Патофизиологический анализ эффектов триметазидина при ишемии миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Кузовников, Алексей Евгеньевич

• Кузовников, Алексей Евгеньевич
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кузовников, Алексей Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ.3

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 9

1.1. Общая характеристика ишемии миокарда

1.2.Накопление продуктов метаболизма

1.3. РОЛЬ КИСЛОРОДНЫХ РАДИКАЛОВ

1.4. Апоптоз

1.5. Триметазидин Ъ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 45

2.1. Методика моделирования патологического процесса.

2.2. Исследование апоптоза

2.3. Метод проточной цитометрии

2.4. Хемолюминисцентный анализ

2.5. Фагоцитоз макрофагов

2.6. Определение интенсивности продукции активных форм кислорода.

ГЛАВА 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СЕРДЦА КРОЛИКОВ В НОРМЕ И ПРИ ВВЕДЕНИИ ТРИМЕТАЗИДИНА

ГЛАВА 4. МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СЕРДЦА КРОЛИКОВ ПРИ

МОДЕЛИРОВАНИИ ИНФАРКТА И ПРИ ВВЕДЕНИИ ТРИМЕТАЗИДИНА

ГЛАВА 5.ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕЙТРОФИЛОВ И МАКРОФАГОВ ПРИ ИШЕМИИ МИОКАРДА И ВВЕДЕНИИ ТРИМЕТАЗИДИНА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологический анализ эффектов триметазидина при ишемии миокарда»

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца, ее профилактика и лечение стоят в ряду наиболее актуальных проблем современной медицины, что обусловлено необычайно широким распространением этого за-j болевания и чрезвычайно высокой его долей в структуре общей смертности^ населения. В течение последних десятилетий активно развивалась концепция ^ f гемодинамического подхода к лечению больных с ишемическими измене- \ ниями миокарда. К сожалению, средства гемодинамического действия не всегда и не в полном объеме устраняют симптомы и не гарантируют эффективной профилактики коронарных событий, что приводит к необходимости проведения реваскуляризационных процедур у многих пациентов ввиду пер-систируюгцей стенокардии, несмотря на, казалось бы, оптимальное лечение (Фролов В.А. с соавт., 2000; Терещенко С.Н. с соавт., 2002; Kara A.F. et al., 2004; Chazov E.I. et al, 2005).

В последние годы в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями все больше внимания уделяют применению препаратов метаболического действия (Di Girolamo Е. et al, 2000; Di Napoli P. et al, 2005; El-Kady T. et al, 2005). Триметазидин и его производные не оказывают прямого влияния на гемодинамические параметры работы сердечно-сосудистой системы, в том числе и в условиях развития ишемической болезни сердца, но в значительной степени нормализуют метаболические сдвиги, как непосредственно связанные с ее патогенезом, так и вызванные сопутствующей гиперактивностью механизмов нейрогуморальной регуляции (Singh D., Chopra К., 2004; Grinberg А., 2005; Di Napoli P. et al., 2005). Триметазидин, ингибируя длин-ноцепочечную 3-кетоацил-КоА-тиолазу (3-КАТ), модулирует энергетический метаболизм посредством торможения окисления жирных кислот и активизации окисления глюкозы (Lopaschuk G.D., 2004). Таким образом, выяснение природы метаболических изменений в сердце, вызывающих снижение сердечной функции во время ишемии и реперфузии, а именно, повышение интенсивности окисления жирных кислот, открыло путь для фармакологической коррекции метаболического субстрата этих изменений путем перевода метаболизма в ишемизированном миокарде с преимущественного окисления жирных кислот на утилизацию углеводов.

В исследованиях (Dzau V.J., Horiucbi М., 1996; Devaux В. et al., 1997) было установлено, что одной из причин функциональной недостаточности кардиомиоцитов являются дегенеративные изменения их сократительного аппарата и цитоскелета вследствие текущего субклинического воспалительного процесса. Параметры активации воспалительного каскада статистически связаны с плохим прогнозом при ишемии миокарда различного генеза. Существует предположение, что провоспалительные спусковые механизмы могут фактически играть независимую роль в патогенезе стенокардии и инфаркта миокарда (Folmes C.D. et al., 2005). В настоящее время имеются данные о значимости апоптоза кардиомиоцитов в возникновении и прогрессиро-вании сердечной недостаточности, а также зависимости этого процесса от уровня экспрессии провоспалительных маркеров (Fisher S.A. et al., 2000; Folmes C.D. et al., 2005).

Таким образом, с учетом этих новых тенденций в кардиологии и патофизиологии, изучение современных патогенетических механизмов возникновения и прогрессирования ишемических изменений в миокарде, а затем и недостаточности кровообращения, возможность профилактики осложнений и их медикаментозная коррекция являются актуальной научно-практической задачей. В связи с этим вопрос об использовании триметазидина в качестве кардиопротективного метаболического средства в условиях прогрессирования ишемических изменений в сердечной мышце, рассматриваемый в нашем исследовании, является, на наш взгляд, перспективным, и требует дополнительного патофизиологического анализа.

Цель исследования. Исследовать эффекты триметазидина при ишемии миокарда (в эксперименте) и выявить патофизиологические звенья развития и оптимизации нарушений функционирования сердечно-сосудистой системы и патогенетически связанные компоненты иммунологической реактивности.

Задачи исследования. Охарактеризовать эффекты триметазидина на структурную организацию кардиомиоцитов в интактном миокарде.

Оценить вклад эффектов триметазидина в наблюдаемые изменения структурной организации миокарда в условиях развития экспериментальной ишемии миокарда.

Изучить влияние триметазидина на активность полиморфонуклеарных лейкоцитов (сегментоядерных нейтрофилов) и макрофагов в условиях развития ишемии миокарда в эксперименте.

Научная новизна. В настоящей работе впервые проведен качественный и количественный морфологический анализ соотношения количества сердечных мышечных волокон, клеточных ядер, коллагена, кровеносных сосудов, участков деструкции мышечных волокон и объема внеклеточных пространств в условиях развития ишемии миокарда в эксперименте, и влияние на него терапии с использованием триметазидина. Впервые проведен комплексный сравнительный анализ влияния триметазидина на интенсивность апоптоза кардиомиоцитов и соответствующие изменения архитектоники мышечной ткани сердца. Впервые в сравнительном комплексном исследовании проанализированы полученные результаты влияния триметазидина на активность полиморфонуклеарных лейкоцитов (сегментоядерных нейтрофилов) и макрофагов в условиях развития ишемии миокарда в эксперименте.

Теоретическое и практическое значение работы. Морфологический анализ и конкретизация патологических и адаптационных изменений сократительного миокарда при его экспериментальной ишемии позволили определить типовые характеристики соответствующих нарушений структуры ткани сердечной мышцы, которые модифицируются в условиях терапии с использованием триметазидина. На основе экспериментальных данных, полученных в результате проведенного исследования, определена роль иммунного компонента в развитии ишемических нарушений, а также выявлены возможности модификации провоспалительных изменений при применении тримета-зидина. Теоретическое значение полученных результатов состоит в анализе и определении патофизиологических закономерностей и механизмов реализации антиишемических и противовоспалительных эффектов триметазидина. Нормализация параметров структурной организации сократительного миокарда, изменения показателей иммунной реактивности, которые оказались модифицированными под влиянием терапии с использованием триметазидина, и являются основой для разработки патофизиологически обоснованных лечебных мероприятий с учетом выявленных закономерностей.

Положения, выносимые на защиту. 1. При терапии триметазидином проявляются кардиопротективные свойства данного метаболического средства, заключающиеся в статистически достоверном уменьшении количества участков повреждения миокарда, в достоверном снижении количества коллагена, в нормализации интенсивности генетически детерминированной гибели кардиомиоцитов и в нормализации индекса апоптоза, а также в уменьшении выраженности активации сосудистой реакции. 2. Под влиянием терапии триметазидином выявлена статистически значимая положительная динамика изменений параметров активации макрофагов (хемотаксиса, интенсивности продукции кислородных радикалов). 3. Моделирование ишемии миокарда в эксперименте сопровождается статистически достоверным повышением про-оксидантной активности полиморфонуклеарных лейкоцитов и замедлением генетически детерминированной гибели (апоптоза) нейтрофилов. Терапия с использованием триметазидина приводит к норме прооксидантную активность гранулоцитов, сопровождающую развитие ишемии миокарда.

Апробация работы. Результаты работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы артериальной гипертонии», Москва, апрель 2003г., на Втором международном симпозиуме «Проблемы ритмов в естествознании», Москва, 2004г., на заседании кафедры патологической физиологии Российского университета дружбы народов в январе 2006г.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической главы, 3 (трех) глав, в которых описаны результаты собственных исследований и проведено их обсуждение, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на страницах машинописи, содержит рисунков и таблиц; библиография состоит из отечественных и зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кузовников, Алексей Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1. Ишемия миокарда в эксперименте (две недели после лигирования коронарного сосуда) сопровождается выраженными нарушениями в тканевых структурах миокарда кардиосклеротического и адаптивного характера и характеризуется достоверным увеличением количества очагов с нарушенной архитектоникой, отдельными узлами мышечной гипертрофии, достоверным нарастанием количества коллагена (склерозированием), усилением васкуляризации миокарда и статистически достоверным уменьшением объема внеклеточных пространств.

2. Анализ соотношения количества мышечных волокон, клеточных ядер, коллагена, кровеносных сосудов, участков деструкции мышечных волокон, индекса апоптоза кардиомиоцитов и объема внеклеточных пространств при развитии ишемии миокарда в эксперименте (2 недели) и терапии триметазидином выявил кардиопротективные свойства данного метаболического средства, заключающиеся в статистически достоверном уменьшении количества участков поврежденного миокарда, в достоверном снижении количества коллагена, в нормализации интенсивности генетически детерминированной гибели кардиомиоцитов (индекса апоптоза) и в уменьшении выраженности активации сосудистой реакции.

3. Терапевтическое применение триметазидина статистически достоверно улучшает параметры провоспалительных изменений перитонеальных макрофагов. Достоверные изменения проявляются при исследовании хемотаксиса и «респираторного» взрыва фагоцитарных клеток.

4. Моделирование инфаркта миокарда в эксперименте сопровождается статистически достоверной активацией прооксидантной активности поли-морфонуклеарных лейкоцитов и замедлением генетически детерминированной (апоптоз) гибели нейтрофилов. Терапия триметазидином нормализует провоспалительную активацию полиморфноядерных нейтрофилов (образование кислородных радикалов и апоптоз), сопровождающую ишемию миокарда.

5. Под влиянием терапии триметазидином выявилась статистически значимая положительная динамика изменений активационных компонентов как полиморфонуклеаров, так и перитонеальных макрофагов. Влияние триметазидина на параметры фагоцитоза тестируемого антигена выявляет только тенденцию к уменьшению захвата антигена.

6. Дискордантные изменения показателей апоптоза кардиомиоцитов и поли-морфонуклеарных лейкоцитов в процессе развития ишемии миокарда демонстрируют участие лейкоцитов в индукции апоптоза клеток миокарда. Триметазидин уменьшает процесс генетически детерминированной гибели кардиомиоцитов, одновременно нормализуя прооксидантный статус лейкоцитов и увеличивая их апоптозный индекс.

7. Патофизиологический анализ результатов работы по исследованию терапевтических эффектов триметазидина (анализ соотношения количества сердечных мышечных волокон, клеточных ядер, коллагена, кровеносных сосудов, участков деструкции мышечных волокон, индекса апоптоза кардиомиоцитов и объема внеклеточных пространств при развитии ишемии миокарда), динамика иммунологического фенотипа микрофагов и макрофагов позволили конкретизировать отдельные механизмы патогенеза ишемического повреждения миокарда в аспекте терапевтических эффектов триметазидина.

ГЛАВА VI ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ориентируясь на исследования последнего времени, наши результаты и анализируя механизмы действия триметазидина, можно отметить, что применение цитопротекторов при ишемических нарушениях является целесообразным и патогенетически обоснованным.

Развитие изменений в постинфарктном миокарде сопровождается ре-моделированием миокарда левого желудочка (ЛЖ). Под термином «ремоде-лирование» подразумевают совокупность изменений формы ЛЖ, величины полости, массы, ультраструктуры и метаболизма кардиомиоцитов, возникающих в ответ на неадекватные гемодинамические условия функционирования сердца или первичное поражение сердечной мышцы. Увеличение нагрузки на миокард вызывает несоответствие между образованием АТФ и креатинина, с одной стороны, и повышением потребности миокарда в затратах энергии, с другой, что сопровождается активацией белкового синтеза, включая синтез белков миофибрилл и саркомеров, а также коллагена, что и было показано в наших исследованиях.

Ремоделирование постинфарктного миокарда характеризуется нарушением баланса между металлопротеиназами (ММП), образуемыми фагоцитирующими клетками, и их биологическими регуляторами — тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП) (Castedo Е. et al., 2005). Ремоделирование внеклеточного матрикса зависит от деградации фибриллярного коллагена металлопротеиназами воспалительного генеза, и противодействия их ингибиторов (Castedo Е. et al., 2005). Эти механизмы, по-видимому, и должны быть привлечены для объяснения полученных нами результатов ремоделирования структур миокарда. Антиоксидантные и антиишемические эффекты триметазидина способствуют возвращению к норме значений параметров патологического ремоделирования сердечной мышцы, что также наблюдали Hein S. с соавторами (2004), а также Muller W.A. (2006).

Таким образом, полученные результаты дают основание говорить о дополнительных аспектах терапевтического действия кардиопротектора триметазидина. Он, по сути, является первым активным цитопротективным препаратом, защищающим миокард от ишемии непосредственно на уровне клетки без существенного влияния на гемодинамические параметры (Lopaschulc G.D, 2004).

Нарушения структурной организации сократительного миокарда, изменения показателей иммунной реактивности и характеристики ремоделирования были теми параметрами, которые оказались модифицированными терапевтическими эффектами триметазидина, что является основой для разработки патофизиологически обоснованных лечебных мероприятий с учетом выявленных закономерностей.

Однотипные изменения отмечаются и при исследовании макрофагов (достоверное снижение параметров хемотаксиса и образования кислородных радикалов), что подтверждает полученные результаты при исследовании нейтрофилов, когда воздействие триметазидина уменьшало прооксидантный статус воспалительных клеток (полиморфонуклеаров).

Лейкоциты играют ключевую роль в иммунологических нарушениях при атеросклерозе и ишемических повреждениях миокарда (Korantzopoulos Р. et al, 2004). Они непосредственно задействованы в формировании очага острого воспаления, отражают выраженность ишемии, активность воспалительного поражения клеток ретикуло-эндотелиальной системы, характеризуют периоды ишемии и ремиссии. Ведущее значение при этом отводится системе функциональных фагоцитов и лимфоцитов, тогда как роль нейтрофилов в воспалительной реакции у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и при экспериментальном инфаркте миокарда изучена недостаточно. В предварительном исследовании нами продемонстрировано вовлечение иммунологического звена (по параметрам динамики иммунологического фенотипа лейкоцитов, прооксидантной активности нейтрофилов и их апоптоза) в патогенез ишемических нарушений в сердечной мышце и активное участие триметазидина в нормализации отмеченных нарушений.

До недавнего времени патофизиологические процессы, ведущие к «эволюции» ишемических повреждений, согласовывались главным образом с позицией нейрогуморальной концепции, в основе которой лежат представления о гиперэкспрессии нейрогормонов, инициирующих ремоделирование и прогрессирующую дисфункцию левого желудочка, а также десенситизацию комплекса Bi-рецептор-О-белок кардиомиоцитов, приводящую к ослаблению сократимости миокарда (Singh D., Chopra К., 2004). В настоящее время становится очевидным, что наряду с классическими нейрогормонами, активация иммунокомпетентной системы и гиперэкспрессия другого класса биологически активных веществ, называемых цитокинами, может вносить существенный вклад в развитие и прогрессирование ишемической патологии.

Развитие изменений в постинфарктном миокарде сопровождается ре-моделированием миокарда левого желудочка (ЛЖ). Под термином «ремоделирование» подразумевают совокупность изменений формы ЛЖ, величины полости, массы, ультраструктуры и метаболизма кардиомиоцитов, возникающих в ответ на неадекватные гемодинамические условия функционирования сердца или первичное поражение сердечной мышцы. Увеличение нагрузки на миокард вызывает несоответствие между образованием АТФ и креатинина, с одной стороны, и повышением потребности миокарда в затратах энергии, с другой, что сопровождается активацией белкового синтеза, включая синтез белков миофибрилл и саркомеров, а также коллагена. Вслед за гипертрофией миокарда может развиваться дилатация полостей сердца, которая, благодаря механизму Франка-Старлинга определенный период носит компенсаторный характер

Триметазидин модулирует энергетический метаболизм посредством торможения окисления жирных кислот и активизации окисления глюкозы (Lopaschuk G.D., 2004). Таким образом, выяснение природы метаболических изменений в сердце, вызывающих снижение сердечной функции во условиях ишемии и последующей реперфузии, а именно, повышение интенсивности окисления жирных кислот, открыло путь для фармакологической коррекции метаболического субстрата этих изменений путем перевода метаболизма в ишемизированном миокарде с преимущественного окисления жирных кислот на преимущественную утилизацию углеводов.

С патофизиологической точки зрения, в основе возникновения структурных изменений в миокарде левого желудочка лежит метаболическая дисфункция в кардиомиоцитах, когда из-за избытка жирных кислот вследствие ишемии возникает блокада окисления глюкозы, что приводит к дефициту АТФ и последовательному ремоделированию миокарда, активации проокси-дантного процесса. В культуре клеток индуцированная цитокинами или ок-сидативным стрессом экспрессия провоспалительных медиаторов приводила к активации ядерного фактора транскрипции-каппа В (Kara A.F. et al., 2004). У пациентов с инфарктом или сердечной недостаточностью активация ядерного фактора транскрипции-каппа В может отвечать за локальные воспалительные процессы.

Ремоделирование постинфарктного миокарда характеризуется нарушением баланса между металлопротеиназами (ММП), образуемыми фагоцитирующими клетками, и их биологическими регуляторами - тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП) (Koylan N. et al., 2004). Ремоделирова-ние внеклеточного матрикса зависит от деградации фибриллярного коллагена металлопротеиназами воспалительного генеза, и противодействия их ингибиторов (Colucci W.S., 1996, Hein S. et al, 2004). Антиоксидантные и антиише-мические эффекты триметазидина способствуют возвращению к норме значений параметров патологического ремоделирования сердечной мышцы, что также наблюдали Hein S. с соавторами (2004), а также Muller W.A. (2006).

В работе, выполненной совместно с С.Н. Терещенко (Терещенко С.Н., Александрия Л.Г., Кузовников А.Е., 2002) было продемонстрировано, что добавление триметазидина к традиционной терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных с ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда, приводит к достоверному улучшению у этих пациентов сократительной функции миокарда и к достоверному снижению у них функционального класса ХСН. При изучении структурно-функционального состояния левого желудочка сердца у этих больных, проводившегося до назначения триметазидина и через 6 (шесть) месяцев после начала фармакотерапии методом эхо-кардиографии и допплерэхокардиографии были выявлены положительные достоверные однонаправленные изменения (в сторону улучшения) в процессе фармакотерапии с добавлением триметазидина как систолической, так и диа-столической функции миокарда левого желудочка сердца.

Через 6 месяцев фармакотерапии отмечено уменьшение средних значений конечно-диастолического объема (КДО) и конечно-систолического объема (КСО) левого желудочка, что, в свою очередь, привело к достоверному улучшению его систолической функции, подтверждаемому достоверным увеличением сердечного выброса, что выразилось в виде достоверного прироста средних значений ударного объема левого желудочка (УО ЛЖ) и достоверным улучшением сократительной функции левого желудочка в виде достоверного прироста средних значений фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и степени укорочения передне-заднего размера левого желудочка в систолу (%AS).

Кроме того, под влиянием проведенной терапии изменилась и диасто-лическая функция левого желудочка сердца. Величина показателя структуры диастолического наполнения левого желудочка Ve/Vа уменьшилась в равной степени как за счет уменьшения максимальной скорости трансмитрального потока в фазе быстрого (раннего) наполнения ЛЖ Ve, так и за счет возрастания максимальной скорости трансмитрального потока в фазе сокращения предсердий (пресистолы) Va. Уменьшение величины показателя Ve/Va в данном случае можно с полной уверенностью квалифицировать как положительный гемодинамический сдвиг.

Увеличение индекса диастолического резерва ЛЖ (AVe/Vа) произошло как благодаря улучшению сократимости левого предсердия (так как выросло значение показателя Va), что привело к увеличению вклада пресистолы в объем конечно-диастолического наполнения ЛЖ, так и благодаря улучшению активной и пассивной релаксации (податливости) стенок ЛЖ. Уменьшение показателя Ve в процессе лечения обусловлено, в первую очередь, снижением левопредсердно-левожелудочкового (трансмитрального) градиента давления из—за постепенного уменьшения тяжести постинфарктной левоже-лудочковой недостаточности и из-за неуклонного снижения давления наполнения ЛЖ.

Препараты метаболического действия, как известно, не оказывают прямого влияния на причинные факторы развития ишемических нарушений, но существенно нормализуют метаболические сдвиги, как непосредственно связанные с их патогенезом, так и вызванные сопутствующей гиперактивностью механизмов нейрогуморальной регуляции. Согласовывая эти результаты с современной нейроиммунноэндокринной теорией генеза сердечнососудистой патологии, мы дополнили контекст нашего исследования изучением влияния триметазидина на активность клеток, обеспечивающих воспалительный компонент ишемического процесса в миокарде. Синтезирование активных форм кислорода (АФК) посредством катализируемых ферментами нейтрофилов биохимических реакций может иметь существенное значение для прогрессирования воспалительных и ишемических изменений, которые вносят свой вклад не только в обеспечение иммунной защиты, но также и в тканевое повреждение, которое возникает в результате и в рамках воспалительных процессов, включая ишемию и некроз миокарда. При этом, как показано в нашем исследовании, тканевые взаимодействия активированных лейкоцитов, изменения клеточных и субклеточных структур при ишемии и ре-моделировании мышечной ткани модифицируются антиишемическим средством триметазидином, что важно для новых направлений исследования ан-тиишемических препаратов и для клинической практики. Продолжающаяся ишемия миокарда формирует своеобразный локальный синдром, формирующийся на основе типичных структурных и функциональных нарушений сердца, который выражается в ослаблении способности органа к наполнению и/или изгнанию крови. Морфологической основой развития этого процесса является ремоделирование миокарда, т. е. генетически детерминированная молекулярная, клеточная и интерстициальная перестройка сердца с уменьшением количества кардиомиоцитов, проявляющаяся клинически значимыми изменениями размеров, формы и функции органа и возникающую вследствие его гемодинамической перегрузки или повреждения (El-Kady Т. et al., 2005). Как продемонстрировано в нашем исследовании, дискордантные изменения показателей апоптоза кардиомиоцитов и полиморфонуклеарных лейкоцитов в процессе развития ишемии миокарда демонстрируют участие лейкоцитов в индукции апоптоза клеток миокарда. Триметазидин уменьшает процесс генетически детерминированной гибели кардиомиоцитов, одновременно нормализуя прооксидантный статус лейкоцитов и увеличивая их апоптозный индекс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кузовников, Алексей Евгеньевич, 2006 год

1. Александров В.Я. Реакция клеток на тепловой шок: физиологический аспект // Цитология. 1994. - Т. 36. - № 1. - С. 5-42.

2. Антонова С.В., Шестакова С.В., Гончаренко Е.Н. Функциональная и биохимическая корреляция биохимического шока: кооперативный эффект регу-ляторных пептидов // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. 1997. - Т. 124. -№ Ю.-С. 400-402.

3. Баланин Н.В., Худавердев И.Н., Гончарова Е.В. Микробиология инфекционного эндокардита // Кардиология. -1994. Т. 34. - № 3. - С. 75-76.

4. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Рос. онкол. журн. 1996. - Т. 1. - № 1. - С. 58-61.

5. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные мех анизмы, пути предупреждения и лечения). М.: Медицина, 1989.-368 е.: ил.

6. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Изд-во МГУ, 1998. - 320 с.

7. Василенко В.Х., Фельдман С.Б., Хитров Н.К. Миокардиодистрофия. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

8. Войно-Ясенецкий М.В., Жаботинский Ю.М. Источники ошибок при морфологических исследованиях. Л.: Медицина, 1970. - 320 с.

9. Воспаление: Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, B.C. Паукова.- М.: Медицина, 1995. 640 с.

10. Ю.Галанкин В.Н., Токмаков A.M. Проблема воспаления с позиций теории и клиники. -М.: Изд-во УДН, 1991. 120 с.

11. П.Гирных С.А., Древаль В.И. Влияние ионов кальция на флуктуации проводимости бислойных липидных мембран // Биол. мембраны. 1990. - Т. 7 - № 5.-С. 540-542.

12. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. -М.: 1997. 400 с.

13. Гурочкин А.Б., Ивлева А.Я., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C. Регрессия структурно-функциональных изменений гипертрофированного левого желудочка при длительной коррекции АД ингибейсом // Терапевт, архив. 1994.- № 9. С. 46-49.

14. Изаков В.Я., Иткин Г.П., Мархасин B.C., Штейнгольд Е.Ш., Шумаков В.И., Ясиков Г.П. Биомеханика сердечной мышцы. М.: Наука, 1981. - 325 с.

15. Инструментальные методы исследования сердечно-сосудистой системы: Справочник / Т.С. Виноградова, Ф.Д. Акулова, З.Б. Белоцерковский и соавт.; под ред. Т.С.Виноградовой. — М.: Медицина, 1986. 416 с.

16. Владимиров Ю.А. Нарушение барьерных свойств внутренней и наружной мембран митохондрий, некроз и апоптоз // Биолог, мембраны. 2002. - Т. 19. -№ 5. -С. 356-377.

17. Казанская Т.А, Фролов В.А. Правый желудочек сердца. М.: Изд. РУДН, 1995.- 152 с.

18. Кобыляну Г.Н. Адаптация и дезадаптация миокарда к повышенной нагрузке при его компенсаторной гипертрофии в эксперименте: Дис. . канд. мед. наук. М, 1986. - 189 с.

19. Коняев Б.В. Антифосфолипидный синдром // Клин, медицина. 1997. - Т. 75.-№4.-С. 52-53.

20. Кушаковский М.С. Хроническая застойная сердечная недостаточность. Идиопатические миокардиопатии. — Спб.: ИКФ «Фолиант», 1998. 320 с.

21. Ланкин В.З, Тихазе А.К, Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. 2000. - Т. 40.-№7.-С. 48-60.

22. Липская Т.Ю. Физиологическая роль креатинкиназной системы: эволюция представлений // Биохимия. 2001. - Т. 66. - Вып. 2. - С. 149-166.

23. Литвицкий П.Ф, Сандриков В.А, Демуров Е.А. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда. — М.: Медицина, 1994. -320 с.

24. Локшина Л.А. Протеолитические ферменты в регуляции биологических процессов // Биоорг. химия. 1994. - Т. 20. - № 2. - С. 134-142.

25. Максимова Н.В, Петров В.В, Беспалова Ж.Д, Овчинников М.В, Арабид-зе Г.Г. Предсердный натрийуретический фактор регулирует эритроцитарный транспорт Са , обусловленный функционированием Са АТФазы // Кардиология. - 1994. - Т. 34. - № 7. - С. 63-68.

26. Малая Л.Т, Горб Ю.Г, Рачинский И.Д. Хроническая недостаточность кровообращения. Киев: Здоров'я, 1994. - 624 с.

27. Марков Х.М. Окись азота и окись углерода новый класс сигнальных молекул // Успехи физиол. наук. - 1996. - Т. 27. - № 4. - С. 30-43.

28. Мархасин B.C., Изаков В.Я., Шумаков В.И. Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда. СПб.: Наука, 1994. - 256 с.

29. Меерсон Ф.З. Данные о механизме и развитии компенсаторного процесса при экспериментальном пороке сердца // Арх. патологии. 1954. - Т. 16. - № 4. - С. 30-36.

30. Меерсон Ф.З. Миокард при гиперфункции, гипертрофии и недостаточности сердца. М.: Медицина, 1968. - 253 с.

31. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. М.: Медицина, 1973.-248 с.

32. Меерсон Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца. М.: Медицина, 1977. - 344 с.

33. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984. - 269 с.

34. Меерсон Ф.З, Малышев И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца. М.: Наука, 1993. - 159 с.

35. Моисеев С.В. Инфильтративные поражения миокарда. Рестриктивная кар-диомиопатия / Приложение к журналу «Клиническая фармакология и терапия». М.: Фарма Пресс, 1998. - 144 с.

36. Мотлох Н.Н. Рак: плата за эволюцию (наброски к эволюционной коцеп-ции канцерогенеза). М.: Прометей, 1991. - 106 с.

37. Мясников A.JT. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина, 1965.-286 с.

38. Насонов E.JI, Баранов А.А, Шилкина Н.П, Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. М.; и Ярославль, 1995.

39. Насонов E.JI, Карпов Ю.А, Алекберова З.С, Вильчинская М.Ю. Артериальная гипертония и антифосфолипидный синдром // Терапевт, арх. 1996. -Т. 68,-№2.-С. 37-40.

40. Непомнящих JI.M. Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов при нарушении синтеза белков // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-Т. 131.-№ 1.-С. 11-21.

41. Непомнящих JI.M., Лушникова E.JL, Непомнящих Г.И. Морфометрия и стереология гипертрофии миокарда. Новосибирск: Наука, 1986. - 177 с.

42. Непомнящих JI.M., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е., Непомнящих Г.И. Смерть, элиминация и регенерация кардиомиоцитов мыши после гипертермии. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. - Т. 130. - № 8. - С. 228-231.

43. Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Апоптоз кардиомиоцитов как крайнее проявление регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. — Т. 130. - № 9. - С. 336-341.

44. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995.-224 с.

45. Пасечник А.В., Гуртуева М.А., Дроздова Г.А., Фатхи Н.Ф., Майала К. Развитие гипертрофии левого желудочка в условиях «метаболического синдрома» // Вест. РУДН. Сер. «Медицина». - 2000. - № 2. - С.30-33.

46. Пасечник А.В., Дроздова Г.А., Демуров Е.А., Фатхи Н.Ф., Нираула Б. Ан-гиотензин II в механизмах прессорных реакций: эффекты ингибиторов АПФ // Вест. РУДН. Сер. «Медицина». - 1997. - № 2. - С. 85-88.

47. Пасечник А.В., Дроздова Г.А., Казаков В.А., Гвоздь Н.Г. Патофизиологический анализ медикаментозного контроля ренин-ангиотензиновой системы при гипертензии и сердечной недостаточности // Вест. РУДН. Сер. «Медицина». - 1997. - № 1. - С. 26-30.

48. Пауков B.C., Казанская Т.А., Фролов В.А. Методика количественного анализа некоторых компонентов электронограммы сократительного миокарда // Бюл. эксперим. биологии медицины. 1971. - Т. 98. - № 4. - С. 122-125.

49. Пауков B.C., Фролов В.А. Элементы теории патологии сердца. М.: Медицина, 1983.-311 с.

50. Петровский Б.В., Константинов Б.А., Нечаенко М.А. Первичные опухоли сердца. М.: Медицина, 1997. - 152 с.

51. Постнов Ю.В. К истокам первичной гипертензии: подход с позиции биоэнергетики // Кардиология. 1998. - Т. 38. - № 12. - С. 41-48.

52. Постнов Ю.В. К развитию мембранной концепции патогенеза первичной гипертензии (нарушенная функция митохондрий и энергетический дефицит) // Кардиология. 2000. - Т. 40. - № 10. - С. 4-12.

53. Постнов Ю.В., Бакеева Л.Е., Цыпленкова В.Г., Постнов А.Ю. Нарушение ультраструктуры митохондриального аппарата кардиомиоцитов крыс со спонтанной гипертензией (SHR) // Кардиология. 2000. - Т. 40. - № 1. - С. 55-63.

54. Программированная клеточная смерть / А.П. Новожилова, Н.Н. Плужников, B.C. Новиков; под ред. B.C. Новикова. Спб.: Наука, 1996. - 276 с.

55. Рамдавон П., Бахилов В.Л., Фролов В.А. Изменения центральной гемодинамики при медленно и остро развивающихся формах коарктации аорты у кроликов разных возрастных групп // Кардиология. 1994. - Т. 34. -№ 9. - С. 75-77.

56. Рамдавон П., Бахилов В.Л., Фролов В.А. Изменения митохондриального аппарата желудочков сердца при медленно и остро развивающихся формах коарктации аорты // Кардиология. 1994. - Т. 34. - № 9. - С.78-81.

57. Румянцев П.П. Кардиомиоциты в процессах репродукции, дифференци-ровки и регенерации. Л.: Медицина, 1982.-213 с.

58. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Программируемая клеточная смерть//Биохимия. 2000. - Т. 65.-Вып. 8.-С. 1029-1046.

59. Саркисов Д.С. Очерки по структурным основам гомеостаза. -М.Медицина, 1977. 268 с.

60. Саркисов Д.С. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М.: Медицина, 1987. - 315 с.

61. Саркисов Д.С., Арутюнов В.Д., Крымский Л.Д. Гипертрофия миокарда и ее обратимость. Л.: Медицина, 1966. - 151 с.

62. Саркисов Д.С., Втюрин Б.В. Электронно-микроскопический анализ повышения выносливости сердца. М.: Медицина, 1969. - 172 с.

63. Скворцов А.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Блокаторы рецепторов ан-гиотензина II (механизмы действия, первые клинические результаты) // Кардиология. 1998. - Т. 38. - № 4. - С. 36-50.

64. Скулачев В.П. Энергетика биологических мембран. М.: Наука, 1989. -565 с.

65. Скулачев В.П. Феноптоз: запрограммированная смерть организма // Биохимия. 1999.-Т. 64.-Вып. 12.-С. 1679-1688.

66. Сторожаков Г.И., Утешев Д.Б. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности // Серд. недостат. 2000. -Т. 1. - № 4. — С.

67. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 656 с.

68. Терещенко С.Н., Александрия Л.Г., Кузовников А.Е. Клинико-гемодинамическая эффективность триметазидина у больных, перенесших инфаркт миокарда с сердечной недостаточностью // Вестник РУДН. Сер. Медицина. - 2002. - № 2. - С. 19-24.

69. Физиология сердца / А.П. Пуговкин, В.И. Евлахов, JI.H. Шалковская; под ред. Б.И.Ткаченко. 2-е изд., перераб. и доп. - СПб.: Специальная литература,1996.-68 с.

70. Физиология и патофизиология сердца. В 2 т. / под ред. Н.Сперелакиса: Пер. с англ. М.: Медицина, 1990. - Т. 1. - 243 с. - Т. 2. - 266 с.

71. Фролов В.А., Деревянко В.М. О роли набухания митохондрий в энергетической эффективности интактной миокардиальной клетки (по данным электронной микроскопии) // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1975. - Т. 102. -№ 4. - С. 113-115.

72. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Казанская Т.А., Рамдавон П., Бахилов B.JI. Взаимоотношения левого и правого желудочков сердца при хронической и острой перегрузке левого желудочка в эксперименте // Вест. РУДН. Сер. «Медицина». - 1997. - № 1. - С. 5-26.

73. Фролов В.А., Дроздова Г.А., Мустяцу В.Ф. Влияние кальцийблокирую-щих препаратов на функцию и структуру миокарда интактных животных и при артериальной гипертензии // Вест. РУДН. Сер. «Медицина». - 2000. -№ 3. - С. 12-23.

74. Фролов В.А, Казанская Т.А, Дроздова Г.А, Билибин Д.П. Типовые реакции поврежденного сердца. М.: Изд. РАН, 1995. - 269 с.

75. Фролов В.А, Кобыляну Г.Н, Казанская Т.А, Пухлянко В.П. Механизмы повреждения миокарда на ранних стадиях формирования его гипертрофии // Сердечно-сосудистая система в клинике и эксперименте: Сб. науч. тр. М, 1984.-256 с.

76. Фролов В.А, Пухлянко В.П. Митохондрии кардиомиоцитов в норме и патологии. М.: Изд-во УДН, 1989. - 118 с.

77. Хехт А. Введение в экспериментальные основы современной патологии сердечной мышцы: Пер. с нем. М.: Медицина, 1975. - 504 с.

78. Хитров Н.К, Пауков B.C. Адаптация сердца к гипоксии. М.: Медицина, 1991.-240 с.

79. Чучалин А.Г. Закономерности обмена кальция у человека при различных патологических процессах. // Терапевт, арх. 1987. - № 1. - С. 121-127.

80. Швалев В.Н, Сосунов А.А, Гуски Г. Морфологические основы иннервации сердца. М.: Наука, 1992. - 368 с.

81. Явич М.П. О молекулярных механизмах компенсаторной гиперфункции сердца: Дис. . д-ра биол. наук. -М, 1983. 359 с.

82. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме // Патолог, физиология и эксперим. терапия. 1998. - Т. 42. - № 2. - С. 38-48.

83. Ярмоненко С.П, Коноплянников А.Г, Вайнсон А.А. Клиническая радиобиология. М.: Медицина, 1992. - 320 с.

84. Abdel-Salam О.М, El-Batran S. Pharmacological Investigation of Trimetazidine in Models of Inflammation, Pain and Gastric Injury in Rodents // Pharmacology. 2005. - Vol. 75. - № 3. - P. 122-132.

85. Adams J.W, Brown J.H. G-proteins in growth and apoptosis: lessons from the heart // Oncogene. 2001. - Vol. 20. - № 13. - P. 1626-1634.

86. Adams V, Gielen S, Hambrecht R, Schuler G. Apoptosis in skeletal muscle // Front. Biosci. 2001. - № 6. - P. 1 -11.

87. Albina J.E., Cui S., Mateo R.B. Nitric oxide-mediated apoptosis in murine peritoneal macrophages // J. Immunol. 1993. - Vol. 150. - Suppl. II. - P. 5080-5085.

88. Alien D.G., Lee J.A., Smith G.L. The effects of simulated ischemia on intracellular calcium and tension in isolated ferret ventricular muscle // J. Physiol. (Land). 1988. - S. 400. - P. 91P-92P.

89. Allen R.T., Hunter W.J. Ill, Agrawal D.K. Morphological and biochemical characterization and analysis of apoptosis // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. -1997. Vol. 37. - № 4. - P. 215-228.

90. Andela V.B., Altuwaijri S., Wood J., Rosier R.N. Inhibition of beta-oxidative respiration is a therapeutic window associated with the cancer chemo-preventive activity of PPARgamma agonists // FEBS Lett. 2005. - Vol. 579. - № 7. - P. 1765-1769.

91. Angelastro J.M., Moon N.Y., Liu D.X., Yang A.S., Greene L.A., Franke T.F. Characterization of a novel isoform of caspase-9 that inhibits apoptosis // J. Biol. Chem.-2001.-Vol. 276.-№ 15.-P. 12190-12200.

92. Anversa P., Olivetti G., Leri A., Liu Y., Kajstura J. Myocyte cell death and ventricular remodeling // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1997. - Vol. 6. - № 2. -P. 169-176.

93. Araki S., Shimada Y., Kaji K. Apoptosis of vascular endothelial cells by fibroblast growth factor deprivation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990. -Vol. 168. - № 8. - P. 1194-1200.

94. Baghelai K., Graham L.J., Wechsler A.S., Jakoi E.R. Phenylephrine induces delayed cardioprotection against necrosis without amelioration of stunning // Ann. Thorac. Surg. 1999. - Vol. 68. - № 4. - P. 1219-1224.

95. Balligand J.L., Cannon P.J. Nitric oxide synthases and cardiac muscle. Autocrine and paracrine influences // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. -Vol. 17. -№ 10.-P. 1846-1858.

96. Beckerman K.P., Rogers H.W., Corbett J.A. Release of nitric oxide during the T-cell-independent pathway of macrophage activation // J. Immunnol. 1993.- Vol. 150. № 3. - P. 888-895.

97. Belardinelli R., Purcaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in is-chaemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. 2001. - Vol. 22. - P. 2164-2170.

98. Benjamin I.J., McMillan D.R. Stress (heat shock) proteins: molecular chap-erones in cardiovascular biology and disease // Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - № 2. -P. 117-132.

99. Bergman G., Atkinson L., Metcalfe J., Jackson J., Jewitt D.E. Beneficial effect of enhanced myocardial carbohydrate utilisation after oxfenicine (L-hydroxyphenylglycine) in angina pectoris // Eur. Heart J. 1980. - Is. 1. - P. 247253.

100. Birks E.J., Yacoub M.H., Burton P.S., Owen V., Pomerance A., O'Halloran A., Banner N.R., Khaghani A., Latif N. Activation of apoptotic and inflammatory pathways in dysfunctional donor hearts // Transplantation. 2000. - Vol. 70. - № 10.-P. 1498-1506.

101. Blankenberg F.G., Strauss H.W. Will imaging of apoptosis play a role in clinical care? A tale of mice and men // Apoptosis. 2001. - Vol. 6. - Pt. 1. - № 2. -P. 117-123.

102. Boucher F.R., Schatz C.J., Guez D.M., de Leiris J.G. Beneficial effect of in-dapamide in experimental myocardial ischaemia // Am. J. Hypertens. 1992. -Vol. 5.-P. 22-25.

103. Bolli R. Oxygen-derived free radicals and myocardial reperfusion injury: an overview // Cardiovasc. Drug Ther. 1991. - Vol. 5. - P. 249-268.

104. Bolli R, Zhu W.X, Thornby J.I, O'Neill P.G, Roberts R. Time-course and determinants of recovery of function after reversible ischaemia in conscious dogs // Am. J. Physiol. 1988. - Vol. 254. - P. H102-H114.

105. Braunwald E, Kloner R.A. The stunned myocardium: prolonged, postis-chaemic ventricular dysfunction // Circulation. 1982. - Vol. 66. - P. 1146-1149.

106. Bristow M.R. Tumor necrosis factor and cardiomyopathy // Circulation. -1999.-Vol. 97.-№5.-P. 1340-1341.

107. Brown G.C, Borutaite V. Nitric oxide, cytochrome с and mitochondria // Biochem. Soc. Symp. 1999. - Vol. 66. - P. 17-25.

108. Budingen T. Uber die Moglichkeit einer Ernahrungsbehandlung des Herzmuskels durch Einbringen von Traubenzuckerlosunger in den grober Kreislauf // Dt. Arch. Klin. Med. 1914. - Bd. 114. - S. 534-579.

109. Burges R.A, Gardiner D.G, Higgins A.J. Protection of the ischaemic dog heart by oxfenicine // Life Sci. 1981. - Vol. 29. - P. 1847-1853.

110. Camici P, Ferrannini E, Opie L.H. Myocardial metabolism in ischemic heart disease. Basic principles and application to imaging by positron emission tomography // Prog. Cardiovasc. Dis. 1989. - Vol. 32. - P. 217-238.

111. Chelli B, Falleni A, Salvetti F, Gremigni V, Lucacchini A, Martini C. Peripheral-type benzodiazepine receptor ligands: mitochondrial permeability transition induction in rat cardiac tissue // Biochem. Pharmacol. 2001. - Vol. 61. - № 6.-P. 695-705.

112. Chen Z, Chua C.C, Ho Y.S, Hamdy R.C, Chua B.H. Overexpression of Bcl-2 attenuates apoptosis and protects against myocardial I/R injury in transgenicmice // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280. - № 5. - P. H2313-2320.

113. Chinetti G., Fruchart J.C., Staels B. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid metabolism and inflammation // Inflamm. Res. 2000. -Vol. 49. - № 10. - P. 497-505.

114. Chinnaiyan A.M. The apoptosome: heart and soul of the cell death machine //Neoplasia. 1999.-Vol. 1 -№ l.-P. 5-15.

115. Colucci W.S. Apoptosis in the heart // New Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335.-№7.-P. 1224-1226.

116. Corr P.B., Gross R.W., Sobel B.E. Arrhythmogenic amphiphilic lipids and the myocardial cell membrane. Editorial // J. Mol. Cell Cardiol. 1982. - Vol. 14. -P. 619-626.

117. Corretti M.C., Koretsune Y., Kusuoka H., Chacko V.P., Zweier J.L., Marban E. Glycolytic inhibition and calcium overload as consequences of exogeneously generated free radicals in rabbit hearts // J. Clin. Invest. 1991. - Vol. 88. - P. 1014-1025.

118. Davies M.J. Apoptosis in cardiovascular disease // Heart. 1997. - Vol. 77. - № 6. - P. 498-501.

119. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng H., Singal P.K., Kirshbaum L.A. Caspase activation and mitochondrial cytochrome С release during hypoxia-mediated apoptosis of adult ventricular myocytes // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. -Vol. 32. -№ l.-P. 53-63.

120. Dennis S.C., Gevers W., Opie L.H. Protons in ischemia: where do they come from, where do they go? // J. Mol. Cell Cardiol. 1991. - Vol. 23. - P. 1077-1086.

121. Devaux В., Scholz D., Hirche A., Klovekorn W.P., Schaper J. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure // Eur. Heart J. 1997. - Vol. 18. - Is. 3. - P. 470-479.

122. Diez A.A., Lopez В., Gonzalez A., Ardanaz N.A., Fortuno M. Myocardial response to biomechanical stress // Rev. Esp. Cardiol. 2001. - Vol. 54. — № 4. -P. 507-515.

123. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. 2005. - Vol. 91. - Is. 2. - P. 161165.

124. Dong C., Granville D.J., Tuffiiel C.E., Kenyon J., English D., Wilson J.E., McManus B.M. Bax and apoptosis in acute and chronic rejection of rat cardiac allografts // Lab. Invest. 1999. - Vol. 79. - № 12. - P. 1643-1653.

125. Dzau V.J., Horiucbi M. Differential expression of angiotensin receptor subtypes in the myocardium: a hypothesis // Europ. Heart. J. 1996. - Vol. 17. -Suppl. 2.-P. 978-980.

126. Esterbauer H., Wang G., Puhl H. Lipid peroxidation and its role in atherosclerosis // Br. Med. Bull. 1993. - Vol. 49. - № 5. - P. 566-576.

127. Evan G.I., Littlewood T. Role c-myc in cell growth // Curr. Opin. Gouct. Dev. 1993.-Vol. 3.-№ l.-P. 44-49.

128. Evan G.I., Wyllie A.H., Gilbert C.S. Induction of apoptosis in fibroblasts c-myc protein // Cell. 1992. - Vol. 69. - № 3. - P. 119-128.

129. Fath-Ordoubadi F., Beatt К J. Glucose-insulin-potassium therapy for treatment of acute myocardial infarction. An overview of randomised placebo-controlled trials // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1152-1156.

130. Fauvel H, Marchetti P, Chopin C, Formstecher P, Neviere R. Differential effects of caspase inhibitors on endotoxin-induced myocardial dysfunction and heart apoptosis // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280. - № 4. -P. H1608-H1614.

131. Ferrari R, Alfieri O, Currello S. Occurrence of oxidative stress during reperfusion of the human heart // Circulation. 1990a. - Vol. 81. - P. 201-211.

132. Ferrari R, Ceconi C, Curello S. Intracellular effects of myocardial ischae-mia and reperfusion: role of calcium and oxygen // Eur. Heart J. 1986. - № 7. -P. 3-12.

133. Ferrari R, Currello S, Cargnoni A. Metabolic changes during postischaemic reperfusion // J. Moll. Cell Cardiol. 1988. - Vol. 20. - P. 119-133.

134. Ferrari R, La Canna G., Glubbini R, Alfieri O, Vision O. Hibernating myocardium in patients with coronary artery disease: identification and clinical importance // Cardiovasc. Drugs Ther. 1992. - Vol. 6. - P. 287-293.

135. Ferrari R, Raddino R, Di Lisa F, Ceconi C, Curello S, Albertini A. Effects of temperature on myocardial calcium homeostasis and mitochondrial function during ischaemia and reperfusion // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990b. -Vol. 99.-P. 919-928.

136. Fishbein M.E, Maclean D, Maroko P.R. The histopathologic evolution of myocardial infarction // Chest. 1978. - Vol. 73. - P. 843-849.

137. Fisher S.A, Langille B.L, Srivastava D. Apoptosis during cardiovascular development // Circ. Res. 2000. - Vol. 87. - № 10. - P. 856-864.

138. Folmes C.D, Clanachan A.S, Lopaschuk G.D. Fatty acid oxidation inhibitors in the management of chronic complications of atherosclerosis // Curr. Athero-scler. Rep. 2005. - Vol. 7. - № 1. - p. 63-70.

139. Fralix T.A, Steenbergen C, Murphy E, London R.E. Metabolic substrates can alter postischaemic recovery in preconditioned ischaemic heart // Am. J. Physiol. 1992. - S. 263. - P. C17-C23.

140. Geng Y.J, Ubby P. Evidence for apoptosis in advanced human atheroma. Colocalization with interleukin-Ip-converting enzyme // Am. J. Pathol. 1995. -Vol. 147.-№2.-P. 251-266.

141. Gerber H.P, Hillan K.J, Ryan A.M., Kowalski J, Keller G.A, Rangell L, Wright B.D, Radtke F, Aguet M, Ferrara N. VEGF is required for growth and survival in neonatal mice // Development. 1999. - Vol. 126. - № 6. - P. 11491159.

142. Glticksmann A. Cell deaths in normal vertebrate ontogeny // Biol. Rev. -1951.-V. 26.-P. 59-76.

143. Gottlieb R.A., Burleson K.O., Kjoner R.A. Reperfusion injury induces apoptosis in rabbit cardiomyocytes // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - № 10. - P. 1621-1628.

144. Goulston A. The beneficial effect of ingestion of cane sugar in certain forms of heart disease //Brit. J. Med. 1911.-№ l.-P. 615.

145. Grynberg A. Effectors of fatty acid oxidation reduction: promising new anti-ischemic agents // Curr. Pharm. Des. 2005. - Vol. 11. - № 4. - P. 489-509.

146. Guo X., Guo Z.G. Angiotensin II-induced apoptosis in cultured adult rat ventricular myocytes // Sheng Li Xue Bao. 1998. - Vol. 50. - № 4. - P. 416-422.

147. Gupta R., Sawhney J.P., Narain V.S. Treatment of stable angina pectoris with trimetazidine modified release in Indian primary-care practice // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. - Vol. 5. - № 5. - P. 325-329.

148. Halestrap A.P. The mitochondrial permeability transition: its molecular mechanism and role in reperfusion injury // Biochem. Soc. Symp. 1999. - Vol. 66.-P. 181-203.

149. Han D.K.M., Haudenschild C.C., Hong U.K. Evidence for apoptosis in human atherogenesis and in a rat vascular injury model // Am. J. Pathol. 1995. -Vol. 147. - № 2. - P. 267-277.

150. Harpey C., Clauser P., Labrid C., Freyria J.L., Fairier J.P. Trimetazidine: a cellular antiischaemic agent // Cardiovasc. Drug Rev. 1988. - Vol. 6. - P. 292312.

151. Hartwig A. Role of magnesium in genomic stability // Mutat. Res. 2001. -Vol. 475.-Pt. 1. - № 2. - P. 113-121.

152. Haunstetter A., Izumo S. Apoptosis: basic mechanisms and implications for cardiovascular disease // Circ. Res. -1998. Vol. 82. - № 11. - P. 1111-1129.

153. Hearse D.J. Ischaemia, reperfusion and the determinants of tissue injury // Cardiovasc. Drugs Ther. 1990. - Vol. 4. - P. 767-776.

154. Hearse D.J. Critical distinction in the modification of myocardial cell injury // Calcium antagonists and cardiovascular disease: Ed. Opie L.H. New York: Raven Press, 1984.-P. 129-135.

155. Hearse D.J. Reperfusion of ischemic myocardium // J. Mol. Cell Cardiol. -1977.-Vol. 9.-P. 607-614.

156. Hegyi L., Hardwick S.J., Siow R.C., Skepper J.N. Macrophage death and the role of apoptosis in human atherosclerosis // J. Hematother. Stem. Cell. Res. -2001.-Vol. 10. № l.-P. 27-42.

157. Herskowitz A., Choi G., Ansari A.A. Cytokines mRNA expression in postischemic reperfusion myocardium // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 146. - № 2. -P. 419-428.

158. Hickman J.A. Apoptosis induced by anticancer drugs // Cancer Metastasis Rev. 1992. - Suppl. II. - P. 121-139.

159. Higgins A. J., Morville M., Burges R.A., Blackburn К J. Mechanism of action of oxfenicine on muscle metabolism // Biochem. Biophys. Res. Comm. -1981.-Vol. 100.-P. 291-296.

160. Higgins A.J., Morville M., Burges R.A., Gardiner D.G., Page M.G., Blackburn К.J. Oxfenicine diverts rat muscle metabolism from fatty acid to carbohydrate oxidation and protects the ischemia rat heart // Life Sci. 1980. - Vol. 27. - P. 963-970.

161. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes failure subsequent to myocardial infarction in rats // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 148. - № 1. -P. 291-300.

162. Ino Т., Nishimoto K., Okubo M., Akimoto K., Yabuta K., Kawai S., Okada R., Sueyoshi N. Apoptosis as a possible cause of wall thinning in end-stage hypertrophic cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol. 79. - № 8. - P. 11371141.

163. James T.N. Normal and abnormal consequences of apoptosis in the human heart: from postnatal morphogenesis to paroxismal arrythmias // Circulation. -1994. Vol. 90. - № 3. - P. 556-573.

164. Jennings R.B., Reimer K.A. Factors, involved in salvaging ischaemic myocardium. Effects of reperfusion of arterial blood // Circulation. 1983. - Vol. 68. -Suppl. I. - P. 125-136.

165. Jeremias I., Kupatt C., Martin-Villalba A., Habazettl H., Schenkel J.,Boekstegers P., Debatin K.M. Involvement of CD95/Apol/Fas in cell death after myocardial ischemia // Circulation. 2000. - Vol. 102. - № 8. - P. 915-920.

166. Jeremy R.W., Koretsune Y., Marban E., Becker L.C. Relation between glycolysis and calcium homeostasis in post-ischemic myocardium // Circ. Research. -1992. Vol. 70. - P. 1180-1190.

167. Kam P.C, Ferch N.I. Apoptosis: mechanisms and clinical implications // Anaesthesia. 2000. - Vol. 55. -№ 11.-P. 1081-1093.

168. Kang Y.J. Molecular and cellular mechanisms of cardiotoxicity // Environ. Health Perspect.-2001.-Vol. 109.-Suppl. l.-P. 27-34.

169. Kannan K, Jain S.K. Oxidative stress and apoptosis // Pathophysiology. -2000. Vol. 7. - № 3. - P. 153-163.

170. Kara A.F, Demiryurek S, Celik A, Tarakcioglu M, Demiryurek A.T. Effects of trimetazidine on myocardial preconditioning in anesthetized rats // Eur. J. Pharmacol. 2004. - V. 503. - Is. 1-3. - P. 135-145.

171. Katz A.M. The cardiomyopathy of overload: an unnatural growth response // Eur. Heart J. 1995. - Vol. 16. - Suppl. О. - P. 110-114.

172. Katz A.M., Messineo F.C. Lipid membrane interaction in the pathogenesis of ischaemic damage in myocardium // Circ. Research. 1983. - Vol. 48. - P. 120.

173. Kerr J.F.R, Wyllie A.H, Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - № 4. - P. 239-257.

174. Kerr N.C, Wright E.G., Plumb M.A. p53-dependent X-ray-induced modulation of cytokine mRNA levels in vivo // J. Pathol. 1998. - Vol. 186. - № 1. - P. 24-30.

175. Kim M, Kukin M. New advances in the pharmacological management of chronic heart failure // Expert. Opin. Pharmacother. 2000. -Vol. 1. - № 2. - P. 261-269.

176. Kitada S., Krajewski S., Miyashita Т., Krajewska M., Reed J.C. Gamma-radiation induces upregulation of Bax protein and apoptosis in radiosensitive cells in vivo//Oncogene.- 1996.-Vol. 12.-№ l.-P. 187-192.

177. Kirshenbaum L.A. Regulators of apoptosis in the heart: a matter of life and death // Can. J. Cardiol. 1998. - Vol. 14. - № 3. - P. 457-460.

178. Koretsune Y., Marban E. Mechanism of ischaemic contracture in ferretthearts: relative roles of Ca ., elevation and ATP depletion // Am. J. Physiol. -1990.-S. 258.-P. H9-H16.

179. Krause S.M., Jacobus W.E., Becker L.C. Alteration in cardiac sarcoplasmic reticulum calcium transport in the post-ischaemic «stunned» myocardium // Circ. Research. 1989. - Vol. 65. - P. 526-530.

180. Kretzner L., Blackwood E., Eisenman R. Мус and Max possess distinct transcriptional activities // Nature. 1992. - Vol. 359. - № 3. - P. 426-429.

181. Krijnen P.A.J., Nijmeijer R., Meijer C.J.L.M., Visser C.A., Hack C.E., Nies-sen H.W.M. Apoptosis in myocardial ischaemia and infarction // J. Clin. Pathol., -2002.-Vol. 55. -№ 11.-P. 801-811.

182. Kruidering M., Evan G.I. Caspase-8 in apoptosis: the beginning of "the end"? // IUBMB Life. 2000. - Vol. 50. - № 2. - P. 85-90.

183. Kumar D., Kirshenbaum L.A., Li Т., Danelisen I., Singal P.K. Apoptosis in isolated adult cardiomyocytes exposed to adriamycin // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1999.-Vol. 874.-P. 156-168.

184. Kumar D, Kirshenbaum L.A, Li T, Danelisen I, Singal P.K. Apoptosis in adriamycin cardiomyopathy and its modulation by probucol // Antioxid. Redox. Signal.-2001.-Vol. 3.-№ l.-P. 135-145.

185. Di Lisa F, Ziegler M. Pathophysiological relevance of mitochondria in NAD + metabolism // FEBS Lett. 2001. - Vol. 492. - Pt. 1. - № 2. - P. 4-8.

186. Listenberger L.L, Ory D.S, Schaffer J.E. Palmitate-induced apoptosis can occur through a ceramide-independent pathway // J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276.-№ 18.-P. 14890-14895.

187. Loesser K.E, Kukreja R.C, Kazzima S.Y, Jesse R.L, Hess M.L. Oxidative damage to the myocardium: a fundamental mechanism of myocardial injury // Car-dioscience. 1991. - Vol. 2. - P. 199-216.

188. Lopaschuk G.D. Glutamate transport in the heart: lessons learned from the brain // J. Mol. Cell Cardiol. 2004. - Vol. 37. - Is. 1. - P. 5-6.

189. Lorenz H.M, Herrmann M, Winkler T, Gaipl U, Kalden J.R. Role of apoptosis in autoimmunity // Apoptosis. 2000. - Vol. 5. - № 5. - P. 443-449.

190. Lu C, Dabrowsky P, Fragasso G, Chierchia S. Effects of trimetazidine on ischaemic left ventricular dysfunction in patients with coronary artery disease // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82. - P. 898-901.

191. MacLellan W.R, Schneider M.D. Death by design. Programmed cell death in cardiovascular biology and disease // Circ. Res. 1997. - Vol. 81. - № 2. - P. 137-144.

192. Malhotra R, Brosius F.C. III. Glucose uptake and glycolises reduce hy-poxia-induced apoptosis in cultured neonatal rat cardiac myocytes // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - № 15. - P. 12567-12575.

193. Manning A.S., Coltart D.J., Hearse D.J. Ischemia and reperfusion -induced arrhythmias in the rat. Effects of xanthine oxidase inhibition with allopurinol // Circ. Research. 1984. - Vol. 55. -P. 545-548.

194. Manning A.S., Hearse D.J. Reperfusion-induced arrhythmias: mechanisms and prevention // J. Moll. Cell. Cardiol. 1984. - Vol. 16. - P. 497-518.

195. Marban E., Koretsune Y., Coretti M. Calcium and its role in myocardial cell injury during ischaemia and reperfusion // Circulation. 1989. - Vol. 80. - Suppl. IV.-P. IV17-IV22.

196. Marks A.R. Intracellular calcium-release channels: regulators of cell life and death // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 272. - Pt. 2. - № 2. - P. H597-H605.

197. Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review // Curr. Med. Res. Op. 2003. - Vol. 19. - P. 661-672.

198. Massaeri H., Pierce G.N. Involvement of lipoprotein, free radicals and calcium in cardiovascular disease process // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 29. - № 5. - P.597-603.

199. Masumoto J., Taniguchi S., Nakayama K., Ayukawa K., Sagara J. Murine ortholog of ASC, a CARD-containing protein, self-associates and exhibits restricted distribution in developing mouse embryos // Exp. Cell. Res. 2001. - Vol. 262.-№2.-P. 128-133.

200. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 274. - Pt. 2. - № 3. - P. R577-R595.

201. Mockridge J.W., Benton E.C., Andreeva L.V., Latchman D.S., Marber M.S., Heads R.J. IGF-1 regulates cardiac fibroblast apoptosis induced by osmotic stress // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. - Vol. 273. - № 1. - P. 322-327.

202. Moens A.L., Claeys M.J., Timmermans J.P., Vrints C.J. Myocardial ische-mia/reperfusion-injury: a clinical view on a complex pathophysiological process // Int. J. Cardiol. 2005. - Vol. 100. - № 2. - P. 179-190.

203. Moeslinger Т., Spieckermann P.G. Urea-induced inducible nitric oxide synthase inhibition and macrophage proliferation // Kidney Int. 2001. - Vol. 59. -Suppl. 78.-P. 2-8.

204. Morgan C.J., Jacques C., Savagner F., Tourmen Y., Mirebeau D.P., Malth-iery Y.,Reynier P. A conserved N-terminal sequence targets human DAP3 to mitochondria // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. - Vol. 280. - № 1. - P. 177181.

205. Muller WA. Leukocyte-endothelial-cell interactions in leukocyte transmigration and the inflammatory response // Trends Immunol. 2003 Jun;24(6):327-34.

206. Mustapha S., Kirshner A., De Moissac D., Kirshenbaum L.A. A direct requirement of nuclear factor-kappa В for suppression of apoptosis in ventricular myocytes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279. - Suppl. 3. -P. 939-945.

207. Nagata S. Apoptosis mediated by the Fas system // Prog. Mol. Subcell. Biol. 1996.-Vol. 16.-№2.-P. 87-103.

208. Nakamura Т., Ueda Y., Juan Y., Katsuda S., Takahashi H., Koh E. Fas-mediated apoptosis in adriamycin-induced cardiomyopathy in rats: In vivo study // Circulation. 2000. - Vol. 102. - № 5. - P. 572-578.

209. Narula J., Kharbanda S., Khaw B.A. Apoptosis and the heart // Chest. -1997. Vol. 112. - № 5. - P. 1358-1362.

210. Nayler W.G. Calcium antagonists and the ischaemic myocardium // Intern. J. Cardiol. 1987. - Vol. 15. - P. 267-285.

211. Nayler W.G, Panagiotopoulos S, Elz J.S, Daly M.J. Calcium mediated damage during post-ischaemic reperfusion // J. Moll. Cell. Cardiol. 1988. - Vol. 20.-Suppl. II.-P. 41-54.

212. Nayler W.G, Poole-Wilson P.A, Williams A. Hypoxia and calcium // J. Mol. Cell. Cardiol. 1979. - Vol. 11. - P. 683-706.

213. Neviere R, Fauvel H, Chopin C, Formstecher P, Marchetti P. Caspase inhibition prevents cardiac dysfunction and heart apoptosis in a rat model of sepsis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 163. - № 1. - P. 218-225.

214. Nogueira J.B. Hypertensive cardiomyopathy. From arterial hypertension to congestive heart failure // Rev. Port. Cardiol. 1999. - Vol. 18. - № 6. - P. 635646.

215. Oliver M.F, Opie L.H. Effects of glucose and fatty acids on myocardial is-chaemia and arrhythmias // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 155-158.

216. Olivetti G, Abbi R, Quaini F. Apoptosis in failing human heart // New Engl. J. Med.- 1997.-Vol. 336.-№ 11.-P. 1131-1141.

217. O'Meara E, McMurray J.J. Myocardial metabolic manipulation: a new therapeutic approach in heart failure? // Heart. 2005. - Vol. 91. - Is. 2. - P. 131132.

218. Opie L.H. Cardiac metabolism-emergence, decline and resurgence. Part I // Cardiovasc. Research. 1992. - Vol. 26. - P. 721-733.

219. Opie L.H. The Heart. Physiology and Metabolism // The Heart. 2nd edn. -New York: Raven Press, 1991. P. 20-37.

220. Opie L.H. Reperfusion injury and its pharmacological modification // Circulation. 1989. - Vol. 80. - P. 1049-1062.

221. Opie L.H. Hypothesis. Glycolytic rates control cell viability in ischemia // J. Appl. Cardiol. 1988. - Vol. 3. - P. 407-414.

222. Opie L.H, Owen P. Effect of glucose-insulin-potassium infusions on arteriovenous differences of glucose and of free fatty acids and on tissue metabolicchanges in dogs with developing myocardial infarction // Am. J. Card. 1976. -Vol. 38.-P. 310-321.

223. Opie L.H., Sack M.N. Enhanced angiotensin II activity in heart failure: re-evaluation of the counter regulatory hypothesis of receptor subtypes // Circ. Res. -2001.-Vol. 88.-№7.-P. 654-658.

224. Oral N., Kapadia S., Nakano M. Tumor necrosis factor alfa and falling human heart // Clin. Cardiol. 1995. - Vol. 18. - Suppl. IV. - P. 20-27.

225. Owen P., Dennis S., Opie L.H. Glucose flux rate regulates onset of ischemic contracture in globally under perfused rat hearts // Circ. Research. 1990. - Vol. 66. - P. 344—354.

226. Parkes J.L., Cardell R.R., Hubbard F.C. Cultured human atherosclerotic plague smooth muscle cells retain transforming potential and display enhanced expression of the myc protooncogene // Am. J. Pathol. 1991. - Vol. 138. - № 6. -P. 765-775.

227. Peng Т., Sadusky Т., Li Y., Coulton G.R., Zhang H., Archard L.C. Altered expression of Bag-1 in Coxsackievirus B3 infected mouse heart // Cardiovasc. Res. -2001.-Vol. 50.-№ l.-P. 46-55.

228. Pergola V., Di Salvo G., Martiniello A.R., Irace L., Tedesco M.A., Scialdone A., Iacono A. The role of the tumor necrosis factor alpha in the development of the congestive heart failure // Minerva Cardioangiol. 2000. - Vol. 48. -№ 12.-P. 475-484.

229. Phaneuf S., Leeuwenburgh C. Apoptosis and exercise // Med. Sci. Sports. Exerc. 2001. - Vol.33. - № 3. - P. 393-396.

230. Pierzchalski P., Reiss K., Cheng W., Cirielli C., Kajstura J., Nitahara J.A., Rizk M., Capogrossi M.C., Anversa P. p53 induces myocyte apoptosis via the activation of the renin-angiotensin system // Exp. Cell. Res. 1997. - Vol. 234. -№ l.-P. 57-65.

231. Poole-Wilson P.A. The nature of myocardial damage following reoxygena-tion // Ischaemic myocardium: Ed. Parrat J.R. New York: Raven Press, 1985. -P. 18-33.

232. Poole-Wilson P.A., Harding D.P., Bourdillon P.D.V., Tones M.A. Calcium out of control // J. Moll. Cell Cardiol. 1984. - Vol. 16. - P. 175-187.

233. Powers S.K., Locke M., Demirel H.A. Exercise, heat shock proteins, and myocardial protection from I-R injury // Med. Sci. Sports Exerc. 2001. - Vol. 33. -№3.-P. 386-392.

234. Przyklenk K., Whittaker P., Kloner R.A. In vivo infusion of oxygen free radical substrates causes myocardial systolic, but not diastolic dysfunction // Am. Heart J. 1990. - Vol. 119. - P. 807-815.

235. Pulkki К J. Cytokines and cardiomyocyte death // Ann. Med. 1997. - Vol. 29.-№4.-P. 339-343.

236. Rabkin S.W., Kong J.Y. Nitroprusside induces cardiomyocyte death: interaction with hydrogen peroxide // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - Vol. 279. - № 6. - P. 3089-3100.

237. Rahimtoola S.H. The hibernating myocardium // Am. Heart J. 1989. - Vol. 117.-P. 211-220.

238. Rahimtoola S.H. A perspective on the three large multicenter randomized clinical trials of coronary bypass surgery for chronic stable angina // Circulation. -1985. Vol. 72. - Suppl. V. - P. V123-V135.

239. Randle P.J., Garland P.B., Hales C.N., Newsholme E.A. The glucose fatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus // Lancet. - 1963. - № 1. - P. 785-789.

240. Reed J.C. Mechanisms of apoptosis // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157. -№5.-P. 1415-1430.

241. Reed V.C, Hardwick S J, Mitchinson M.S. Fragmentation of DNA in P388 D1 macrophages exposed to oxidised low-density lipoproteins // FEBS Lett. -1993. Vol. 332. - № 4. - P. 218-220.

242. Roberg K. Relocalization of cathepsin D and cytochrome с early in apoptosis revealed by immunoelectron microscopy // Lab. Invest. 2001. - Vol. 81. -№2.-P. 149-158.

243. Rogers W.J, Stanley A.W, Breinig J.B. Reduction of hospital mortality rate of acute myocardial infarction with glucose-insulin-potassium infusion // Am. Heart J. 1976. - Vol. 92. -P. 441-454.

244. Rowe M.J., Dolder M.A., Kirby В .J., Oliver M.F. Effect of a nicotinic-acid analogue on raised plasma-free-fatty-acids after acute myocardial infarction // Lancet. 1973. -№ 2. - P. 814-818.

245. Rowe M.J., Neilson J.M.M., Oliver M.F. Control of ventricular arrhythmias during myocardial infarction by antilipolytic treatment using a nicotinic-acid analogue // Lancet. 1975. - № 1. - P. 295-300.

246. Roy S. Caspases at the heart of the apoptotic cell death pathway // Chem. Res. Toxicol. 2000. - Vol. 13.-№ 10.-P. 961-962.

247. Ruiz-Meana M. Trimetazidine, Oxidative Stress, and Cell Injury During Myocardial Reperfusion // Rev. Esp. Cardiol. 2005. - Vol. 58. - № 8. - P. 895897.

248. Runge M.S., Stouffer G.A., Sheahan R.G., Yamamoto S., Tsyplenkova V.G., James T.N. Morphological patterns of death by myocytes in arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Am. J. Med. Sci. 2000. - Vol. 320. - № 5. - P. 310319.

249. Russell D.C., Oliver M.F. Effect of antilipolytic therapy on ST segment elevation during myocardial ischaemia in man / British Heart J. 1978. - Vol. 40. -P.l 17-123.

250. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. Mitochondrial abnormalities in myocardium of dogs with chronic heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. 1992. -Vol. 24. - № 9. - P. 1333-1347.

251. Saeedi R., Grist M., Wambolt R.B., Bescond-Jacquet A., Lucien A., Allard M.F. Trimetazidine normalizes postischemic function of hypertrophied rat hearts // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. - Vol. 314. - № 1. - P. 446-454.

252. Salvi S. Protecting the myocardium from ischemic injury : a critical role for alpha( 1 )-adrenoreceptors? // Chest. 2001. - Vol. 119. - № 4. - P. 1242-1249.

253. Sasaki H., Galang N., Maulik N. Redox regulation of NF-kappaB and AP-1 in ischemic reperfused heart // Antioxid. Redox. Signal. 1999. - Vol. 1. - № 3. -P. 317-324.

254. Scholl F.A., McLoughlin P., Ehler E., de Giovanni C., Schafer B.W. DRAL is a p53-responsive gene whose four and a half LIM domain protein product induces apoptosis // J. Cell. Biol. 2000. - Vol. 151. - № 3. -P. 495-506.

255. Seeker L.C., Ambrosia G. Myocardial consequences of reperfusion // Prog. Cardiovasc. Dis. 1987. - Vol. 30. - P. 23-44.

256. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. Abnormalities of contractile structures in viable myocytes of the failing // J. Mol. Cell. Cardiol. 1994. - Vol. 43. - Suppl. l.-P. 287-297.

257. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 148. -№ l.-P. 41-49.

258. Shen A.C., Jennings R.B. Kinetics of calcium accumulation in acute myocardial injury // Am. J. Pathol. 1972. - Vol. 67. - P. 441-449.

259. Shindo Т., Ikeda U.3 Ohkawa F. Nitric oxide synthesis in cardiac myocytes and fibroblast by inflammatory cytokines // Cardiovasc. Res. 1995. - Vol. 29. -№6.-P. 813-818.

260. Siezak J., Tribuiova N., Pristacova J. Hydrogen peroxide changes in ischemic and reperfused heart. Cytochemistry and biochemical and X-ray micro analysis // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 147. - № 3. - P. 772-781.

261. Singh D, Chopra K. Effect of trimetazidine on renal ischemia/reperfusion injury in rats // Pharmacol. Res. 2004. - Vol. 50. - Is. 6. - P. 623-629.

262. Sodi-Pallares D., Bisteni A., Medrano G.A., Testelli M.R., DeMicheli A. The polarizing treatment of acute myocardial infarction // Dis. Chest. 1963. -Vol. 43.-P. 424-432.

263. Sodi-Pallares D., Testelli M.R., Fishleder B.L. Effects of an intravenous infusion of a potassium-glucose-insulin solution on the electrocardiographic signs of myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1962. - Vol. 9. - P. 166-181.

264. Stanley W.C. Partial inhibition of cardiac fatty acid oxidation for the treatment of chronic stable angina // Expert Opin. Invest. Drugs. 2002. - Is. 11. - P. 1-15.

265. Stanley W.C., Hall J.L., Stone C.K., Hacker T.A. Acute myocardial ischemia causes a transmural gradient in glucose extraction, but not glucose uptake // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 262. - P. H91-H96.

266. Steg P.G., Laperche Т., Karila-Cohen D. Value of trimetazidine as adjuvant therapy for primary PTCA at the acute stage of myocardial infarction // Eur. Heart J. 1999. - Suppl. O. - P. 019-023.

267. Steenbergen C., Murphy E., Levy L., London R.E. Elevation in cytosolic free calcium concetration early in myocardial ischaemia in perfused rat heart // Circ. Res. 1987. - Vol. 60. - P. 700-707.

268. Takahashi K. Adrenomedullin from a pheochromocytoma to the eye: implications of the adrenomedullin research for endocrinology in the 21st century // To-hoku J. Exp. Med. 2001. - Vol. 193. - № 2. - P. 79-114.

269. Takahashi K., Ohyabu Y., Schaffer S.W., Azuma J. Cellular characterization of an in-vitro cell culture model of seal-induced cardiac ischaemia // J. Pharm. Pharmacol. 2001. - Vol. 53. - № 3. - P. 379-386.

270. Tanaka U., Ito H., Adachi S. Hypoxia induces with enhances expression of Fas antigen messenger RNA in cultured neonatal rat cardiomyocytes // Circul. Res.- 1994. Vol. 75. - № 3. - P. 426-433.

271. Thadani U. Modified-release formulation of trimetazidine for exceptional control of angina pectoris : fact or fiction // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2005. -Vol. 5.-№5.-P. 331-334.

272. Tritto I, Wang P, Kuppusamy P, Giraldez R, Zweier J.L, Ambrosio G.J. The anti-anginal drug trimetazidine reduces neutrophil-mediated cardiac reperfusion injury // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. - Vol. 46. - № 1. - P. 89-98.

273. Tummalapalli C.M, Heath B.J, Tyagi S.C. Tissue inhibitor of metallopro-teinase-4 instigates apoptosis in transformed cardiac fibroblasts // J. Cell. Biochem.- 2001. Vol. 80. - № 4. - P. 512-521.

274. Umpierre C.C, Little S.A, Mirkes P.E. Co-localization of active caspase-3 and DNA fragmentation (TUNEL) in normal and hyperthermia-induced abnormal mouse development // Teratology. 2001. - Vol. 63. - № 3. - P. 134-143.

275. Unal O.F, Ghoreishi S.M, Atas A, Akyurek N, Akyol G, Gursel B. Prevention of gentamicin induced ototoxicity by trimetazidine in animal model // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 2005. - Vol. 69. - Is. 2. - P. 193-199.

276. Unger R.H, Zhou Y.T. Lipotoxicity of beta-cells in obesity and in other causes of fatty acid spillover // Diabetes. 2001. - Vol. 50. - Suppl. 1. - P. SI 18-S121.

277. Uren N.G, Camici P.G. Hibernation myocardial ischemia: clinical detection by positron emission tomography //Cardiovasc. Drugs Ther. 1992. - Vol. 6. - P. 273-279.

278. Vanoverschelde J.L, Melin J.A. The pathophysiology of myocardial hibernation: current controversies and futuredirections // Prog. Cardiovasc. Dis. 2001.- Vol. 43. № 5. - P. 387-398.

279. Vaux D.L, Hacker G. Hypothesis: apoptosis caused by cytotoxins represents a defensive response that evolved to combat intracellular pathogens // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1995. - Vol. 22. - № 11. - P. 861-863.

280. Wallace D.C. A mitochondrial paradigm for degenerative diseases and ageing // Novartis Found. Symp. 2001. - Th. 235. - P. 247-263.

281. Wang J, Silva J.P, Gustafsson C.M, Rustin P, Larsson N.G. Increased in vivo apoptosis in cells lacking mitochondrial DNA gene expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. - № 7. - P. 4038-4043.

282. Watschinger B, Sayegh M.N, Hancock W.W. Up-regulation of endothelin-1 mRNA and peptide expression in rat cardiac allografts with rejection and atherosclerosis//Am. J. Pathol.- 1995.-Vol. 146.-№5.-P. 1065-1072.1. Q /И

283. Wheatley A.M., Thandroyen F.T., Opie L.H. Caftecholamine-induced myocardial cell damage: Catecholamines or adrenochrome // J. Moll. Cell. Cardiol. -1985. Vol. 17. - P. 349- 359.

284. Wolff A. MARISA: monotherapy assessment of ranolazine in stable angina (abstract) // J. Am. Coll. Card. 2000. - Is. 35. - Suppl. A. - P. 408A.

285. Wu C.F., Bishopric N.H., Pratt R.E. Atrial natriuretic peptide induces apoptosis in neonatal rat cardiac myocytes // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - № 23. -P. 14860- 14866.

286. Xu M., Wang Y., Hirai K., Ayub A., Ashraf M. Calcium preconditioning inhibits mitochondrial permeability transition and apoptosis // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. - Vol. 280. - № 2. - P. 899-908.

287. Yamada Т., Horilichi M., Dzau V.S. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - № l.-P. 156-160.

288. Yamammoto S., Sawada K., Shimomura H., Kawamura K., James T.N. On the nature of cell death during remodeling of hypertrophied human myocardium // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - № 4. - P. 161-175.

289. Yaoita H., Ogawa K., Maehara K., Maruyama Y. Attenuation of ische-mia/reperfusion injury in rats by a caspase inhibitor // Circulation. 1998. - Vol. 97. -№ 3. - P. 276-281.