерии тяжести эндогенной интоксикации / В.А. Михайлович и др. // Анестезиология и реаниматология. - 1993.-№ 5. - С. 66-69.

114. Пути фармакологической коррекции последствий гипоксии при критических состояниях у больных с острыми отравлениями / Г.А. Ливанов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2003. - № 2. - С. 51-54.

115. Развитие трансмурального инфаркта миокарда у больного тяжелой формой панкреонекроза / A.B. Гришин и др. // Вестник интенсивной терапии. 1998. - № 2. - С. 25.

116. Раннее выявление и упреждающее лечение тяжелого острого панкреатита / В.Б. Красногоров и др. // Материалы 9-го Всероссийского съезда хирургов. Волгоград. 2000. - С. 57-58.

117. Ранняя диагностика эндотоксикоза и прогнозирование полиорганной недостаточности при сепсисе / Э.Н. Баркова и др. // Тез. докладов. Девятый съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов. Иркутск, 2004. - С. 24-25.

118. Результаты применения синтетических антиоксидантов в лечении больных деструктивным панкреатитом 7 H.A. Кузнецов и др. // Хирургия. 2005.3. - С. 36-39.

119. Роль свободных радикалов азота и кислорода в патогенезе ЛПС-индуцированной эндотоксемии / Т.В. Саникидзе и др. // Бюллетеньэкспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 141. - № 2. - С. 172-176.

120. Романцов М.Г. Реамберин 1,5% для инфузий применение в клинической практике: руководство для врачей / М.Г. Романцов, Т.В. Сологуб, A.A. Коваленко - СПб.: "СП Минимакс", 2000. - 97 с.

121. Рыбаков Г.С. Панкреонекроз: диагностика и лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук / Г.С. Рыбаков. М., 1994. - 39 с.

122. Савельев B.C. Острый панкреатит / B.C. Савельев, В.М. Буянов,

123. B.Ю. Огнев. -М.: Медицина, 1983. 240 с.

124. Савельев B.C. Панкреонекроз. Состояние и перспектива / B.C. Савельев, В.А. Кубышкин // Хирургия. 1993. - № 6. - С. 22.

125. Саразов М.П. Значение перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в развитии панкреатитов: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.П. Саразов. СПб., 1999. - 20 с.

126. Свиридов C.B. Волемические расстройства при панкреонекрозе /

127. C.B. Свиридов // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 12. - № 25. - С. 1650-1652.

128. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете: пособие для врачей / под ред. И.И. Дедова. М., 2003.-39 с.

129. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе / B.C. Савельев и др. // Анестезиология и реаниматология. 1999. - № 6.-С. 28-33.

130. Скрининговый метод определения средних молекул в биологических жидкостях: Методические рекомендации / Н.И. Габриэлян и др.. М., 1985 - 22 с.

131. Сопоставление среднемолекулярных пептидов в плазме и сыворотке крови / В.В. Алабовский и др. // Клиническая и лабораторная диагностика. 2005. -№ 2. - С. 21-22.

132. Состояние перекисного окисления липидов у больных острым панкреатитом / В.А. Кубышкин и др. // Анналы хирургической гепатологии. 2000. - Т. 5. - № 1. - С. 59-64.

133. Сотниченко Б.А. Использование рекомбинантного интерлейкина-2 при остром деструктивном панкреатите / Б.А. Сотниченко, Е.В. Маркелова, C.B. Салиенко // Хирургия. 2005. - № 5. - С. 21-22.

134. Средние молекулы и их фракции при астраханской риккетсиозной лихорадке / A.A. Николаев и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 6. - С. 41 -42.

135. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. Руководство АМН СССР / Л.И. Аруин и др.. М.: Медицина, 1987. - 448 с.

136. Тарасенко B.C. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите / B.C. Тарасенко, А.Н. Смолягин, В.А. Кубышкин // Хирургия. 2000. - № 8. -С. 51-54;

137. Титов В Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этапа воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын // Клиническая и лабораторная диагностика. 2005. - № 6. - С. 3-11.

138. Толстой А.Д. Возможности «обрыва» деструктивного процесса на ранних стадиях панкреонекроза / А.Д. Толстой, Р.В. Гольцов // Общая реаниматология. 2005. - Т. 1 - № 3. - С. 58-60.

139. Толстой А. Д. Иммунные нарушения и методы иммуноориентированной терапии при остром деструктивном панкреатите / А.Д. Толстой, A.M. Попович // Terra Medicina. 2003. -№4. - С. 28-31.

140. Толстой А.Д. Концепция «обрыва» панкреонекроза ключ к решению проблемы деструктивного панкреатита / А.Д. Толстой, В.Б. Красногоров, В.Р. Гольцов // Вестник хирургии. - 2001. - Т. 160. - № 6.- С. 26-30.

141. Толстой А.Д. Острый панкреатит. Трудности, возможности, перспективы: Клинические лекции / А. Д. Толстой СПб: Предприятие СПб Союза художников, 1997. - 139 с.

142. Трифонов И.Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть I. Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфаркта миокарда: обзор современных рекомендаций / И.Р. Трифонов // Кардиология. 2001. - № 11. - С. 93-98.

143. Фархутдинов P.P. Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в биологии и медицине / P.P. Фархутдинов, В.А. Лиховских. Уфа, 1998. - 90 с.

144. Филимонов М.И. Деструктивный панкреатит: комплексная диагностика и лечение / М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич // Новый медицинский журнал. 1997. - № 3. - С. 10-13.

145. Хаитов P.M. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1999. - № 1. -С.51-54.

146. Цициашвили М.В. Современные подходы к диагностике панкреонекроза / М.В. Цициашвили, М.Д. Будурова, Ж.И. Шепилова // Российский медицинский журнал. 2002. - № 1. - С. 15-21.

147. Черницкий Е.А. Структура и функция эритроцитарных мембран / Е.А. Черницкий, A.B. Воробей. Минск, 1981. - 215 с.

148. Чикинев Ю.В. Применение альфа-токоферола и лидокаина в комплексном лечении острого панкреатита: автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю.В. Чикинев. Новосибирск, 1995. - 19 с.

149. Чудных С.М. Комплексная терапия острого панкреатита (клинико-экспериментальная исследование): автореф. дис. . д-ра мед. наук / С.М. Чудных. М., 1999. - 38 с.

150. Шабанов В.В Антирадикальное действие аллопуринола на ранних этапах острого экспериментального панкреатита / В.В. Шабанов, Н.В. Милякова, H.A. Миняйлов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. - Т. 142. - № 7. - С. 34-37.

151. Шабанов В.В. Пусковые механизмы активации трипсиногена при остром панкреатите / В.В. Шабанов // Биомедицинская химия. 2003. -№5.-С. 491-501.

152. Шалимов С.А. Острый панкреатит и его осложнения / С.А. Шалимов, А.П. Радзиховский, М.Е. Нечитайло. Киев, 1990. - 272 с.

153. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология / В.Ю. Шанин. -СПб.: Специальная литература, 1998. 569 с.

154. Шанин В.Ю. Патофизиология критических состояний / Ю.В. Шанин. СПб., 2003. - 436 с.

155. Шапкин Ю.Г. Диагностика и хирургическая тактика при остром панкреатите / Ю.Г. Шапкин, С.Ю. Березкина, Н.Ю. Шанина // Вестник хирургии.-2003.-Т. 162.-№6. -С. 20-23.

156. Шляпников С.А. Принцип цитокиновой терапии сепсис-синдрома / С.А. Шляпников, Н.А. Бубнова, К.А. Ерюхина // Вестник хирургии. -1997,-№2.-С. 51-54.

157. Шок (Патогенез и экспериментальная терапия) / под ред. И.В. Богадельникова, В.З. Харченко, С.И. Шпака. Киев: Здоров'я, 1988. -151 с.

158. Шумейко Т.В. Критерии диагностики панкреатогенного сепсиса / Т.В. Шумейко // Анналы хирургии. 2004. - № 3. - С. 32-35.

159. Этиологические особенности острых пашфеатитов / А.Д. Толстой и др.//Вестник хирургии. 1996.-№ 4. - С. 11-17.

160. Activation of proteases in cerulean-induced pancreatitis / H. Yamaguchi et al. // Pancreas. 1989. - Vol. 4. - № 5. - P. 565-571.

161. Acute necrotizing pancreatitis in the opossum; earliest morphologic changes in volve acinar cells / M.M. Lerch et al. // Gastroenterology. -1992.-Vol. 103. -P. 205-213.

162. Acute pancreatitis and bacterial translocation / L. Cicalese et al. // Dig.Dis. Sci.-2001.-Vol. 46.-P. 1127-1132.

163. A primer of pancreatitis / P.O. Lankisch et al.. Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1997. - P. 68.

164. Bacterial contamination of pancreatic necrosis / H.G. Beger et al. // Gastroenterology. 1986. - Vol. 91. - P. 433-438.

165. Belchev B. The surgical treatment of acute necrotic pancreatitis / B. Belchev, Sht. Doner, D. Gonchev // Khirurgiia (Sofia). 1994. - Vol. 47. -P. 44-46.

166. Betterige D.J. What is oxidative stress? / D J. Betterige // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - Suppl. 1.-P.3-8.

167. Bradycinin and ATP stimulate L-arginine uptake and nitric oxide release in vascular endothelial cells / R.G. Bogle et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - Vol. 80. - P. 926-932.

168. Carr-Locke D.L. Role of endoscopy in gallstone pancreatitis / D.L. Carr-Locke//Am. J. Surg. 1993. - Vol. 65. - P. 519-521.

169. Changes in energy and glutathione metabolism in the early phase of acute pancreatitis / S. Eisele et al. // Digestion. 1993. - Vol. 54. - № 5. -P. 274.

170. Changes in lipid peroxidation and oxygen radical scavengers in cerulein induced acute pancreatitis / A. Nonaka et al. // Digestion. 1990. -Vol. 47.-P. 130-137.

171. Comporti M. Lipid peroxdation and biogenic aldehydes: from the identification of 4-hydroxynonenal to further achievemenets in biopathology / M. Comporti // Free radic. Res. 1998. - Vol. 28. - P. 623-635.

172. Curley P. Cytokines and acute pancreatitis / P. Curley // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110. - P. 639-642.

173. De Vries H. The blood brain barrier neuroinflammatory deseases / H. de Vries, J. Kuiper, de Boer A. // Pharmacol Reviews 1997. - Vol. - 49. -№2.-P. 143-156.

174. Early antibiotic treatment in acute necrotising pancreatitis / V. Sainio et al. // Lancet. 1995. - Vol. 346. - P. 663-667.

175. Experimental acute pancreatitis a quantification of dynamics at enzymic and histomorphological levels / H. Spormann et al. // Pathol. Res. Pract. - 1989. - Vol. 185.-№ 3. - P. 358-362.

176. Expression of stress proteins heme oxygenase-1 in acute pancreatitis and pancreatic islet TC3 and acinar AR42J cells / H. Sato et al . // FEBS Letters. 1997. - Vol. 405.-P. 219-223.

177. Fallen E.T. Apparatus for study of ventricular function and metabolism in. the isolated rat / E.T. Fallen, W.G. Elliott, R. Gorlin // J. Appl. Physiol. 1967. - Vol. 22, № 4. - P. 836-839.

178. Gullo L. Somatostatin analogues exocrine pancreatic secretion / L. Gullo//Digeston.-1996.-Vol. 57.-Suppl. l.-P. 14-19.

179. Gutteridge J.M. Free radicals and antioxidants in the year 2000. A historical look to the future / J.M. Gutteridge, B. Halliwell // Ann. N.Y. Acad. Sci.-2000.-Vol. 899.-P. 136-147.

180. Isenmann R. Natural history of acute pancreatitis and the role of infection / R. Isenmann, H.G. Beger // Baiilieres Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 1999. - Vol. 13. - P. 291-301.

181. Jonson Ed. C.H. Pancreatic Diseases / Ed. C.H. Jonson, C.W. Imrie. -New York: Springer, 1999. Vol. 1. - P. 253.

182. Kleeff J. Immunfunktion in fruehen Stadium der akuten Pankreatitis / J. Kleeff, H. Friess // Gastroenterol. 1997. - Vol. 35. - № 6. - P. 517-519.

183. Kusske A.M. Cytokines and acute pancreatitis / A.M. Kusske, A J. Rongione, H.A. Reber // Gastroenterol. 1996. - Vol. 110. - P. 639-642.

184. Kusske A.M. Decreazed interleukin-2 production in murine acute pancreatitis: potencial for immunomodulation / A.M. Kusske // Gastroenterology. 1996. - Vol. 83. -P. 23-41.

185. Lange J. Therapy of acute necrotizing wint open packing / J. Lange // Dig. Surg. 1994. -№ 1. - P. 257-260.

186. Lerch M.M. Experimental animal models of acute pancreatitis / M.M. Lerch, G. Adler // Int. J. Pancreatol. 1994. - Vol. 15. - P. 159-160.1. Q/l^,

187. Maines M.D. The heme oxygenase system: ya regulator of second messenger genes / M.D. Maines // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. -Vol. 37.-P. 517-554.

188. Management of complicated acute pancreatitis: impact of computed tomography / S.T. Fan et al. // J. Gastroenterol Hepatol. 1990. - Vol. 5. -P. 103-109.

189. Meister A. Glutathione-ascorbic acid antioxidant system in mammals / A. Meister // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 296. - P: 9397-9400.

190. Nitric oxide in pancreatic secretion and hormone-induced pancreatitis in rats / SJ. Konturek et al. // Int. J. Pancreatol. 1994. - Vol. 15. - P. 1928.

191. Patti M.G. Gallstone pancreatitis / M.G. Patti, C.A. Pellegrini // Surg. Clin. North. Am. 1990. - Vol. 70. - P. 1277-1295.

192. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O.H. Lowery et al. // J. Biol. Chem. 1951. - Vol. 193. -№ 1. -P. 265-275.

193. Schoenberg M.H. Oxygen radical in experimental acute pancreatitis / M.H. Schoenberg, M. Buchler, H.G. Beger // Hepato-Gastroenterology. -1994.-Vol. 31.-P. 1138-1143.

194. Shirohara H. Plasma cholecystokinin levels in acute pancreatitis / H. Shirohara, M. Otsuki // Pancreas. 1997. - Vol. 14. - № 3. - P. 249-254.

195. Slater T.F. Free-radical mechanisms in tissue injury / T.F. Slater // Biochem. J. 1984. - Vol. 222. - P. 1-15.

196. Smiseth O.A. Atrioventricular filing dynamics, diastolic function and dysfunction / O.A. Smiseth, C.R. Thompson // Heart Fail. Rev. 2000. -Vol. 5. -№5.-P. 291-299.

197. Spear J.F. Relationship between the scaler electrocardiogram and cellular electrophysiology of the rat heart / J.F. Spear // Rat Electrocardiogram. Oxford, 1981. - P. 29-40.

198. United Kingdom guidelines for the management of acute pancreatitis //Gut. 1998.- Vol. 42.-P. 1-13.