Оценка значимости внешних и внутренних факторов риска развития остеопороза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Мищенко, Екатерина Борисовна

• Мищенко, Екатерина Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мищенко, Екатерина Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Остеопороз - общие сведения.

1.2. Строение и функции костной ткани.

1.2.1. Коллаген .'.

1.2.2. Неколлагеновые белки.

1.2.3. Минеральный состав костной ткани.

1.3. Факторы, определяющие процессы костного ремоделирования 1.3.1 Локальные факторы.

1.3.2. Системные факторы.

1.3.3. Генетические факторы.

1.3.4. Пол, возраст и антропометрические данные.

1.3.5. Факторы образа жизни.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.1.1. Клинические особенности обследованных пацентов.

2.2. Методы исследования

2.2.1. Общеклиническое обследование.

2.2.2. Биохимические методы исследования.

2.2.3. Иммуноферментные методы исследования.

2.2.4. Лучевые методы исследования.

2.2.5. Генетическое исследование.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клиническое и рентгенологическое обследование пациентов, исследование параметров минерального и костного обмена

3.1.1. Минеральная плотность костной ткани.

3.1.2. Минеральный гомеостаз.

3.1.3. Костное ремоделирование.

3.2. Генетическое обследование пациентов

3.2.1. Ген рецептора витамина D.

3.2.2 Ген а 1-цепи коллагена I типа.

3.2.3. Ген трансформирующего фактора роста-pi.

3.2.4. Ген интерлейкина-6.

3.2.5. Ген рецептора эстрогенов ER1.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка значимости внешних и внутренних факторов риска развития остеопороза»

Актуальность проблемы

Остеопороз (ОП) - системное; заболевание скелета; основными, проявлениями которого являются* снижение костной^ массы; и нарушение микроархитектоники; костной ткани, ведущие к увеличению риска переломов. В развитых странах с увеличением продолжительности жизни; ОП становится;, наряду с. сердечно-сосудистыми, и, онкологическими^ заболеваниями, одной из главных причин потери здоровья и смерти, как женщин, так и мужчин.

Прочность кости зависит от минеральной плотности- костной ткани (МПКТ.) и качества кости [148]. Процессы костеобразования? и резорбции регулирую гея местными (цитокины и факторы, роста) и- системными (гормоны) факторами.» Нарушение взаимодействия- указанных факторов ведет к недостаточной пиковой костной массе, более высокой скорости ремоделирования и возрастной потери минеральной плотности кости [13].

Результаты семейных и» близнецовых исследований? свидетельствуют о том, что ОП является классическим мул ьтифакториальным заболеванием, генетическая составляющая* которого формируется за, счет взаимодействия многих генов [107]: В> качестве маркеров ОП изучено большое число генов, детерминирующих МПКТ и качество кости. Было показано, что мутации, генов: рецептора витамина D (VDR), а 1-коллагена типа» I5 (COLIA1), ^-трансформирующего фактора роста, (TGFB1), интерлейкина-6 (1L6), рецептора эстрогенов (ER1) и др. ассоциированы с ОП [49, 83, 129, 152, 161);0нш вызывают слабые: нарушения экспрессии; которые могут компенсироваться или усиливаться, под воздействием межгенных и экологических факторов [173].

Образ жизни: играет важную- роль в. развитии- ОП. Так низкая физическая- активность, особенности питания (недостаточное потребление кальция; дефицит витамина D, микроэлементов), курение и злоупотребление алкоголем являются факторами риска развития ОП [29]. Кроме того, на развитие ОП влияют возраст, конституциональные данные, сопутствующие заболевания, прием лекарственных препаратов.

Тотальный скрининг нарушений МПКТ не целесообразен, поскольку он превысил бы в 2-10 раз затраты на лечение всех потенциальных остеопоротических переломов [29]. Поэтому перспективно формирование групп риска и разработка профилактических мероприятий- на основе анализа накопленных данных клинического, биохимического, рентгенологического и молекулярно-генетическогообследований.

Целью исследования явилось изучение генетических маркеров, остеопороза, роли минерального и гормонального статуса, а также особенностей образа жизни в развитии остеопороза.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

• Оценить состояние костной ткани, метаболизма кальция, магния; фосфора, кальций* регулирующей; системы, маркеров костного ремоделирования у больных ОП и их кровных (I степени? родства) родственников.

• Определить, частоту известных вариантов генетических маркеров ОП (VDR, COLIA1, TGFB1, JL6, ER1) в экспериментальных выборках и изучить их роль в развитии остеопенического синдрома у больных и их родственников.

• Проанализировать влияние конституциональных факторов и факторов внешней среды на состояние минерального гомеостаза и костного метаболизма.

• На основе комплексной оценки клинических, биохимических, инструментальных и молекулярно-генетических данных выделить наиболее значимые факторы риска развития остеопороза.

7 '

Научная новизна исследования

1. В группе кровных родственников больных ОП выявлено снижение МПКТ, нарушение минерального гомеостаза и костного ремоделирования.

2. Определена частота аллелей генов ассоциированных с ОП (VDR, COLIAl, TGFB1, IL6, ER1) в группе больных и их родственников (Санкт-Петербург). Оценена взаимосвязь выявленных генотипов с показателями минерального гомеостаза, костного ремоделирования, гормонального статуса и МПКТ.

3. Впервые проведено изучение потенциальной роли церулоплазмина (ЦП), медьсодержащего гликопротеина крови, в развитии ОП.

4. На основании комплексного анализа данных клинического, биохимического, гормонального, рентгенологического и молекулярно-генетического обследования' больных ОП и их кровных родственников выявлены наиболее значимые факторы риска развития ОП;

Основные положения, выносимые на защиту

1. В группе кровных родственников больных ОП уровень МПКТ, кальция и магния в сыворотке крови ниже, чем в контрольной группе.

2. У кровных родственников больных ОП имеет место дисбаланс процессов костного ремоделирования с преобладанием резорбции.

3. Низкая физическая активность и диета с низким содержанием кальция являются значимыми факторами риска развития остеопороза, для женщин значимыми являются менопауза1 более 5 лет и лактация более 18 месяцев.

4. Наличие s аллеля гена COLIAl, а также FF генотипа VDR ассоциировано с остеопоротическими переломами, носительство генотипов BAtBAt или FF VDR усиливает возрастное снижение МПКТ, наличие хх генотипа ER1 увеличивает риск развития постменопаузального остеопороза. При изучении полиморфизмов генов

TGFB1 и IL6 вариантов, ассоциированных с ОП, не выявлено. Одновременное носительство двух и более маркеров, ассоциированных с ОП, является фактором высокого риска развития ОП.

Научно — практическая значимость результатов

1. Разработанный в исследовании комплексный подход к оценке значимости экзогенных и эндогенных факторов риска развития ОП может служить основой для создания алгоритма ранней диагностики и разработки профилактических мероприятий в группе риска.

2. Полученные в работе данные об измененном статусе меди у больных ОП могут служить теоретической предпосылкой для поиска новых, ассоциированных с ОП генетических маркеров.

Личный вклад автора в выполнении работы состоит в наборе пациентов и формировании исследованных групп, клиническом обследовании пациентов, участии в исследовании гормонального статуса. Автор лично провела выделение геномной ДНК из периферической крови всех пациентов, участвовала в генотипировании обследованных групп, измеряла концентрацию ЦП и определяла уровень его оксидазной активности. Автор полностью выполнила статистическую обработку и анализ полученных результатов. Определение концентрации 25-гидроксивитамина D, остеокальцина и С-концевого телопептида коллагена I типа иммуноферментным методом проведено в Институте медико-биологических проблем РАН.

Апробация и внедрение результатов

Основные положения диссертации доложены в виде стендового доклада на I Российском конгрессе по остеопорозу (Москва, 2003 г.) и устных докладов на: II Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005 г.), научно-практической конференции молодых ученых СПбМАПО «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2006 г.), научно-практической конференции молодых ученых СПбГМА им. И.И. Мечникова «Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона» (Санкт-Петербург, 2006 г.), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006 г.). Материалы работы использованы в лечебном и диагностическом процессах на отделениях эндокринологии Дорожной больницы, больницы Святой Великомученицы Елизаветы и больницы Петра Великого, в медсанчасти №2 (ОАО «Севкабель»), в учебном процессе кафедры эндокринологии СПбГМА им И.И. Мечникова. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ из них 2 статьи в рецензируемых журналах.

Работа поддержана грантом РФФИ №03-04-49460.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 210 источников, из которых 40 отечественных и 170 зарубежных. Результаты работы представлены в 17 таблицах и на 17 рисунках.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Мищенко, Екатерина Борисовна

Выводы

1. У кровных родственников больных остеопорозом частота нарушения минерального гомеостаза и снижения МПКТ достоверно выше, чем в контроле. Рипокальциемия и гипомагниемия — факторы риска остеопороза: (OR=4,6 D.I. 1,4-И 5,3 и OR=12,9 D.I. 3,9-44,6, соответственно).

2. Уровень паратгормона и маркеров костной резорбции у больных и их родственников значимо выше, чем в контрольной группе. У больных остеопорозом уровень паратгормона, отрицательно коррелирует с уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, положительно коррелируют показатели костной резорбции (СТХ) ш остеосинтеза (остеокальцин). Высокий уровень костной резорбции - фактор риска развития остеопороза (OR=5,4 D.I. 1,8ч-16,5).

3. Аллель s гена COLIA1 и FF генотип VDR ассоциированы с остеопоротическими ■ переломами, BAtBAt и FF генотипы VDR с сенильным, а хх генотип^ ERJ с постменопаузальным остеопорозом. Относительный риск развития остеопороза связанный с носительством одного генетического маркера составил 3,0 (D.I. 1,6-ь8,0), а двух и более маркеров 4,2 (D.I. 1,7ч-11,6).

4. Значимыми факторами образа жизни в развитии остеопороза являются: низкая физическая активность (OR~3,4 D.I. 1,1-:-14,4) и диета с низким содержанием кальция (OR=2,8 D.I. 1,24-7,3), для женщин значимыми являются менопауза более 5 лет (OR=4,3 D.L l,6-i-16,7) и лактация более 18 месяцев (OR=2,8 D.I. 1,1ч-8,5).

Практические рекомендации

1. Родственники больных остеопорозом составляют группу высокого риска развития остеопороза и выявление у них отрицательных прогностических факторов риска развития остеопороза (низкое поступление кальция с пищей, лактация более 18 мес., низкая физическая активность, длительность менопаузы более 5 лет) является показанием к выполнению денситометрии.

2. Проведение биохимического обследования с оценкой уровня кальция, магния и фосфора в сыворотке крови, контроль кальций регулирующих (витамин D, паратгормон) гормонов и маркеров ремоделирования (остеокальцин; СТХ) позволит выявить у этой группы пациентов нарушение минерального и костного обмена на ранней стадии.

3. Выявление генетических маркеров остеопороза может быть использовано при прогнозе развития заболевания и выборе профилактических мероприятий: s аллель гена COLIAl и FF генотип VDR — факторы риска возникновения переломов; BAtBAt и FF генотипы VDR факторы риска развития сенильного остеопороза, хх генотип -постменопаузального остеопороза.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Е.Б. Мищенко, С.М. Котова, Т.П. Санькова, И.И. Дорохова Анализ ассоциации минеральной; плотности костной ткани и показателей костного метаболизма с полиморфизмами гена VDR у больных остеопорозом и их родственников в Санкт-Петербурге // Остеопороз и остеопатии. - 2005. - №3 - С. 11-16.

2. Е.Б. Мищенко, С.М; Котова, Т.П. Санькова, И;И. Дорохова Анализ ассоциации минеральной плотности костной' . ткани и* остеопоротических переломов с COLIAl Spl полиморфизмом у больных остеопорозом и их родственников в Санкт-Петербурге // Медицинская генетика: - 2006.— №12 - С. 40-441

3. Мищенко Е.Б., Котова C.Mi, Дорохова И;№, Санькова Т.П. Частота встречаемости полиморфизмов гена рецептора витамина! D и а-коллагена типа 1 в группе больных остеопорозом Санкт-Петербурга и членов их семей; // Материалы V Российского съезда общества медицинских генетиков (часть II) Медицинская генетика. - 2005; -Т.4, № 5 — С. 231-232.

4. Котова С.М., Пучкова JI.B., Чихун Е.В:, Мищенко Е.Б., Цымбаленко , Н.В., Карлова Н.А., Положинцев Б.И., Платонова Н;А., Максимцева И.М., Колосков В.В., Санькова Т.П., Дорохова И.И. Оценка некоторых показателей метаболизма меди у больных остеопорозом // Тезисы докладов российского конгресса по; остеопорозу. 20 - 22 октября 2003. Москва. - С. 34.

5; Котова С.М., Чихун Е.В., Санькова Т.П., Карлова Н.А., Мищенко Е.Б., Иваненко M.F., Цымбаленко; Н.В., Платонова Н.А., Зюзенкова Е.П;, Дорохова И.И. Особенности метаболизма костной ткани у пациентов с отягощенной по остеопорозу наследственностью. // Тезисы докладов российского конгресса по остеопорозу. 20 - 22 октября 2003. Москва. - С. 38.

6. Е.Б. Мищенко, Е.В. Чихун Анализ электролитного обмена и минеральной плотности костной ткани у больных с отягощенной наследственностью по остеопорозу // «Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний» Материалы научно-практической конференции СПбГМА им И.И.Мечникова. — 2004. -С. 194.

7. Е.Б. Мищенко, С.М. Котова, Т.П. Санькова, И.И. Дорохова Влияние полиморфизмов гена рецептора витамина D, коллагена IA1 и интерлейкина-6 на развитие семейных форм остеопороза //Материалы II Российского конгресса по остеопорозу. Ярославль. -2005. - С. 42.

8. Мищенко Е.Б., Савельева К.А. Чихун Е.В., С.М. Котова; Ранние эффекты миакальцика в отношении интенсивности болевого синдрома в комплексной терапии больных остеопорозом // Материалы конференции «Психиатрия консультирования и взаимодействия», Ученые записки СПбГМУ им. Акад. И.П.Павлова. - 2005. - Т. XII, №1,-С. 75.

9. Е. В Mishchenko S. М. Kotova, Т. P. Sankova, 1.I. Dorokhova Genetic predispose and mineral disorders in risk group of osteoporosis in NorthWest of Russia // European Human Genetics Conference. 2005. Prague, Czech Republic. Saturday, May 7-10. - P. 243.

10.Е.Б. Мищенко, С.М. Котова, Т.П. Санькова. Изучение роли биохимических показателей и генетической предрасположенности в развитии остеопороза // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов. Высокие медицинские технологии в эндокринологии. Москва. 30.10. - 2.11. 2006. - С. 465.

П.Мищенко Е.Б., Котова С.М. Оценка внешних и внутренних факторов риска развития остеопороза // «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых. Санкт-Петербург, СПбМАПО. - 2006. - С. 31.

12.Е.Б. Мищенко, С.М. Котова, Т.П. Санькова Влияние полиморфизма T263I гена TGF—fil на метаболизм костной ткани // Материалы международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика и лечение» 5 - 8. 09. 2006 г. Евпатория, Украина. Проблемы остеологии - приложение. - 2006. -Т. 9-С. 75.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мищенко, Екатерина Борисовна, 0 год

1. Бауман В.К. Биохимия и физиология витамина Д. — Рига: Зинатне, 1989. -480 с.

2. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Возможности применения паратиреоидного гормона для лечения остеопороза // Остеопороз и остеопатии. 2004. -№3. - С. 26-33.

3. Белых Е.В., Меньшикова JI.B. Факторы риска развития) вторичного остеопороза у больных ревматоидным артритом // Тезисы докладов: Российского конгресса по остеопорозу. Москва. 2003. -С.55.

4. Дамбахер М.А., Шахт Е. Остеопороз и активные метаболиты витамина

5. D. М.: S.Y.S. Publishing. - 1996. - 139 с:

6. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина. - 2006; - с. 239.

7. Дедух Н.В., Бенгус Л.М., Басти А. Магний и костная ткань // Остеопороз и остеопатии. 20031 - №1!. - С. 18-22.

8. Ермакова И.П Лабораторная диагностика обмена минеральных веществ Часть 1 // Остеопороз и остеопатии. — 20001 №1. - С. 40-47.

9. Ермакова И.П Лабораторная диагностика обмена минеральных веществ Часть 2 // Остеопороз и остеопатии. 2000.' - №2. - С. 41^18.

10. Костик М.М. Клинико-генетческие факторы, влияющие на состояние костной ткани у детей с различными ревматическими заболеваниями; Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. СПб., 2005. — 18 с.

11. Котова С.М. Усовершенствование тактики терапии остеопении в зависимости от механизмов ее развития. Автореферат диссертации на; соискание ученой степени доктора медицинских наук. СПб;, 1991. — 32 с.

12. Гб.Лабораторные исследования в клинике / Под ред. В.В. Меньшикова — М.: Медицина, 1987.-368 с.

13. Максимцева И.М. Остеопенический; синдром у детей и подростков. Вопросы патогенеза; диагностики и лечения. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. СПб., 1998. -21 с.

14. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии; Молекулярное клонирование / Пер с англ. М.: Мир. - 1984. - 480 с.

15. Маршал В.Дж. Клиническая биохимия: пер. с англ. М., СПб.: Бином -Невский диалект, 2002. - 348 с.

16. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. В кн. Руководство по остеопорозу. — М.: Бином, 2003. — С. 10.

17. Москаленко М.В., Асеев М.В., Зазерская И.Е., Котова С.М., Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Анализ ассоциации аллелей COL1A1 гена с развитием остеопорозом // Генетика. 2002. - Т.38, №12. - С. 16991703.

18. Нарушение обмена кальция / Под ред. С.Дж. Маркса и Д.А.Хита: пер. с англ. М.: Медицина, 1985. - 327 с.

19. Остеопороз / Под ред. А.И. Воложина, B.C. Оганова. — М.: Практическая медицина, 2005. 23 8с.

20. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. Клиническиеtрекомендации / Под ред. проф. Л.И. Беневоленской и проф. О.М. Лесняк. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005. - 260 с.

21. ЗО.Пучкова Л.В., Дорохова И.И. Новые генетические факторы риска при остеопорозе // Остеопороз и остеопатии. 2005. - №1. - С. 16—40.

22. Ревелл П.А. Патология кости / Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. — 386 с.

23. Риггз Б.Л., Мелтон Ш Л.Дж. Остеопороз / Пер. с англ. СПб.: БИНОМ. Невский диалект, 2000. — 560 с.

24. Рожинская Л.Я. Минеральная плотность ткани при эндогенном и экзогенном гиперкортицизме // Остеопороз и остеопатии. — 2000. — №2. -С. 12-17.

25. Руководство по количественному иммуноэлектрофорезу. Методы и применение / Под. ред. Н. Аксельсен, И. Крель, Б. Вене М: Мир, 1977. -216 с.

26. Руководство по остеопорозу / Под ред. Л.И. Беневоленской. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003. - 524 с.

27. Святов И.С., Шилов A.M. Магний природный антагонист кальция //, Клиническая медицина. - 1996. - №3. - G. 54-56.

28. Сипина Л.В., Марова Е.И., Кузнецов Н.С., Чернова Т.О. Метаболизм костной ткани при синдроме тиреотоксикоза // Остеопороз и остеопатии. 2003. - №1. - е. 31-34.

29. Фаллер Д. М.,. Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. М.: Бином, 2004. - 269 с.

30. Чернихова Е.А., Оганов В1С., Бакулин А.В. Костно-метаболические нарушения при нервной анорексии // Остеопороз и остеопатии. — 2000. №4. - С. 22-24.

31. Abbiati G, Arrigoni М, Frignani S, Longoni A, Bartucci F, CastiglioniC. Effects of salmon calcitonin on desoxypyridinoline urinary excreation in helthi volunteers // Calcif. Tissure Int. 1994. - Vol. 55. - P. 346-348.

32. Abelow В .J., Holford T.R., Insogna K.L. Cross-cultural association between dietary animal protein and hip fracture: a hypothesis // Calcif. Tissue Int. — 1992. -Vol. 50.-P. 11-18.

33. Albagha, O.M., McGuigan, F.E., Reid, D.M. and Ralston, S.H. Estrogen receptor alpha gene ро^тофЫзтэ and bone mineral density: haplotype analysis in women from the United Kingdom H J. Bone Miner. Res. 2001. -Vol. 16.-P. 128-134.

34. Ammann P, Rizzoli R, Meyer JM & Bonjour JP Bone density and shape as determinants of bone strength in IGF-I and/or pamidronate-treated ovariectomized rats // Osteoporosis International. 1996. - Vol. 6. - P. 219227.

35. Arai H, Miyamoto K.I, Taketani Y. A vitamin D receptor gene polynu^hisms in the translation initiation codon: Effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women // J Bone Miner Res. -1997.-Vol. 12.-P. 315-321.

36. Barrett-Connor E., Siris E., Wehren L., Miller P., Abbot Т., Berger M., Santora A., Sherwood L. Osteoporosis and fracture risk in women of different ethnic groups // J. Bone Miner. Res. 2005. - Vol. 20. - P. 185 — 194.

37. Beck, L.S., Ammann, A.J., Aufdemorte, T.B., Deguzman, L., Xu, Y., Lee, W.P., McFatridge, L.A. and Chen, T.L. In vivo induction of bone by recombinant human transforming growth factor В1.7/ J. Bone Miner. Res. -1991. Vol. 6.-P. 961-968.

38. Bhagavan N.V. Medical biochemistry. Fourth edition. Academic press, 2001.-1016 c.

39. Bonjour JP, Carrie AL, Ferrari S, Clavien H, Slosman D, Theintz G, Rizzoli R Calcium-enriched Foods and Bone Mass Growth in Prepubertal- Girls: A Randomized Double-blind Placebo-controlled Trial :// J. Clin. Invest. 1997. Vol. 99.-P. 1287-1294.

40. Bonjour JP, Theintz G, Buchs B, Slosman D, Rizzoli R Critical years and stages of puberty for spinal and1 femoral bone mass accumulation during adolescence // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1991. -Vol. 173.- P. 555-563.

41. Bouxsein МШ., Courtney A.C., Hayes W.C. Ultrasonic and densitometric properties of the calcaneus correlate with the failure loads; of cadaveric femur // Calcif. Tiss. Int. 1995. Vol. 56. - P: 99-103.

42. Bowcock A.M., Ray A., Erlich Hi, Sehgal P.B. Rapid; detection? andi sequencing of alleles in the 3' flanking region of the interleukin-6 gene // Nucl Acids Res. 1989. - Vol. 17.- P. 6855-6864.

43. Brown P.D., WakfieldlE.M;,.Levinsom АОД. Sporn M.B., Physiochemical activation of recombinant latent transforming growth factor-betas 1, 2, and 3 // Growth factors. 1990, - Vol. 3. - P. 35-43.

44. Canalis, E. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to glucocorticoid -induced osteoporosis // J. Clin. Endocrinol: Metab. 1996. -Vol. 81.-P. 3441-3447.

45. Caverzasio J, Montessuit C, Bonjour JP Stimulatory effect of insulin-like growth.fectoi^iomrena^i transport<andфlasm

46. Endocrinology 1990. - Vol. 127. - P. 453-459.

47. Chapurlat R.D., Garnero P., Sornay-Rendu E. Longitudinal study of bone loss in pre- and. perimenopausal women: evidence for bone loss inperimenopausal women // Osteoporosis Int. 2000. - Vol. 11 (6). - P. 493498.

48. Christenson R.H. Biochemical markers of bone metabolism: an overview,// Clin. Biochem. 1997. - Vol. 30. - P. 573-593;

49. Chung, H. W.; Seo, J.-S.; Hur, S. E.; Kim, H. L.; Kim, J; Y.; Jung, J. H.Kim, L. H.; Park, B. L.; Shin, H. D. Association of interleukin-6 promoter variant with bone mineral density in pre-menopausal women // J. Hum. Genet. 2003. Vol. 48. - P. 243 248.

50. Civitelli R, Gonelli S, Zacchei F. Bone turnover in postmenopausal osteoporosis: effect of calcitonin // J. Clin. Invest. 1988. - Vol. 82. - P. 1268-1274.

51. Cohen H.J., Pieper C.F., Harris Т., Rao K.M., Currie M.S. The association of plasma IL-6 levels with functional disability in community-dwelling elderly //J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1997. - Vol. 52. - P. 201-208.

52. Compston J Bone marrow and bone: a functional unit // J. Endocrinol. -2002. Vol. 173. - P. 387-394.

53. Compston J Is fracture risk increased in patients with coeliac disease? // An Intern. J. Gastroenttrol. Hepatol. 2003. - Vol. 52. - P. 459^60.

54. Cousins R.J. Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein and ceruloplasmin // Physiol. Rev. 1985. - Vol. 65(2). - P. 238-309.

55. Crofts LA, Hancock MS, Morrison NA, Eisman JA. Multiple promoters direct the tissue-specific expression of novel N-terminal variant human vitamin D receptor gene transcripts // Proc Natl Acad Sci USA.- 1998. — Vol. 95(18).-P. 10529-10534.

56. Cummings S.R., Nevitt M.C., Browner W.S. Risk factors for hip fracture in white women. // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. - P. 767-773.

57. Dawson-Hughes B. Calcium, vitamin D and vitamin D metabolites. Osteoporosis 1996. Ed. E. Papapoulos et al. II Amsterdam, Lausanne, New York: Elsevier 1996. - P. 299-203.

58. Dawson-Hughes В., Dall G.E., Krall E.A., Sadowski L., Sahioun N., Tannenbaum S. A controlled trial of the effect of calcium supplementation on bone density in postmenopausal women // N. Engl. J. Med. 1990 - Vol. 323.-P. 878-883.

59. Del Rio.L., Carrascosa A., Pons F. Influence physical activity on bone mass peak during childhood and adolescence // In: Amsterdam 1996 World Congress on Osteoporosis 1996. - S47.

60. Dick I.M., Devine A., Li S, Dhaliwal SS, Prince RL. The T869C TGF beta polymorphism is associated with fracture, bone mineral density, and calcaneal quantitative ultrasound in elderly women '// Bone 2003. - Vol. 33. -P. 335-341.

61. Duman BS, Tanakol R, Erensoy N, Ozturk M, Yilmazer S. Vitamin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in postmenopausal osteoporotic and healthy women // Med Princ Pract. 2004. - Vol. 13(5). -P. 260-266.

62. Eastell R. Treatment of postmenopausal osteoporosis // N Engl J Med. -1998 Vol. 338. - P. 736-746.

63. Eisman J. A. Pharmacogenetics of the Vitamin D Receptor and Osteoporosis.// J Bone Miner Res. 2001. - Vol. 29 (4). - P. 505-512.

64. Falahati-Nini A., Riggs B.L., Atkinson E.J., O'Fallon W.M., Eastell R., Khosla S. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men // J. Clin. Invest. -2000.-Vol. 106.-P. 1553-1560.

65. Felsenberg D., Adams J., et al. Population-based geographic variations in DXA bone density in Europe: The EVOS Study. // Osteoporosis Int. 1997. -Vol. 7.-P. 175-189.

66. Felsing N.E., Brasel J.A., Cooper D.M. Effect of low and high exercise on circulating growth hormone in men // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism-1992.-Vol. 75.-P. 157-162.

67. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, Kannel WB, Kiel DP. Alcohol intake and bone mineral density in elderly men and women. The Framingham Study // Am J Epidemiol. 1995. - Vol. 142. - P. 485^192.

68. Ferrari SL, Rizzoli R. Gene variants for osteoporosis and their pleiotropic effects in aging. // Mol Aspects Med. 2005. - Vol. 26(3). - P. 145-167.

69. Fleet J.C., Harris S.S., Wood RJ. et al. The BsmI vitamin D receptor restriction fragment length polymorphism (BB) predicts low bone density in premenopausal black and white women // J Bone Miner Res. 1995. - Vol. 10.-P. 985-990.

70. Fraht G., Yamout В., Mikati M.A., Demirjaian S., Sawaya R., El-Hajj Fueihan G. Hormonal control of calcium homeostasis // Clinical Chemistry. — 1999.-Vol. 45.-P. 1347-1352.

71. Fuller K, Lean JM, Bayley KE, Wani MR, Chambers TJ. A role for TGFbeta(l) in osteoclast differentiation and survival // J Cell Sci. 2000. -Vol. 113 (Pt 13). - P. 2445-2453.

72. Garny O., Baudoin C., Thelot N. Effect of alcohol intake on bone mineral density in elderly women: The EPIDOS Study. Epidemiologie de l'Osteoporose // Am. J. Epidemiol. 2000. - Vol. 151. - P. 773-780.

73. Gennari L., Becherini I., Masi L. Vitamin D and estrogen receptor allelic variants in Italian postmenopausal women: evidence of multiple gene contribution to bone mineral density // J Clin Endocrinol Metab. 1998. -Vol. 83.-P. 939-944.

74. Gennari L., Becherini L., Masi L., Gonnelli S. et al. Vitamin D receptor genotypes and intestinal calcium absorption in postmenopausal women // Calcif. Tissue Int. 1997. - Vol. 61(6). - P. 460-463.

75. Gilsanz V, Skaggs DL, Kovanlikaya A, Sayre J, Luiza Loro M, Kaufman F, Korenman SG. Differential effect of race on the axial and appendicular skeletons of children // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism -1998. Vol. 83-P.1420-1427.

76. Goodpaster B.H., Costill D.L., Trappe S.W., Hughes G.M. The relationship of sustained exercise training and bone mineral density in aging male runners. // Scand. J. Med. Sci. Sports 1996. - Vol. 6. - P. 216-221.

77. Grant S.F., Reid D.M., Blake G., Herd R, Fogelman I., Ralston S.H. Reduced bone density and osteoporosis associated with a polymorphic Splbinding site in the collagen type I alpha 1 gene // Nat Genet. 1996. - Vol. 14(2).-P. 203-205.

78. Gregg E.K, Cavey V.A., Seeley D.G. Physical activity and osteoporotic fracture risk in older women. Study of Osteoporotic Fractures; Research Group // Ann; Intern. Med; 1998. - Vol. 129. - P: 81-88.

79. Women's Health 2000. - Vol. 5. - P. 124. 105: Hager K., Machein U., Krieger S., Piatt D., Seefried G., Bauer J. Interleukin-6 and selected plasma proteins in healthy persons of different ages // Neurobiol. Aging - 1994. - Vol. 15. - P. 771-772.

80. Hansen T.S., Abrahamsen В., Henriksen F.L., Hermann A.P. et. al. Vitamin D receptor alleles do not predict bone mineral density or bone loss in Danish perimenopausal women//Bone 1998:- Vol. 22.-P. 571-575.

81. Harvey N, Cooper G. Determinants of fracture:risk in osteoporosis // Curr. Rheumatol. Rep. 2003: - Vol. 5. - P. 75-81.

82. Hassager C., Christiansen Influence of soft tissue body composition on bone mass and metabolism// Bone 1989: - Vol. 10 - P. 415-419.109: Hellman N.E., Gitlin J.D. Cemloplasmin metabolism and function // Ann.

83. Rev. Nutr. 2002. - Vol. 22. - P. 439-458. 110: Hewison M, Zehnder D, Bland R, Stewart P. 1 a-Hydroxylase and the action of vitamin D // J. Mol. Endocrinol. - 2000: - Vol. 25. - P. 141-148.

84. Hobson E., Dean V., Grant S., Ralston S.H. Functional effects of polymorphism collagen (I) alpha 1 gene (CollAl) in osteoporosis // J Med Genet. 1998. - Vol. 35. - P. 32-37.

85. Hofbauer L.C., Khosla S., Dunstan G.R. et al. Estrogen stimulates genes expression and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells // Endocrinology 1999. - Vol. 140 - P. 4367-^370. ;

86. Janssens K., Van Hul W. Molecular genetics of too much bone // Hum. Mol. Genet. 2002. - Vol. 11. - P. 2385-2393.

87. Kanis J.A. and WHO Study Group. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis synopsis of WHO report // Osteoporosis int. 1994. - Vol. 4. - P. 368-381.

88. Khosla S, Atkinson EJ, Melton LJ, Riggs BL Effects of age and estrogen status on serum parathyroid hormone levels and biochemical markers of bone turnover in women: a population-based study // J Clin Endocrinol. Metab. -1997. Vol. 82. - P. 1522-1527.

89. Kiel D.P., Baron J.A., Anderson J.J. Hamman M.T., Felson D.T. Smoking eliminates the protective effect of oral estrogen on the risk of hip fracture among women // Ann. Intern. Med. 1992. - Vol. 116. - P. 716-721.

90. Kiel D.P., Zhang Y., Hannan M.T. The effect of smoking at different life stages on bone mineral density in elderly men and women // Osteoporosis Int.-1996.-P. 240-248.

91. Kikuchi R., Uemura Т., Gorai I. et al. Early and late postmenopausal bone loss is associated with BsmI vitamin D receptor gene polymorphism in Japanese women // Calcif Tissue Int. 1999. - Vol. 64. - P. 102-106.

92. Kim JG, Kwon JH, Kim SH, Choi YM, Moon SY, Lee JY. Association between vitamin D receptor gene haplotypes and bone mass in postmenopausal Korean women // Am J Obstet Gynecol. 2003. - Vol. 189(5).-P. 1234-1240.

93. Krall E.A., Dawson-Hughes B. Smoking and bone loss among postmenopausal women // J Bone Miner. Res. 1991. - Vol. 6. - P. 331337.

94. Laitinen K, Lamberg-Allardt C, Tunninen R, Karonen SL, Ylikahri R, Valimaki M. Effects of 3 weeks' moderate alcohol intake on bone andmineral metabolism in normal men // Bone Miner. 1991. - Vol. 13(2). - P. 139-151.

95. Laitinen K, Valimaki M, Keto P Bone mineral density measured by dual-energy X-ray absorptiometry in healthy Finnish women // Galcif Tissue Int. 1991. - Vol. 48(4). - P. 224-31.

96. Laitinen K, Valimaki M, Lamberg-Allardt C, Kivisaari L, Lalla M, Karkkainen M, Ylikahri R. Deranged vitamin D metabolism but normal bone mineral density in Finnish noncirrhotic male alcoholics // Alcohol Clin Exp. Res.- 1990.-Vol. 14(4).-P. 551-556.

97. Langdahl B.L., Gravholt C.H., Brixen K., Eriksen E.F. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and bone mass, bone turnover and osteoporotic fractures // Eur J Clin Invest. 2000. - Vol. 30(7). - P. 608-617.

98. Langdahl B.L., Ralston S.H., Grant S.F., Eriksen E.F. An Spl binding site polymorphism in the COLIAl gene predicts osteoporotic fractures in both men and women // J Bone Miner Res. 1998. Vol. 13(9). - P. 1384-1389.

99. Langdahl B.L., Carstens M., Stenkjaer L., Eriksen E.F. Polymorphisms in the transforming growth factor beta 1 gene and osteoporosis // Bone — 2003. -Vol. 32.-P. 297-310.

100. Lawrence G. Raisz Physiology and Pathophysiology of Bone Remodeling // Clinical Chemistry 1999. - Vol. 45. - P. 1353-1358.

101. Lowe N.M., Lowe N.M., Fraser W.D., Jackson M.J. Is there a potential therapeutic value of copper and zinc for osteoporosis? Proc Nutr. Soc. — 2002.-Vol. 61(2).-P. 181-185

102. Lee MS, Kim SY, Lee MC, Gho BY, Lee NK, Koh GS, Min NK. Negativ correlation between: the change in bone mineral dencity and serum osteocalcin in patients whith hyperthyroidism // J. Clin. Endocrinol: Metab; 1990. - Vol. 70. - P.766-770.

103. Lips P. Vitamin D deficiency and second hyperparathyroidism in the; elderly: Consequence for bone loss and fracture and therapeutic implications. // Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22. - P. 477-501.

104. Lui G., Johnston C., Peacock M. Racial differences in bone mineral density, lean mass and fat mass in black and white women// Bone 1998. — Vol. 23.-P. 589.

105. Mann V., Ralston S.H., Hobson E., Grant S., et al. A COLIA 1 Spl binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality IIJ Clin Invest. 2001. - Vol. 107. - P. 899-907.

106. Manning PJ, Evans MC, Reid IR Normal bone mineral density following cure of Cushing's syndrome II Clin: Endocrinol; 1992. —Vol. 36. - P 229234.

107. Manolagos S.K The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human: disease // Intern: Med. 1998. - Vol. 128. - P. 127-137.

108. Marcus R. Understanding osteoporosis // West. J. Med. 1991. Vol: 155.-P. 53-60.

109. Morrison NiA., Qi G.C., Tokita A., Kelly P.J., Crofts L., Nguen T.V. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles // Nature 1994. — Vol. 367. - P. 284-287.

110. Niu Т., Xu X. Candidate, , genes for osteoporosis // Am J Pharmacogenomics 2001. - Vol. 1. - P. 11-19.

111. Noda, M. and Camilliere, J.J. In vivo stimulation of bone formation by transforming growth factor-B. // Endocrinology 1989. - Vol. 124. — P. 2991-2994.

112. Ota, N.; Hunt, S. C.; Nakajima, Т.; Suzuki, Т.; Hosoi, Т.; Orimo, H.; Shirai, Y.; Emi, M.: Linkage of interleukin 6 locus to human osteopenia by sibling pair analysis // Hum. Genet. 1999. - Vol. 105. - P. 253-257.

113. Piek E., Heldin C.H., Ten Dijke P. Specificity, diversity, and regulation in TGF-beta superfamily signaling // FASEB J. 1999. Vol. 13. - P. 21052124.

114. Pols H.A., Uitterlinden A.G. Genetic polymorphisms and clinical practice: the example of osteoporosis // Acta Clinica Belgica — 2002. — Vol. 57.-P. 266-270.

115. Pottratz S.T., Bellido Т., Mocharla H., Crabb D., Manolagas S.C. 17 beta-estradiol inhibits expression of human interleukin-6 promoter-reporter constructs by a receptor-dependent mechanism // J Clin Invest 1994. — Vol. 93. -P.944-950.

116. Quesada JM, Coopmans W, Ruiz B, Aljama P, Jans I, Bouilon R. Influence of vitamin D on parathyroid function in the eldery // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75. - P. 494-501.

117. Raisz LG. The osteoporosis revolution // Ann. Intern. Med. 1997. - Vol. 126.-P. 458—462.

118. Raisz LG. Physiology and pathology of bone remodeling // Clinical chemistry 1999. - Vol. 45. - P. 1353-1358.

119. Ralston S.H. Analysis of gene expression in human bone biopsies by polymerase chain reaction: evidence for enhanced cytokine expression in postmenopausal osteoporosis // J Bone Miner. Res. 1994. - Vol. 9(6). - P. 883-890.

120. Ravin M.A., Harvard M.D. Rapid method of hepatolenticular degeneration // Lancet 1961. - Vol. 6925. - P. 726-727.

121. Reid I.R., Plank L.D., Evans M.C. Fat mass is an important determinant of hole body bone density in perimenopausal women but not in men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992. - Vol. 75. - P. 779-782.

122. Riggs BL. Overview of osteoporosis // West. J. Med. 1991. - Vol. 154. -P. 63-77.

123. Rikh R., McManis B. Effects of exercises on bone mineral content in postmenopausal women//Research Quarterly for Exercise and Sport 1990. -Vol. 61.-P. 243-249.

124. Rizzoli R., Bonjour J.-P., Ferrari S.L. Osteoporosis, genetics and hormones // J. Mol. Endocrinology 2001. - Vol. 26. - P. 79-94.

125. Rouxl S., Orcel P. Bone loss: Factors that regulate osteoclast differentiation an update // Arthritis Res. - 2000. - Vol. 2. - P.451-456.

126. Rude RK, Olerich M. Magnesium deficiency: possible role in osteoporosis associated with gluten sensitive enteropathy // Osteoporosis Int. 1996. - Vol. 6. - P. 453-461.

127. Sano M, Inoui S, Hosoi T, Ouchi Y, Emi M, Shiraki M, Orimo H. Association of estrogen receptor dinucleotide repeat polymorphisms with osteoporosis // Biochemical and biophysical research communications — 1995.-Vol: 217(1).-P. 378-383.

128. Schonherr E., Hausser H., Beavan L., Kresse H. Decorin-type I collagen interaction // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 8877-8883.

129. Schonherr E., Witsch-Prehm P., Harrach В., et al. Interaction biglycan with type I collagen // J. Biol. Chem. 1995. - Vol. 270. - P. 2776-2783.

130. Seeling M.S. Interrelationship of magnesium and estrogen in cardio vascular and bone disorders, eclampsia, and premenstrual syndrome // J. Am. Coll. Nutr.- 1993-Vol. 12-P. 442-458.

131. Seeman E. Sexual Dimorphism in Skeletal Size, Density, and Strength //, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001. - Vol. 86(10). -P. 4576-4584• 117

132. Slemenda C.W., HuinS.L., Longcope C., Johnson C.C. Jr. Cigarette, smoking, obesity and bone mass // JiBone Miner. Res. 1989;- VoU 4. - P. 737-741.

133. Sowers M.F., Grutchfield Mi,, Bandekar R.Bone mineral density and its change in pre and perimenopausal! white: women: the Vichigan Healths Study. // J Bone Miner. Res. - 1998.- Vol. 13.-P. 1134-1140.

134. Tokita A., Matsumoto H., Morrison N.A. et al. Vitainin D receptor alleles, bone mineral density and turnover in premenopausal Japanese women // J Bone Miner Res.-1996.-Vol. 11.- P: 1003-1009.

135. Tranguilli AJI., Luchino E., Garzetti G.G., Romanini C. Calcium, phosphorus and magnesium intakes correlate with bone mineral content in postmenopausal women // Gynecol. Endocr. -1994: Vol; 8. - P. 55-58.

136. Tucker K., Hannan M., Qiao N., Jacques P., Selhub J., Cupples A., Kiel D. Low Plasma Vitamin B12 Is Associated With Lower BMD: The Framingham Osteoporosis Study // J Bone Miner. Res. 2005. - Vol. 20. - P. 152-158.

137. Viitanen A., Karkkaunen M., Laitinen K. et al. Common polymorphism of the vitamin D receptor gene is associated with variation of peak hone mass in young Finns // Calcif Tissue Int. 1996 - Vol. 58(6). - P. 460-463.

138. Vuorio E, de Crombrugghe B. The family of collagen genes // Annu. Rev. Biochem. 1990. - Vol. 59.- P. 837-872.

139. Ward KD, Klesges RC. A meta-analysis of the effects of cigarette smoking on bone mineral density // Calcif Tissue Int. 2001. - Vol. 68(5). -P. 259-270.

140. Xu H., Long J., Li M., Deng H. Interaction effects between estrogen receptor a and vitamin D receptor genes on age at menarche in Chinese women // Acta Pharmacologica Sinica 2005 Jul. - Vol. 26 (7). - P. 860864

141. Xu Т., Bianco P., Fisher L. Target disruption of the biglycan gene leads to an osteoporosis-like phenotype in mice // Nature Genet 1998. - Vol. 20. -P. 78-82.

142. Yamada Y: Association of polymorphisms of the transforming growth factor-betal gene with genetic susceptibility to osteoporosis // Pharmacogenetics 2001.-Vol. 11. -P. 765-771.

143. НАЛИЧИЕ В СЕМЬЕ БОЛЬНЫХ С ОСТЕОПОРОЗОМ

144. ПЕРЕЛОМЫ У РОДИТЕЛЕЙ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

145. ЖАЛОБЫ НА БОЛИ В КОСТЯХ (ПРОСТРЕЛИВАЮЩИЕ/ТЯНУЩИЕ ПОДЧЕРКНУТЬ)

146. ВОЛИ В ШЕЙНОМ ОТДЕЛЕ ПОЗВОНОЧНИКА

147. БОЛИ В ГРУДНОМ ОТДЕЛЕ ПОЗВОНОЧНИКА

148. БОЛИ В ПОЯСНИЧНО-КРЕСТЦОВОМ ОТДЕЛЕ ПОЗВОНОЧНИКА11. СВЯЗЬ БОЛИ С ПОГОДОЙ

149. СВЯЗЬ БОЛИ С ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКОЙ13; НАЛИЧИЕ ПЕРЕЛОМОВ, ПРИ КАКОЙ ТРАВМЕ

150. УПОТРЕБЛЕНИЕ КОФЕ БОЛЕЕ 3 ЧАШЕК В ДЕНЬ.

151. УПОТРЕБЛЕНИЕ КОФЕ 1-2 ЧАШКИ В ДЕНЬ

152. УПОТРЕБЛЕНИЕ КОФЕ МЕНЕЕ 1 ЧАШКИ В ДЕНЬ

153. УПОТРЕБЛЕНИЕ КРЕПКОГО ЧАЯ БОЛЕЕ 3 ЧАШЕК В ДЕНЬ 18. УПОТРЕБЛЕНИЕ КРЕПКОГО ЧАЯ 1-2 ЧАШКИ В ДЕНЬ

154. УПОТРЕБЛЕНИЕ КРЕПКОГО ЧАЯ МЕНЕЕ 1 ЧАШКИ В ДЕНЬ ВРЕДНЫЕ ПРИВЫЧКИ:

155. КУРЕНИЕ КОГДА-ЛИБО В ЖИЗНИ21. ДЛИТЕЛЬНОСТЬ КУРЕНИЯ

156. КОЛИЧЕСТВО СИГАРЕТ ЗА СУТКИ23; АЛКОГОЛЬ (ВЫ УПОТРЕБЛЯЕТЕ: 100МЛ40% / 400МЛ12%/ 1000МЛ 4% АЛКОГОЛЯ) НЕ УПОТРЕДЛЯЮ

157. АЛКОГОЛЬ (ВЫ УПОТРЕБЛЯЕТЕ: 100МЛ40%/400МЛ12%/ 1000MJ14% АЛКОГОЛЯ) 1-2 РАЗА В НЕДЕЛЮ

158. АЛКОГОЛЬ (ВЫУПОТРЕБЛЯЕТЕ: 100МЛ40%/400МЛ12%/1000МЛ4%АЛКОГОЛЯ) 3-4 РАЗА В НЕДЕЛЮ

159. АЛКОГОЛЬ (ВЫУПОТРЕБЛЯЕТЕ: 100МЛ40%/400МЛ12%/ 1000МЛ4% АЛКОГОЛЯ) ЕЖЕДНЕВНО

160. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: ДО 20 ЛЕТ МЕНЕЕ 1 ЧАСА В НЕДЕЛЮ

161. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: ДО 20 ЛЕТ 1 -2 ЧАСА В НЕДЕЛЮ

162. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: ДО 20 ЛЕТ БОЛЕЕ 2 ЧАСОВ В НЕДЕЛЮ

163. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: 20-50 ЛЕТ МЕНЕЕ 1 ЧАСА В'НЕДЕЛЮ

164. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: 20-50 ЛЕТ 1-2 ЧАСА В НЕДЕЛЮ

165. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: 20-50 ЛЕТ БОЛЕЕ 2 ЧАСОВ В НЕДЕЛЮ

166. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: ПОСЛЕ 50 ЛЕТ МЕНЕЕ 1 ЧАСА В НЕДЕЛЮ

167. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: ПОСЛЕ 50 ЛЕТ 1-2 ЧАСА В НЕДЕЛЮ

168. РЕГУЛЯРНЫЕ ЗАНЯТИЯ СПОРТОМ: ПОСЛЕ 50 ЛЕТ БОЛЕЕ 2 ЧАСОВ В НЕДЕЛЮ ' 36. В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ ПРОГУЛКИ ПЕШКОМ МЕНЕЕ 30 МИН. В ДЕНЬ.

169. В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ ПРОГУЛКИ ПЕШКОМ 30-60 МИН: вдань, , . 38; В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ ПРОГУЛКИ ПЕШКОМ;БОЛЕЕ 60 МИН; В ДЕНЬ?

170. ВЫ ХОДИТЕ ПЕШКОМ НА РАБОТУ40. ВЫ ГУЛЯЕТЕ С СОБАКОЙ41. ВЫ РАБОТАЕТЕ НА ДАЧЕ

171. ВАС ВСКАРМЛМВАЛИ ГРУДНЫМ МОЛОКОМЩО КАКОГО ВОЗРАСТА, КОРМИЛИЦА) 43; УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ДО-20 ЛЕТ НЕ У ПОТРЕБЛЯЮ

172. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ДО 20 ЛЕТ Г СТАКАН 2 РАЗА В МЕСЯЦ:

173. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ДО 20 ЛЕТх1-2'СТАКАНА;В НЕДЕЛЮ

174. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ДО 20 ЛЕТ 1 СТАКАН В ДЕНЬ

175. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ДО 20 ЛЕТ 2 И БОЛЕЕ СТАКАНА В ДЕНЬ.

176. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА 20 -50 ЛЕТ НЕ УПОТРЕБЛЯЮ

177. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА 20 -50 ЛЕТ 1 СТАКАН 2 РАЗА В МЕСЯЦ

178. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА 20 -50 ЛЕТ 1-2 СТАКАНА В НЕДЕЛЮ

179. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА 20 -50 ЛЕТ 1 СТАКАН В ДЕНЬ

180. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА 20 -50 ЛЕТ 2 И БОЛЕЕ СТАКАНА В ДЕНЬ

181. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ПОСЛЕ 50 ЛЕТ НЕ УПОТРЕБЛЯЮ

182. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ПОСЛЕ 50 ЛЕТ 1 СТАКАН 2 РАЗА В МЕСЯЦ

183. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ПОСЛЕ 50 ЛЕТ 1-2 СТАКАНА В НЕДЕЛЮ 56: УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ПОСЛЕ 50 ЛЕТ I СТАКАН В ДЕНЬ

184. УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОКА ПОСЛЕ 50 ЛЕТ 2 И БОЛЕЕ СТАКАНА В ДЕНЬ УПОТРЕБЛЕНИЕ МОЛОЧНЫХ ПРОДУКТОВ:58. ТВОРОГ НЕ УПОТРЕБЛЯЮ59. ТВОРОГ 50-100Г В ДЕНЬ60. ТВОРОГ БОЛЕЕ ЮОГВДЕНЬ61. СЫР НЕ УПОТРЕБЛЯЮ62. СЫР 20-50Г В ДЕНЬ63. СЫР БОЛЕЕ 50Г В ДЕНЬ

185. КЕФИР/ЙОГУРТ НЕ УПОТРЕБЛЯЮ

186. КЕФИР/ ЙОГУРТ 1 СТАКАН 2 РАЗА В МЕСЯЦ

187. КЕФИР/ЙОГУРТ 1-2 СТАКАНА В НЕДЕЛЮ1. Т . ".h . ' \ ' '1. ■ " Шi'.f '■ ■ '

188. КЕФИР/ЙОГУРТ 1 СТАКАН В ДЕНЬ :j: 68: КЕФИР/ ЙОГУРТ 2 И БОЛЕЕ СТАКАНА В ДЕНЬ

189. С 69. СОДЕРЖАНИЕ ЖИРОВ В РАЦИОНЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО РАСТИТЕЛЬНЫЕf 70. СОДЕРЖАНИЕ ЖИРОВ В РАЦИОНЕ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЖИВОТНЫЕj 71. СОДЕРЖАНИЕ ЖИРОВ В РАЦИОНЕ В РАВНЫХ КОЛИЧЕСТВАХ

190. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЖЕЛУДКА И КИШЕЧНИКА (ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА, ЯЗВЕННАЯ ; БОЛЕЗНЬ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ, ГАСТРИТ, ЭНТНРИТ)j 731 С'ГУЛ СКЛОННОСТЬ К ЗАПОРАМ

191. Л: ' • ■ 74. СТУЛ 1-2 РАЗА В ДЕНЬ, . I 75: СТУЛ БОЛЕЕ 2 РАЗ В ДЕНЬ

192. Ь."' 76. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЦА

193. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОСУДОВ

194. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ

195. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ;

196. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК

197. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

198. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ

199. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВИ,

200. НАЛИЧИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДРУГИХ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

201. ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ФЕРМЕНТЫ' ' 86: ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ОБВАЛАКИВАЮЩИЕ

202. V " 87. ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЧЕГОННЫЕ

203. ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СПАЗМОЛИТИКИf 89: ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ МОЧЕГОННЫЕ1

204. ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ■ ■

205. ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ НИТРАТЫ

206. ПРИЕМ ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ ДО 20 ЛЕТ МЕНЕЕ 500МГ В ДЕНЬ | 93. ПРИЕМ ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ ДО 20 ЛЕТ БОЛЕЕ 500 МГ В ДЕНЬ

207. ПРИЕМ ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ 20-50 ЛЕТ МЕНЕЕ 500МГ В ДЕНЬ | 95. ПРИЕМ ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ 20-50 ЛЕТ БОЛЕЕ 500 МГ В ДЕНЬ

208. ПРИЕМ ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ ПОСЛЕ 50 ЛЕТ МЕНЕЕ 500МГ В ДЕНЬ

209. ПРИЕМ ПРЕПАРАТОВ КАЛЬЦИЯ ПОСЛЕ 50 ЛЕТ БОЛЕЕ 500 МГ В ДЕНЬ

210. ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ НАЧАЛО МЕСЯЧНЫХ199. -МЕНОПАУЗА (С КАКОГО ВОЗРАСТА)§ 100. БЕРЕМЕННОСТЬ,ЧИСЛО101. БЕРЕМЕННОСТЬ ВОЗРАСТ102. РОДЫ ЧИСЛОii. ■f ■ ' ' : ■ ■ ' "s '103. РОДЫ ВОЗРАСТ104. -ЛАКТАЦИЯ (СКОЛЬКО МЕСЯЦЕВ)

211. КОРМЛЕНИЕ (СКОЛЬКО МЕСЯЦЕВ)106. -ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ

212. ОПЕРАЦИИ НА ОРГАНАХ ЭНДОКРИННОЙ И РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМ

213. ПРОВЕДЕНИЕ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ (ПРЕПАРАТЫ, ЦЕЛЬ И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ НАЗНАЧЕНИЯ)

214. РЕЗУЛЬТАТЫ АНТРОПОМЕТРИИ: ВЕС110. РОСТ111. СНИЖЕНИЕ РОСТА НА СМ112. ЦВЕТ ГЛАЗ113. ЦВЕТ ВОЛОС