Патофизиологические механизмы регенерации кожи под действием мезенхимальных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Швецова, Елена Владимировна

• Швецова, Елена Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Швецова, Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Современные теории старения кожи.

2. Патоморфологические изменения кожи при старении.

3.' Современные методы лечения возрастных изменений.

4. Научные аспекты и результаты клинического применения! культивированных мезенхимальных)клеток в лечении дефектов тканей различной этиологии.235. Модели исследования кожи.

6. Происхождение миофиобробластов при раневом заживлении Контракция.38 >

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Г. Материалы, оборудование иреактивы, используемые в работе.

2. Культуры клеток.

3. Определение фенотипического профиля мезенхимальных клеток с помощью проточной флуориметрии.

4.' Создание живого эквивалента дермы1 для определения^ способности мезенхимальных клеток к индукции контракции.

5. Разработка клеточной конструкции дермального эквивалента.

6. Оценка реакции кожи на клеточный трансплантатов организме.

7. Гистологические и иммуногистохимические методы.

8. Оценка возможности коррекции инволюционных изменений кожи с помощью мезенхимальных клеток.

9. Инструментальные методы оценки.

Ю.Статистический анализ результатов.

ГЛАВА III; РЕЗУЛЬТАТЫ.

1. Определение фенотипического профиля мезенхимальных клеток.

2. Оценка контракции коллагенового геля мезенхимальными клетками - из различных источников.

3. Разработка клеточной конструкции дермального эквивалента.64'

4. Миграционная активность мезенхимальных клеток и реакция < ткани кожи на внутридермальное введение дермального эквивалента.

5. Оценка возможности коррекции^ инволюционных изменений кожи с помощью мезенхимальных клеток.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Общность иммунофенотипического профиля мезенхимальных клеток.

2. Трансформация мезенхимальных клеток в миофибробласты. Факторы влияющие на контракцию.

3. Оценка реакции кожи на клеточный трансплантат в организме.

4.0ценка возможности коррекции инволюционных изменений кожи с помощью мезенхимальных клеток.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патофизиологические механизмы регенерации кожи под действием мезенхимальных клеток»

Актуальность проблемы. Возрастные изменения кожи как часть общебиологического старения развиваются в соответствии с изменениями, происходящими во всех тканях организма. До настоящего времени остаются с малоизученными причины и механизмы их возникновения. Известно, что все причины, запускающие механизмы старения, можно разделить на две большие группы — внешние и внутренние. К внешним относятся УФ излучение, аллергены, механические повреждения; среди внутренних причин называют 1 генетические, нейрогенные, иммунные, гормональные и другие факторы (Е1-Domiaty et al., 2002). Ряд авторов .указывает на ряд молекулярных механизмов развития возрастных изменений^ кожи, однако наиболее значимыми считают активацию процессов свободнорадикального окисления и активацию процессов гликации коллагена и эластина (Должникова Э.М., 2003; Ахтямов С.Н. и др., 2004; -Dyer D.G. et al., 1993; Harman D., 2003).

Показано, что с возрастом большие изменения претерпевают фибробласты кожи, теряющие активность, особенно на участках, подвергшихся инсоляции. Они приобретают шаровидную форму, нарушается их синтетическая функция: снижается синтез фибриллярных белков, таких как коллаген, фибронектин, эластин и повышается продукция протеаз, что приводит к деградации структуры внеклеточного матрикса, и, как следствие, к снижению эластичности кожи. (Шехтер А.Б, Милованова З.П., 1975; Gogly В. et al., 1997). Особое значение придается снижению синтеза сигнальных молекул, что приводит к нарушению эпидермально-дермальных взаимодействий, уменьшению пролиферации кератиноцитов базального слоя и, в результате, к снижению самообновления кожи и ее регенераторных возможностей.

В настоящее время существует большое количество методов коррекции возрастных изменений кожи (Holland R.L., Brown М.С., 1981; Tennstedt D., Lachapelle J.M., 1997; Heme K.B., Zachary C.B., 2000). К ним относятся массажи, применение питательных и увлажняющих кремов, масок, мезотерапия, пилинги, дермабразия, введение имплантатов, ботулотоксина, пластическая хирургия. Все эти методы направлены, в конечном счете, на борьбу с уже существующими изменениями и напрямую зависят от состояния клеток кожи, и прежде всего фибробластов. По данным клинических наблюдений известно, что с возрастом успех от проведенной антивозрастной терапии снижается, так как снижается-уровень обменных процессов в клетках кожи и их способность к активации в ответ на стимулирующее действие процедур (Makeux R. et al., 1994).

Поиск новых методов эффективной коррекции инволюционных изменений кожи выделяется в перспективное направление современной дерматокосметологии (Виссарионов В.А. и др., 2003). В последние годы в литературе появились сообщения о применении культивированных мезенхимальных клеток для улучшения регенерации, что вполне соответствует современным представлениям о роли межклеточных взаимодействий в регенерационных процессах тканей и, в частности, о регуляторной функции фибробластов в поддержании тканевого гомеостаза (Хрупкин В.И. и др., 1998; Берк Г.С. и др, 2000; Келлер Г. и др, 2000). В литературе представлены данные о клиническом применении культуры фибробластов человека в лечении глубоких ожогов, которые были получены. Д.С. Саркисовым и. соавторами (Саркисов Д.С. и др., 1994). В настоящее время метод трансплантации аллогенных культивированных клеток (фибробластов и кератиноцитов) успешно применяется в комбустиологии, в лечении длительно незаживающих гранулирующих кожных ран, трофических язв и свищей, в лечении ран после операций пластической хирургии (Колокольчикова Е.Г. и др., 2001; Расулов М. Ф., 2007; Yonezawa М. et al., 2007; Nie X. et al., 2007). Также имеются отдельные сведения о том, что стволовые клетки, полученные из жировой ткани и мезенхимальные клетки костного мозга (МККМ) ускоряют заживление ран (Шумаков В.И. и др., 2003; Kim W.S. et al., 2007; Lee C.H. et al., 2007). Несмотря на большое количество работ, посвященных результатам применения мезенхимальных клеток при раневом заживлении, вопрос о процессах, происходящих при внутрикожном введении этих клеток при ее инволюционных процессах, изучен недостаточно. Не проведено сравнительного изучения функциональных возможностей мезенхимальных клеток из разных источников (дермальных фибробластов, мезенхимальных клеток костного мозга, мезенхимальных клеток, полученных из жировой ткани) и сравнительного изучения профиля поверхностных маркеров этих клеток. Остался малоизученным вопрос о площади миграции введенных внутрикожно мезенхимальных клеток, также не изучалась тканевая реакция при их трансплантации. Особую практическую значимость могли бы иметь исследования, направленные на разработку клеточной конструкции, пригодной для использования в качестве трансплантата для оптимизации регенерации кожи. Не меньшую значимость при использовании мезенхимальных клеток для коррекции возрастных изменений кожи могли бы иметь исследования-отдельных функциональных параметров в модельных опытах in vitro и in vivo. Однако таких исследований мы в литературе не обнаружили. Между тем такие данные могли бы способствовать углублению наших представлений о патогенезе возрастных изменений кожи и поиску путей их устранения и профилактики.

Цель и задачи исследования: Целью данной работы являлось изучение механизмов влияния мезенхимальных клеток из разных источников на восстановление структурно-функциональных параметров кожи в моделях инволюционных процессов кожи in vitro и in vivo.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Провести сравнительное исследование фенотипических характеристик различных типов мезенхимальных клеток и изучить их способность к индукции контракции коллагенового геля в модели живого эквивалента дермы.

2. Разработать клеточную конструкцию дермального эквивалента (аллогенные фибробласты на желатиновых микроносителях), пригодную для внутридермального введения и обеспечения эффективной и безопасной коррекции структуры и функций кожи при ее инволюционных изменениях.

3. Обосновать безопасность внутридермального введения в организм дермального эквивалента с аллогенными фибробластами у свиней и показать возможность коррекции деструктивных изменений кожи при ее инволюционных изменениях или рубцовом повреждении.

4. Изучить механизмы коррекции структуры и функции деструктивно и инволюционно измененной кожи при внутридериальном введении клеточного дермального эквивалента.

Научная новизна исследования.

Впервые в опытах с моделированием инволюционных изменений кожи in vitro и in vivo изучен механизм коррекции структурно-функциональных изменений дермы под влиянием! инъецированных мезенхимальных клеток. Показано, что в трехмерной структуре дермы фибробласты приобретают фенотип миофибробластов, экспрессируют альфа-актин, контрастируют дерму.

Впервые проведена комплексная, оценка и анализ поверхностных маркеров мезенхимальных клеток, полученных из трех основных источников — дермы кожи человека, жировой ткани и костного мозга, для подтверждения их фенотипической принадлежности к мезенхимальным клеткам.

Впервые продемонстрировано, что все 3 типа мезенхимальных клеток из разных источников позитивны по большинству поверхностных маркеров, характерных для мезенхимальных стволовых клеток. Произведена оценка функциональной активности разных типов мезенхимальных клеток взорослого организма по способности трансформироваться в миофибробласты и индуцировать контракцию флотирующего Зх-мерного коллагенового геля в сравнении со способностью индуцировать контракцию геля фетальными фибробластами. Установлена способность фибробластов к миграции с поверхности микроносителей в матрикс, а также отсутствие тканевой воспалительной реакции в ответ на их введение в дерму свиней породы мини.

Установлено, что под действием трансплантированных мезенхимальных клеток улучшается эластичность кожи, восстанавливаются ее барьерные функции, а также нормализуется ее структура.

Впервые был разработан дермальный эквивалент — клеточная конструкция, состоящая из мезенхимальных клеток и биодеградируемых желатиновых микроносителей, обеспечивающая адекватную внутридермальную доставку клеток в физиологически активном состоянии, что позволяет использовать ее для оптимизации регенерации кожи.

Научно-практическая значимость работы. Получены новые факты о регулирующей роли мезенхимальных клеток, в частности фибробластов, в процессах восстановительной регенерации кожи. Установлена способность этих клеток индуцировать контракцию коллагенового геля - основного структурного компонента дермы, а также мигрировать в глубину дермы, обеспечивая непосредственный контакт этих клеток с собственными клетками дермы. Отражением этих регулирующих воздействий мезенхимальных клеток служит восстановление функций кожи (повышение эластичности кожи, восстановление ее барьерной функции) и нормализация ее структуры у пациентов с инволюционными и деструктивными (рубцовые деформации) изменениями кожи. Полученные результаты исследований на коже животных и человека, могут стать основой для разработки нового направления в использовании аллогенных и аутологичных мезенхимальных клеток для коррекции возрастных изменений кожи и при ее повреждении. Сходство фенотипического состава мезенхимальных клеток различного происхождения позволяет расширить источник получения донорских мезенхимальных клеток для осуществления клеточной терапии. Установленные в работе закономерности влияния мезенхимальных клеток на восстановление стурктурных компонентов кожи, могут быть использованы в лекционных курсах для преподавания физиологии, патофизиологии, клеточной биологии, а так же служить основой для дальнейших разработок биомедицинских технологий.

Результаты работы используются в лаборатории проблем клеточной пролиферации Института биологии; развития им. Н.К. Кольцова РАН и в лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИИ молекулярной' медицины ММА им: И.М. Сеченова.

Работа выполнена в рамках: федеральной целевой программы «Исследования и разработки; по приоритетным направлениям развития . научно-технического комплекса России на 2007-2012 годы», шифр — «2007-2-1.2-06-02177» в рамках темы: «Разработка гистотипических живых тканевых эквивалентов? на основе стволовых клеток для восстановления! структуры и функции тканей».

Положения, выносимые на защиту:

1. Мёзенхимальные клетки из различных источников (жировой ткани; :костного мозга, кожи) фенотипически идентичны по большинству поверхностных маркеров, характерных для мезенхимальных стволовых:. клеток, а> также имеют сходную способность индуцировать контракцию коллагенового геля в модели живого эквивалента дермы in vitro;

2. Дермальный эквивалент в виде клеточной конструкции с использованием желатиновых микроносителей позволяет увеличить конечную концентрацию используемых клеток, защищает их от травматизации при манипуляциях и позволяет доставлять клетки внутридермально в физиологичном для них состояния.

3: Внутрикожная инъекция аллогённых; мезенхимальных клеток на микроносителях не , препятствует миграции вводимых клеток с микроносителей в дерму, способствует их трансформации в миофибробласты, не индуцирует образование моноцитарно-макрофагальной реакции в дерме на их введение, что указывает на безопасность применения и сохранение высокой функциональной активности мезенхимальных клеток на микроносителях.

4. Повышение биомеханических свойств кожи, восстановление ее барьерной функции, нормализация гистотипического строения при внутридермальном введении дермального эквивалента просиходит вследствие доставки жизнеспособных и функционально активных мезенхимальных клеток в зоны повреждения, их миграции с микроносителей в дерму, частичной дифференцировки этих клеток в миофибробласты, развития и стойкого сохранения эффекта контракции коллагеновых структур дермы, а также ремоделирования основных структурных компонентов кожи.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Швецова, Елена Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Мезенхимальные клетки, выделенные из различных источников (жировой ткани, костного мозга, кожи) имеют экспрессию одинаковых поверхностных маркеров, используемых для идентификации мезенхимальных стволовых клеток. Невыраженная экспрессия антигенов гистосовместимости I класса и практическое отсутсвие экспрессии антигенов гистосовместимости II класса указывает на низкую дифференцированность этих клеток и неполное созревание их антигенов гистосовместимости.

2. Постнатальные мезенхимальные клетки, полученные из костного мозга, жировой ткани и дермы кожи обладают сходной способностью контрактировать коллагеновый гель. Эта способность значительно уступает способности фетальных фибробластов к индукции контракции коллагенового геля. Выявление альфа-актина, маркера миофибробластов, в мезенхимальных клетках из различных источников указывает на клеточную природу контрации гелей.

3. Дермальный эквивалент в виде мезенхимальных клеток адгезированных на желатиновых микроносителях позволяет увеличить конечную концентрацию жизнеспособных клеток, защищает их от травматизации при манипуляциях и при хранении в транспортных средах, поддерживая их в физиологичном (распласстанном) состоянии.

4. Внутрикожная инъекция аллогенных мезенхимальных клеток на микроносителях не препятствует миграции вводимых клеток с микроносителей в дерму, способствует их трансформации в миофибробласты, не индуцирует образование моноцитарно-макрофагальной реакции в дерме на их введение (отсутствие воспалительной клеточной инфильтрации), что указывает на безопасность применения и сохранение высокой функциональной активности мезенхимальных клеток на микроносителях.

5. Повышение биомеханических свойств кожи, восстановление ее барьерной функции, нормализация гистотипического строения при внутридермальном введении дермального эквивалента просиходит вследствие доставки жизнеспособных и функционально активных мезенхимальных клеток в зоны повреждения, их миграции с микроносителей в дерму, частичной дифференцировки этих клеток в миофибробласты, развития и стойкого сохранения эффекта контракции коллагеновых структур дермы, а также ремоделирования основных структурных компонентов кожи.

Благодарности

Автор благодарит своих научных руководителей д.б.н. А.В. Васильева и д.м.н. С.Б.Ткаченко за помощь в проведении экспериментов и обработке результатов, ценные замечания по работе.

Автор выражает искреннюю благодарность д.б.н. Ю. А. Романову за помощь в проведении экспериментов по определению иммунофенотипического профиля мезенхимальных клеток с помощью проточной флуориметрии. Автор выражает благодарность всему коллективу Лаборатории проблем клеточной пролиферации ИБР РАН за моральную поддержку и за проявленный интерес к работе.

102

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные результаты свидетельствуют о том, что мезенхимальные клетки, полученные из костного мозга, жировой ткани и дермы кожи имеют одинаковые регенераторные потенции, о чем свидетельствует их иммунофенотипический профиль, а также контрактильная способность. По степени контракции коллагенового геля в модели живого эквивалента дермы значимых различий между этими типами клеток вывленно не было. Все постнатальные мезенхимальные клетки в модели живого эквивалента дермы, а также при внутрикожной инъекции трансформировались в миофибробласты, что подтверждалось специфической окраской на гладкомышечный альфа-актин.

При изучении миграции клеток с поверхности микроносителей в дерму при введении в кожу свиней было выявлено, что происходит она на 5 сутки, после чего клетки встраиваются в матрикс и проявляют контрактильные усилия, что соответсвует данным полученным, in vitro в модели живого эквивалента дермы. При этом, отсутствие выраженной моноцитарно-макрофагальной реакции на введение аллогенной клеточной конструкции, делает возможным ее применение для успешной трансплантации с целью коррекции возрастных, а также постравматических изменений кожи.

Полученные результаты позволили разработать дермальный эквивалент, клеточную конструкцию, состоящую из мезенхимальных клеток на микроносителях. Данная конструкция обеспечивает физиологичные условия для доставки клеток, минимализирует их травматизацию при внутрикожном введении, а также способствует коррекции деструктивных изменений (повышает ее эластичность, барьерную функцию, нормализует ее гистотипическое строение).

99

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Швецова, Елена Владимировна, 2009 год

1. Ахтямов С.Н., Ретлинг З.М., Бутов Ю.С. Старение кожи // Экспериментальная и клининическая дерматокосметология. — 2004. — № 5. — С.7.

2. Берк Г.С., Блюмин Д.Х., Себастиан Д.Л. Восполнение голосовых связок культивированными фибробластами // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины 2000. - Т. 130. - № 8. - С. 207-209.

3. Бойков В.П., Гладилина И.А., Павлюк Д.Ю., Струков И.Г. Лечебная-тактика при раке гортаноглотки // Практическая онкология. 2003. — Т.4. - №1. - С.51-56.

4. Бобров. Л.И. Фибробласты и их значение в тканевых реакциях // Архив патологии. 1990. - Т.52. - №2. - С.65-68.

5. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. — Санкт-Петербург. 2000. — 520 с.

6. Васильев А.В. Терских В.В. Апоптоз и дифференциация эпидермальных кератиноцитов // Онтогенез. — 2005. Т.36. - С.85-89.

7. Васильев А.В. Макаров П.В., Роговая О.С., Гундорова Р.А., Терских В.В. Восстановление дефектов роговицы с помощью тканевой инженерии // Известия РАН. Серия биол. 2005. - Т.32. - С.5-8.

8. Васильев А.В. Воротеляк Е.А., Терских В.В. Моделирование регенерации эпидермиса in vitro: совместное действие сыворотки и эпидермального фактора роста // Онтогенез. 1994. - Т.25. - С.74-79.

9. Виссарионов В.А., Бурылина О.М., Стенько А.Г. и др. Комплексный подход к коррекции возрастных изменений кожи лица //Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. -2003. N 1. - С. 20-23.

10. Должникова Э.М. Патогенетические аспекты старения кожи // Expo Beauty Esthetic Forum. M. - 2003.

11. Игнатьева Г.А., Иммунная система и патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 1. - С. 35-42.

12. Келлер Г., Себастиан Д., Ревазова Е. Сохранность инъецируемых аутологичных человеческих фибробластов // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины 2000. - Т. 130. - № 8. - С.203-206.

13. Киселев И.В. Медико-биологическая оценка жизнеспособности криоконсервированной кожи. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук., Москва. 2000.

14. Колокольчикова Е.Г., Будкевич Л.И., Бобровников А.Э., Туманов В.П. Морфологические изменения ожоговых ран после пересадки аллогенных фибробластов // Бюллютень экспериментальной биологии — 2001. — №1. -С.107-111.

15. Коржкова Л.П., Фролова Е.В., Ромаков Ю.А. Фотостарение эумеланинов // Клиническая геронтология 1999. - Т.З. - С.86.

16. Марголина А.А., Эрнандес Е.И., Сениоре Ж.М. От теории к практике // Клеточная терапия в косметологию. Часть II. М. 1999. - С.45-106.

17. Марков Г.И., Клочихин А.Л., Мовергоз С.В., Кашманов А.Е., Чернов Н.В Пластика дефекта лица перемещенным лоскутом височной мышцы при операции по поводу местно-распространенного рака верхней челюсти // Вестник оториноларингологии. 2003. - №4. - С.30-35.

18. Оловников A.M. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Доклад АН СССР. 1971. -Т.201. - С.1496-1499.

19. Панюхин Н.В, Егоров Е.Е, Вишнякова Х.С. Влияние парцального давления кислорода на выживаемость, пролиферацию и дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток из костного мозга мыши // Биомембраны. — 2008. Т.25. - №5. - С.352-359.

20. Пассватер Р. "Свободнорадикальная теория» старения. Интервью с Д.Харманом. Часть I. Как все начиналось". Косм & Мед. — 1998. Т.2. - С.7-13.

21. Ровенский Ю.А. Как клетки ориентируются на местности Соровский образовательный журнал. 2001. — Т.7. - №3. - С.4-11.

22. Роговая О.С, Васильев А.В, Киселев И.В, Терских В.В. Использование фибробластов человека, выращенных на микроносителях, для формирования эквивалента соединительной ткани // Онтогенез. 2004. - Т.35. - №2. - С. 105109.

23. Саркисов Д.С, Алексеев А.А, Туманов В.П. Трансплантация культивированных фибробластов: пятилетний опыт лечения обожженных // Международная конференция "Пластическая хирургия ожоговых ран": матер.конф. 1994. - С.57-58.

24. Тедеско Ф. УФ излучение и кожа: фотостарение, канцерогенез, иммуносупрессия // Косметика и медицина. — 1998. Т.2. — С.27-32.

25. Терских В.В, Васильев А.В, Воротеляк . Е.А. Структурно-функциональные единицы эпидермиса // Известия РАН. Серия биол. 2003. -№6. — С.645-649.

26. Терских В.В, Васильев А.В. Эпидермальные кератиноциты человека и животных: Проблемы культивирования и трансплантации // М, Наука. 1995. -С.103.

27. Фицпатрик Д.Е, Эллинг Д.А. Гериатрическая дерматолоия,// Секреты дерматологии: пер. с англ. М. СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект». - 1999. - С.436-443.

28. Хрупкин В.И, Низовой А.В, Леонов С.В. Использование фибробластов для лечения гранулирующих ран // Военно-медицинский-журнал.-1998.-№1.1. C.38-42.

29. Adzick N.S, Lorenz Н.Р. Cells, matrix, growth, factors, and the surgeon. The biology of scarless fetal wound repair // Ann. Surg. 1994. -Vol.220. - №1. — P. 1018.

30. Alizadeh N, Pepper M*.S, Modarressi A, Alfo K, Schlaudraff K, Montandon

31. D, Gabbiani G, Bochaton-Piallat M.L, Pittet B. Persistent ischemia impairsmyofibroblast development in wound granulation tissue: a new model of delayed wound healing // Wound. Repair. Regen. 2007. - Vol.15. - №6. - P.809-816.

32. Allen T.D., Schor S.L. The contraction of collagen matrices by dermal fibroblasts // J. Ultrastruct. Res. 1983. - Vol.83. - №2. - P.205-219.

33. Alvares E., Maria C.S. Influence of age sex on respiratory burst of human monocytes // Mech. Ageing Dev. 1996. -Vol.90. - №2. - P. 157-161.

34. Anisimov V.N. Ageing and the mechanisms of carcinogenesis: some practical implications // J. Exp. Clin. Cancer. Res. 1998. - Vol.17. - №3. -P.263-268.

35. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Effect of synthetic dipeptide Thymogen (Glu-Trp) on life span and spontaneoustumor incidence in rats // The Gerontologist. 1998. - Vol.38. - Special Issue I. - P. 7-8.

36. Asselineau D., Bernard B.A., Bailly C., Darmon M., Prunieras M. Human epidermis reconstrscted by culture: is it "normal"? // J. Invest Dermatol. 1986. -Vol.86. - №2.-P.181-186.

37. Aust L., Devlin В., Foster S.J., Halvorsen Y.D., Hicok K., du Laney Т., Sen

38. A., Willingmyre G.D., Gimble J.M. Yield of human adipose-derived adult stem cells from liposuction aspirates // Cytotherapy. — 2004. — Vol.6. P.7—14.

39. Azzarone В., Macieira-Coelho A. Heterogeneity of the kinetics of proliferation within human skin fibroblastic cell populations // L Cell Sci. 1982. - №57. -P.177-187.

40. Badiavas E.V., Falanga V. Treatment of chronic wounds with bone marrow-derived cells // Arch. Dermatol. 2003. - Vol.139. - №4. - P.510-516.i »

41. Balajee A.S., May A., Bohr V.A. Fine structural analysis of DNA repair in mammalian cells //Mutat. Res. 1998. - Vol.404. - №1. - P.3-11.

42. Barry F.P., Murphy J.M., Mesenchymal stem cells: clinical applications and biological characterization // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2004. Vol.36. - №4. -P.568-84. Review.

43. Bell E., Ehrlich H.P., Sher S., Merrill C, Sarber R., Hull В., Nakatsuji Т., Church D., Buttle D.Jf Denelopment and use of a living skin equivalent // Plast. Reconstr. Serg. 1981. - Vol.67. - №3. -P.386-392.

44. Bell E., Sher S., Hull В., Merrill C. The reconstitution of a living skin // J. Investig. Dermatol. 1983.-Vol. 81.-P.25-105.

45. Bellini A., Mattoli S. The role of the fibrocyte, a* bone marrow-derived mesenchymal progenitor, in reactive and.reparative fibroses // Lab. Invest. 2007. -Vol.87. №9.-P.858-870.

46. Bellows C.G., Melcher ATI., Aubin J.E. Contraction and organization of collagen gels by cells cultured from periodontal ligament, gingiva and'bone suggest functional differences between cell types // J. Cell. Sci. 1981. - №50. -P.299-314.

47. Benedetto A.V. The environment and the skin ageing // Clin. Dermatol. -1998.-Vol.16.-№1.-P.129-139.

48. Bernstein E.F., Underhill C.B., Hahn P.J. et al. Chronic sun exposure alters both the content and distribution of dermal glycosaminoglycans // Br. J. Dermatol. -1996.-Vol.135 №2. P.255-262.

49. Bhushman M., Cumberbatch M., Daerman R.J. et al. Tumor necrosis factor a -induced migration of Langergans cells: the influense of aging // Br. J. Drmatol. -2002.-Vol. 146.-P.32-40.

50. Bianco P., Riminucci M., Gronthos S., Robey P.G., Bone marrow stromal stem cells: nature, biology, and potential applications // Stem Cells. 2001. - Vol.19. -№3.-P. 180-192.

51. Biecker E., Schachtschabel D.O. Decreased stimulation of glycosaminoglycan synthesis by human skin fibroblasts by interleukin 6 within the scope of in vitro aging. // Z Gerontol Geriatr. 2001. - Vol.34. - №5. -P.408-14.

52. Bosset S., Bonnet-Duquennoy M., Barre P. Decreased expression of keratinocyte beta 1 integrins in chronically sun-exposed skin in vivo // Br. J. Dermatol. 2003. - Vol.148. - №4. - P.770-778.

53. Bowen A.R., Hanks A.N., Allen S. M. Apoptosis regulator responses in human melanocyte and keratinocytic cells // J.I. Dermatol. 1998. — Vol.37. - №4. - P.286-292.

54. Brawan J. Short and long-term hiatologic effects of topical tretinoin on photoaged skin // Int. J. Dermatol. 1998. - Vol.37. - №4. - P.286-292.

55. Brounlee M. Advanced protein glycosilation in diabetes and ageing // Ann. Rev. Med. 1995. - Vol.46. - P.223-234.

56. Buttle D.J., Ehrlich H.P. Comparative studies of collagen lattice contraction utilizing a normal and a transformed cell line // J. Cell. Physiol. 1983. — Vol.116. — №2.-P: 159-166.

57. Cao Y., Sun Z., Liao L. et al. Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo // Biochem Biophys Res Commun. 2005. - Vol.3321 - P.370-379^

58. Caplan A.I. The mesengenic process // Clin. Plast. Surg. 1994. - Vol.21. -№3 -P.429-435.

59. Caplan A.I., Dennis J.E. Mesenchymal stem cells as trophic mediators // J. Cell Biochem. 2006. - Vol.98. - №5. - P.l076-1084.

60. Carpenter G., Cohen S. Epidermal growth factor // Ann. Rev. Biochem. -1976.-Vol. 48. -P.193-216.

61. Chung J.H, Yano K, Lee M.K. Differential effects of photoaging vs intrinsic ageing on the vascularization of human skin // Arch. Dermatol. 2002. — Vol.138. -№11. - P. 1437-1442.

62. Conget P.A, Minguell J.J. Phenotypical and functional properties of human bone marrow mesenchymal progenitor cells // J. Cell Physiol. — 1999. — Vol.181. -№1. P.67-73.

63. Content-Audonnean J.L, Jenmaire C, Pauly G. A histological study of human wrinkle structures: comporison between sun-exposed areas of the face, with or without wrinkles, and sun-protected areas // Br. J. Dermatol. 1999. - Vol.140. -№6i -P.1038-1047.

64. Da Silva Meirelles L, Chagastelles P.C, Nardi N.B, Mesenchymal stem cells reside in virtually all post-natal organs and tissues // J.Cell Sci. 2006. - Vol.119. -№11. — P.2204-2213.

65. De Backer C.M, Putteerman A.M., Zhou L. et al. Age-related changes in type I collagen synthesis in human eyelid skin // Ophthal. Plast. Surg. 1998. — Vol.14. -№1. -P.13-16.

66. De Philippo R.E, Bishop C.E, Filho L.F, Yoo J.J, Atala A. Tissue engineering a complete vaginal replacement from a small- biopsy of autologous tissue // Transplantation. 2008. - Vol.86. - № 2. - P.208-222.

67. Dicker A, Le Blanc K, Astrom G. et al. Functional studies of mesenchymal stem cells; derived from adult human adipose tissue // Exp; Cell Res. 2005. -Vol.308. -P.283-290.

68. Dyer D.G, Dunn J.A, Thrope S.R, Baillie K.E, Lyons T.J, McCance D.R, Baynes J.W. Accumulation of Mail lard reaction products in skin collagen in diabetes and aging // J. Clin. Invest. 1993. - Vol.91. - №6. - P:2463-2469.

69. Ehrlich HJP,.Rittenberg T. Differences in the mechanism for,,high- versus moderate-density fibroblast-populated collagen lattice contraction // J^ Cell Physiol. -2000. Vol.185. №3. - P.432-439.

70. El-Domiaty M, Attia S, Saleh F. Intrinic ageing vs photoaging: a comparative histopathological, immunohistochemical and ultrastructural study of skin // Exp. Dermatol. 2002. - Vol. 11. - №5. - P.398-405.

71. Elsdale T, Bard J. Collagen substrata for studies on cell behavior // J. Cell. BioL- 1972. -Vol.54. №3ю-P.626-637.

72. Emerman J.T., Pitelka D.R. Maintenance and induction of morphological differentiation in dissociated mammary epitelium on floating collagen membranes.// In Vitro. 1977.-Vol.13. - №5.-P.316-328.

73. Engelke Mi, Jensen J.M., Ekanayake-Mudiyanselage S., Proksch E. Effects of xerosis and ageing on epidermal proliferation and differentiation // Br. J. Dermatol. — 1997. Vol.137. - №2. - P.219-225.

74. Erickson G.R., Gimble J.M., Franklin D.M., Rice H.E., Awad H., Guilak F. Chondrogenic potential of adipose tissue-derived stromal cells in vitro and in vivo // Biochem. Biophys Res. Commun. 2002. - Vol.290. - P.763-769.

75. Escoffier C., De Rigal J., Rochefort A. et al. Age related mechnical properties of human skin: an in vitro study // J. Invest. Dermatol. — 1989. — Vol.93. — P.353-357.

76. Falanga V., Margolis D., Alvares O., Auletta M. Rapid healing of venous ulcers and lack of clinical rejection with an allogeneic cultured human skin equivalent // Arch. Dermatol. 2001. - Vol.119. - P. 120-122.

77. Fibbe W.F., Mesenchymal stem cells. A potential source for skeletal repair // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol.61. - № 2. - P.29-31.

78. Fisher G.J., Kang S., Varani J. et al. Mechnisms of photoageing and chronological skin ageing // Arch. Dermatol. 2002. - Vol.103. - №11. - P.1462-1470.

79. Fisher G.J., Choi H. C., Bato-Csargo Z. et al. Ultraviolet irradiation increases matrix metalloptoteinase-8 protein in human skin in vivo // J. Invest. Dermatol. -2001. Vol.117, №2. - P.219-226.

80. Friedenstein A.J., Gorskaja J.F., Kulagina N.N., Fibroblast precursors in normal and irradiated mouse hematopoietic organs // Exp.Hematol. 1976. - Vol.4, №5- P.267-274.

81. Fukui M., Fujii Т., Akino К. Human mesenchymal stem cells successfully improve skin-substitute wound healing // Br. J. Dermatol. 2005. — Vol.153, №1. -P.29-36.

82. Gabbiani G. The myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases // J. Pathol. 2003. - Vol.200. - P.500-503.

83. Garmyn M., Degreef H., Gilchrest B.A. The effect of acute and chronic photodamage on gene expression in human keratinocytes // Dermatology. — 1995. — Vol.190, №4. -P.305-308.

84. Ghahary A., Ghaffari A. Role of keratinocyte-fibroblast cross-talk in development of hypertrophic scar // Wound Repair Regen. 2007. - Vol.15. - P.46-53.

85. Gimble J.M., Katz A.J., Bunnell B.A. Adipose-derived stem cells for regenerative medicine // Circ. Res. 2007. - Vol.100. - P.1249-1260.

86. Gimble JM, Guilak F.Differentiation potential of adipose derived adult stem (ADAS) cells // Curr. Top Dev. Biol. -2003. -Vol.58 -P.137-160.

87. Gniadecki R., Hansen M., Wulf H.C. Resistance of senescent keratinocytes to XJV-induced apoptosis // Cell Mol Biol. (Noisy le-grand) 2000. - Vol.46, №1. -P.121-127.

88. Gogly В., Godeau G., Gilbert S. et al. Morphometric analysis of collagen and elastin fibers in normal skin and gingival in relation to age // Clin. Oral. Investig. — 1997. Vol. 1, №3. - P. 147-152.

89. Goncharova N.D., Vengerin A.A., Khavinson V.Kh., Lapin B.A. Pineal peptides restore the age-related disturbances in hormonal functions of the pineal gland and the pancreas // Exp. Gerontol. 2005. - Vol.40, №1-2. - P.51-57.

90. Goto Y., Noguchi Y., Nomura A., Sakamoto T. In vitro reconstitution of the tracheal epitelium. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. - Vol.20, №2. - P.312-318.

91. Green H. Regeneration of the skin after grafting of epidermal cultures //Auditorial Lab. Invest 1989. - Vol.76. - P:5665-5670.

92. Greider C.W., Blackburn E.H. Identification of a specific telomer terminal transferase enzyme with two kinds of primer secificity // Cell. — 1985. — Vol.51. -P.405-413.

93. Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells // J. Cell Physiol. -2001. Vol.189. -P.54-63.

94. Halfter W., Liverani D., Vigny M., Monard D. Deposition, of extracellular matrix along the pathways of migrating fibroblasts //Cell,, Tissue. Res. 1990. — Vol.262.-№3.P.467-481.

95. Hall M.D., Flickinger K.S., Cutolo M., Zardi L., Culp L.A. Adhesion of human dermal reticular fibroblasts on complementary fragments of fibronectin: aging in vivo or in vitro// Exp. Cell Res. 1988.-Vol.179.-№.1.-P.l 15-136.

96. Harman D. Free radical theory of aging: an update: increasing the functional life span // Ann N.Y. Acad. Sci. 2006. - Vol.1067. - P. 10-21.

97. Harman D. The free radical theory of aging // Antioxid Redox Signal. 2003. -Vol.5, №5. — P.557-561.

98. Hayflick L. How and why we age // Exp. Gerontol. 1998. - Vo. 33. - P. 639653.

99. Hayflick L, Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains //Exp. Cell Res. 1961.-Vol. 25.-P. 585-621.

100. Heme K.B, Zachary C.B. New facial rejuvenation techniques // Semin. Cutan. Med. Surg. 2000. - Vol. 19. - P.221 -231.

101. Hicok КС, Du Laney TV, Zhou YS, Halvorsen YD, Hitt DC, Cooper LF, Gimble JM. Human adipose-derived adult stem cells produce osteoid in vivo // Tissue Eng. 2004. - Vol. 10№3-4. - P.371-80.

102. Hirai Y, Lochter A, Galosy S, Koshida S, Niwa S., Bissel M.J. Epimorphin functions as a key morphoregulator for mammary epithelial cells // J. Cell Biol. — 1998.-Vol.140, №1.-P.159-169.

103. Ho T.C, Del Priore L.V, Kaplan H.J. En bloc transfer of extracellular matrix in vitro // Curr. Eye Res. 1996. - Vol.15. - P.991-997.

104. Holland R.L, Nerve growth in botulinum toxin poisoned muscles // Neuroscience. 1981. - Vol.6. №6.-P. 1167-79.

105. Horch R.E, Kopp J, Kneser U, Beier J, Bach A.D. Tissue engineering of cultured skin substitutes // J. Cell. Mol. Med. 2005. - Vol.9, №3 - P.592-608.

106. Huang J.I, Zuk P.A, Jones N.F, Zhu M, Lorenz H.P, Hedrick M.H, Benhaim P. Chondrogenic potential of multipotential cells from human adipose tissue // Plast. Reconstr. Surg. -2004. -Vol.113. -P.585-594.

107. Huzaira M, Anderson R.R, Sink K, Manstein D. Intradermal focusing of near-infrared optical pulses: A new approach for non-ablative laser therapy // Lasers Surg. Med. 2003. - Vol. 15(suppl). - P.66.

108. Imam S.Z, Karahalil B, Hogue B.A, Souza-Pinto N.C, Bohr V.A. Mitochondrial and nuclear DNA-repair capacity of various brain regions in mouse is alteredTn an age-dependent manner // Neurobiol Aging. — 2006. Vol.27, №8. -P.1129-1136.

109. Imokava G. Biological mechanism of epidermal pigmentation, wrinkle formation and barrier disruption in atopic dermatitis. XXI IFSCC International congress: Proceedings; -2000, p. 7-15.

110. Jaiswal N., Haynesworth S.E., Caplan A.I., Bruder S.P. Osteogenic differentiation of purified, culture-expanded human mesenchymal stem cells in vitro // J. Cell Biochem. 1997. - Vol.64, №2 -P.295-312.

111. Jester J., Petroll W., Cavanagh H. Corneal stromal wound healing in refractory surgery: the role of myofibroblasts // Prog. Retinal Eye Res. — 1999. —Vol.18. — P.311-356.

112. Kadiyala S., Young R.G., Thiede M.A., Bruder S.P., Culture expanded canine mesenchymal stem cells possess osteochondrogenic potential in vivo and in vitro // Cell Transplant. 1997. - Vol.6, №2. - P. 125-134.

113. Kamegay Y., Farinelly W.A., Echaque A.V., Akita H. Evaluation of photochemical tissue bonding for closure of skin incisions and excisions. // Lasers Surg. Med. 2005. - Vol.37, №4. - P.264-270.

114. Katz A.J., Tholpady A., Tholpady S.S., Shang H., Ogle R.C. Cell surface and transcriptional characterization of human adipose-derived adherent stromal (hadas) cells // Stem Cells. 2005. - Vol.23. -P.412-423.

115. Kim W.S., Park B.S., Sung J.H., Yang J.M., Park S.B., Kwak S.J., Park J.S. Wound healing effect of adipose-derived stem cells: a critical role of secretory factors on human dermal fibroblasts // J. Dermatol. Sci. 2007. - Vol.48, №1. - P. 15-24.

116. Kitahara M., Ishiguro F., Takayama K. Evaluation of skin damage of cyclic monoterpens, percutaneous absrbtionenhancers, by using culture human skin cells.// Biol. Pharm. Bull. 1993. - Vol.16, №9. - P.912-916.

117. Krutmann J. The role of UVA rays in skin aging // Europ. J. of Dermatology. — 2001.-Vol.11, №2.-P.170-171.

118. Kuznetsov S.A, Mankani M.H., Gronthos S., Satomura K., Bianco P., Robey P.G., Circulating skeletal stem cells // J.Cell. Biol. 2001. -Vol.153, №5 - P.1133-1140.

119. Kyng K.J., Bohr V.A. Gene expression and DNA repair in progeroid syndromes and human aging // Ageing Res. Rev. 2005. - Vol.4, №4. - P.579-602.

120. Lapiere C.M. The ageing dermis: the main cause for the appearance of "old" skin // Br. J. Dermatol. 1990. - Vol.122(Suppl. 35). -P.5-11.

121. Lee C.H., Han S.K., Choi W.I., Kim W.K. Effect of human bone marrow stromal cells and dermal fibroblasts on collagen synthesis and epithelization // Ann. Plast. Surg.-2007.-Vol.59, №6. -P.713-722.

122. Lee R.H., Kim В., Choi I., Kim H., Choi H.S., Suh K., Bae Y.C., Jung J.S. Characterization and' expression analysis of mesenchymal stem cells from human bone marrow and adipose tissue // Cell Physiol. Biochem. — 2004. Vol.14. - P.311-324.

123. Lekic P.C., Nayak B.N., Al-Sanea R., Tenenbaum H., Ganss В., McCulloch C. Cell transplantation in wounded mixed connective tissues // Anat. Rec. A Discov.

124. Mol. Cell. Evol. Biol. 2005. - Vol.287, №2. - P. 1256-1263.

125. Lenga Y., Koh A., Perera AJS., McCulloch C.A., Sodek J., Zohar R. Osteopontin expression is required for myofibroblast differentiation //. CirCi Res. -2008. Vol.102. - №3. - P.319-327.

126. Levine L.A., Strom K.H., Lux M.M. Buccal mucosa graft urethroplasty for anterior urethral stricture repair: evaluation of the impact of stricture location- and lichen sclerosus on surgical outcome // J. Urol. 2007. — Vol.178, №5. — P.2011-2016:

127. Levy J.L., Trelles M., Lagarde P.J., Borrel P.M., Mordon P.S. Treatment of wrinkles with the nonablative 1320 nm Nd:YAG laser // Ann. Plast. Surg. 2001. -Vol.47, №5.-P.482-488.

128. Li H.H., Fu X.B., Zhou G. Cellular phenotype conversion induced by co-culture of human mesenchymal stem cells cocultured with human sweat gland cells.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2005. - Vol.85, №27. - P.l885-1889.

129. Limat A1., French L.E., Blal L., Saurat J.H., Hunziker Т., Salomon D. Organotypic cultures of autologous hair follicle keratinocytes for the treatment of recurrent leg ulcers // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - Vol.48. - №2. - P.207-214.

130. Lopes E.S., Foster В.A., Doniacour A.A., Cunha G.R. Initiation of secretory activity of rat prostatic epithelium in organ culture. // Endocrinology. — 1996 — Vol.137, №10. — P.4225-4234.

131. Lorenz K., Sicker M., Schmelzer E., Rupf Т., Salvetter J., Schulz-Siegmund M., Bader A. Multilineage differentiation potential of human dermal skin-derived fibroblasts// Exp. Dermatol.-2008.-Vol.17. -№11.-P.925-932.

132. Lowe N.J., Lask G., Griffin M.E. Laser skin resurfacing: Preand post-treatment guidelines//Dermatol. Surg. 1995. - Vol. 21-P. 1017-1019.

133. Lupton J.R., Williams C.M., Alster T.S. Nonablative laser skin resurfacing using a 1540 nm erbium glass laser: A clinical and histologic analysis,// Dermatol. Surg. 2002. - Vol.28, №9. - P.833-835.

134. Marion N.W., Mao J J. Mesenchymal stem cells and tissue engineering // Methods Enzymol. -2006. Vol.420. -P.339-361.

135. Marova I., Zahejsky J., Sehnalova H. Non-enzymatic glycation of epidermal proteins of the stratum corneum in diabetic patients // Acta Diabetol. — 1995. -Vol.32, №l.-P.38-43.

136. Masaki H., Okano Y., Sakurai H. Generation of active oxygen species from1 advanced glycation endproducts (AGE) under ultraviolet light A (UVA) irradiation // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1997. Vol.235, №2. -P.306-310.

137. Matouskova E., Broz L., Stolbova V., Klein L., Konigova R., Vesely P. Human allogeneic keratinocytes cultured on acellular xenodermis: the use in healingof burns and other skin defects // Biomed. Mater. Eng. 2006. — Vol.16, №4. — P.63-71.

138. Matsuura H, Greene T, Hakomori S. An alpha-N-acetylgalactosaminylation at the threonine residue of a defined peptide sequence creates the oncofetal peptide epitope in human fibronectin // J. BioL Chem. 1989. - Vol.264. - №18. - P. 1047210476.

139. Meshel A.S, Wei Q, Adelstein R.S, Sheetz M.P. Basic mechanism of three-dimensional collagen fibre transport by fibroblasts // Nat. Cell. Biol. — 2005. Vol.7.- №2. P. 157-164.

140. Metz C.N. Fibrocytes: a unique cell population implicated in wound healing // Cell. Mol. Life Sci. 2003. - Vol.60. -P.1342-1350.

141. Minguell J.J, Erices A, Conget P, Mesenchymal stem cells // Exp.Biol.Med'.- 2001. Vol.226, №6. - P.507-520.

142. Moria L, Bellinia A, Staceya M.A. et. al. Fibrocytes contribute to the myofibroblast population in wounded skin and originate from the bone marrow // Experimental Cell Research. 2005. - Vol.304. - P.81-90.

143. Morley A.A. The somatic mutation theoiy of ageing // Mutat. Res. — 1995. -Vol.338. -P. 19-23.

144. Moulin V., Plamondon M. Differential expression of collagen integrin receptor on fetal vs. adult skin fibroblasts: implication in wound contraction during healing // Br. J. Dermatol. 2002. - Vol.147. - №5. - P.886-892.

145. Mourra N., Borderie V., Laroche L. Ultrastructural and immunohistochemical study of 3-dimensional cultures of human keratinocytes on a collagen gel.// J. Fr. Ophtalmol. 1998. - Vol.21. - №4. - P.287-294.

146. Nakagami H., Morishita R., Maeda K. et al. Adipose tissue-derived stromal cells as a novel option for regenerative cell therapy // J. Atheroscler. Thromb. — 2006. -Vol.13.-P.77-81.

147. Nie X., Zhang J.Y., Cai K.J., Yang M.H, Xiao A.H., Da Ни H., Liu L.Y., Wang H.J., Wen N., Jin Y Cosmetic improvement in various acute skin defects treated with tissue-engineered skin. / //Artif Organs. 2007 - Vol.31. - № 9. - P.703-713.

148. OswaldJ., Boxberger S., Jorgensen В., Feldmann S., Ehninger G., Bornhauser M., Werner C., Mesenchymal, stemicells can be differentiated into endothelial cells in vitro // Stem Cells. 2004. - Vol.22. - №3. - P.377-84.

149. Park B.S., Jang K.A., Sung J.H., Park J.S., Kwon Y.H., Kim K.J., Kim W.S. Adipose-Derived Stem Cells and Their Secretory Factors as a Promising Therapy for Skin Aging // Dermatol Surg. 2008 Jun 27. Epub ahead of print.

150. Park K., Ju Y.M., Son* J.S., Ahn K.D., Han D.K. Surface modification of biodegradable electrospun nanofiber scaffolds and their interaction with fibroblasts // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 2007. - Vol.18. - №4'. -P.369-451.

151. Parker A.M., Katz A.J. Adipose-derived stem cells for the regeneration of damaged tissues // Expert Opin Biol Ther. 2006. — Vol.6. - P.567-578.

152. Pathiraja A. Gunatillake Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering // European Cells and Materials. 2003. — Vol.5. —P.l-16.

153. Penttinen RP, Kobayashi S, Bornstein P. Transforming growth factor beta increases mRNA for- matrix proteins both in the presence and in the absence of changes in mRNA stability// Proa Natl. Acad., Sci, U. S^ A. 1988. - Vol.85. - №4 P.1105-1108.

154. Pittenger M.F., Mackay AM-., Beck S.C., Jaiswal R.K., Douglas R., Mosca J.D., Moorman M.A., Simonetti D.W., Craig S., Marshak D.R. Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells // Science. 1999. - Vol.284. -P.143-147.

155. Powell D., Mifflin R., Valentich J. et. al. Myofibroblasts: Г. Paracrine cells important in health and disease // Am. J. Physiol. 1999. - Vol.277. - P. 1- 9.

156. Prichard H.L., Reichert W.M., Klitzman B. Adult adipose-derived stem cell attachment to biomaterials // Biomaterials. 2007. - Vol.28. - №6. - P.936-46.

157. Prockop D.J. Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues, Science. 1997. - Vol.276. - №5309. - P.71-74.

158. Redden RA., Doolin E.J. Collagen crosslinking and cell density have distinct effects on fibroblast-mediated contraction of collagen gels // Skin. Res^ Technol. — 2003. Vol.9. - №3. - P.290-293.

159. Redden RA., Doolin EJ. Complementary roles of microtubules and microfilaments in the lung fibroblast-mediated contraction of collagen gels: Dynamics and the influence of cell density // In Vitro Cell Dev. Bioh Anim. — 2006. Vol.42. - №3-4ю - P.70-74.

160. Rodbell M. The metabolism of isolated fat cells. IV. Regulation of release of protein by lipolytic hormones and insulin // L Biol. Chem. 1966. - Vol.241. -№17. -P.3909-3917.

161. Rodriguez A.M., Pisani D., et al. Transplantation of a multipotent cell population from human adipose tissue induces dystrophin, expression in the immunocompetent mdx mouse // J. Exp. Med. 2005. - Vol.201. - P. 1397-1405.

162. Ross R. The fibroblast and wound repair // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. — 1968. Vol.43. - №l.-P.51-96.

163. Roufosse C.A., Direkze N.C., Otto W.R., Wright N.A., Circulating mesenchymal stem cells. // Int.J.Biochem. Cell. Biol. 2004. - Vol.36. - №4. -P.585-97.

164. Safford K.M., Rice H.E. Stem cell therapy for neurologic disorders: therapeutic potential of adipose-derived stem cells // Curr. Drug Targets. 2005. -Vol.6. - P.57—62.

165. Satoh H., Kishi К., Tanaka Т., Kubota Y., Nakajima Т., Akasaka Y., Ishii T. Transplanted mesenchymal stem cells are effective for skin regeneration in acute cutaneous wounds // Cell Transplant. 2004. - Vol.13. - №4. - P.405-412.

166. Schaffler A., Biichler C. Concise review: adipose tissue-derived stromal cells—basic and clinical implications for novel cell-based therapies // Stem Cells. 2007. — Vol.25.-P. 818-827.

167. Shi Y.Y, Nacamuli R.P, Salim A. et al. The osteogenic potential of adipose-derived mesenchymal cells is maintained with aging // Plast. Reconstr. Surg. — 2005. -Vol. 116.-P. 1686-1696.

168. Skulachev V.P. Cytochrome с in the apoptotic and antioxidant cascades // FEBS Lett. 1998. - Vol.423. -P.275-280.

169. Smith M.A, Acostae D, Bruckener J.V. Cephaloridine toxity in primary cultures of rat renal cortical epithelial cells.// Toxicology in Vitro. — 1987. — Vol.1. -№1. — P.23-26.

170. Tennstedt D, Lachapelle J.M. Cuteneus adverse effects of mesoterapy // Ann. Dermatol. Venerol. 1997. - Vol.124. - № 2. - P. 192 - 196.

171. Trottier V, Marceau-Fortier G, Germain L, Vincent C, Fradette J. IFATS Series: Using Human Adipose-derived Stem/stromal Cells for the Production of New Skin Substitutes // Stem Cells. 2008. - Vol. 26. - № 10. - P. 2713-2723.

172. Tsai R.J, Ho Y.S, Chen J.K. The effects of fibroblasts on the growth and defferentiation of human bulbarconjunctival epithelial cells in an in vitro conjunctival equivalent.// Inxest Ophtalmol. Vis. Sci. 1994. - Vol.35. - №6 -P.2865-2875.

173. Vijg J. DNA sequence changes in aging: How frequent, how important? // Aging. Clin. Exp. Res. 1990. - Vol.2. - P. 105-123.

174. Wasserman D., Schlotterer M., Toulon A. Preliminary clinical studies of biological skin equivalent in burned patients / //Burns. 1988; - Vol.14. - №4. -P.326-330.

175. Watson D., Keller G.S., Lacombe V., Fodor P.B., Rawnsley J., Lask G.P: Autologous fibroblasts for treatment of facial rhytids and dermal depressions. A pilot study// Arch. Facial. Plast. Surg. 1999. - Vol.1. №3. - P. 165-170.i

176. Wendt J.R., Ulich Т., Rao P.N. Long-term survival of human skin allografts in patients with'immunosuppression>// Plast. Reconstr. Surg. 2004. - Vol.113. - №5. — P.1347-1401.

177. Williams S.K., Wang T.F., Castrillo R., Jarrell B.E. Liposuction-derived human fat used for vascular graft sodding contains endothelial cells and not mesothelial cells as the major cell type // J. Vase. Surg. 1994. - Vol.19. - P.916-923.

178. Yamaguchi Т., Shin Т., Sugihara H. Reconstruction of laryngeal mucosa: a three-dimentional collagen gel matrix culture // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1996. - Vol. 122. - P.649-654.

179. Yannas I.V., Compton С.С., Butler C.E., Warland G. Organized skin structure is regenerated in vivo from collagen-GAG matrices seeded with autologous keratinocytes // J. Invest. Dermatol. 1998. - Vol.110. - P. 908-916.

180. Yonezawa M., Tanizaki H., Inoguchi N., Ishida M., Katoh M., Tachibana Т., Miyachi Y., Kubo K., Kuroyanagi Y. Clinical study with allogeneic cultured dermal substitutes for chronic leg ulcers // Int. J. Dermatol. 2007. - Vol.46. - №1. - P.36-42.

181. Young C., Jarrell B.E., Hoying J.B., Williams S.K. A porcine model for adipose tissue-derived endothelial cell transplantation // Cell Transplant. — 1992. — Vol.1.-P.293-298.

182. Zheng В., Cao В., Li G., Iiuard J. Mouse adipose-derived stem cells undergo multilineage differentiation in vitro but primarily osteogenic and chondrogenic differentiation in vivo. // Tissue Eng. 2006. - Vol.12. - №7. - 1891-1901.

183. Zuk P.A., Benhaim P. Hedrick M.H. Stem Cells from Adipose Tissue // Handbook of stem cells. 2006. - Vol.2. - P.425-447.

184. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P., De Ugarte D.A., Huang J.I., Mizuno H., Alfonso Z.C., Fraser J.K., Benhaim P., Hedrick M.H. Human adipose tissue is a source of multipotent stem cells // Mol. Biol. Cell. 2002. - Vol.13, №12. - P.4279-4295.

185. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H. et al. Multilineage cells from human adipose tissue: Implications for cell-based therapies // Tissue Eng. 2001. — Vol.7. — P.211— 228.

186. Zvaifler N.J., Marinova-Mutafchieva L., Adams G., Edwards C.J., Moss J., Burger J.A., Maini R.N. Mesenchymal precursor cells in the blood of normal individuals // Arthritis. Res. 2000. - Vol.2, №6. - P.477-488.