Клеточные механизмы репарации тканевых повреждений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, доктор биологических наук Васильев, Андрей Валентинович

• Васильев, Андрей Валентинович
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Васильев, Андрей Валентинович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Культивирование кератиноцитов

1.2. Дифференцировка кератиноцитов

1.3. Эпителиально-мезенхимные отношения

1.4. Факторы роста

1.5. Стволовые клетки эпидермиса

1.6. Процесс восстановления кожного покрова

1.7. Трансплантация выращенных в культуре кератиноцитов

1.8. Реконструкция кожного покрова

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Глава 3. МОДЕЛИРОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ РАНЕВОГО

ЗАЖИВЛЕНИЯ IN VITRO.

3.1. Закономерности культивирования эпидермальных кератиноцитов кожи человека

3.2.Миграция колоний эпидермальных кератиноцитов в культуре

3.3. Взаимодействие эпидермальных кератиноцитов и фибробластов в живом эквиваленте кожи in vitro

3.4. Разработка модели регенерации эпидермиса in vitro и изучение клеточных субпопуляций кератиноцитов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные механизмы репарации тканевых повреждений»

Бурное развитие клеточной биологии открывает возможности для объяснения закономерностей многих физиологических процессов, в частности репарации утраченных структур или функций. Одновременно, накопленные экспериментальные данные и методические приемы позволяют перейти к использованию клеток как трансплантатов и разработать эффективные технологии для клинического применения.

Именно с развитием клеточных технологий связывают сегодня надежды на решение многих актуальных проблем медицины.

Восстановление эпителиальных и мезенхимных дефектов кожи, было, пожалуй, первым успешным опытом применения клеток и клеточных конструкций. Именно тогда было положено начало новому синтетическому направлению в биомедицине, называемому тканевой или клеточной инженерией. Клеточная и тканевая инженерия, предполагающая конструирование in vitro аналогов тканей и органов с последующей трансплантацией в организм является, своего рода, технологической реализацией достижений клеточной биологии как научной дисциплины. Несмотря на более чем двадцатилетний опыт и триумфальное шествие по всему миру возможности применения клеточных технологий далеко не исчерпаны. Более того, открываются новые перспективные направления исследований и разработок.

Одним из таких направлений является моделирование in vitro различных клеточных процессов. Такое моделирование позволяет конструировать в культуре гистотипические аналоги тканевых структур, моделировать межклеточные взаимодействия, вычленять воздействия растворимых факторов или взаимодействие клеток с внеклеточным матриксом. Перспектива такого подхода для исследований. клеточных механизмов раневого заживления очевидна, поскольку позволяет использовать клетки человека, что повышает адекватность экспериментальных моделей. Общепризнанными являются модели миграции, регенерации эпидермиса, образования рубца. Фактически любую из стадий раневого заживления, не исключая стадию воспаления можно моделировать и исследовать в культуре (Grinnell,1994, Moll et al., 1998).

Созданные in vitro гистотипические тканевые конструкции могут быть с успехом применены и для замещения тканевых дефектов, существенно повышая эффективность лечения целого ряда заболеваний.

Технология восстановления кожных покровов основана на ряде фундаментальных свойств клеток и физиологических процессов:

1. Дезагрегированные эпидермальные клетки легко прикрепляются к субстрату и восстанавливают свою полярность в условиях in vitro,

2. В условиях культуры эпидермальные кератиноциты способны к гистогенной агрегации и образованию гистотипических структур, пригодных для трансплантаций на раневую поверхность,

3. ЭКЦ в культуре сохраняют способность к дифференцировке и морфогенезу, даже если, при этом, нет условий для реализации полной программы дифференцировки,

4. В процессе культивирования ЭКЦ не малигнизируются и сохраняют ' нормальный фенотип,

5. После перенесения на раневую поверхность устанавливается тесный контакт с подлежащими тканями,

6. После перенесения эпителиального пласта на раневую поверхность происходит образование базальной мембраны, что необходимо для нормального развития эпидермиса (Терских, Васильев, 1995),

Накопленный опыт восстановления дефектов кожи позволяет расширить рамки исследований и попытаться применить клеточные трансплантаты для восстановления целостности других тканей.

Исторически клеточные технологии ориентировались на собственные клетки пациентов, рассматривая их как объект культивирования и аутотрансплантации. Лишь самое последнее время исследователи обратились к аллогенным клеточным трансплантатам как перспективному технологическому решению. Опыт аллогенных трансплантаций неожиданно отрыл новые возможности данного подхода. Клеточные аллогенные трансплантаты, более эффективные в сравнении с аллогенными органными трансплантатами, при временном приживлении оказывались способными к значительной гистотипической стимуляции регенерации собственных тканей. Важно, что даже при кратковременном приживлении аллогенных трансплантатов они встраиваются в метаболитические и регуляторные системы организма. Так достигается специфическое воздействие на патологические процессы. Использование клеточных трансплантатов оказывается более точным и эффективным, чем иные подходы к репарации.

Несмотря на растущее число наблюдений, механизмы данного феномена изучены недостаточно, что объективно сдерживает распространение такого подхода. Для системного применения клеточных трансплантатов для восстановления структур и функций разных тканей и органов необходима концепция аллогенных трансплантаций.

Другой важной проблемой клеточной биологии, неразрывно связанной с тканевой и клеточной инженерией является проблема стволовых клеток. Более того, интерес к клеточной и тканевой инженерии во многом стимулирован успехами в изучении стволовых клеток. Сегодня интерес закономерно смещается к исследованиям постнатальных стволовых клеток. Несмотря на значительные результаты в исследованиях стволовых клеток костного мозга, нейральный и мезенхимных стволовых клеток, эпителиальные клетки изучены явно недостаточно. Так, до сих пор остается открытым вопрос об их сохранении при длительном культивировании, пластических возможностях. Уже сегодня утвердительно говорят о нейрональной трансдифференцировке лимбальных эпителиальных клеток (Seigel et al., 2003). Существуют предположения, что эпидермальные стволовые клетки в своих потенциях также могут проявлять высокую степень пластичности.

Все указанные проблемы стали предметом настоящего исследования.

Цель работы - изучение механизмов репарации тканей под воздействием аллогенных тканевых и клеточных трансплантатов

Задачи исследования:

-исследование закономерностей культивирования ЭКЦ кожи человека, -разработка эффективной технологии культивирования, трансплантации и хранения клеток кожи,

-моделирование и исследование в культуре различных стадий раневого заживления — миграции эпидермиса, регенерации эпидермиса, взаимодействия ЭКЦ и Фб в процессе контракции (процесс образования рубца), -сравнительное исследование механизмов восстановления эпителиальных и мезенхимных тканей под действием аллогенных клеточных трансплантатов, -разработка аллогенных клеточных и тканевых трансплантатов, для восстановления тканевых повреждений, в т.ч. глубоких ожогов кожи и роговицы, длительно незаживающих ран, язв различной этиологии, объемных тканевых дефектов,

-поиск и идентификация стволовых и прогениторных эпидермальных клеток в культурах ЭКЦ человека.

-изучение влияния эпидермального фактора роста на культуру ЭКЦ, Работа проводились на основании:

Постановление Правительства РФ №1314-68 от 21 декабря 1993г. Постановление Правительства РФ № 525-20 от 5 мая 1997г. Постановление Правительства РФ № 145-14 от 22 февраля 2000г. Постановление Правительства РФ № 35-2 от 22 января 2003 г. Исследования были поддержаны Российским Фондом Фундаментальных Исследований, Программой Президиума РАН «Фундаментальные науки-медицине»,

Программой Президиума РАН «Физико-химическая биология», Проект «Механизмы пролиферации и дифференцировки эмбриональных и тканеспецифичных стволовых клеток».

Работа полностью выполнена в Институте биологии развития им. Н.К.Кольцова Российской академии наук, директор- академик РАН Н.Г.Хрущов.

Автор считает своим приятным долгом выразить глубокую благодарность учителю и научному консультанту работ, заведующему лабораторией проблем клеточной пролиферации, профессору, д.б.н. Василию Васильевичу Терских за всемерную поддержку и доброе отношение.

Данное исследование не могло состояться без участия и значительной помощи сотрудников лаборатории к.б.н. Е. А. Воротеляк, к.м.н. И. В. Киселева, А. П. Евсиковой, О. С. Роговой. Автор искренне благодарит своих коллег за многолетнюю совместную творческую деятельность.

Кроме того, Е. А. Воротеляк и И. В. Киселев оказали большую помощь при подготовке диссертации.

Автор глубоко благодарит за сотрудничество, помощь и доброе отношение сотрудников ММА им. И.Сеченова д.м.н. А. А. Иванова, к.б.н.О.П.Гладских, к.м.н. Д.Н.Федорова.

Данная работа выполнялась при творческом участии сотрудников многих клинических учреждений. Автор выражает благодарность проф., д.м.н. С.В. Смирнову и к.м.н. Л. П. Логинову (НИИ скорой помощи им.Н.В.Склифосовского ), проф., д.м.н. Р.А. Гундоровой и д.м.н. П. В. Макарову (НИИ глазных болезней им.Г.Гельмгольца), проф., д.м.н. В. И. Хрупкину и к.м.н. С.В.Леонову (Гос.Институт усовершенствования врачей МО РФ), д.м.н. -И. В. Решетову и Е. В. Батухтиной (МНИИ онкологии им. П.А. Герцена), проф., д.м.н.С.Ф.Малахову (Военно медицинская академия, г.С.Петербург), к.м.н. И. И. Ермолинскому (ГВКГ им. Н. Бурденко) за активное участие в работе.

Особенную благодарность автор выражает полковнику А.В.Емельянову за понимание и поддержку данного направления.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Васильев, Андрей Валентинович

Выводы

1. Сформулирована и обоснована концепция гистотипической стимуляции репарации тканевых повреждений. Экспериментально обоснована эффективность применения аллогенных тканевых и клеточных трансплантатов. Гистотипическое восстановление эпителиальных или мезенхимных дефектов происходит под действием аллогенных трансплантаов по единым механизмам.

2. Экспериментально найдено, что сущность процесса заключается во временном приживлении аллогенного трансплантата с последующей стимуляцией синтеза компонентов внеклеточного матрикса, экспрессией факторов роста, активацией пролиферации клеток реципиента, нормализации воспалительного процесса, что приводит к гистотипическому восстановлению дефектов.

3. Разработан ряд технологий, а также типов клеточных и тканевых трансплантатов для восстановления различных эпителио-мезенхимных дефектов, в частности, глубоких ожогов, длительно незаживающих ран, язв, свищей, дефектов гортани, поражений роговицы, конъюнктивы.

4. Разработана и исследована модель регенерации эпидермиса в культуре. Впервые показана возможность 80% обогащения субпопуляции базальных кератиноцитов рбЗ содержащими клетками. Впервые показана экспрессия нестина базальными кератиноцитами в культуре, что свидетельствует о пластичности фенотипа этих клеток. Показана способность эпидермального фактора роста задерживать стратификацию кератиноцитов.

5. Изучены морфогенетические процессы в культуре эпидермальных кератиноцитов. Впервые обнаружен и исследован феномен направленной миграции колоний кератиноцитов в культуре, доказана его связь с пролиферацией клеток в колонии.

6. В модели контракции коллагенового геля клетками кожи in vitro показано кооперативное воздействие на контракцию фибробластов и кератиноцитов. Показана способность клеток вступать в дистантные взаимодействия в процессе контракции.

7. Разработаны оригинальные технологии культивирования и трансплантации клеток кожи на поверхности микроносителей, открывающие возможность криоконсервирования клеточного трансплантата. Методически и технологически обосновано создание первого в России банка кожных клеточных трансплантатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одним из наиболее перспективных и результативных направлений современной биомедицины является тканевая инженерия. С успехами именно этой области связывают сегодня многие надежды в решении важных социальных и медицинских проблем. Так, активно ведутся работы по воссозданию утраченных структур или функций ряда жизненно важных тканей или органов. В рутинную медицинскую практику вошли трансплантация клеток костного мозга, значительные усилия направлены на восстановление функций печени трансплантацией гепатоцитов или созданием систем «искусственная печень» Клеточные трансплантаты и биосинтетические конструкции с клеточными культурами используются сегодня для лечения инфаркта миокарда, восстановления сосудов, мочевого пузыря, лечения инсулин-зависимого диабета и т.д.

Восстановление дефектов мягких тканей и, прежде всего, кожи занимает. особо значимое место. Сегодня методы культивирования и трансплантации эпидермальных клеток распространены по всему миру. Фактически в каждом промышленно развитом государстве функционируют центры, успешно реализующие эти технологии. Параллельно с этим продолжаются работы - по совершенствованию и развитию технологий выращивания и трансплантации клеток.

Уникальностью кожи как объекта тканевой инженерии является единство структуры и функции этого органа. Именно поэтому для восстановления дефектов кожи необходимы технологии, приводящие к восстановлению гистотипических тканевых структур. С этой целью широко используются аутологичные клеточные трансплантаты, реже аллогенные, ксеногенные и даже химерные (смешанные аутологично-аллогенные) клеточные конструкции. Несмотря на кажущиеся очевидные преимущества, аутологичные трансплантации имеют свои значительные недостатки. Это, прежде всего, высокая затратность и технологичность, а также значительные сроки подготовки трансплантатов. Эти недостатки сводят к минимуму высокую эффективность, которая должна соответствовать этому подходу.

Использование аллогенных клеточных трансплантатов являясь, по нашему мнению, одним из основополагающих принципов тканевой инженерии, недостаточно изучено и, как следствие, недостаточно востребовано непосредственно клинической практикой.

Исследованию возможностей аллогенных трансплантаций, их воздействем на процесс восстановления дефектов, а также разработке эффективных методов тканевой инженерии посвящено данное исследование.

Культивирование клеток человека открывает уникальную возможность исследовать процессы раневого заживления в моделях in vitro. Это важно еще и потому, что различия в механизмах раневого заживления у большинства животных и человека не позволяют адекватно моделировать процессы в экспериментальной ране.

В культуре удается моделировать различные стадии раневого заживления.

В модели контракции коллагенового геля клетками кожи нам удалось показать, что ЭКЦ способны непосредственно реорганизовывать подложку, в том числе контрастировать гель.

В процессе контракции кооперативно участвуют фибробласты и кератиноциты. Взаимодействие различных типов осуществляется дистантно, по паракринному механизму, т.е. посредством растворимых медиаторов. Эти результаты противоречат общепринятому суждению, что эпителизация раны ингибирует образование рубца, а значит и контракцию. Очевидно, что ситуация сложнее и подвержена влиянию большего числа факторов.

В случае трансплантации и временного приживления выращенного аллогенного пласта на грануляционной ткани можно рассчитывать на активацию сократительной и метаболитической активностей ФБ и уменьшение площади раны за счет контракции.

Восстановление эпителия кожных покровов является актуальной проблемой, решение которой лежит в области биологических механизмов регенерации. Критическим звеном является собственно эпителизация. При нормальном течении раневого процесса глубокий тканевой дефект замещается неодермой - грануляционной тканью. Миграция эпителиальных клеток на грануляционную ткань происходит крайне медленно, не приводя к закрытию сколь - нибудь обширных тканевых дефектов.

Нами был впервые обнаружен и описан ранее не известный феномен направленной миграции in vitro значительных количеств эпителиальных клеток, объединенных в колонии. Скорость миграции порядка 20 мкм/час является весьма значительной для многослойных, многотысячных клеточных образований.

Подобная скорость описана для мигрирующего одиночного фибробласта. Активность миграции колоний коррелирует с пролиферативной активностью ЭКЦ, что характерно и для процессов in situ. Несмотря на значительную степень подобия, модель миграции ЭКЦ in vitro в значительной мере отличается от эпителизации in situ. В культуре в полной мере не реализуется программа дифференцировки ЭКЦ, выше пролиферативная активность и синхронизированность клеток. В процессе длительного культивирования осуществляется отбор наиболее пролиферативно и метаболитически активных клеток, в результате происходит соответствующее обогащение субпопуляции ЭКЦ.

Феномен миграции распространяется и на трансформированные эпителиальные клетки. Так, миграцию колоний в культуре, хотя и несколько менее выраженную, удалось выявить и у клеток эпидермоидной карциномы А-431. Однако явление не носит общего для всех эпителиев явления. Нам не удалось обнаружить миграции колоний при культивировании эпителиальных клеток роговицы глаза кролика и быка.

Хотя механизмы миграции до конца не определены, можно утверждать, что в культуре складываются условия, при которых возможна миграция стратифицированных многоклеточных эпителиальных образований. Моделирование таких'условий in vitro позволит приблизиться к управлению эпителизацией значительных тканевых дефектов.

Наличие в культуре необходимых для пролиферации и миграции клеток условий обеспечивается внесением в среду митогенов и факторов роста. В составе среды, наряду с эмбриональной сывороткой, обязательно присутствуют инсулин, изопротеринол, эпидермальный фактор роста, гидрокортизон, трансферрин и др.

Можно предположить, что для стимуляции пролиферации и миграции клеток по раневой поверхности также следует обратиться к факторам роста.

Еще одним основополагающим принципом тканевой инженерии является использование в составе тканевого трансплантата стволовых клеток (Dunnwald et al., 2001). В данном исследовании для приготовления живого кожного эквивалента использовали стволовые клетки, выделенные с помощью сортера.

Наличие стволовых клеток обеспечивает приживление и длительное функционирование трансплантата в зоне тканевого дефекта, что приводит, в конечном счете, к восстановлению его структуры. Существуют различные мнения по поводу судьбы тканевых стволовых клеток в культуре. Ряд исследователей полагает, что условия культивирования являются не пермессивными для сохранения стволовых клеток, в частности эпителиальных стволовых клеток (ЭСК). Наши данные, полученные в модели регенерации эпидермиса in vitro, говорят о сохранении ЭСК при длительных сроках культивирования. Более того, анализируя наличие стволовых клеток по манифестации рбЗ, можно говорить об обогащении популяции эпидермальных клеток клетками с высоким пролиферативным потенциалом. Это еще раз доказывает, что в культуре происходит отбор клеток по ряду признаков.

Использованная нами модель регенерации эпидермиса in vitro была разработана в 1988 году для характеристики клеточных закономерностей регенерации эпидермиса и с тех пор мало использовалась (Jensen and Bolund, 1988).

Модель является адекватной и удобной, в частности для исследования роли различных факторов в регенерации эпидермиса. Именно в этой модели нам удалось определить характер влияния ЭФР на эпидермальные клетки. Было показано, что ЭФР способен усиливать пролиферацию наиболее значимой субпопуляции эпидермальных клеток - базальных. При этом, фактор ингибирует дифференцировку и стратификацию клеток, оставляя их в базальном слое. Тем самым обработка ЭФР приводит к обогащению всей клеточной популяции эпидермиса пролиферативно активными базальными клетками, способными также к активному движению.

Модель регенерации эпидермиса in vitro открывает уникальную возможность охарактеризовать и исследовать эпидермальные стволовые клетки. Последовательное осуществление дестратификации эпидермиса с последующей его регенерацией приводит к стимуляции детерминированных клеток к дифференцировке и истощает тем самым популяцию эпителиальных клеток. Таким образом, последовательное осуществление 2 - 3-х процедур дестратификации - регенерации эпидермиса, позволяет избавиться от всех комитированных к дифференцировке клеток и получить обогащенную ЭСК культуру. Используя рбЗ как маркер, нам удалось показать, что после подобной обработки культура содержит до 80% ЭСК.

Трудно ожидать, что все рбЗ положительные клетки обладают всеми свойствами стволовых, вероятно в компартмент рбЗ содержащих клеток рекрутирована часть транзиторных клеток, но несомненно, что все они отличаются высоким пролиферативным потенциалом (Parsa et al.,1999).

Накопленные к настоящему времени данные позволяют ряду авторов утверждать, что тканевым стволовым клеткам уделяется сегодня неоправданно мало внимания (Soria, 2001).

К тканевым стволовым клеткам относят сегодня клетки костного мозга, мезенхимальные стволовые клетки, нейральные стволовые клетки, стволовые клетки кожи (Toma et al., 2001)

Тканевые стволовые клетки проявляют высокую лабильность, способны проявлять плюрипотентность и именно с ними связывают сегодня надежды на значимые практические результаты.

Так, мезенхимальные стволовые клетки способны генерировать астроциты и, возможно, нейроны, после инфузии в мозг. Нейральные стволовые клетки способны давать начало мышцам, кости, меланоцитам, фибробластам (Ziller et al., 1983). Мезодермальные клетки почки способны в ходе эпителиальной трансформации образовывать почечные протоки (Herz!inger,1995).

По нашему мнению, в список тканевых стволовых клеток, несомненно, можно добавить эпителиальные клетки. Способность к самоподдержанию эпителия очевидна. Последние данные говорят о высокой пластичности эпителиальных клеток. Так, эпителиальные клетки лимба роговицы, продуцирующие нестин, способны, после трансплантации в мозг, к дифференцировке в нейральные клетки. Такой же способностью к трансдифференцировке могут обладать и ЭСК.

Перспективно исследовать трансформацию ЭСК в клетки других- типов эпителия - например, эпителий тимуса, эпителий протоков поджелудочной железы. Не менее обнадеживает возможность трансдифференцировки ЭСК в гепатоциты, (3-клетки поджелудочной железы.

В этом плане реализация технологии последовательной дестратификации-регенерации эпидермиса in vitro открывает уникальные возможности. Это, во-первых, возможность значительно (до 80%) обогащать популяцию эпидермальными клетками с высоким пролиферативным потенциалом. Во-вторых, данный методический прием позволяет синхронизировать ЭСК в периоде пролиферативного покоя. Наши исследования с использованием пролиферативного маркера Ki-67, показывает, что клетки базального слоя находятся в периодах Go и Gi.

Немаловажно, что отобранные клетки длительное время находятся в условиях культивирования, где могут подвергаться пролиферативному отбору.

Существуют предположения, что два этих обстоятельства могут иметь определяющее значение для успешной трансдифференцировки клеток (Liu et al., 2003).

Трансдифференцировка ЭСК может осуществляться как трансплантацией в соответствующее микроокружение, так и предшествующей обработкой in vitro соответствующим комплексом факторов, промотирующих направленную дифференцировку или сочетание этих двух подходов.

Использование эпидермиса как источника стволовых клеток открывает возможность аутологичных трансплантаций. Это снимает значительную часть морально-этических проблем, связанных с использованием эмбриональных стволовых клеток и делает такой подход клинически перспективным.

Однако уже сегодня существуют реальные возможности использования тканевых эквивалентов. Область применения таких искусственных тканевых конструкций значительна.

В рамках данного исследования нами разработана серия тканевых трансплантатов для восстановления различных тканевых дефектов. Применение клеточных трансплантатов для новых объектов потребовало их модификации или разработки новых способов культивирования и доставки клеток. Для создания приемлемых тканевых трансплантатов для различных типов дефектов были применены разнообразные биосинтетические конструкции. Также нами учитывались отечественные технологические и клинические условия, не позволяющие успешно реализовывать сложные процедуры. Так, нами была разработана технология культивирования, хранения и трансплантации клеток кожи (как ФБ, так и ЭКЦ) на поверхности коллагеновых микроносителей. Эта технология позволила решить целый ряд сложных технологических проблем, значительно упростить процедуру трансплантации и расширить границы ее применения. Использование МН позволяет доставлять клетки фактически в любые полости организма, избежать травматичной процедуры ферментативного открепления выращенных клеток от подложки. Одновременно решалась проблема и криоконсервирования выращенных клеток.

Непосредственно для восстановления дефектов роговицы нами была разработана оригинальная технология культивирования клеток на внутренней поверхности терапевтических контактных линз. Реализация этого технологического подхода позволила внедрить применение выращенных клеток в офтальмологическую практику.

Использование дермального (стромального) тканевого эквивалента, эпидермальных выращенных клеток имеет свои показания, однако наиболее эффективным и универсальным, позволяющим восстанавливать глубокие мезенхимно-эпителиальные дефекты, является использование трехмерного живого кожного эквивалента, представляющего собой фибробласты и ЭКЦ в комплексе с трехмерным коллагеновым матриксом. Применение такого комплекса позволяет успешно восстанавливать ткань после глубоких ожогов, трофических язв. Специальная тканевая конструкция, включающая трехмерную коллагеновую губку, импрегнированную растворимым коллагеном с фибробластами, была разработана для закрытия дефектов парадонта.

Оригинальным и эффективным было применение ЖЭК для восстановления полнослойных объемных дефектов гортани.

В ходе выполнения исследований нами была доказана высокая эффективность и технологичность применения аллогенных трансплантатов для восстановления тканевых дефектов различной этиологии. Это позволяет утверждать, что «аллогенность» тканевых трансплантатов является важным принципом тканевой инженерии, открывающим этому направлению значительные перспективы. Аллогенность предполагается и в случаях использования трансплантатов стволовых клеток, например костного мозга. Во всех случаях применения аллогенных трансплантатов не предполагается использования иммуносупрессии. Более того, ряд исследователей полагает, что применение циклоспорина, например, отрицательно сказывается на эффективности восстановления некоторых тканей.

Еще одним обстоятельством, определяющим сроки приживления клеточных трансплантатов, является их сниженная иммуногенность после длительного культивирования вне организма.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Васильев, Андрей Валентинович, 2003 год

1. Васильев А.В., Волошин А.В., Терских В.В. Роль фидерных клеток в прикреплении и росте кератиноцитов человека и крысы // Цитология. 1991. Т. 33. N 12. С.84-89.

2. Васильев А.В., Терских В.В. Действие эпидермального фактора роста на регенерацию эпидермиса in vitro//Доклады академии наук. 1994. Т. 334. N. 5. С. 660-661.

3. Васильев А.В., Воротеляк Е.А., Терских В.В. Моделирование регенерации эпидермиса in vitro: совместное действие сыворотки и эпидермального фактора роста // Онтогенез. 1994. т.25. N. 3. С. 74-79.

4. Васильев А.В., Терских В.В., Давыдов Д.В. Способ восстановления конъюнктивальной оболочки // Патент на изобретение. 2000. 2143875.

5. Гундорова Р.А., Макаров П.В., Васильев А.В., Терских В.В., Максимов И.Б., Федоров Д.Н. Способ хирургического лечения глубоких дефектов роговицы//Патент на изобретение. 2001. 2173121.

6. Воротеляк Е.А., Сатдыкова Г.П., Васильев А.В., Терских В.В. Электронно-микроскопическое исследование мигрирующих колоний кератиноцитов // Известия РАН. Серия биологическая. 1996. Т. 4. С.485-489.

7. Лиознер Л.Д. Регенерация и развитие.М.: Наука, 1982.

8. Малахов С.Ф., Васильев А.В., Парамонов Б.А., Баутин Е.А., В.В.Терских. Аутотрансплантация выращенных вне организма эпидермальных кератиноцитов с целью лечения обширных ожогов // Вестник хирургии им. Грекова. 1993. 4. С. 59-62.

9. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия // М. Медицина. 1995.

10. Саркисов Д.С., Алексеев А.А., Глущенко Е.В. и др. Теоретические и практические аспекты использования культивированных фибробластов при восстановлении целостности кожного покрова //Вестник РАМН. 1994. Т. 6. С. 6-11.

11. Саркисов Д.С., Морозов С.С., Туманов В.П. Современная методика лечения ожоговых ран // Воен-мед. журн. 1991. N 7. С.55-56.

12. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. Руководство для врачей // М. -Медицина. -1995.

13. Терских В.В., Васильев А.В. Эпидермальные кератиноциты человека и животных.Проблемы культивирования и трансплантации // Наука, Москва,1995, С.103.

14. Adams J.С., Watt F.M. Fibronectin inhibits the terminal differentiation of human keratinocytes// Nature. 1989. V. 340. P. 307-309.

15. Adams JC, Watt FM. Changes in keratinocyte adhesion during terminal differentiation: reduction in fibronectin binding precedes alpha 5 beta 1 integrin loss from the cell surface// Cell. 1990. Oct 19. V. 63(2). C. 425-435.

16. Akhurst R.J., Fee F., Balmain A. Localized production of TGF=beta mRNA in tumour promoter=stimulated mouse epidermis //Ibid. 1988. V. 331. P. 363-365.

17. Alitalo K„ Kuismanen E., Myllyla R. et al. Extracellular matrix proteins of human epidermal keratinocytes and feeder 3T3 cells // J.Cell Biol. 1982. V. 94. N.3. P. 497-505.

18. Andersen J.L., Leder Т., Ehlers N. Keratinocyte migration and peptide growth factors: the effect of PDGF, bFGF, EGF, IGF-I, and TGF- p on human keratinocyte migration in a collagen gel. // Curr. Eye Res. 1997. V. 16. P. 605-613.

19. Anzano M.A., Roberts A.B., Smith J.M. et al. Sarcoma growth factor from conditioned medium of virally transformed cells is composed of both type a and type b transforming growth factors // Ibid. 1983. V. 80, N 20. P.6264-6268.

20. Aoyagi Т., Suya H., Kato N. et al. Epidermal growth factor stimulates release of arachidonic acid in pig epidermis // J.Invest. Dermatol. 1985. V. 84. P.168-171.

21. Arora P.D., Narani N., McCulloch C.A.G. The compliance of collagen gels regulates TGF-p induction of a-SMA in fibroblasts. //Am. J. Pathol. 1999. V. 154. P. 871 882.

22. Ashkenas J, Muschler J, Bissell MJ. The extracellular matrix in epithelial biology: shared molecules and common themes in distant phyla // Dev Biol. 1996. Dec 15. V. 180(2). P. 433-44.

23. Assoian RK, Zhu X. Cell anchorage and the cytoskeleton as partners in growth factor dependent cell cycle progression // Curr Opin Cell Biol. 1997 Feb;9(1). P. 93-8.

24. Atkin S.L., White M.C. D-Valine selective medium does not inhibit human fibroblast growth in vitro // In Vitro Cell.Develop.Biol. 1993. V. 29A. P. 912-913.

25. Aubock J., Irschick E., Romani N. et al. Rejection, after a slightly prolonged survival time, of Langerhans cell-free allogeneic cultured epidermis used for wound coverage in humans // Transplantation. 1988. V. 45. N 4. P. 730-737.

26. Bagutti C, Wobus AM, Fassler R, Watt FM. Differentiation of embryonal stem cells into keratinocytes: comparison of wild-type and beta 1 integrin-deficient cells // Dev Biol. 1996. V. 179(1). P. 184-96.

27. Baldwin W.M., Cohen N. Hrapchak D.V. Prolonged survival of murine skin grafted across a weak histocompatability barrier as a function of skin grafting technique//Transplantation. 1973. V. 15. P. 419-422.

28. Banks-Schlegel S., Green H. Formation of epidermis by serially cultivated epidermal cells transplanted as an epithelium to athymic mice // Ibid. 1980. V. 29, N. 4. P. 308-313.

29. Barrandon Y., Green H. Cell size as a determinant of the clone-forming ability of human keratinocytes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. V. 82. P. 53905394.

30. Barrandon Y. and Green H. Three clonal types of keratinocyte with different capacities for multiplication // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1987a. V. 84. P. 2302-2306.

31. Barrandon Y., Green H. Cell migration is essential for sustained growth of keratinocyte colonies: The roles of transforming growth factor a and epidermal growth factor//Cell. 1987b. V. 50. N .7. P. 1131-1137.

32. Basham T.Y., Nickoloff B.J., Merigan T.C., Morhenn V.B. Recombinant gamma interferon induces HLA-DR expression on cultured human keratinocytes // J.Invest.Dermatol. 1984. V. 83. P.88-91.

33. Bashkin P., Doctrow S., Klagsbrun M. et al. Basic fibroblast growth factor binds to subendothelial extracellular matrix and is released by heparinase and heparin-like molecules // Biochemistry. 1989. V. 28. P. 1737-1743.

34. Batova A., Pirisi L., Greek K.E. Retinoic acid induces the secretion of transforming growth factor=beta in cultured human keratinocytes // FASEB J. 1990. V. 4, N. 7. P.1990.

35. Beele H, Naeyaert JM, Goeteyn M, De Mil M, Kint A. Repeated cultured epidermal allografts in the treatment of chronic leg ulcers of various origins // Dermatologica. 1991. V. 183(1). P. 31-5.

36. Bell E., Ehrlich H.P., Sher S. et al . Development and use of a living skin equivalent//J.PIastic and Reconstruct. Surg. 1981. V. 67. N. 3. P. 386-392.

37. Bell E., Rosenberg M. The commercial use of cultivated human cells // Transplant. Proc. 1990. V. 22. N. 3. P. 971-974.

38. Benathan M., Frenk E. Interaction between melanocytes and fibroblasts in vitro //J.Invest. Dermatol. 1989. V. 92. N. 3. P.401A.

39. Berman В., Smith B. Trypsin inhibitors inhibit induction by interferons of HLA-DR antigen expression on human skin cells // Exp. Cell Res. 1989. V. 183. N. 1. P. 215-228.

40. Bianco P., Robey P. Stem cells in tissue engineering // Nature. 2001. V. 414. P. 118-121.

41. Bickenbach J.R. Identification and behaviour of label-retaining cells in oral mucosa and skin//J. Dent. Res. 1981. V. 60. P. 1611-1620.

42. Bickenbach J.R. and Mackenzie I.C. Identification and localization of label-retaining cells in hamster epithelia // J. Invest. Dermatol. V. 82. P. 618-622.

43. Bickenbach J.R., McCutecheon J., MacKenzie I.C. Rate of loss of tritiated thymidine label in basal cells in mouse epithelial tissues // Cell Tissue Kinet. 1986. V. 19. P. 325-333.

44. Billingham R.E. Reynolds J. Transplantation studies on sheets of pure epidermal epithelium and on epidermal cell suspensions // Brit.J.PIast.Surg. 1952. V. 5, N. 1. P. 25-36.

45. Birchmeier C., Gherardi E. Developmental roles of HGF/SF and its receptor, the c-Met tyrosine kinase // Trends in Cell Biology. 1998. V. 8. P. 404 410.

46. Bjerknes M., Cheng H., Erlandsen S. Functional gap junctions in mouse small intestinal crypts// Anat. Rec. 1985. V. 212. P. 364-367.

47. Bohnert A., Hormung J., Mackenzie J.C., Fusenig N.E. Epithelial=mesenchymal interactions control basement membrane production and differentiation in cultured and transplanted mouse keratinocytes // Cell and Tissue Res. 1986. V. 244. N. 2. P. 413-429.

48. Bolivar=Flores J., Poumian E., Marsch=Moveno G. et al. Use of cultured human epidermal keratinocytes for allografting burns and conditions for temporary banking of the cultured allografts // Burns. 1990. V. 16. N. 1. P. 3-8.

49. Border W.A., Noble N.A., Yamamoto T. et al. Antagonists of transforming growth factor-p: A novel approach to treatment of glomerulonephritis and prevention of glomerulosclerosis. // Kidney Int. 1992. V. 41. P. 566-570.

50. Borowy-Borowski H., Lipman R., Tomasz M. Recognition between mitomycin С and specific DNA sequences for cross-link formation // Biochemistry. 1990. V. 29. P.2999-3006.

51. Bottaro D.R., Rubin J.S., Ron D.et al. Characterization of the receptor for keratinocyte growth factor: Evidence for multiple fibroblast growth factor receptors // J.Biol.Chem. 1990. Vol.265, N 22. P. 12767-12770.

52. Boudreau N., Noble N.A., Yamamoto T. et al. Antagonists of transforming growth factor-P: A novel approach to treatment of glomerunephritis and prevention of glomerulosclerosis // Kidney Int. 1992. V. 41. P. 566-570.

53. Boudreau N., Werb Z., and Bissel M.J. Suppression of apoptosis by basement membrane requires three-dementional tissue organization and withdrawal from the cell cycle// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 3509-3513.

54. Boyce S.T., Ham R.G. Cultivation, frozen storage, and clonal growth of normal human epidermal keratinocytes in serum-free media // J.Tissue Cult. Meth. 1985. V. 9. N. 2. P. 83-93.

55. Boyce S., Warden G. Principles and practices for treatment of cutaneous wounds with cultured skin substitutes // The American Journal of Surgery. 2002. V. 183. P. 445-456.

56. Breitkreutz D., Bohnert A., Herzmann E. et al. Differentiation specific functions in cultured and transplanted mouse keratinocytes: Environmental influences on ultrastructure and keratin expression // Differentiation. 1984. Vol.26, N 2. P. 154-169.

57. Brown G.L., Curtsinger L.J., White M. et al. Acceleration of tensile strength of incisiors treated with EGF and TGF-beta //Ann.Surg. 1988. V. 208. P. 788-794.

58. Buckley A., Davidson J.M., Kamerath C.D., Woodward S. Epidermal growth factor increases granulation tissue formation dose dependently // J.Surg.Res. 1987. Vol.43. P.322-328.

59. Burridge K, Fath K, Kelly T, Nuckolls G, Turner C. Focal adhesions: transmembrane junctions between the extracellular matrix and the cytoskeleton // Annu Rev Cell Biol. 1988. V. 4. P. 487-525.

60. Carney S.A. Generation of autograft; the state of the art // Burns. 1986. V. 12. N. 4. P. 231-235.

61. Carter W.G., Ryan M.C., Gahr P.J. Epiligrin, a new cell adhesion ligand for integrin аЗЫ in epithelial basement membranes// Cell. 1991. V. 65. V. 599-610.

62. Carter W.G., Wayner E.A., Bouchard T.S., Kaur P. The role of integrins а2Ы and аЗЫ in cell-cell and cell-substrate adhesion of human epidermal cells. J. Cell Biol. 1990. V. 110. P. 1378-1404.

63. Castagnoli C., Trombotto C.f Ariotti S., Millesimo M., Ravarino D., Magliacani G., et al. Expression and role of IL-15 in post-burn hypertrophic scars. 1999. J.lnvest.Dermatology. V. 113. P. 238-245.

64. Chen Q., Kinch M.S., Lin Т.Н., Burridge K., Juliano R.L. Integrin-mediated cell adhesion activates mitogen-activated protein kinases //J. Biol. Chem. 1994. V. 269. P. 26602-26605.

65. Chen W.Y., Tseng S.C. Differential intrastromal invasion by normal ocular surface epithelia is mediated by different fibroblasts/ Exp. Eye Res. V. 61. P. 521534.

66. Chin M.L., O'Keefe E.J. Placental keratinocyte growth factor: partial purification and comparison with epidermal growth factor // Arch.Biochem. and Biophys. 1989. V. 269. N. 1. P. 75-81.

67. Clancy J.M.P., Shehade S.A., Blight A.E. et al . Treatment of leg ulcers with cultured epithelial grafts //J.Amer.Acad.Dermatol. 1988. V. 18. P. 1356-1357.

68. Clarke J.A., Burt A.M., Eldad A. Cultured skin for burn injury// Lancet. 1986. N. 8506. P. 809-812.

69. Cobb B.S., Schaller M.D., Leu Т.Н., and Parsons J.T. Stable association of pp60src and pp59fyn with the focal adhesion-associated protein tyrosine kinase, pp125 FAK // Mol.Cell.Biol. 1994. V. 14. V. 147-155.

70. Coffey R.J., Derynck R., Wilcox J.N., Bringman T.S., Goustin A.S., Moses H.L., Pittelkow M.R. Production and autoinduction of transforming growth factor-a in human keratinocytes // Nature. 1987. V. 328. P. 817-820.

71. Coffey R.J., Bascom C.C., Sipes N.J. et al. Selective inhibition of growth=related gene expression in murine keratinocytes by transforming growth factor b // Mol. and Cell. Biol. 1988a. V. 8. N. 8. P. 3088-3093.

72. Coffey R.J., Sipes N.J., Bascom C.C. et al. Growth modulation of mouse keratinocytes by transforming growth factors//Cancer Res. 1988b. V. 48. N. 6. P. 1596-1602.

73. Collins M.K.L., Perkins G.R., Rodriguez=Tarduchy G. et al. Growth factors as survival factors: Regulation of apoptosis // Bio Essays. 1994. V. 16. N. 2. P. 133-138.

74. Collins M.K.L., Sinnett-Smith J.W., Rozengurt E. Platelet=derived growth factor treatment decreases the affinity of the epidermal growth factor receptors of Swiss 3T3 cells//J.Biol.Chem. 1983. V. 258. P. 11689-11693.

75. Compton C.C. Current concepts in pediatric burn care: The biology of cultured epithelial autografts: an eight=year study in pediatric burn patients // Europ.J. Pediat .Surg. 1992. V. 2. P. 216-222.

76. Compton C.C., Gill J.M., Bradford D.A. et al. Skin regeneration from cultured epithelial autografts on fulNhickness burn wounds from 6 days to 5 years after grafting // Lab.lnvest. 1989. V. 60. N. 5. P. 600-612.

77. Compton C.C., Reganer S., Seiler G.R., Landry D.B. Human Merkel cells regeneration in skin derived from cultured keratinocyte growth // Ibid. 1990. V. 62. P. 233-241.

78. Compton C., Tong Y., Trookman N., Zhao H., Roy D. TGF-Ы gene expression in cultured human keratinocytes does not decrease with biologic age // J.Invest. Dermatol. 1994. Vol.103, N 1. P.127-133.

79. Cook H., Stephens Ph., Davies J.K. et al. Defective ECM reorganization by chronic wound fibroblasts is associated with alterations in TIMP-1, TIMP-2 and MMP-2 activity. // J. Invest. Dermatol. 2000. V. 115. P. 225 233.

80. Coraux C., Hilmi C. , Rouleau M.( Spadafora A., Hinnrasky J., Ortonne J.P., Dani C., Aberdam D., Reconstituted skin from murine embryonic stem cells // Current Biology. 2003. V. 13. P. 849-853.

81. Cotsarelis G., Sun T.-T., Lavker R.M. Label-retaining cells reside in the bulge of the pilosebaceous unit: implications for follicular stem cells, hair cycle, and skin carcinogenesis//Cell. 1990. V. 61. P. 1329-1337.

82. Coulomb В., Dubertret L. Skin cell culture and wound healing //Wound repair and regeneration. 2002. V. 10, N. 2. P. 109-112.

83. Coulomb В., Lebreton C., Dubertret L. Influence of human dermal fibroblasts on epidermalization //J. Invest. Dermatol. 1989. V. 92. N. 1. P. 122-125.

84. Cuono C.B., Langdon R., McGuire J. Use of cultured epidermal autografts and dermal allografts as skin replacement after burn injury // Lancet. 1986. V. 1. P. 11231124.

85. Curran S.f Murray G.I. Matrix metalloproteinases: molecular aspects of their roles in tumour invasion and metastasis. // Euro. J. Cancer. 2000. V. 36. P. 1621 -1630.

86. Damsky C.H. and Werb Z. Signal transduction by integrin receptors for extracellular matrix: cooperative processing of extracellular information // Curr. Opin. Cell Biol. 1992. V. 4. P. 772-781.

87. Daniels J.T. and Khaw P.T. Temporal stimulation of corneal fibroblast wound healing activity by differentiating epithelium in vitro // Invest.Ophtalmol.Visual Sci. 2000. V. 41. P. 3754-3762.

88. Dedovic Z., Koupilovia I., Suchanek I. Keratinocytes as biological dressing in the treatment of partial-thickness burns in children // Annais of Burns and Fire Disasters. 1998. V.XI. № 11. P.37-40.

89. Defize L.H.K., Boonstra J., Meisenhelder J. et al. Signal transduction by epidermal growth factor occurs through the subclass of high affinity receptors // J.Cell Biol. 1989. V. 109, N 5. P. 2495-2507.

90. Delvoye P., Pierard D., Noel A. et al. Fibroblasts induce the assembly of the macromolecules of the basement membrane //J.Invest. Dermatol. 1988. V. 90. N. 3. P. 276-282.

91. De Luca M., Albanese E., Bondanza S. et al. Multicentre experience in the treatment of burns with autologous and allogenic cultured epithelium fresh or preserved in a frozen state// Burns. 1989. V. 15. N. 5. P. 303-309.

92. Dhawan J., and Farmer S.R Regulation of a1(l)-collagen gene expression in response to cell adhesion in Swiss 3T3 fibroblasts // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. P. 9015-9021.

93. Dhawan J., Lichtler A.C., Rowe D.W., and Farmer S.R. Cell adhesion regulates pro-a1(l) collagen mRNA stability and transcription in mouse fibroblasts // J. Biol. Chem. 1991. V. 266. P. 8470-8475.

94. Doran T.J., Vidrich A., Sun T.=T. Intrinsic and extrinsic regulation of the differentiation of skin, corneal and esophageal epithelial cells // Cell. 1980. V. 22. N.1. P. 17-25.

95. Dotto G.P., Gilman M.Z., Maruyama M., Weinberg R.A. C=myc and c=fos expression in differentiating mouse primary keratinocytes // EMBO J. 1986. V. 5. N1.. P. 2853-2857.

96. Dover R., Watt F.M. Measurement of the rate of epidermal terminal differentiation: expression of involucrin by S phase keratinocytes in culture and in psoriatic plaques // J.Invest.Dermatol. 1987. V. 89. P. 349- 354.

97. Dunnwald M., Tomanek-Chalkley A., Altxandrunas D., Fishbaugh J., Bickenbach J. Isolation a pure population of epidermal stem cells for use in tissue engineering // Exp.DermatoIogy. 2001. V. 10. P. 45-54.

98. Earp H.S., Austin K.S., Blaisdell J. et al. Epidermal growth factor (EGF) stimulates EGF receptor synthesis // J.Biol.Chem. 1986. V. 261. N. 11. P. 47774780.

99. Eckert RL, Crish JF, Robinson NA. The epidermal keratinocyte as a model for the study of gene regulation and cell differentiation // Physiol Rev. 1997. Apr. 77(2). P. 397-424.

100. Eisinger M. Regeneration of epidermis by cells grown in tissue culture // J.Amer.Acad.Dermatol. 1985. V. 12. N. 2. P.402-408.

101. Eldad A., Burt A., Clarke J.A., Gurterson B. Cultured epithelium as a skin substitute//Burns. 1987. V.13. N. 3. P. 173-180.

102. Elder J.T., Fisher G.J., Lindquist P.B. et al. Overexpression'of transforming growth factor a in psoriatic epidermis // Science. 1989. V. 243. N. 4892. P. 811814.

103. Evans С.В., Pillai S., Goldyne M.E. Endogenous prostaglandin E2 modulates calium-induced differentiation in human skin keratinocytes // Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 1993. V. 49. N. 4. P. 777-781.

104. Fan J.M., Huang X.R., N'g Y.Y. et al. IL-1 induces tubular epithelial-myofibroblast transdifferentiation through a TGF-Pi dependet mechanism in vitro // Am. J. Kidney Dis. 2001. V. 37. P. 820 - 831.

105. Fang K.S., Farboud В., Nuccitelly R., Isseroff R.R. Migration of human keratinocytes in electric fields requires growth factors and extracellular calcium // J. Invest. Dermatol. 1998. V. 111. P. 751-756.

106. Finch PW, Rubin JS, Miki T, Ron D, Aaronson SA. Human KGF is FGF-related with properties of a paracrine effector of epithelial cell growth // Science. 1989. Aug 18. V. 245(4919). P. 752-5.

107. Flaxman B.A., Harper R.A. Organ culture of human skin in chemically defined medium //J. Invest. Dermatol. 1975. V. 64, P. 96-99.

108. Fleckman P., Langdon R., McGuire J. Epidermal growth factor stimulates ornithine decarboxylase activity in culture mammalian keratinocytes // J.lnvest.Dermatol. 1984. V. 82. P.85-89.

109. Fleckman P., Dale B.A., Holbrook K.A. Profilaggrin, a high-molecular -weight precursor of filaggrin in human epidermis and cultured keratinocytes // J. Invest. Dermatol. 1985. V. 85. P. 507-512.

110. Fleischmajer R., Contard P., Schwartz E., MacDonald II E.D., Jacobs II L., Sakai L.Y. Elastin-associated microfibrils (10 nm) in three-dimentional fibroblast culture //J. Invest Dermatol. 1991. V. 97. P. 638-643.

111. Folkman J., Klagsbrun M., Sasse J. et al. A heparin-binding angiogenic protein basic fibroblast growth factor - is stored within basement membrane // Amer.J.Pathol. 1988. V.130. P.393-400.

112. Franke W.W., Cowin P., Schmelz M., Kapprell H.P. The desmosomal plaque and the cytoskeleton. 1987. CIBA Found. Symp. 1987. V. 125. P. 26-48.

113. Franzi A.T., D'Anna F., Zica Z., and Trabucchi E. Histological evaluation of human cultured epithelium before and after grafting // Burns Suppl.1. 1992. V. 18. 26S-31S.

114. Frisch S.M., Francis H. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis //J.Cell Biol. 1994. 124. P. 619-626.

115. Fusenig N.E., Worst P.K.M. Mouse epidermal cell cultures. 2. Isolation characterization and cultivation of epidermal cells from perinatal mouse skin // Exp. Cell Res. 1975. V. 93, N. 2. P. 443-457.

116. Fuchs E., Green H. Regulation of terminal differentiation of the keratinocyte // Cell. 1980. V.19. P. 1033-1042.

117. Fuchs E., Weber К. Intermediate filaments: structure, dynamics, function, and disease//Annual Rev. Biochem. 1994. V. 64. P. 345-382.

118. Funderburgh J.L., Funderburgh M.L., Mann M.M. et al. Proteoglycan expression during TGF-p-induced keratocyte-myofibroblast transdifferentiation // JBC. 2001. in press. Manuscript 107596200.

119. Fusenig N.E. Epithelial-mesenchymal interactions regulate keratinocyte growth and differentiation in vitro// In: The keratinocyte Handbook. 1994. P. 71-94. Ed: I.Leigh,B.Lane, F.Watt. Cambridge University Press.

120. Gailit J, Clark RA. Wound repair in the context of extracellular matrix // Curr Opin Cell Biol. 1994. Oct;6(5), P. 717-25.

121. Gallico G.G., O'Connor N.E. Cultured epithelium as a skin substitute // Clinics Plast. Surg. 1985. V.12. N. 2. P.149-157.

122. Gallico G.G., O'Connor N.E., Compton C.C. et al. Permanent coverage of large burn wounds with autologous cultured human epithelium // New Engl.J.Med. 1984. V. 311. N. 7. P. 448-454.

123. Gardner H., Broberg A., Pozzi A., Laato M., Heino J. Absence of integrin a1b1 in the mouse causes loss of feedback regulation of collagen synthesis in normal and wounded dermis. // J. Cell Science. 1999. V. 112. P. 263-272.

124. Germain L., Ronabhia M., Guighard R. et al. Improvement of human keratinocyte isolation and culture using thermolysin // Burns. 1993. V.19. N. 2. P. 99104.

125. Ghahary A., Marcoux Y., Karimi-Busheri F., Tredget E.E. Keratinocyte differentiation inversely regulates the express involucrin and transforming growth factor betal //J.Cell.Biochem. 2001. V. 83 (2). P. 239-248.

126. Ghazizdeh S. and Taichman L.B. Multiple classes of stem cells in cutaneous epitheliunra lineage of adult mouse skin // EMBO Journal. 2001. V.20.№ 6. P.1215-1222 .

127. Gibbs S., E.Boelsma, J.Kempenaar, M.Ponec, Temperature-sensitive regulation of epidermal morphogenesis and the expression of cornified envelope precursors by EGF and TGFa // Cell Tissue Res. 1998. V. 292. P. 107-114.

128. Gilbert S.F., Migeon B.R. D=valine as a selective agent for normal human and rodent epithelial cells in culture // Cell. 1975. V. 5. P. 11-17.

129. Gielen V., Faure M., Mauduit G., Thivolet J. Progressive replacement of human cultured epithelium allograft by recipient cells as evidence by HLA class I expression // Dermatologica. 1987. V. 175. P. 166-170.

130. Gilchrest B.A., Marshall W.L., Karassik R.L. et al. Characterization and partial purification of keratinocyte growth factor from the hypothalamus // Ibid. 1984. V. 120. N. 3. P. 377-383.

131. Glenn F.R., Yanagihara D., Klopchin K. et al., Stimulation of all epithelial elements during skin regeneration by keratinoyte growth fator// J. Exper. Med. 1994. V. 179, P. 831-840.

132. Glick A.B., Flanders K.C., Danielpour D. et al. Retinoic acid induces transforming growth factor b 2 in cultured keratinocytes and mouse epidermis // Cell Regulation. 1989. V. 1. N. 1. P. 87-97.

133. Gordon M.J., Riley G.P., Watt S.M., Greaves M.F. Copmartmentalization of a haematopoietic growth factor (GM=CSF) by glycosaminoglycans in the bone marrow microenvironment // Nature. 1987. V. 326. N. 6111. P. 403-405.

134. Gordon P.В., Choi H.U., Conn G. et al. Extracellular matrix heparan sulfate proteoglycans modulate the mitogenic capacity of acidic fibroblast growth factor // J.Cell. Physiol. 1989. V. 140. N 3. P. 584-592.

135. Gordon P.R., Mawhinney T.P., Gilchrest B.A. Inositol is a required nutrient for keratinocyte growth //J.Cell. Physiol. 1988. V. 135. P. 416-424.

136. Gormar F.E., Bernd A., Bereiter=Hahn J., Holzman H. A new model of epidermal differentiation: Induction by mechanical stimulation // Arch. Dermatol. Res. 1990. V. 282. P.22-32.

137. Green H. Terminal differentiation of cultured human epidermal cells // Cell. 1977. V. 11. P. 405-416.

138. Green H. Cyclic AMP in relation to proliferation of the epidermal cell: a new view//Ibid. 1978. V. 15. P. 801-811.

139. Green H. The keratinocyte as differentiated cell type //Harvey Lectures. 1980. V.74. P. 101-139.

140. Green H. Regeneration of the skin after grafting of epidermal cultures // Lab.lnvestig. 1989. V. 60. N.5. P. 583-584.

141. Green H., Kehinde O., Thomas J. Growth of cultured human epidermal cells into multiple epithelia suitable for grafting // Proc.Nat.Acad.Sci. US. 1979. V. 76. P. 5665-5668.

142. Greenhalgh D.G. The role of apoptosis in wound healing // Intern. J. Biochem. Cell Biol. 1998. V. 30. P. 1019-1030.

143. Greif F., Soroff H.S., Setzer R.W., Taichman L.B. The effect of growth=promoting agents on replication and cell cycle withdrawal in cultures of epidermal keratinocytes // In Vitro. 1988. V. 24. P. 985-989.

144. Griffiths C.E.M., Voorhees J.J., Nickoloff B.J. Gamma interferon induces different keratinocyte cellular patterns of expression of HLA-DR and DQ andintercellular adhesion molecule-l (ICAM-I) antigens // Brit. J.Dermatol. 1989. V. 120. P. 1-8.

145. Grinnell F. The activated keratinocyte: Upregulation of cell adhesion and migration during wound healing // J. Trauma. 1990. V.30. S144-S149.

146. Grinnell F. Fibroblast-collagen-matrix contraction: growth-factor signaling and mechanicalloading //Trends Cell Biol. 2000. V. 10(9). P. 362-365.

147. Gross M., Furstenberger G., Marks F. Isolation, characterization, and in vitro cultivation of keratinocyte subfractions from adult NMRI mouse epidermis: Epidermal target cells for phorbol esters // Ibid. 1987. V. 171. N. 2. P. 460-474.

148. Grotendorst G.R., Soma Y., Takehara K., Charette M. EGF and TGF-alpha are potent chemoattractants for endothelial cells and EGF-like peptides are present at sites of tissue regeneration //J. Cell.Physiol. 1989. V. 139. N. 3. P. 617-623.

149. Guibaud J. Problems created by the use of cultured epithelia // Ann.Medit. Burns Club. 1993. V. 6, N. 2. P. 176-178.

150. Gunn J.M., Bodner J.В., Knowles S.E., Ballard F.J. Inhibition of protein breakdown by epidermal growth factor in JMR90 human fibroblasts and other mammalian cell lines // Biochem.J. 1983. V. 210. N. 1. P. 251-258.

151. Gunn J.L., Shallaway D. Regulation of focal adhesion associated protein tyrosine kinase by both cellular adhesion and oncogenic transformation //Nature. (Lond.). 1992. V. 358. P. 690-692.

152. Gusterson B.A., Edwards P.A.W., Foster C.S., Neville A.M. The selective culture of keratinocytes using a cytotoxic antifibroblast monoclonal antibody // Brit.J.Dermatol. 1981. V. 105. P. 273-277.

153. Haake A.R., Lane A.T. Retention of differentiated characteristics in human fetal keratinocytes in vitro // In Vitro Cell.Develop.Biol. 1989. V. 25. N. 7. P. 592600.

154. Hafemann В., Frese C., Kistler D., Hettich R. Intermingled skin grafts with in vitro cultured keratinocytes experiments with rats // Burns. 1989. V. 15. N. 4. P. 233-238.

155. Hakkinen L.,Koivisto L.,Larjava H., An improved method for culture of epidermal keratinocytes from newborn mouse skin // Methods Cell Sci. 2001. V. 23(4). P. 189-96

156. Halaban R., Langdon R., Birchall N. et al. Basic fibroblast growth factor from human keratinocytes is a natural mitogen for melanocytes // J.Cell Biol. 1988. V. 107. N. 4. P.1611-1619.

157. Halfter W., Liverani D., Vigny M., Monard D. Deposition of extracellular matrix along the pathways of migrating fibroblasts // Cell and Tissue Res. 1990. V. 262. N. 3. P. 467-481.

158. Hall P.A. and Watt F.M. Stem cells: the generation and maintenance of cellular diversity// Development. 1989. V. 106. P. 619-633.

159. Han Y.-P., Tuan T.-L., Wu H. et al. TNF-a stimulates activation of pro-MMP2 in human skin through NF-кВ mediated induction of MT1-MMP. // J. Cell Science. 2001. V. 114. P. 131-139.

160. Hancock K., Hackett M.E. Skin equivalents // Lancet. 1989. V. 2. N. 8660. P.440.

161. Hashiro M., Matsumoto K., Okumura H. et al. Growth inhibition of human keratinocytes by antisense c-myc oligomer is not coupled to induction of differentiation // Biochem. and Biophys.Res.Commun. 1991. V. 174. N. 1. P. 287292.

162. Hebda P.A. Stimulatory effects of transforming growth factor-beta and epidermal growth factor on epidermal cell outgrowth from porcine skin explant cultures// Ibid. 1988. V. 91. N. 5. P. 440-445.

163. Heenen M., De Graef Ch.f Galand P. Kinetics of the calcium induced stratification of human keratinocytes in vitro // Cell Prolif. 1992. V. 25. P. 233-240.

164. Hefton J.M., Amberson J.B., Biozes D.C., Weksler M.E.Human epidermal cells no longer stimulate allogenic lymphocytes after growth in culture // J.lnvest.Dermatol. 1981. V .76, N 4. P. 308-309.

165. Hefton J.M., Amberson J.В., Biozes D.G., Weksler M.E. Loss of HLA-DR expression by human epidermal cells after growth in culture // Ibid. 1984. V. 83. P. 48-50.

166. Hefton J.M., Caldwell D.f Biozes D.et al. Grafting of skin ulcers with cultured autologous epidermal cells // J.Amer.Acad.Dermatol. 1986. V.14, N. 3. P. 399-405.

167. Hefton J.M., Finkelstein J., Madden M.R., Shires G.T. Grafting of burn patients with allografts of cultured epidermal cells // Lancet. 1983. V. 2. N. 8347. P. 428-430.

168. Hennings H., Michael D., Cheng C. et al. Calcium regulation of growth and differentiation of mouse epidermal cells in culture // Cell. 1980. V. 19. N. 1. P. 245254.

169. Hertfe M.D., Adams J.C., Watt F.M. Integrin expression during human epidermal development in vivo and in vitro // Development .1991. V. 112. P. 193206.

170. Hershko A., Mamout P., Shields R., Tomkins G.M. Pleiotypic response //Nature.New Biol. 1971. V. 232, N. 33. P. 206-211.

171. Herzog S.R., Meyer A., Woodley D., Peterson H.D. Wound coverage with cultured autologous keratinocytes: Use after burn wound excision including biopsy follow up//J. Trauma. 1988. V. 28. N. 2. P. 195-198.

172. Hibbs R.G., Clark W.H. Electron microscope studies of the human epidermis. The cell boundaries and topography of the stratum malpighi // J. Biophys. Biochem. Cytol. 1959. V. 6. P. 71-76.

173. Hinz В., Celetta G., Tomasek J.J., Gabbiani G. Alpha-smooth muscle actin expression upregulates fibroblast contractile activity. // Mol. Biol. Cell. 2001. V. 12. P. 2730-2741.

174. Hodges G.M., Livingston D.C., Franks L.M. The localization of trypsin in cultured mammalian cells //J.Cell Sci. 1973. V. 12. P. 887-902.

175. Horwitz A., Duggan E., Buck C., Beckerle M.C., Burridge K. Interaction of plasma membrane fibronectin receptor with talin a transmembrane linkage// Nature (Lond.). 1986. V. 320. P. 531-533.

176. Hotchin N.A., Gandarillas A., Watt F.M. Regulation of cell surface Ы integrin levels during keratinocyte terminal differentiation // J. Cell Biol. 1995. V. 128. P. 1209-1219.

177. Hotchin N.A., Kovach N.L., Watt F.M. Functional down-regulation of а5Ы integrin in keratinocytes is reversible but commitment to terminal differentiation is not //J. Cell Sci. 1993. V. 106. P. 1131-1138.

178. Hotchin N.A., Watt F.M. Transcriptional and post-transcriptional regulation of Ы integrin expression during keratinocyte terminal differentiation // J.Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 1452-1458.

179. Housinger T.A., Warden G.D., Lag D., Visse M., Pohlman S. The use of sheet skin grafts in pediatric burn patients. Proc. Amer. Burn. Assn. 1991. V.23: 32. (Abstr.)

180. Hynes R.O. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion // Cell. 1992. V. 69(1). P. 11-25.

181. Jaken S, Leach K, Klauck T. Association of type 3 protein kinase С with focal contacts in rat embryo fibroblasts // J Cell Biol. 1989. Aug; 109(2). P. 697-704.

182. Jensen U.B., Lowell S., and Fiona Watt The spatial relationship between stem cells and their progeny in the basal layer of human epidermis: a new view based on whole-mount labelling and lineage analysis // Development. 1999. V. 126. P. 24092418.

183. Jensen P.K.A., Therkelsen A.J. Cultivation at low temperature as a measure to prevent contamination with fibroblasts in epithelial cultures from human skin И J.Invest.Dermatol. 1981. V. 77. N. 2. P. 210-212.

184. Jinno Y., Merlino G.T., Pastan I. A novel effect of EGF on mPNA stability II Nucl. Acids Res. 1988. V. 16. N. 11. P. 4957-4966.

185. Jones P.H., Harper S., Watt F.M. Stem cell patterning and fate in human epidermis // Cell. 1995. V. 80. P. 83-93.

186. Jones P.H., Watt F.M. Separation of human epidermal stem cells from transit amplifying cells on the basis of differences in integrin function and expression // Cell. 1993. V. 73. P. 713-724.

187. Juliano R.L., Haskill S. Signal transduction from the extracellular matrix// J. Cell Biol. 1993. V. 120. P. 577-585.

188. Kaiser S., Schirmacher P., Philipp A. et al. Induction of Bone Morphogenetic Protein 6 in skin wounds. Delayed re-epithelialization and scar formation in BMP-6 overexpressing transgenic mice. // J. Invest. Dermatol. 1998. V. 111. P. 1145-1152.

189. Kaiser H.W., Stark G.B., Kopp J. et al. Cultured autologous keratinocytes in fibrin glue suspension, exclusively and combined with STS-allograft (preliminary clinical and histological report of a new technique) // Burns. 1994. V. 20. N. 1. P. 23-29.

190. Kane C.J.M., Knapp A.M., Mansbridge J.N., Hanawalt P.C. Transforming growth factor-Ы localization in normal and psoriatic epidermal keratinocytes in situ // J.Cell.Physiol. 1990. V. 144. P. 144-150.

191. Kanoza R.I.J., Brunette D.M., Purdon A.D., Soden J. Isolation and identification of epithelial=like cells in culture by collagenase=separation technique // In Vitro. 1978. V. 14. P. 746-753.

192. Karasek M.A. In vitro culture of human skin epithelial cells //J.lnvest.Dermatol. 1966. V. 47. N. 6. P. 533-537.

193. Karasek M.A. Growth and differentiation of transplanted epithelial cell cultures//J.lnvest.Dermatol. 1968. V. 51. N. 4. P. 247-252.

194. Karasek M.A. Culture of human keratinocytes in liquid medium 11 J.Invest. Dermatol. 1983. V. 81. 24s-28s.

195. Khalfan H.A., HamzaA., Saeed T. et al. Novel method of skin substitution in plastic surgery // Burns. 1989. V. 15. N. 5. P. 335-337.

196. Khire J., Das M. EGF stimulates the processing and export of a secreted form of EGF receptor //FEBS Lett. 1990. V. 272. N. 1,2, P. 69-72.

197. Khouw I.M.S.L., Van Wachem P.B., Plantinga J.A. et al. TGF-p and bFGF affect the differentiation of proliferating porcine fibroblasts into myofibroblasts in vitro. U Biomater. 1999. V. 20. P. 1815 1822.

198. Kirsner R.S., Falanga V., Kerdel F.A., Katz M.H., Eaglstein W.H. Skin grafts as pharmacological agents: pre-wounding of the donor site // Br. J. Dermatol. 1996. V. 135. P. 292-296.

199. Kirchhofer D., Reinhardt C.A., Zbiden G. Collagen synthesis in growing human skin fibroblasts // Exp. Cell Biol. 1986. V. 54. P. 177-182.

200. Klagsbrun M. Bovine colostrum supports the serum=free proliferation of epithelial cells but not of fibroblasts in long=term culture // J. Cell Biol. 1980. V. 84. P. 808-814.

201. Klagsbrun M, Baird A. A dual receptor system is required for basic fibroblast growth factor activity // Cell. 1991. V. 67(2). P. 229-31.

202. Klareskog L., Malmnas Tjernlund U., Forsum UM Peterson P.A. Epidermal Langerhans cells express la antigens // Nature. 1977. V. 268, N. 5617. P. 248-250.

203. Kobayashi H., Yasudo H., Ohkawara A., Dosaka H., Ogiso Y., Kuzumaki N. Enhanced expression of ras gene products in psoriatic epidermis // Arch.Dermatol.Res. 1988. V. 280. P. 259-263.

204. Kornberg L., Earp H.S., Parsons J.T., Schaller M., and Juliano R.L. Cell adhesion or integrin clustering increases phosphorylation of a focal adhesion-associated tyrosine kinase // J.Biol. Chem. 1992. V. 267. P. 23439-23442.

205. Krohn P.L. Review lectures on senescence.il. Heterochronic transplantation in the study of ageing // Proc. Roy. Soc. Ser.B. 1962. V. 157. P. 128-147.

206. Krupp S., Wiesner L., Krstic R. et al. Mid=term results with cultured epidermal autografts, allogenic skin transplants and cyclosporin A medication // Burns. 1994. V. 20. N. 1. P. 15-20.

207. Kulessa H., Turk G., HoganB. Inhibition of Bmp signaling affects growth and differentiation in the anagen hair follicle // EMBO J. 2000. V. 19. P. 6664-6674.

208. Kumagai N., Nishina H., Tanabe H. et al. Clinical application of autologous cultured epithelia for the treatment of burn wounds and burn scars // Plast.Rec.Surg. 1988. V. 82. N. 1.P. 99-108.

209. Maas-Szabowski N., Shimotoyodome A., Fusenig N.E. Keratinocyte growth regulation in fibroblast cocultures via a double paracrine mechenism // J. Cell Science. 1999. V. 112. P. 1843-1853.

210. Maas-Szabowski N., Stark H-J., Fusenig N.E. Keratinocyte growth regulation in defined organotypic cultures through IL-1-induced keratinocyte growth factor expression in resting fibroblasts//J. Invest. Dermatol. 2000. V. 114. P. 1075-1084.

211. Mackenzie I.C., Bickenbach J.R. Label-retaining keratinocytes and langerhans cells in mouse epithelia // Cell Tissue Res. 1985. V. 242. P. 551-556.

212. Madden M.R., Finkelstein J.L., Staino=Coico L. et al. Grafting of cultured allogeneic epidermis on second=third=degree burn wounds on 26 patients // J.Trauma. 1986. V. 26. P. 955.

213. Maher P.A. Disruptio of cell-substrate adhesion activates the protein tyrosine kinase pp60c-src// Exp. Cell Res. 2000. V. 260. P. 189-198.

214. Maher PA. Activation of phosphotyrosine phosphatase activity by reduction of cell-substrate adhesion // Proc Natl Acad Sci USA. 1993. V. 90(23). P. 11177-81.

215. Maier K., Ehrhard G., Frever J. Anti bacterical activity of cultured human keratinocytes // Arch.Dermatol.Res. 1992. V. 284. P. 119-121.

216. Maier-Reif K. Rapid normalization of epidermal integrin expression after allografting of human keratinocytes // J. Invest. Dermatol. 1996. V. 107. P. 423-427.

217. Malakhov S.F., Paramonov B.A., Vasiliev A.V., Terskikh V.V. Preliminary report of clinical use of cultured allogeneic keratinocytes. Burns. 1994, V. 20. N. 5. P. 463-466.

218. Malcovati M., Tenchini M.L. Cell density affects spreading and clustering, but not attachment, of human keratinocytes in serum-free medium // J.Cell Sci. 1991. V. 99. P. 387-395.

219. Mansbridge J.N., Hanawalt P.C. Role of transforming growth factor beta in the maturation of human epidermal keratinocytes // J.lnvest.Dermatol. 1988. V. 90. N. 3. P. 336-341.

220. Marcelo C.L., Kim Y.G., Kaine J.L., Voorhees J.J. Stratification, specialization, and proliferation of primary keratinocyte cultures. Evidence of a functioning in vitro epidermal cell system //J.Cell Biol. 1978. V. 79. N. 2. Pt.1. P. 356-370.

221. Marchese C., Rubin J., Ron D. et al. Human keratinocyte growth factor activity on proliferation and differentiation of human keratinocytes: Differentiation response distinguishes KGFfrom EGF family//J. Cell. Physiol. 1990. V. 144. N. 2. P. 326-332.

222. Marikovsky M., Breuing K., Yu Liu P. Eriksson E., Higashiyama S., Farber P., Abbraham J., Klagsbrun M. Appearance of heparin-binding EGF-like growth factor in wound fluid as a response to injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. V. 90: P. 3889- 3893.

223. Markmann J.E., Tomaszewski J., Posselt A.M. et al. The effect of islet cell culture in vitro at 24 С on graft survival and MHC antigen expression // Transplantation. 1990. V. 49. N. 2. P. 272-277.

224. Marques M.M., Martinez N. Rodriguez-Garcia I., and Alonso A. EGFR family-mediated signal transduction in the human keratinocyte cell line HaCaT. Exp. Cell Res. 1999. V. 252, P. 423-438.

225. Martin G.R. Laminin and other basement membrane components //Ann. Rev. Cell Biol. 1987. V. 3. P. 57 85.

226. Massague J, Cheifetz S, Boyd FT, Andres JL. TGF-beta receptors and TGF-beta binding proteoglycans: recent progress in identifying their functional properties // Ann N Y Acad Sci. 1990. V. 593. P. 59-72.

227. Matsumoto K., Hashimoto K., Hashiro M. et al. Modulation of growth and differentiation in normal human keratinocytes by transforming growth factor b // J. Cell.Physiol. 1990. V. 145. N. 1. P. 95-101.

228. Matsumoto K., Hashimoto K., Yoshikawa K., Nakamura T. Marked stimulation of growth and motility of human keratinocytes by hepatocyte growth factor II Exp. Cell Res. 1991. V. 196. P. 114-120.

229. Matouskova E., Vogtova D., Konigova R. A recombined skin composed of human keratinocytes cultured on cell=free pig dermis // Bums. 1993. V. 19. P. 118123.

230. Mauduit G., Ohrt C., Faure M. et al. Expression of blood group antigens by cultured epidermal cells used as allografts // Acta Derm. Venereol. 1987. V. 67. P. 93.

231. Mazzalupo S., Wawersik M., Coulombe P.A. An ex vivo assay to assess the potential of skin keratinocytes for wound epithelialization // J.Invest.Dermatol. 2002.V.118. P.866-870.

232. McConkey D.J., Orrenius S. Signal transduction pathways to apoptosis // Trends in Cell Biol. 1994. V.4. P. 370-375.

233. McGaw Wm.T., Ten Cate A.R. A role for collagen phagocytosis by fibroblasts in scar remodeling: an ultrastructural stereologic study // J.Invest.Dermatol. 1983. V. 81. P. 375-378.

234. Mcgrath J.A., Schofield O.M.V., Ishidayamamoto A. et al. Cultured keratinocyte allografts and wound healing in severe recessive dystrophic epidermolysis bullosa //J.Amer.Acad.Dermatol. 1993. V. 29. N. 3. P. 407-418.

235. McGuire J., Birchall N., Cuono C. et al. Successful engraftment of allogeneic keratinocyte cultures in recessive dystrophic epidermolysis bullosa // J.Invest.Dermatol. 1987. V. 88. P. 506A.

236. Medawar P.В. The cultivation of adult mammalian skin epithelium in vitro// Quart.J.Microsc.Sci. 1948. V. 89. P. 187-196.

237. Mehrel Т., Hohl D., Rothnagel J.A., Longley M.A., Bundman D., Cheng C., Lichti U., Bisher M.E., Steven A.C., Steinert P.M., Yuspa S.H., Roop D.R. Identification of a major keratinocyte cell envelope protein, loricrin // Cell. 1990. V. 61. P. 1103-1112.

238. Metcalf D. The molecular control of cell division, differentiation commitment and maturation in haemopoietic cells. Nature. 1989. V.339. P. 27-30.

239. Miki Т., Fleming T.P., Bottaro D.P. et al. Expression cDNA cloning of the KGF receptor by creation of a transforming autocrine loop // Science. 1991. V. 251. N. 4989. P. 72-78.

240. Miller S.J., Burke E.M., Rader M.D., Coulombe P.A., Lavker R.M. Re-epithelialization of porcine skin by the sweat apparatus // J. Invest. Dermatol. 1998. V. 110. P. 13-19.

241. Milo G.E., Ackerman C.A., Noyes J. Growth and ultrastructural characterization of proliferating human keratinocytes in vitro without added extrinsic factors // In Vitro. 1980. V. 16. P. 20-30.

242. Minguell J., Erices A., Conget P. Mesenchymal stem cells// Exp. Biol, and Med. 2001.V.226.P. 506-520.

243. Mizumo Т., Yasugi S. Susceptibility of epithelia to directive influences of mesenchymes during organogenesis: Uncoupling of morphogenesis and cytodifferentiation // Cell Differ, and Develop. 1990. V. 31. N .3. P. 151-159.

244. Mohri H. Fibronectin and integrins interactions. // J. Invest. Med. 1996. V. 44. P. 429-441.

245. Moll I., Houdek P., Schmidt H., and Moll R. Characterization of epidermal wound healing in a human skin organ culture model: acceleration by transplanted keratinocytes//J. Invest. Dermatol. 1998. V. 111. P. 251-258.

246. Moore M. Putting the neo into neoangiogenesis // J.Clinical Invest. 2002. V. 109. N. 3. P. 313-315.

247. Morhenn V.B., Benike C.V., Cox A.J. et al. Cultured human epidermal cells do not synthesize HLA=DR//J.lnvest.Dermatol. 1982. V. 78. P. 32-37.

248. Morhenn V.B., Shreiber A.B., Soriero O., McMillan W., Allison A.C. A monoclonal antibody against basal cells of human epidermis. Potential use in the diagnosis of cervical neoplasia //J. Clin. Invest. 1985. V. 76: P. 1978- 1983.

249. Moro L.f Venturino M., Bozzo C., Silengo L., Altruda F., Beguinot L.f Tarone G., and Defilippi P. Integrins induce activation of EGF receptor: role in MAP kinase induction and adhesion-dependent cell survival // EMBO J. 1998. V. 17. P. 66226632.

250. Morris R.J., Potten C.S. Slow cycling (label-retaining) epidermal cells behave like clonogenic stem cells in vitro // Cell Proliferation. 1994. V. 27. P. 279-289.

251. Morrison S.J., Shah N.M., and Anderson D.J. 1997. Regulatory mechanisms in stem cell biology//Cell V. 88. P. 287-298.

252. Morykwas M.J., Stevenson T.R., Marcelo C.L. et al. In vitro and in vivo testing of a collagen sheet to support keratinocyte growth for use as a burn wound covering //J.Trauma. 1989. V. 29. N. 8. P. 1163-1167.

253. Moscona A.A. Rotation=mediated histogenic aggregation of dissociated cells // Exp. Cell Res. 1961. V. 22. P. 455-475.

254. Munger J. S., Harpel J.G., Giancotti F.G., Rifkin D.B. Interactions between growth factors and integrins: latent forms of transforming growth factor-b are ligands for the integrin avbl // Molec Biol, of the Cell. 1998. V. 9. P. 2627-2638.

255. Murray J.C., Stingl G.( Kleinman H.K. et al. Epidermal cells adhere preferentially to type IV (basement membrane) collagen // J.Cell Biol. 1979. V. 80. N.1. P. 197-202.

256. Mustoe T.A., Pierce G.F., Thomason A. et al. Accelerated healing of incisional wounds in rats induced by transforming growth factor beta // Science. 1987. V. 237. P. 1333-1336.

257. Nanchahal J., Dover R., Otto W.R., Dhital S.K. Cultured composite skin grafts. Biological skin equivalents permitting massive expansion // Lancet. 1989. V.2. P. 191-193.

258. Nanney L.B., Stoscheck C.M., Magid M., King L.E. Altered 125 l-epidermal growth factor binding and receptor distribution in psoriasis // J.lnvest.Dermatol. 1986. V. 86. P. 260-265.

259. Nanney L.B., Yates R.A., King L.E. Modulation of epidermal growth factor receptors in psoriatic lesions during treatment with topical EGF // Ibid. 1992. V. 28. P. 296-301.

260. Napoli В., D'Arpo N., Masellis M., D'Amelio D., Genovese MM Use of cultured homologous keratinocytes in the local treatment of Lyell's syndrome // Ann. Burns and Fire Disasters. 1996. V. 9. P. 163-167.

261. Nathan C., Sporn M.B. Cytokines in context // J. Cell. Biol. 1991. V. 113. P. 981 986.

262. Navsaria H.A., Kangesu Т., Manek S. et al. An animal model to study the significance of dermis for grafting cultured keratinocytes on full thickness wounds // Burns. 1994. V. 20. suppl. 1. P. 557-560.

263. Nelson W.G., Sun T.T. The 50- and 58-kdalton keratin classes as molecular markers for stratified squamous epithelia: cell culture studies // J. Cell Biol. 1983. V. 97. P. 244-251.

264. O'Connor N.E., Mulliken J.B., Banks=Schlegel S. et al. Grafting of burns with cultured epithelium prepared from autologous epidermal cells // Lancet. 1981. V. 1. N. 8210. P. 75-78.

265. O'Keefe E., Battin Т., Payne R.I. Epidermal growth factor receptor in human epithelial cells: direct demonstration in cultured cells//J.Invest.Dermatol. 1982. V. 78. P. 482-488.

266. O'Keefe E.J., Chiu M.L. Stimulation of thymidine incorporation in keratinocytes by insulin, epidermal growth factor, and placental extract: Comparison with cell number to assess growth // Ibid. 1988. V. 90. N. 1. P. 2-7.

267. O'Keefe E.J., Payne R.E. Modulation of the epidermal growth factor receptor of humankeratinocytes by calcium ion // Ibid. 1983. V. 81. N. 3. P. 231-235.

268. O'Keefe E.J., Payne R.E., Russell N. Keratinocyte growth=promoting activity from human placenta// J.Cell.Physiol. 1985. V. 124. P. 439-445.

269. O'Shaughnessy R.F., Seery J.P., Celis J.E., Frischauf A., Watt F.M. PA-FABP, a novel marker of human epidermal transit amplifying cells revealed by 2D protein gel electrophoresis and cDNA array hybridization // FEBS Lett. 2000. V. 486. P. 149-154.

270. Oshima H., Rochat A., Kedzia C., Kobayashi K., Barrandon Y. Morphogenesis and renewal of hair follicles from adult multipotent stem cells // Cell. V. 2001. V. 104(2). P. 233-245.

271. Otey C.A., Pavalko F.M., Burridge K. An interaction between a-actinin and the Ы integrin subunit in vitro //J. Cell Biol. 1990. V. 111. P. 721-729.

272. Pal K., Graver P.L. A simple method for the removal of contaminating fibroblasts from cultures of rat mammary epithelial cells // Cell. Biol.Intern.Rep. 1983. V. 7. N. 10. P. 779-783.

273. Partrige M.( Chantry D„ Turner M. et al. Production of interleukin-1 and interleukin-6 by human keratinocytes and squamous cell carcinoma cell line // J. Investig. Dermatol. 1991. V. 96. P. 771-776.

274. Pavlovitch J.H., Rizk-Rabin M., Jaffray P. et al. Characteristics of homogeneously small keratinocytes from newborn rat skin, possible epidermal stem cells //Amer. J. Physiol. 1991. V. 261. P. 964-972.

275. Peehl DM, Ham RG. Clonal growth of human keratinocytes with small amounts of dialyzed serum // In Vitro. 1980a. Jun;16(6). P. 526-40.

276. Peehl DM, Ham RG. Growth and differentiation of human keratinocytes without a feeder layer or conditioned medium // In Vitro. 1980. Jun;16(6). P. 516-25.

277. Pellegrini G, Dellambra E, Golisano O, Martinelli E, Fantozzi I, Bondanza S, Ponzin D, McKeon F, De Luca M. p63 identifies keratinocyte stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2001. P. 98(6). P. 3156-61.

278. Pentland A.P., Marcelo C.L., Jordan M.A., Voorhees J.J. Effects of gas tension on epidermal keratinocyte DNA synthesis and prostaglandin production // J.Invest.Dermatol. 1986. V. 86. N. 2. P. 177-180.

279. Phillips T.J. Cultured skin grafts: Past, present, future //Arch.Dermatol. 1988. V. 124. P. 1035-1038.

280. Philllips T.J.,Gilchrest B.A.: Clinical application of cultured epithelium. Epith.Cell.Biol. 1992. V. 1. P. 39-46,

281. Pierce G.F., Mustoe T.A., Longelbach J. et al. Platelet=derived growth factor and transforming growth factor=b enhance tissue repair activities by unique mechanisms // J.Cell Biol. 1989. V. 109. P. 429-440.

282. Pierce G., Mustoe T. Pharmacological enhancement of wound healing // Annu.Rev.Med. 1995. V. 46. P. 467-481.

283. Pierce G.F., Yanagihara D., Klopchin K. et al. Stimulation of all epithelial elements during skin regeneration by keratinocyte growth factor // J.Exp.Med. 1994. V. 179. N. 3. P. 831-840.

284. Pietenpol J.A., Holt J.T., Stein R.W., Moses H.L. Transforming growth factor Ы suppression of c=myc gene transcription: Role in inhibition of keratinocyte proliferation // Proc.Nat.Acad.Sci. US. 1990a. V. 87. N. 10. P. 3758-3762.

285. Pietenpol J.A., Stein R.W., Moran E. et al. TGF-M inhibition of c=myc transcription and growth in keratinocytes is abrogated by viral transforming protein with pRB binding domains // Cell. 1990b. V. 61. N. 5. P. 777-785.

286. Pitts J.D., Kam E., Morgan D. The role of junctional communication in cellular growth control and tumorigenesis // In Gap Junctions. 1988. P. 397-409. Pub. A.R. Liss Inc.

287. Plopper G.E., McNamee H.P., Dike L.E., Bojanowski K., Ingber D.E. Convergence of integrin and growth factor recepor signaling pathways within the focal adhesion complex// Molec. Biol, of the Cell. 1995. V. 6. P. 1349-1365.

288. Plowman G.D., Green J.M., McDonald V.L. et al. The amphiregulin gene encodes a novel epidermal growth factor-related protein with tumor=inhibitory activity// Mol. and Cell Biol. 1990. V. 10. P. 1969-1981.

289. Polakowska R., Piacentini M., Bartlett R. et. al. Apoptosis in human skin development: Morphogenesis, periderm, and stem cells // Develop.Dynamics. 1994. V. 199. N. 3. P. 176-188.

290. Potten C.S., Hendry J.H. Clonogenic cells and stem cells in the epidermis. Int. J. Radiat. Biol. 1973. V. 24. P. 537-540.

291. Potten C.S. The epidermal proliferative unit: the possible role of the central basal cell // Cell Tissue Kinet. 1974. V. 7. P. 77-88.

292. Potten C.S. Cell replacement in epidermis (keratopoiesis) via discrete units of proliferation // Int. Rev. Cytol. 1981. V. 69. P. 271-318.

293. Potten C.S. Stem cells in epidermis from the back of the mouse. In: Stem Cells: Their Identification and Characterisation. 1983. P. 200-232. Ed. C.S. Potten.

294. Potten C.S. Cell cycles in cell hierarchies // Int. J. Rad. Biol. 1986. V. 49. P. 257-278.

295. Potten C.S., Hendry J.H. Differential regeneration of intestinal proliferative cells and cryptogenic cells after irradiation // Int. J. Rad. Biol. 1975. V. 27. P. 413424.

296. Potten C.S. and Morris R.J. Epidermal stem cells in vivo // J. Cell Sci. Suppl.1988. V. 10. P. 45-62.

297. Potten C.S., Schofield R., Lajtha L.G. A comparison of cell replacement in bone marrow, testis and three regions of surface epithelium // Biochim. Biophys. Acta. 1979. V. 560. P. 281-299.

298. Potten C.S., Wichmann H.E., Dobek K., Birch J., Codd T.M. Horrocks L., Pedrick M., Tickle S.P. Cell kinetic studies in the epidermis of mouse. Ill The percent labelled mitosis (PLM) technique // Cell Tissue Kinetics. 1982. V. 18. P. 59-70.

299. Price F.M., Camalier R.F., Gantt R. et al. A new culture medium for human skin epithelial cells // In Vitro. 1980. V. 16. P. 147-158.

300. Prunieras M., Regnier M., Fougere S., Woodley D. Keratinocytes synthesize basaMamina proteins in culture //J.Invest.Dermatol. 1983. V. 81. N. 1 suppl. P. 74s-81s.

301. Puck T.T., Marcus P.I. A rapid method for viable cell titration and clone production with HeLa cells in tissue culture: The use of X=irradiated cells to supply conditioning factors// Proc.Nat.Acad.Sci. US. 1955. V. 41. P. 432-437.

302. Pullan S., Wilson J., Metcalfe A., Edwards G.M., Goberdhan N. Tilly J., Hickman J.A., Dive C., and Streuli C.H. Requirement of basement membrane for the suppression of programmed cell death in mammary epithelium // J. Cell Sci. 1996. V. 109. P. 631-642.

303. Quaglino D., Nanney L.B., Ditesheim J.A., Davidson J.M. Transforming growth factor=beta stimulates wound healing and modulates extracellular matrix gene expression in pig skin: Incisional wound model // J.Invest.Dermatol. 1991. V. 97. P. 34-42.

304. Quinlan R.A., Schiller D.L., Hatzfeld M., Achtstatter Т., Moll R.f Jorcano J.L., Magin T.M., Franke W.W. Patterns of expression and organization of cytokeratin intermediate filaments //Ann N.Y. Acad. Sci. 1985. V. 455. P. 282-306.

305. Raff M. Social controls on cell survival and cell death // Nature. 1992. V. 356: PP. 397-400.

306. Raghavan S, Bauer C, Mundschau G, Li Q, Fuchs E. Conditional ablation of betal integrin in skin. Severe defects in epidermal proliferation, basement membrane formation, and hair follicle invagination //J Cell Biol. 2000. V. 150(5). P. 1149-60.

307. Raines E.W., Dower S.R., Ross R. lnterleukin-1 mitogenic activity for fibroblasts and muscle cells due to PDGF-AA. // Science. 1989. V. 243. P. 292 396.

308. Rawson C.L., Loo D.T., Duimstra J.R. et al. Death of serum=free mouse embryo cells caused by epidermal growth factor deprivation // J.Cell Biol. 1991. V. 113. N. 3. P. 671-680.

309. Regauer S., Seiler G.R., Barrandon Y. et al. Epithelial origin of cutaneous anchoring fibrils// Ibid. 1990. V. 111. N. 5. pt 1. P. 2109-2116.

310. Regnier M., Schweizer J., Bailly M.S., Pruniera M. Expression of high molecular weight (67 K) keratin in human keratinocytes cultured on dead deepidermized dermis// Exp.Cell Res. 1986. V. 165. P. 63-72.

311. Reilly C.F., Fritze L.M.S., Rosenberg R.D. Heparin=like molecules regulate the number of epidermal growth factor receptors on vascular smooth muscle cells //J.Cell.Physiol. 1988. V. 136. N. 1. P. 23-32.

312. Reiss M., Dibble C.L. Reinitiation of DNA synthesis in quiescent mouse keratinocytes; regulation by polypeptide hormones, holera toxin, dexamethasone, and retinoic acid // In Vitro. 1988. V. 24. N. 6. P. 537-544.

313. Reiss M., Sartorelli A.C. Regulation of growth and differentiation of human keratinocytes by type b transforming growth factor and epidermal growth factor // Cancer Res. 1987. V. 47. P. 6705-6709.

314. Reiss M., Zhou Z.-L. Uncoupling of the calcium=induced terminal differentiation and the activation of membrane-associated transglutaminase in murine keratinocytes by type=b transforming growth factor// Exp.Cell Res. 1989. V. 183. N. 1. P.101-111.

315. Rheinwald J.G., Green H. Serial cultivation of strains of human epidermal keratinocytes: The formation of keratinizating colonies from single cells // Cell. 1975. V. 6. P. 331-344.

316. Rheinwald J.G., Green H., Epidermal growth factor and the multiplication of cultured human epidermal keratinocytes //Nature. 1977. V. 265. N. 5593. P. 421424.

317. Rice A., Bernard Ph., Foures C. et al. Long=term culture of peripheral blood stem cells: The effect of the addition of an irradiated stromal layer // Exp.Hematol. 1989. V. 17. N. 9. P. 984-988.

318. Rice R.H., Green H. Presence in human epidermal cells of a soluble protein precursor of the cross=linked envelope: Activation of the cross—linking by calcium ions // Cell. 1979. V. 18. N. 3. P. 681-694.

319. Ristow H.I., Messmer Т.О. Heparin as a growth inhibitor for cultured keratinocytes // J.Cell Biol. 1988. V. 107. P. 269a.

320. Rizk=Rabin M., Pavlovitch J.H. Epidermal calcium=binding protein: A marker of early differentiation of basal layer keratinocytes of rats // Cell and Tissue Res. 1993. V. 272. P. 161-168.

321. Rizzino A., Kazakoff P., Nebelsick J. Density=induced down regulation of epidermal growth factor receptors // In Vitro Cell Develop.Biol. 1990. V. 26. N. 5. P. 537-542.

322. Roberts H.S., Spooncer E., Rarkinson E.K. et al. Metabolically inactive 3T3 cells can substitute for marrow stromal cells to promote the proliferation anddevelopment of multipotent haemopoietlc stem cells // J.Cell.Physiol. 1987. V. 132. P. 203- 207.

323. Roberts H.S., Gallagher J., Spooncer E. et al. Heparan sulphate bound growth factors: A mechanism for stromal cell mediated haemopoiesis // Nature. 1988. V. 332. N. 6162. P. 376-378.

324. Rochat A., Kobayashi K., Barrandon Y. Location of stem cells of human hair follicles by clonal analysis // Cell. 1994. V. 76. P. 1063-1073.

325. Rodeck U., Jost M., Kari C., Shih D.T., Lavker R.M., Ewert D.L., Jensen P.J. EGF-R dependent regulation of keratinocyte syrvival // J. Cell Sci. 1997. V. 110. P. 113-121.

326. Rodemann H.P. Differential degradation of intracellular proteins in human skin fibroblasts of mitotic and mitomycin С (MMC)-induced postmitotic differentiation states // Differentiation. 1989. V. 42. N. 1. P. 37-43.

327. Rollins BJ, O'Connell TM, Bennett G, Burton LE, Stiles CD, Rheinwald JG. Environment-dependent growth inhibition of human epidermal keratinocytes by recombinant human transforming growth factor-beta // J Cell Physiol. 1989. V. 139(3). P. 455-62.

328. Ronfard V., Broly H., Mitchell V. et al. Use of human keratinocytes cultured on fibrin glue in the treatment of burn wounds // Burns. 1991. V. 17. N. 3. P. 181-184.

329. Rosenfeldt H., Grinnell F. Fibroblast quiescence and the disruption of ERK signaling in mechanically unloaded collagen matrices//J.Biol.Chem. 2000. V. 275(5). P. 3088-92.

330. Ross R. The fibroblast and wound repair // Biol.Rev. 1968. V. 43. N. 1. P. 5196.

331. Rouabhia M. In vitro production and transplantation of immunologically active skin equivalents // Laboratory Investigation. 1996. V. 75. N. 4. P. 503-517.

332. Rouabhia M., L.Germain, J.Bergeron, F.Auger Allogenic-syngeneic cultured epithelia. //Transplantation, 1995, V.59, № 9. P. 1229-1235.

333. Rowden G., Lewis M.G., Sullivan A.K. la antigen expression on human epidermal Langerhans cells // Nature. 1977. V. 268. N. 5617. P. 247-248.

334. Rubin J., Osada H., Finch P.W. et al. Purification and characterization of a newly identified growth factor specific for epithelial cells // Proc.Nat.Acad.Sci. US. 1989. V. 86. N. 3. P. 802-806.

335. Rubin JS, Bottaro DP, Chedid M, Miki T, Ron D, Cheon G, Taylor WG, Fortney E, Sakata H, Finch PW, et al. Keratinocyte growth factor // Cell Biol Int. 1995/ V. 19(5). P. 399-411.

336. Sahlgren C.M., Mikhailov A., Hellman J., Chou Y-H. et al. // Mitotic reorganization of the intermediate filament protein nestin involves phosphorylation by cdc2 kinase//J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 16456-16463.

337. Samuel J., Noujaim A.A., Willans D.J., Brzezinska G.S., Haines D. M., Longenecker B.M. A novel marker for basal (stem) cells of mammalian stratified sguamous epithelia and sguamous cell carcinomas // Cancer Res. 1989. V. 49. P. 2465-2470.

338. Savill N. Mathematical model of hierarchically structured cell populations under equilibrium with application to the epidermis // Cell Prolif. 2003 V. 36. P. 1-26

339. Seishima M., Nojiri M., Esaki C., Yoneda K., Eto Y., Kitajima Y. Activin A induced terminal differentiation of cultured human keratinocytes // J.lnvest.Dermatol. 1999. V. 112. P. 432-436.

340. Schaffer M.t Barbul A. Lymphocyte function in wound healing and following injury // Br.J.Surg. 1998. V. 85. P. 444-460.

341. Schofield R. 1978. The relationship between the spleen colony-forming cell and the haemopoietic stem cell // Blood Cells. V. 4. P. 7-25.

342. Schor S.L., Schor A.M., Grey A.M. et al. Mechanism of action of the migration stimulating factor produced by fetal and cancer patient fibroblasts: Effect on hyaluronic acid synthesis // In Vitro. 1989. V. 25. N. 8. P. 737-746.

343. Schro"der J.M. Cytokine networks in the skin // J. Invest. Dermatol. 1995. V. 105. P. 20s-24s.

344. Seery J.P., Watt F.M. Asymmetric stem-cell divisions define the architecture of human oesophageal epithelium // Curr. Biol. 2000. V. 10. P. 1447-1450.

345. Seishima M., Takagi H., Okano Y. et al. Ganglioside=induced terminal differentiation of human keratinocytes: Early biochemical events in signal trunsduction //Arch. Dermatol.Res. 1993. V. 285. N. 7. P. 397-401.

346. Seiger G.M., Sun W., Salvi R., Campbell L.M., Sullivan S., Reidy J. Human corneal stem cells display functional neuronal properties.// Mol. Vision, 2003. V.9.P.159-163.

347. Serini G., Bochaton-Piallat M.-L., Ropraz P. et al. The fibronectin domain EDA is crucial for myofibroblastic phenotype induction by transforming growth factor-pi. //J. Cell. Biol. 1998. V. 142. P .873-881.

348. Sharpe R.J., Arndt K.A., Bauer S.I., Maione Т.Е. Cyclosporine inhibits basic fibroblast growth factor=driven proliferation of human endothelial cells and keratinocytes //Arch.Dermatol. 1989. V. 125. P. 1359-1362.

349. Shipley G.D., Keeble W.W., Hendrichson J.E. et al. Growth of normal human keratinocytes and fibroblasts in serum-free medium is stimulated by acidic and basic fibroblast growth factor //J.Cell.Physiol. 1989. V. 138. N. 3. P. 511-518.

350. Shipley G.D., Pittelkow M.R., Wille J.J.,Jr. et al. Reversible inhibition of normal prokeratinocyte proliferation by type b transforming growth factor growth inhibitor in serum=free medium // Cancer Res. 1986. V. 40. P. 2068-2071.

351. Shoyab M., Plowman G.D., McDonald V.L. et al. Structure and function of human amphiregulin: A member of the epidermal growth factor family // Science. 1989. V. 243. N. 4894. P. 1074-1076.

352. Simon M. The epidermal cornified envelope and its precursors. In: The Keratinocyte Handbook. Leigh I.M., Lane E.B., Watt F.M. (eds). Cambridge, Cambridge University Press, 1994: 275-292.

353. Singer A., Clark R., Cutaneous wound healing // New England journal of medicine. 1999. V. 341. N. 10. P. 738-746,

354. Smith G. and Boulanger C.A. Mammary epithelial stem cells: transplantation and self-renewal analysis // Cell Prolif. 2003. V.36 (Suppl.1), P.3-15.

355. Smola H., Thierko"tter G., Fusenig N.E. Mutual induction of growth factor gene expression by epidermal-dermal cell interaction // J. Cell Biol. 1993. V. 122. P. 417429.

356. Soma Y., Grotendorst G.R. TGF=b stimulates primary human skin fibroblast DNA synthesis via an autocrine production of PDGF=re!ated peptides // J.Cell.Physiol. 1989. V. 140. P. 246-253.

357. Somers Т., Verbeken G., Delaey В., Duinslaeger L., Govaerts P., Offeciers E. Treatment of chronic postoperative otorrhear with cultured keratinocyte sheets // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 1997. V. 106. P. 15-20.

358. Sordillo L.M., Oliver S.P., Akers R.M. Cultures of bovine mammary epithelial cells in D=valine modified medium: Selective removal of contaminating fibroblasts // Cell Biol.lnternat.Rep. 1988. V. 12. N. 5. P. 355-364.

359. Sporn M.B., Todaro G.J. Autocrine secretion and malignant transformation // New Engl.J.Med. 1980. V. 303. P. 878-880.

360. Spradling A., Drummond-Barbosa D., Kai T. Stem cells find their niche // Nature. 2001. V. 414. P. 98-103.

361. Sta Iglesia D.D., Gala P.H., Qui Т., Stepp M.A. Integrin expression during migration and restratification in the tenascin-C- deficient mouse cornea // J. Histochem. Cytochem. 2000. V. 48. P. 363-375.

362. Stanley J.R., Foidart l.= M., Murray J.C. et al. The epidermal cell which selectively adheres to a collagen substrate is the basal cell // J.Ivest.Dermatol. 1980. V. 74. P. 54-58.

363. Steinmuller D., Tyler J.D. Cross=priming reveals similar tissue=restricted CTL=defined alloantigens on mouse, rat and human epidermal cells // Transplant. Proc. 1983. V. 15. P. 238- 243 .

364. Stenn D.S. and DePalma L. Re-epithelialization. In The Molecular and Cellular Biology of Wound Repair 1988. New York : Plenum Press. (Ed: R.A.F. Clark and P.M.Henson). P. 321-335.

365. Stepp M.A., Spurr-Michaud S., Tisdale A., Elwell J., Gipson I.K. a6b4 integrin heterodimer is a component of hemidesmosomes // Proc. natl. Acad. Sci. USA. 1990. V. 87. P. 8970-8974.

366. Stepp M.A., Zhu I., Sheppard D., Cranfill R.L. Localized distribution of a9 integrin in the cornea and changes in expression during corneal epithelial cell differentiation./^ Histochem. Cytochem. 1995. V. 43. P. 353-362.

367. Stetler-Stevenson W.G. Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a moving target for therapeutic intervention//J. Clin. Invest. 1999. V. 103. P. 1237-1241.

368. Streuli CH, Bissell MJ. Expression of extracellular matrix components is regulated by substratum //J Cell Biol. 1990. V. 110(4). P. 1405-15.

369. Stoker M., Gherardi E., Rennyman M., Gray J. Scatter factor is a fibroblast=derived modulator of epithelial cell motility // Nature. 1987. V. 327. P. 239242.

370. Stoll S.W., Benedict M., Mitra R., Hiniker A., Elder J.T., Nunez G. EGF receptor signalling inhibits keratinocyte apoptosis: evidence for mediation by Bcl-XL //Oncogene 1998. V. 16. P. 1493-1499.

371. Swartzendruber D.C., Wertz P.W.,Kitko D.J., Madison K.C., Downing D.T. Molecular models of the intercellular lipid lamellae in mammalian stratum corneum // J. Invest. Dermatol. 1989. V. 92. P. 251-257.

372. Swindle CS, Tran KT, Johnson TD, Banerjee P, Mayes AM, Griffith L, Wells A. Epidermal growth factor (EGF)-like repeats of human tenascin-C as ligands for EGF receptor//J Cell Biol. 2001. V. 154(2). P. 459-68.

373. Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J. Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein//J Cell Biol. 1994. V. 124(1-2). P. 171-81.

374. Tamm I., Kikuchi T. Activation of signal trunsduction pathways protect quiescent Balb/c-3T3 fibroblasts against death due to serum deprivation // J.Cell.Physiol. 1991. V. 148. N. 1. P. 85-95.

375. Taipale J, Keski-Oja J. Growth factors in the extracellular matrix // FASEB J. 1997. V. 11(1). P. 51-9.

376. Taylor G, Lehrer MS, Jensen PJ, Sun TT, Lavker RM. Involvement of follicular stem cells in forming not only the follicle but also the epidermis // Cell. 2000. V. 102(4). P. 451-61.

377. Teepe R.G.C., Burger A., Ponec M. Immunohistochemical studies on regeneration in cultured epidermal autografts used to treat fullthickness burn wounds //Clinical and Experimental Dermatol. 1994. V. 19. N. 1. P. 16-22.

378. Teepe R.G.C., Koebrugge E.J., Ponec M., Vermeer B.J. Fresh versus cryopreserved cultured allografts for the treatment of chronic skin ulcers // Brit.J.Dermatol. 1990a. V. 122. P. 81-89.

379. Teepe R.G.C., Kreis R.W., Koebrugge E.J. et al. The use of cultured autologous epidermis in the treatment of extensive burn wounds // J.Trauma. 1990b. V. 30. N. 3. P. 269-275.

380. Те Pas M.F.W., Ponec M.( Van Bergen en Henegouwen P.M.P. et al. Association of EGF and LDL receptors with the cytoskeleton of cultured keratinocytes //Cell. Biol. Intern. Rep. 1990. V. 14. N. 11. P.989-999.

381. Terskikh V.V., Vasiliev A.V. Cultivation and transplantation of epidermal keratinocytes // International Review of Cytology. 1999. V. 188. P .41-72.

382. Thompson C.H., Rose B.R., Cossart Y.E. Optimised growth of human epidermal cells in vitro without the use of a feeder layer or collagen substrate // Austr.J.Exp.Biol, and Med.Sci. 1985. V. 63, pt. 2. P. 147-156.

383. Thiede M.A., Duong L.T., Rodan G.A., Ernst M. A parathyroid hormone=related peptide produced in response to epidermal growth factor contributes to the mitogenic effect of EGF of human keratinocytes // FASEB J. 1990. V. 4. N. 7. P. A1921-1926.

384. Tinois E., Faure M., Chatelain P. et al. Growth and differentiation of human keratinocytes on extracellular matrix // Arch.Dermatol.Res. 1987. V. 279. N. 4. P. 241-246.

385. Todaro G.J., Green H. Quantitative studies of the growth of mouse embryo cells in culture and their development into established lines//J. Cell Biol. 1963. V. 17. P. 299-313.

386. Toma J., Akhavan M., Ferdinandes K., Barnabe-Heider F., Sadikot A., Kaplan D.,Miller F. Isolation of multipotent adult stem cells from the dermis of mammalian skin. Nat. Cell. Biol. 2001. V. 3(9). E205-6.

387. Tong P.S.L., Marcelo C.L. Augmentation of keratinocyte differentiation by the epidermal mitogen, 8=bromo=cAMP // Exp.Cell Res. 1983. V. 149. P. 215-226.

388. Tsuboi R., Sato C., Kurita Y. et al. Keratinocyte growth factor (FGF=7) stimulates migration and plasminogen activator activity of normal human keratinocytes // J.lnvest.Dermatol. 1993. V. 101. P. 49-53.

389. Tsuboi R., Sato C., Shi С =M. et al. Endothelin=1 acts as an autocrine growth factor for normal human keratinocytes // J.Cell.Physiol. 1994. V. 159. N. 2. P. 213220.

390. Tuan T.L., Nichter L.S. The molecular basis of keloid and hypertrophic scar formation // Molecular medicine today. 1998. V. 1. P. 19-25.

391. Uchida N. Fleming W.H., Alpern E.J., Weissman I.L. Heterogeneity of hematopoietic stem cells // Curr. Opin. Immunol. 1993. V. 5. P. 177-184.

392. Ulbrecht M., Rehberger В., Strobel I. et al. HLA=G: Expression in human keratinocytes in vitro and in human skin in vivo // Europ.J.Immunol. 1994. V. 24. N. 1. P. 176-180.

393. Ulubayram K., Nur Cakar A., Korkusuz P. et al. EGF containing gelatin-based wound dressing. // Biomater. 2001. V. 22. P. 1345 1356.

394. Vaittinen S., Lukka R., Sahlgren C. et al., Specific and innervation regulated expression of the intermediate filament protein nestin at neuromuscular and myotendinous junctions in skeletal muscle // Am.J.Patology, 1999. V.154, 2, P.591-600/

395. Van Bergen en Henegouwen P.M.P., Defize L.H.K., De Kroon J. et al. Ligand=induced association of epidermal growth factor receptor to the cytoskeleton of A-431 cells // J.Cell Biochem. 1989. V. 39. P. 455-465.

396. Van der Merwe A.E., Mattheyse F.J., Bedford M. et al. Allografted keratinocytes used to accelerate the treatment of burn wounds are replaced by recipient cells // Burn. 1990. V. 16. P. 193-197.

397. Van Muijen G.N.P., Warnaar S.O., Ponec M. Differentiation=related changes of cytokeratin expression in cultured keratinocytes and in fetal, newborn, and adult epidermis // Exp.Cell Res. 1987. V.1 71. P. 331-345.

398. Van Obberghen=Shilling E., Roche N.S., Flanders K.C. et al. Transforming growth factor=beta 1 positively regulates its own expression in normal and transformed cells //J.Biol.Chem. 1988. V. 263. P. 7741-7746.

399. Vitolo D., Ciocci L., Baroni C.D. Laminin a2-chain (merosin m-chain) and metastatic potential of microcitoma //Virchows Arch. 2001. V. 439. P.362.

400. Vlodavsky I., Fuks Z., lshai=Michaeli R. et al. Extracellular natrix-resident basic fibroblast growth factor: Implication for the control of angiogenests // J.Cell Biochem. 1991. V. 45. N. 2. P. 167-176.

401. Vorotelyak E.A., Satdykova G.P., Vasiliev A.V., and Terskikh V.V. Electron microscope study of migrating keratinocyte colonies // Wound Repair and Regeneration. 1995. V. 3. N. 1 P. 114.

402. Vuori K, Ruoslahti E. Activation of protein kinase С precedes alpha 5 beta 1 integrin-mediated cell spreading on fibronectin // J Biol Chem. 1993. V. 268(29). P. 21459-62.

403. Waseem A., Dogan В., Tidman N., Alam Y., Purkis P., Jackson S., Lalli A., Machesney M., Leigh I.M. Keratin 15 expression in stratified epithelia: downregulation in activated keratinocytes//J. Invest. Dermatol. 1999. V. 112. P. 362-369.

404. Waters M.J., Tweedale R.C., Whip T.A. et al. Dedifferentiation of cultured thyroid cells by epidermal growth factor: Some insights into the mechanism // Mol. and Cell. Endocrinol. 1987. V. 49. P. 109-117.

405. Watt FM. Epidermal stem cells: markers, patterning and the control of stem cell fate // Philos Trans R Soc Lond В Biol Sci. 1998. V. 353(1370).P. 831-837.

406. Watt F.M. Selective migration of terminally differentiating cells from the basal layer of cultured human epidermis //J.Cell Biol. 1984. V. 98. N. 1. P. 16-21.

407. Watt F.M. Influence of cell shape and adhesiveness on stratification and terminal differentiation of human keratinocytes in culture // J.Cell Sci. 1987. Suppl.8. P. 313-326.

408. Watt F.M., Green H. Involucrin synthesis is correlated with cell size in human epidermal cultures // J.Cell Biol. 1981. V. 90. P. 738-742.

409. Watt F.M., Green H. Stratification and terminal differentiation of cultured epidermal cells // Nature. 1982. V. 295. N. 5848. P. 434-436.

410. Wedhank T.,V. Altun, R.Ramrattan, Van der Kwast et al., Epidermal participation in post-burn hypertrophic scar development // Virchov Archiv.1999. V. 431. P. 221-226.

411. Werner S, Breeden M, Hubner G, Greenhalgh DG, Longaker MT. Induction of keratinocyte growth factor expression is reduced and delayed during wound healing in the genetically diabetic mouse //J Invest Dermatol. 1994. V. 103(4). P.469-73.

412. Werner S, Peters KG, Longaker MT, Fuller-Pace F, Banda MJ, Williams LT. Large induction of keratinocyte growth factor expression in the dermis during wound healing // Proc Natl Acad Sci USA. 1992/V. 89(15). P. 6896-900.

413. Whitby D.J., Longaker M.T., Harrison M.R., Adzick N.S., and Ferguson M.W.J. Rapid epithelialization of fetal wounds is associated with the early deposition of tenascin. J. Cell Biol. 1991. V. 99. P. 583-586.

414. Winkler M.E., O'Connor L., Winget M., Fendly B. Epidermal growth factor and transforming growth factor a bind differently to the epidermal growth factor receptor // Biochemistry. 1989. V. 28. P. 6373-6378.

415. Withers H.R. The dose-survival relationship for irradition of epithelial cells of mouse skin // Brit. J. Radiol. 1967. V. 40. P. 187-194.

416. Woodley D.T., Stanley J.R., Reese M.J., O'Keefe E.J. Human dermal fibroblast synthesize laminin // J.lnvest.Dermatol. 1988. V. 90. N. 5. P. 679-683.

417. Woodley D.T., Briggaman R.A., Herzog S.R. et al. Characterization of "neo=dermis" formation beneath cultured human epidermal autografts transplanted on muscle fascia //J. Invest.Dermatol. 1990. V. 95. P. 20-26.

418. Worst P.K.M., Valentine E.A., Fusenig N.E. Formation of epidermis after reimplantation of pure primary epidermal cell cultures from perinatal mouse skin // J. Nat.Cancer Inst. 1974. V. 53. N. 4. P. 1061-1064.

419. Wroblewski J., Engstrom M., Edwall-Aridsson C., et al. Distribution of nestin in the developing mouse limb bud in vivo and in micro-mass cultures of cells isolated from limb buds // Differentiation, 1997, V.61, 3, P.151-159.

420. Yamada M. Okigaki T. Promotion of epithelial cell adhesion on collagen by proteins from rat embryo fibroblasts // Cell Biol.lntern.Rep. 1983. V. 7. N. 12. P. 1115-1121.

421. Yamazaki K., Roberts R.A., Spooncer E. et al. Cellular iteractions between 3T3 cells and iterleukin=3=-dependent multipotent haemopoietic cells: A model system for stromal=cell=mediated haemopoiesis // J.Cell.Physiol. 1989. V. 139. N. 2. P. 301-312.

422. Yang J-S., Lavker R. M., Sun T-T. Upper human hair follicle contains a subpopulation of keratinocytes with superior in vitro proliferative potential // J. Invest. Dermatol. 1993. V. 101. P. 652- 659.

423. Young D., Langdon R., Kahn R. et al. Analysis of the fate of allografted dermis using a DNA fingerprinting technique //Proc.Amer.Burn Assoc. 1989. V. 12. P. 71-75.

424. Zhao X., .Das A, Thoreson W., James J., Wattnem Т., Rodrigues-Sierra J., Ahmad I. Adult corneal epithelium:a model for studying neural potential of non -neural stem cells/progenitirs // Developmental biology. 2002. V. 250. P. 317-331.

425. Zhao Y.B., Zhao X.=F., Li A. (Ngao) et al. Clinical observations and methods for identifying the existence of cultured epidermal allografts // Burns. 1992. V. 18. P. 4-8.