Оценка особенностей течения, факторов риска и отдаленных результатов различных методов хирургического лечения фибрилляции предсердий у женщин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хубулова Лейла Николаевна

• Хубулова Лейла Николаевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Хубулова Лейла Николаевна

Оглавление

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Исторический очерк, эпидемиология, этиология и патогенез фибрилляции предсердий

1.2. Женский пол как немодифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых событий

1.3. Влияние гормональных колебаний на развитие фибрилляции предсердий

1.4. Кардиоэмболические инсульты у женщин с фибрилляцией предсердий

1.5. Шкала риска тромбоэмболических осложнений CHA2DS2-VASc

1.6. Консервативные, интервенционные и хирургические методы лечения

фибрилляции предсердий, их эффективность

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

11.1. Дизайн исследования

11.2. Клиническая характеристика пациентов

11.3. Методы исследования

11.4. Хирургические подходы в лечении фибрилляции предсердий (интервенционные методы и криомодификация операции «Лабиринт ЗБ»)

11.5. Статистическая обработка материала

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ш.1. Анализ данных после интервенционных методов лечения пациентов с ФП, сравнительная характеристика результатов в группе мужчин и группе

женщин

Ш.2. Анализ данных после хирургического вмешательства у пациентов с ФП (операция «Лабиринт 3Б»); сравнительная характеристика результатов в группе

мужчин и группе женщин

111.3 Влияние факторов риска на прогноз в раннем и в отдаленном послеоперационных периодах

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВУ - атриовентрикулярный узел

АГ - артериальная гипертензия

БКК - блокаторы медленных кальциевых каналов

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВНС - вегетативная нервная система

ВСС - внезапная сердечная смерть

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИК - искусственное кровообращение

КДО - конечный диастолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КЖ - качество жизни

КМП - кардиомиопатия

КСО - конечный систолический объем

КСР - конечный систолический размер

ЛВ - легочные вены

ЛВЛВ - левая верхняя легочная вена

ЛЖ - левый желудочек

ЛНЛВ - левая нижняя легочная вена

ЛП - левое предсердие

МК - митральный клапан

МНО - международное нормализованное отношение

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НМК - недостаточность митрального клапана

НРС - нарушения ритма сердца

НТК - недостаточность трикуспидального клапана

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПВЛВ - правая верхняя легочная вена

ПНЛВ - правая нижняя легочная вена

ПП - правое предсердие

РЧА - радиочастотная аблация

СПР - саркоплазматический ретикулум

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СССУ - синдром слабости синусового узла

США - Соединенные Штаты Америки

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ТК - трикуспидальный клапан

ТП - трепетание предсердий

УЛВ - устья легочных вен

УЛП - ушко левого предсердия

ФВ - фракция выброса

ФК - фиброзное кольцо

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЧПЭХОКГ - чреспищеводная эхокардиография

ЭКГ - электрокардиография

ЭКС - электрокардиостимулятор

ЭФИ -электрофизиологическое исследование

ЭХОКГ - эхокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Фибрилляция предсердий (ФП) - это одна из наиболее часто встречающихся наджелудочковых аритмий, характеризующаяся хаотичной электрической активностью предсердий с частотой импульсов 350-700 в минуту, что исключает возможность их координированного сокращения [128]. Несмотря на то, что ФП чаще встречается у мужчин, женщины чаще испытывают симптомы данной аритмии, при этом реже обращаются за медицинской помощью, имеют значительно более высокий риск инсультов, связанных с ФП, у них отмечены более высокая степень инвалидизации ввиду осложнений аритмии и, соответственно, более низкое качество жизни [37].

Как правило, сама ФП редко приводит к резко выраженным нарушениям системной гемодинамики, однако смертность у больных с ФП увеличивается вдвое, по сравнению с пациентами без ФП. Увеличение летальности обусловлено главным образом прогрессированием хронической сердечной недостаточности (ХСН) и развитием тромбоэмболических осложнений, в первую очередь, кардиоэмболических мозговых инсультов [78]. Как известно, самым грозным осложнением ФП является острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу, которое может служить первым проявлением данной аритмии [80]. Ишемические инсульты при ФП обычно являются результатом кардиогенной эмболии крупной мозговой артерии, поэтому они более обширны, является более тяжелыми, и, следовательно, исход их, как правило, характеризуется более стойкой инвалидизацией, повышенной летальностью, в сравнении с ишемическими инсультами, возникшими по некардиальным причинам

[113].

Повышенный индекс массы тела, гипертония, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, клапанные сердечно-сосудистые заболевания и сердечная недостаточность являются основными факторами риска для возникновения ФП, но

распространенность этих факторов весьма варьирует между женщинами и мужчинами [62,94,8].

Кроме того, как показали некоторые исследования, ФП является частично наследуемой аритмией, найдены некоторые различия в генетике между мужчинами и женщинами [10, 77].

При лечении ФП следует учитывать гендерные различия, для того чтобы снизить риски и повысить качество жизни. Имеют значение такие факторы, как более высокая базовая частота сердечных сокращений, более длинный интервал Q-Т, чем у мужчин, более низкий уровень калия в сыворотке, также гормональные колебания во время фаз менструального цикла, предрасполагающие к возникновению аритмий. Женщины, получающие специфическую антиаритмическую терапию при симптоматической ФП, подвержены более высокому проаритмогенному эффекту препаратов в виде возникновения полиморфной желудочковой тахикардии и брадикардии, требующей имплантации электрокардиостимулятора [67]. Потенциальный вклад половых гормонов в электрофизиологические свойства миокарда был изучен в нескольких исследованиях. Прогестерон был связан с укороченным потенциалом действия и интервалом QT во время лютеиновой фазы менструального цикла. Особый интерес представляет влияние эстрогена на электрофизиологические свойства миокарда у женщин. Mikiko Nakagawa и соавторы в своем исследовании отметили, что у женщин с пароксизмальной формой ФП частота и длительность эпизодов аритмии во время лютеиновой фазы значительно выше по сравнению с фолликулярной фазой менструального цикла. В том же исследовании выявлена обратная корреляция между концентрацией эстрогена в сыворотке крови, количеством и продолжительностью пароксизмов аритмии [83].

Во многих исследованиях последних лет показано, что женская популяция является немодифицируемым фактором риска возникновения ФП и ее осложнений. Женщины имеют более высокий риск инвалидизирующих осложнений, повторных пароксизмов аритмии даже после оперативной и эндоваскулярной коррекции [ 37].

Данная гипотеза связана с факторами риска, характерными для женского пола, подробно рассматриваемыми в работе.

В России в 2019 году отмечено увеличение хирургического лечения НРС -32154 вмешательства, причем при ФП выполнено 14576 операции (на 8,4% больше, чем в предыдущем году), из них: РЧА в 76,3% случаев, балонная криоаблация -17,1% случаев, криодеструкция - 0,6% случаев, криомодификация операции Лабиринт - 3,4% случаев [2], что свидетельствует о высокой заболеваемости населения, поэтому большое количество ресурсов направлено на решение этой задачи.

На данный момент многое известно об анатомических и физиологических особенностях, лежащих в основе гендерных различий в риске осложнений у лиц с ФП, в том числе, влияние половых гормонов, протромботическое состояние, мозговой кровоток, генетическая предрасположенность; также социокультурные причины, а именно, задержка медицинской помощи, низкая приверженность к антикоагулянтной и иной медикаментозной терапии. Совершенствование наших знаний о половых различиях в патофизиологии, факторах риска, симптомах и осложнениях фибрилляции предсердий могут помочь в профилактике и лечении данной аритмии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить особенности течения, факторы риска и отдаленные результаты различных методов хирургического лечения фибрилляции предсердий у женщин.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести анализ непосредственных результатов радиочастотной аблации, сравнить данные результаты в группе мужчин и группе женщин.

2. Провести анализ непосредственных результатов операции «Лабиринт 3Б», сравнить данные результаты в группе мужчин и группе женщин.

3. Провести анализ отдаленных результатов радиочастотной аблации, сравнить данные результаты в группе мужчин и группе женщин.

4. Провести анализ отдаленных результатов операции «Лабиринт 3 Б», сравнить данные результаты в группе мужчин и группе женщин.

5. Оценить особенности течения и предрасполагающие факторы возникновения фибрилляции предсердий у женщин.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В данной работе впервые будет проведена сравнительная оценка непосредственных и отдаленных результатов интервенционных и кардиохирургических методов лечения фибрилляции предсердий между мужчинами и женщинами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Полученные в ходе исследования результаты вносят вклад в развитие сердечно-сосудистой хирургии и кардиологии в целом, а также в аспект усовершенствования предоперационной диагностики и своевременной оценки предикторов неблагоприятных осложнений при хирургических и интервенционных методах лечения ФП, учитывая гендерные различия. Это в значительной степени может улучшить качество жизни у пациентов с ФП как на госпитальном этапе, так и в отдаленном послеоперационном периоде.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Полученные нами алгоритмы дооперационного обследования и результаты хирургического лечения внедрены в клиническую практику ФГБУ «НМИЦССХ имени А.Н. Бакулева» МЗ РФ. Итоги исследования и практические рекомендации могут быть использованы в клинической практике иных кардиохирургических стационаров и кардиологических центров и представлять интерес для кардиологов, кардиохирургов, терапевтов, врачей общей практики и функциональной диагностики.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА

Материалы проведенного нами исследования были представлены на XXVIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов. (Москва, 2022г.); XXIII Ежегодной сессии «Национального медицинского исследовательского центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева» с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, май 2019г).

ПУБЛИКАЦИИ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИОННОЙ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка особенностей течения, факторов риска и отдаленных результатов различных методов хирургического лечения фибрилляции предсердий у женщин»

РАБОТЫ

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи:

1. Бокерия О.Л., Хубулова Л.Н. Женщины с фибрилляцией предсердий. Анналы аритмологии. 2019; 16(1): 15-21. БОГ 10.15275/аппагйшо1.2019.1.2

2. Хубулова Л.Н., Климчук И.Я., Бокерия О.Л. Действительно ли инсульты у женщин с фибрилляцией предсердий происходят чаще и протекают опаснее? Анналы аритмологии. 2022; 19(1): 39-46.

3. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Хубулова Л.Н., Климчук И.Я., Фатулаев З.Ф., Санакоев М.К., Канаметов Т.Н., Испирян А.Ю. Особенности течения, факторы риска и отдаленные результаты различных методов хирургического лечения фибрилляции предсердий у женщин. Анналы аритмологии. 2022; 19(2): 64-77.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация выполнена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 8 отечественных и 125 зарубежных источников. Иллюстративный материал представлен 12 рисунками и 20 таблицами.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Исторический очерк, эпидемиология, этиология и патогенез фибрилляции

предсердий.

Фибрилляция предсердий (ФП) - это одна из наиболее часто встречающихся наджелудочковых аритмий, характеризующаяся хаотичной электрической активностью предсердий с частотой импульсов 350-700 в минуту, что исключает возможность их координированного сокращения и сопровождается возникновением нерегулярного желудочкового ответа [128]. ФП является ведущим фактором риска развития инсульта и составляет около трети всех ишемических цереброваскулярных событий [80,113].

Исторический очерк.

Впервые упоминания о НРС обнаружены в трудах древних китайских и тибетским врачей. Наиболее ранние обобщенные знания о нарушениях ритма изложены в «Трактате о пульсе», принадлежащем значимой фигуре в истории медицины, прославившемуся на весь мир врачу Абу Али Хусейн ибн Абдаллах ибн Сина (Авиценна), жившему в 980-1037 гг. [6].

В 1909 г. Einthoven W. и Lewis T. впервые записали на пленку ЭКГ аритмию, обозначив ее термином «мерцание предсердий». А в 1914 г. ФП находилась в стадии активного изучения. Тогда же физиолог W. Garrey на основе результатов собственных экспериментов выдвинул предположение, что фибрилляция сердца вызывается циркуляцией возбуждения вокруг нескольких зон блокированного проведения, причем такие зоны возникают кратковременно и способны менять локализацию. Это предположение легло в основу учения об основном патогенетическом механизме формирования аритмии - micro re-entry [1]. В последующем в 1923 году T. Lewis дал теоретическое обоснование этому процессу. В 1936 г. в России Сокольский Г.И. привел данные, в которых описывалось наличие ФП у пациента с хронической ревматической болезнью сердца. А в 1959 г. G. Moe

и J. Abildskov окончательно сформировали теорию множественных волн micro reentry как основного механизм ФП [1].

История хирургических способов лечения ФП восходит к 1980 г., когда J. Williams и соавт. впервые выполнили изолирующую операцию на левом предсердии, модифицированную затем, в 1981 г., Л. А. Бокерия и соавт. [3]. Примерно в это же время стали стремительно развиваться эндоваскулярные методы лечения аритмий, когда S. Huang в эксперименте на собаках применил радиочастотную энергию для деструкции дополнительного атриовентрикулярного соединения с помощью катетера-электрода, а в 1987 г. им же впервые проведена успешная РЧА атриовентрикулярного соединения у больного с наджелудочковой тахикардией [60]. В 1985 г. G. Guiraudon и соавт. предложили операцию на предсердиях, получившую название «коридор», однако популярности эта операция не получила ввиду высокой травматичности [49].

В 1987 г. J. Cox и соавт. в Медицинском центре Университета Вашингтона и в Госпитале Бернса в Сент-Луисе на основании исследований по картированию на животных и человеческих моделях ФП разработали операцию «лабиринт» (MAZE procedure), которая в настоящее время является наиболее радикальной процедурой для устранения ФП и признана «золотым стандартом» ее лечения. В России первую операцию «Лабиринт» выполнил в 1992 г. академик РАМН Л. А. Бокерия. К 1999 г. в НЦССХ им. А. Н. Бакулева были прооперированы 25 пациентов с идиопатической формой ФП [5].

C начала 21 века всё чаще публикуются данные, убедительно демонстрирующие гендерные различия в распространённости и исходах ФП, проводятся многочисленные исследования, направленные на снижение рисков и повышение качество жизни у обоих полов.

Эпидемиология ФП.

ФП - одно из самых распространенных нарушений ритма в мире. Общее число случаев ФП в России - около 2,5 млн. Доля пациентов в России с ФП составляет 8% от числа всех случаев заболеваний системы кровообращения.

Распространенность фибрилляции предсердий увеличивается с возрастом, достигая 9% среди лиц старше 80 лет в России, превышая 17% в США в той же возрастной группе [8]. Расчетная распространенность ФП в российской популяции составляет 3,2 на 1000 человек, из которых выраженную клиническую симптоматику, согласно статистике, имеют 30% больных, при этом медикаментозное лечение антиаритмическими препаратами мало эффективно в 60% случаев, и эта группа пациентов нуждается в различных вариантах хирургического лечения ФП. Распространенность фибрилляции предсердий в США составляет 2,2 миллиона человек, в странах Европейского союза - 4,5 миллиона [46].

Мужчины более подвержены развитию ФП. Однако, поскольку женщины живут дольше мужчин, совокупный риск развития ФП у мужчин и женщин примерно одинаков. В среднем аритмия у женщин развивается на 10 лет позже, чем у мужчин. У мужчин стандартизованная по возрасту распространенность ФП увеличивается с 2,4 на 1000 в возрастной группе 40-49 лет до 17,1 на 1000 в группе 70-79 лет с последующим снижением до 9,0 на 1000 в возрастной группе старше 80 лет. У женщин наблюдается сходная тенденция - увеличение с 1,8 на 1000 в группе 40-49 лет до 22,3 на 1000 в группе 70-79 лет. Стандартизованные по полу и возрасту показатели распространенности у мужчин выше, чем у женщин, в возрастных группах 40-49 лет. В то же время выявлено, что в старших возрастных группах распространенность ФП была выше у женщин [7]. В возрасте старше 75 лет, где преобладают женщины, абсолютное число пациентов с заболеванием примерно одинаково между полами [37]. Частота пароксизмов ФП удваивается с каждым десятилетием взрослой жизни. Если в возрасте 55-64 лет число пароксизмов увеличивается на 2-3 новых случая на 1000 людей, то в 85-94 лет - до 35 новых случаев на 1000 населения. ФП может долго оставаться не диагностированной (бессимптомная ФП), а многие больные с ФП никогда не госпитализируются в стационар, соответственно, истинная распространенность ФП в общей популяции, вероятнее всего, гораздо выше, чем официальная статистика [36].

Крупное исследование ATRIA, также как и Framingham Heart, показало, что ФП ассоциирована со значительным повышением смертности. Пациенты с ФП, не получающие адекватную антикоагулянтную терапию, вне зависимости от пола имели 10-летнюю летальность в 60% случаев, а у больных 75-94 лет 5-и летняя летальность составляла около 80%. Женщины с аритмией имели значительно более высокую летальность: 1,5 млн мужчин против 1,9 млн женщин [17, 46].

Исследование CHARAF, регистрирующее пациентов с впервые возникшей ФП, показало, что наблюдаемые женщины с ФП в среднем были на 5 лет моложе мужчин. Пароксизмы ФП у женщин были продолжительнее, чаще рецидивировали, более того отмечалась тенденция к тахисистолии во время пароксизмов [12].

В России в 2019 году отмечено увеличение хирургического лечения НРС -32154 вмешательства, причем при ФП выполнено 14576 операции (на 8,4% больше, чем в предыдущем году), из них: РЧА в 76,3% случаев, балонная криоаблация -17,1% случаев, криодеструкция - 0,6% случаев, криомодификация операции Лабиринт - 3,4% случаев [2], что свидетельствует о высокой заболеваемости населения, поэтому большое количество ресурсов направлено на решение этой задачи.

Основные факторы риска ФП.

Как показало Фрамингемское исследование, артериальная гипертония и сахарный диабет являются значимыми независимыми предикторами, увеличивающими риск возникновения ФП в 1,5 раза. Повышенный индекс массы тела, ишемическая болезнь сердца, клапанные сердечно-сосудистые заболевания и сердечная недостаточность являются основными факторами риска для возникновения ФП, но их распространенность весьма варьирует между женщинами и мужчинами [17]. Кроме того, как показали некоторые исследования, ФП является частично наследуемой аритмией, найдены некоторые различия в генетике между мужчинами и женщинами. Ambrosi и соавторы исследовали экспрессию мРНК 89 субъединиц ионных каналов, белков, связывающих кальций, и факторов транскрипции, играющих важную роль в сердечной проводимости и

аритмогенезе. Гендерно-специфический анализ показал более низкие уровни экспрессии в транскриптах, кодирующих Kv4.3, KCHIP2, Kv1.5 и Kir3.1 в левом предсердии у женщин по сравнению с левым предсердием у мужчин. Интересен факт, что женщины чаще наследуют данную аритмию. В довольно крупном исследовании Nationwide family study in Sweden было выявлено, что матери пациентов с ФП или трепетанием предсердий и женщины с > 2 братьями и сестрами с ФП имеют более высокий риск ее развития, чем мужчины. Аналогичным образом, Chen LY с соавторами выявили закономерность о наличии семейной идиопатической ФП у большего числа женщин в сравнении с мужчинами [10,133,25].

Канадский реестр ФП(CARAF) представил базу данных, согласно которой, мужчины чаще страдают ИБС, тогда как женщины фибрилляцией предсердий и заболеваниями щитовидной железы [12]. Еще одним достоверным фактором риска развития ФП является ожирение [94]. Метаболический синдром тесно связан с фибрилляцией и трепетанием предсердий без структурной патологии сердца. Поскольку в общей популяции больше полных женщин, чем мужчин, соответственно в количественном отношении женщины с ФП превалируют. Ожирение также является важнейшей детерминантой впервые возникшей ФП у пациентов после операций на сердце [119].

Уровень С-реактивного белка также ассоциирован с существенным увеличением частоты рецидивов ФП [14]. Несмотря на неспецифичность общей воспалительной реакции у больных кардиологического профиля, трудно недооценить получаемую выгоду от назначенных глюкокортикоидов в профилактике послеоперационной ФП. Доказано, что введение гидрокортизона в послеоперационном периоде существенно снижает частоту развития НРС, в том числе ФП [32].

Как показали Mizuno и соавторы, расстройство пищевого поведения, в частности, анорексия, которая чаще встречается у женщин, вызывает некоторый дисбаланс гормонов, в том числе, снижение уровня лютеинизирующего гормона

(ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрогенов, прогестерона, тироксина. Поэтому ФП может осложнять течение анорексии, несмотря на преимущественно молодой возраст больных [86]. Кроме того, данное нервно-психическое заболевание сопровождается электролитным дисбалансом и синусовой брадикардией, что может запускать пароксизмы ФП [53].

Алкоголь - важнейший триггер пароксизмов ФП. Как однократный, так и хронический прием алкоголя ассоциируются с ФП ввиду значительного повышения симпатической активности вследствие его употребления [115]. В исследовании Framingham Heart предположено, что риск ФП значительно увеличивается среди пациентов, принимающих более 36 г/л этилового спирта (более 3 бокалов алкоголя в день)[17]. Употребление алкоголя ассоциировано с риском ФП у мужчин. По причине небольшого числа женщин, употребляющих повышенное количество алкоголя и включенных в данное исследование, достоверно оценить корреляционную зависимость у них с частотой развития ФП не удалось. Тем не менее, у пациенток, принимающих алкоголь, по данным исследований, возрастал риск полиморфной желудочковой тахикардии [20].

Доказано, что женщины имеют более низкий уровень калия в сыворотке, чем мужчины. Примерно у 4,3 млн женщин (4,3%) в США выявлена гипокалиемия, тогда как среди мужчин - в 1,6 млн случаев (1.7%) [34]. Известно, что гипокалиемия удлиняет интервал QT, что увеличивает склонность к различным видам нарушений ритма. Синдром удлиненного интервала QT - патологическое состояние, сопровождающееся синкопальными состояниями и высоким риском внезапной смерти вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии [19]. Важнейшую роль калия в формировании электромеханической стабильности миокарда подтверждает то, что риск возникновения послеоперационных аритмий и потребность в СЛР имеет обратную корреляцию с уровнем калия в сыворотке крови [41].

Исследование Год Количество пациентов % женщин

Framingham Heart Study 1983-2002 2243 52

AFFIRM 1995-1999 4160 40.6

RACE 2002-2003 522 37

ATRIA 2000 17974 43,4

CTAF 1996-1998 403 44,6

ARMYDA-3 2003-2005 200 26

EORP-AF 2013-2016 11096 40,7

Таблица №1. Наиболее крупные исследования ФП.

Патогенез ФП

В настоящий момент ФП является достаточно изученной аритмией. Тем не менее до сих пор остается открытым вопрос патогенеза ФП, что объясняется высокой мультифакторностью этиологии данной аритмии. Как отмечалось ранее, на механизм развития ФП оказывают существенное влияние ИБС, артериальная гипертензия (АГ), пороки сердца, ХСН, дисфункция щитовидной железы, возраст, пол, а также большое количество других заболеваний и патологических факторов.

Для возникновения устойчивых форм ФП необходимо наличие трёх составляющих: 1) пусковых, т.е. триггерных факторов аритмии, 2) аритмогенного субстрата, обеспечивающего самостоятельное ее поддержание, 3) индивидуальных модулирующих влияний, повышающих восприимчивость аритмогенного субстрата к триггерным факторам.

В подавляющем большинстве случаев (95%) триггерным фактором в индуцировании, развитии и поддержании аритмии является патологическая высокочастотная электрическая активность в устьях легочных вен, отражением которой на ЭКГ является частая ранняя предсердная экстрасистолия (по типу «Р на Т»), или пробежки предсердной тахикардии. Эктопические очаги состоят как из пейсмекерных клеток, встречающихся в большинстве своем в левом предсердии

(ЛП) и в устьях легочных вен (УЛВ), так и мышечных. При этом эктопическая активность, исходящая из мышечных клеток УЛВ, является основным механизмом формировании пароксизмов ФП. При длительном существовании ФП в левом предсердии со временем развивается структурное и электрофизиологическое ремоделирование миокарда с развитием необратимых изменений в нем [96].

Предрасполагающими элементами к возникновению субстрата ФП, т.е. ремоделированному миокарду предсердий, являются фиброз, воспаление, апоптоз и гипертрофия кардиомиоцитов. Прогрессирование ФП и резистентность аритмии к лекарственному и интервенционному лечению, как правило, определяется именно выраженностью процессов ремоделирования левого предсердия, которые в последующем неизбежно приводят к увеличению его размеров и объема. Ремоделирование предсердий - стойкое самостоятельное поддержание их хаотической электрической активности - третье обязательное составляющее персистирующих форм аритмий, в результате чего укорачиваются рефрактерные периоды потенциала действия в связи с частыми сокращениями предсердий. Происходит значительное возрастание выхода кальция из саркоплазматического ретикулума (СПР) кардиомиоцитов. Возникает множество мелких круговых волн повторного входа возбуждения «micro re-entry», что значимо отличает данную аритмию от других реципрокных аритмий. Таким образом, механизм «re-entry» является основным в развитии длительно-персистирующей и постоянной форм ФП [92].

Наиболее частым модулирующим влиянием, способствующим активации «спящих» аритмогенных субстратов ФП в ответ на действие триггерного фактора, является дисбаланс вегетативных влияний на миокард предсердий. В зависимости от характера нарушений автономной регуляции работы сердца выделяют так называемую «вагусную» форму ФП (аритмия возникает при активации парасимпатической нервной системы - преимущественно во время сна или после переедания, при резких наклонах или поворотах туловища, а также любых других факторах, усиливающих парасимпатические влияния на сердце), а также, в

противоположность ей, «гиперадренергическую» форму ФП (пароксизмы ФП возникают при активации симпатической нервной системы: в момент физической нагрузки, при стрессе, резком испуге и т.д.). В большинстве случаев ФП связывают с гиперактивацией именно симпатической нервной системы [108].

В качестве других модулирующих влияний могут выступать нарушения электролитного обмена (гипокалиемия), преходящая ишемия миокарда и проаритмогенное действие некоторых лекарственных препаратов [110, 111].

I.2. Женский пол как немодифицируемый фактор риска сердечно-сосудистых

событий.

ФП является хорошо известным фактором риска развития инсульта. В ретроспективном шведском когортном исследовании, включавшем 100 802 пациентов с данной аритмией, женский пол был независимым фактором риска развития инсульта [40]. В исследовании Outcomes Registry for Better Informed Treatment of AF (ORBIT-AF) подтверждается факт, что женщины субъективно тяжелее, чем мужчины переносят пароксизмы ФП, они испытывают больше симптомов, качество их жизни после перенесенных инсультов значительно ниже, чем у мужчин [99].

Гендерные различия имеют несколько объяснений. Во-первых, женщины имеют более высокую базовую ЧСС. Быстрое атриовентрикулярное проведение может быть объяснено более коротким рефрактерным периодом в АВ-узле [63].

Женщины с ФП, как правило, имеют больший объем левого предсердия и сниженную сократительную способность предсердий по сравнению с мужчинами, что может увеличить риск развития тромбообразования в их полостях. В крупном исследовании, посвященном гендерным различиям риска инсультов у пациентов с ФП, Poli D, Antonucci E и соавторы сообщали о значительно больших размерах левого предсердия у женщин, разница являлась статистически значимой (44,0 ±6,5

против 40,6 ±6,3, р=0,0026) [100]. Пожилые женщины в постменопаузе также имеют более высокие показатели диастолической дисфункции и повышенного систолического артериального давления по сравнению с мужчинами, что может привести к ускоренному ремоделированию сердечно-сосудистой системы и эндотелиальной дисфункции, что приводит к более высокому риску ОНМК [28].

Описаны также гендерные различия в вегетативном контроле сердечнососудистой системы. Симпатико-опосредованные реакции преобладают у мужчин, в то время как женщины имеют более высокую степень парасимпатической активации, однако повышенная склонность к ФП объясняется обширной вагусной иннервацией миокардиоцитов левого предсердия, высталающих также устья легочных вен [101].

Кроме того, выявлены значительные гендерные различия в морфологии ремоделирования предсердий, связанном с ФП. Как указывалось выше, фиброзное ремоделирование левого предсердия приводит к электрической диссоциации клеток предсердий, что способствует более высокой частоте встречаемости и рецидивов ФП. Li и соавторы провели анализ образцов тканей мужчин и женщин с длительной персистирующей ФП, который показал, что женщины имеют значительно более высокую степень фиброзного ремоделирования по сравнению с мужчинами. Это морфологическое различие было обусловлено различной экспрессией связанных с фиброзом генов и белков, таких как трансформирующий ростовой фактор бета, который были повышены у женщин с персистирующей ФП [68].

1.3. Влияние гормональных колебаний на развитие фибрилляции

предсердий.

Несомненно, одним из наиболее значимых факторов, объясняющим гендерные различия в течении ФП и развитии ее осложнений, является влияние

половых гормонов. В переходный период менопаузы уровень эстрадиола снижается примерно на 60%. Риск ишемического инсульта у женщин удваивается в возрасте от 55 до 65 лет [27].

Эндогенный эстроген оказывает благоприятное влияние на липидный обмен, свертываемость крови и сосудистый тонус, и опосредовано снижает количество пароксизмов ФП, однако полученные данные о связи эндогенных эстрогенов с риском сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, инсульта неоднозначны [51]. Как показали Rossi R. и соавторы, при снижении уровня эстрогена во время менопаузы повышается кровяное давление, уровень холестерина липопротеидов низкой плотности, начинает проявляться метаболический синдром и повышаться индекс массы тела. Все эти эффекты являются хорошо известными факторами риска развития ФП, и значительное их повышение в постменопаузальном периоде может объяснить увеличение частоты встречаемости ФП у женщин в возрасте старше 55 лет [106]. В противоположность, мета-анализ семи крупных рандомизированных исследований, посвященных анализу заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе [включая Women's Health Initiative (WHI) и Women's Estrogen for Stroke Trial (WEST)], Magliano и соавторы сообщили о повышенном риске инсульта, как в исследованиях с комбинированной гормональной терапией, так и в исследованиях с монотерапией эстрогенами [79]. Кроме того, Viscoli с соавторами обнаружили, что назначение заместительной терапии только эстрогенами после ишемического инсульта было связано с двукратным увеличением риска инсульта в течение первых шести месяцев после рандомизации [123].

Потенциальный вклад половых гормонов в электрофизиологические свойства миокарда также был изучен в нескольких исследованиях. В то время как рецепторы эстрогена в сердечной ткани замедляют проводимость левого предсердия и продлевают его рефрактерность, прогестерон, вероятно, противодействует этим эффектам [95]. Прогестерон связан с укорочением

потенциала действия и интервала QT во время лютеиновой фазы менструального цикла. В одном из исследований было обнаружено, что у женщин с пароксизмальной формой ФП с ненарушенным менструальным циклом частота и длительность эпизодов ФП во время лютеиновой фазы значительно выше в сравнении с фолликулярной фазой менструального цикла. Выявлена обратная корреляция между концентрацией эстрогена в сыворотке крови и продолжительностью пароксизмов аритмии [100].

Выявлены различия в эффективном рефрактерном периоде предсердий в ответ на их быструю стимуляцию у мужчин и женщин. Степень укорочения предсердного эффективного рефрактерного периода была достоверно меньше у женщин в пременопаузе по сравнению с женщинами в постменопаузе и мужчинами соответствующего возраста, что свидетельствует о защитной роли эстрогенов [9].

Однако отмечена и отрицательная роль эстрогена - снижение фибринолитической активности, что потенциально может привести к увеличению в размерах и уплотнению кардиогенных эмболов [94].

В постменопаузальном периоде замещающая терапия эстрогенами способствует удлинению QT, по сравнению с комбинированным приемом эстрогенов и прогестерона. Alan H. Kadish и соавторы предположили, что эстрогены мягко удлиняют миокардиальную реполяризацию, в то время как у прогестерона отмечается обратный эффект [9].

Хотя заместительная гормональная терапия обладает некоторыми известными защитными эффектами на сердечно-сосудистую систему, нельзя пренебречь фактом, что экзогенный эстроген является синтетическим и биологически не идентичным эндогенным гормонам в пременопаузе. Эстроген обладает значительными протромботическими эффектами, включая усиление регуляции факторов свертывания и снижение регуляции антикоагулянтных белков [72]. Снижение уровня эндогенных рецепторов эстрогена, как это происходит в менопаузе, способствует также усилению выработки воспалительных цитокинов,

особенно в сосудистой системе головного мозга, что еще больше способствует склонности к гиперкоагуляционному состоянию [16]. Таким образом, влияние гормональной терапии на риск инсульта у женщин с ФП, представляет собой баланс между его защитными и протромботическими факторами.

Гормональные колебания во время менструаций могут иметь значительный проаритмогенный эффект, так как происходит динамическое изменение в концентрации эстрогенов и прогестерона. В отсутствии препаратов, изменяющих сердечную реполяризацию, QT во время менструального цикла меняется незначительно. Ибутилид, относящийся к III группе антиаритмических препаратов, обладает наиболее сильным проаритмогенным эффектом, особенно во время менструации и овуляции, но не в лютеинизирующую фазу [103]. Укорочение QT во время лютеинизирующей фазы может быть связано с увеличением уровня прогестерона в сыворотке крови и усилением симпатической иннервации [83].

В раннем послеродовом периоде женщины с удлиненным QT- интервалом имеют значительно более высокий риск не только ФП, но и ЖТ, что может быть связано с резким снижением эстрадиола и прогестерона [9].

14. Кардиоэмболические инсульты у женщин на фоне фибрилляции предсердий.

Как правило, сама ФП редко приводит к резко выраженным нарушениям системной гемодинамики, однако смертность у больных с ФП увеличивается вдвое, по сравнению с пациентами без ФП. Увеличение летальности обусловлено главным образом прогрессированием хронической сердечной недостаточности и развитием тромбоэмболических осложнений, в первую очередь, кардиоэмболических мозговых инсультов [78]. Как известно, самым грозным осложнением ФП является острое ОНМК по ишемическому типу, которое может служить первым проявлением данной аритмии [80]. Именно церебральная эмболия является

ведущей причиной ишемического инсульта в 25-30% всех случаев [56]. Ишемические инсульты при ФП обычно являются результатом кардиогенной эмболии крупной мозговой артерии, поэтому они более обширны, является более тяжелыми, и, следовательно, исход их, как правило, характеризуется более стойкой инвалидизацией, повышенной летальностью, в сравнении с ишемическими инсультами, возникшими по некардиальным причинам [114].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хубулова Лейла Николаевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Бокерия Л. А., Базаев В. А., Филатов А. Г. и соавт. Электрофизиологические механизмы фибрилляции предсердий // Анналы аритмологии. 2004. Т. 1. № 1. С. 43-49.

2. Бокерия Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2019. М.: НМИЦССХ им А.Н. Бакулева Минздрава России; 2020. 294 с.

3. Бокерия Л.А., Ревишвили А.Ш., Ольшанский М.С. Хирургическое лечение фибрилляции предсердий: опыт и перспективы развития. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1998; 1: 7-14.

4. Бокерия О.Л., Юркулиева Г.А. Эффективность и влияние современных методов лечения на качество жизни пациентов с различными формами фибрилляции предсердий. Анналы аритмологии. 2017; 14(4): 211-220. DOI: 10.15275/annaritmol.2017.4.4

5. Бокерия, Л. А Операция «лабиринт» для лечения мерцательной аритмии / Л. А. Бокерия, А. Ш. Ревишвили, М. С. Ольшанский // Тезисы докл. I Республ. научно-практич. конф. — Минск, 1998. - С. 3-4

6. Глянцев С.П., Магомедова С. М. Учение о пульсе Авиценны: взгляд из настоящего. Анналы аритмологии. 2012; 9(4): 45-50.

7. Колбин А.С., Мосикян А.А., Татарский Б.А. СОЦИАЛЬНО-ЭКОНОМИЧЕСКОЕ БРЕМЯ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ В РОССИИ: ДИНАМИКА ЗА 7 ЛЕТ (2010-2017 ГОДЫ). Вестник аритмологии. 2018;(92):42-48.

8. Терещенко С.Н., Романова Н.В., Жиров И.В., Осмоловская Ю.Ф., Голицын С.П. Российский регистр больных хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий (РИФ-ХСН): клинико-демографические характеристики выборки на момент включения в регистр. Журнал Сердечная Недостаточность. 2016;17(6):418-26]. DOI: 10.18087/rhfj.2016.6.2276

9. Alan H Kadish; Philip Greenland; Marian C Limacher; William H Frishman; Estrogen and progestin use and the QT interval in postmenopausal women. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2004;9:366-374 doi: 10.1111/j.1542-474X.2004.94580.x. PMID: 15485516; PMCID: PMC6932472.

10. Ambrosi CM, Yamada KA, Nerbonne JM, Efimov IR. Gender differences in electrophysiological gene expression in failing and non-failing human hearts. US Cardiology Review 2018;12(2):103-6.D0I:doi.org/10.15420/usc.2017:39:1

11. Ammash N, Konik EA, McBane RD, Chen D, Tange JI, Grill DE, Herges RM, McLeod TG, Friedman PA, WE. Left atrial blood stasis and Von Willebrand factor-ADAMTS13 homeostasis in atrial fibrillation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Nov;31(11):2760-6. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.232991. PMID: 21852562.

12. Andrade JG, Connolly SJ, Dorian P, Green M, Humphries KH, Klein GJ, Sheldon R, Talajic M, Kerr CR. Antiarrhythmic use from 1991 to 2007: insights from the Canadian Registry of Atrial Fibrillation (CARAF I and II). Heart Rhythm. 2010 Sep;7(9):1171-7. doi: 10.1016/j.hrthm.2010.04.026.

13. Avgil Tsadok M, et al. Sex differences in stroke risk among older patients with recently diagnosed atrial fibrillation. JAMA. 2012; 307:1952-8. [PubMed: 22570463] DOI: 10.1001/jama.2012.3490

14. Aviles RJ, Martin DO, Apperson-Hansen C, Houghtaling PL, Rautaharju P, Kronmal RA, Tracy RP, Van Wagoner DR, Psaty BM, Lauer MS, Chung MK. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation. Circulation. 2003 Dec 16;108(24):3006-10. doi: 10.1161/01.CIR.0000103131.70301.4F.

15. Babikian VL, Caplan LR. Brain embolism is a dynamic process with variable characteristics. Neurology. 2000 Feb 22;54(4):797-801. doi: 10.1212/wnl.54.4.797. PMID: 10690965.

16. Benedusi V, Meda C, Della Torre S, Monteleone G, Vegeto E, Maggi A. A lack of ovarian function increases neuroinflammation in aged mice. Endocrinology. 2012 Jun; 153(6):2777-88. doi: 10.1210/en.2011-1925. Epub 2012 Apr 4. PMID: 22492304; PMCID: PMC3359599.

17. Benjamin EJ, Wolf PA, D'Agostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation. 1998 Sep 8;98(10):946-52. doi: 10.1161/01.cir.98.10.946.

18. Bhave PD, Lu X, Girotra S, Kamel H, Vaughan Sarrazin MS. Raceand sex-related differences in care for patients newly diagnosed with atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2015;12:1406-1412. doi: 10.1016/j. hrthm.2015.03.031

19. Bockeria O.L., Sanakoev M.K.. Long Q-T syndrome. Annaly Aritmologii. 2015; 12(2): 114-127. D0I:10.15275/annaritmol.2015.2.7

20. Borini P, Terrazas JH, Ferreira Junior A, et al. Female alcoholics: Electrocardiographic changes and associated metabolic and electrolytic disorders/. Arq Bras Cardiol. 2003; 81:506-517 doi: 10.1590/s0066-782x2003001300007

21. Bushnell C, McCullough LD, Awad IA, Chireau MV, Fedder WN, Furie KL, Howard VJ, Lichtman JH, Lisabeth LD, Pina IL, Reeves MJ, Rexrode KM, Saposnik G, Singh V, Towfighi A, Vaccarino V, Walters MR; American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Epidemiology and Prevention; Council for High Blood Pressure Research. Guidelines for the prevention of stroke in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2014 May;45(5):1545-88. doi: 10.1161/01.str.0000442009.06663.48. Epub 2014 Feb 6. Erratum in: Stroke. 2014 0ct;45(10);e214. Erratum in: Stroke.2014 May;45(5):e95. PMID: 24503673.

22. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines-CPG; Document Reviewers. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation-developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Europace. 2012 0ct;14(10):1385-413. doi: 10.1093/europace/eus305. Epub 2012 Aug 24. PMID: 22923145.

23. Caplan LR. Atrial Fibrillation, Past and Future: From a Stroke Non-Entity to an Over-Targeted Cause. Cerebrovasc Dis. 2018;45(3-4):149-153. doi: 10.1159/000488063. Epub 2018 Mar 27. PMID: 29587270.

24. Carlsson J., Miketic S., Windeler J. et al. Randomized trial of rateD control versus rhythmDcontrol in persistent atrial fibrillation: the Strategies of Treatment of Atrial Fibrillation (STAF) study//J. Am. Coll. Cardiol. 2003;41:1690D1696. doi: 10.1016/s0735-1097(03)00332-2. PMID: 12767648.

25. Chen LY, Herron KJ, Tai BC, Olson TM. Lone atrial fibrillation: influence of familial disease on gender predilection. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19:8026. doi: 10.1111/j.1540-8167.2008.01126.x.

26. Colak A, Kaya U, Ceviz M, Becit N, Kocak H. The Mid-Term Results of Patients who Underwent Radiofrequency Atrial Fibrillation Ablation Together with Mitral Valve Surgery. Brazilian journal of cardiovascular surgery. 2016;31(4):304-308, doi: 10.5935/1678-9741.20160058. PMID: 27849303; PMCID: PMC5094416.

27. Conway DS, Heeringa J, Van Der Kuip DA, Chin BS, Hofman A, Witteman JC, Lip GY. Atrial fibrillation and the prothrombotic state in the elderly: the Rotterdam Study. Stroke. 2003 Feb;34(2):413-7. doi: 10.1161/01.str.0000051728.85133.32. PMID: 12574552.

28. Cove CL, Albert CM, Andreotti F, et al. Female sex as an independent risk factor for stroke in atrial fibrillation: possible mechanisms. ThrombHaemost 2014;111:385-91 doi: 10.1160/TH13-04-0347. Epub 2013, PMID: 24305974.

29. Cox J L. The surgical treatment of atrial fibrillation: IV. Surgical technique. J. Thorac. Cardiovasc.surg. 1991; 101: 584-592. PMID: 2008096.

30. Cox JL, Boineau JP, Schuessler RB, et al. Five-year experience with the Maze procedure for atrial fibrillation. Ann Thorac Surg. 1993; 56(4): 814-823. doi: 10.1016/0003-4975(93)90338-i. PMID: 8215657.

31. CoxJL, Boineau JP, Schuessler RB et al. Modifications of maze procedure for atrial flutter and atrial fibrillation. I. rationale and surgical results. J. Thorac.

Cardiovasc.surg. 1995; 110: 473-483. doi: 10.1016/S0022-5223(95)70244-X. PMID: 7637365.

32. Dernellis J, Panaretou M (2004) Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation. Eur Heart J 25:1100-1107 doi: 10.1016/j.ehj.2004.04.025. PMID: 15231367.

33. Deshmukh A, Patel NJ, Pant S, et al. In-hospital complications associated with catheter ablation of atrial fibrillation in the United States between 2000 and 2010: analysis of 93 801 procedures. Circulation 2013;128:2104-12. doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.113.003862. Epub 2013. PMID: 24061087.

34. Diane K. Wysowski, Cynthia Kornegay, ParivashNourjah, Anne Trontel. Sex and Age Differences in Serum Potassium in the United States. Clin Chem. 2003; 49:190-192 doi: 10.1373/49.1.190. PMID: 12507983.

35. Essebag V, Reynolds MR, Hadjis T, et al. Sex differences in the relationship between amiodarone use and the need for permanent pacing in patients with atrial fibrillation. ArchInternMed 2007;167:1648-53 doi: 10.1001/archinte.167.15.1648.

36. Falk RH. Etiology and complications of atrial fibrillation: insights from pathology studies. Am J Cardiol. 1998 Oct 16;82(8A):10N-17N. doi: 10.1016/s0002-9149(98)00735-8

37. Fang MC, Singer DE, Chang Y, Hylek EM, Henault LE, Jensvold NG, Go AS. Gender differences in the risk of ischemic stroke and peripheral embolism in atrial fibrillation: the AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation (ATRIA) study. Circulation. 2005 Sep 20;112(12):1687-91. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.105.553438.

38. Freedman MD, Somberg JC. Pharmacology and pharmacokinetics of amiodarone. J Clin Pharmacol. 1991 Nov;31(11):1061-9. doi: 10.1002/j.1552-4604.1991.tb03673.x. PMID: 1753010

39. Friberg J, Scharling H, Gadsb0ll N, Truelsen T, Jensen GB; Copenhagen City Heart Study. Comparison of the impact of atrial fibrillation on the risk of stroke and

cardiovascular death in women versus men (The Copenhagen City Heart Study). Am J Cardiol. 2004 Oct 1;94(7):889-94. doi: 10.1016/j.amjcard.2004.06.023.

40. Friberg L, Benson L, Rosenqvist M, Lip GY. Assessment of female sex as a risk factor in atrial fibrillation in Sweden: nationwide retrospective cohort study. BMJ 2012; 344:e3522. doi: 10.1136/bmj.e3522. PMID: 22653980; PMCID: PMC3365143

41. Fuster, L. E. Rydén, R. W. Asinger, D. S. Cannom, H. J. Crijns, R. L. Frye, J. L. Halperin, G. N. Kay, W. W. Klein, S. Lévy, R. L. McNamara, E. N. Prystowsky, L. S. Wann, D. G. WyseACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: Executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines and Policy Conferences (Committee to Develop Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation). 2001;38:1231-1266

42. Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BS, Petersen P. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation. 2004 Oct 19;110(16):2287-92. doi: 10.1161/01.CIR.0000145172.55640.93. Epub 2004 Oct 11. PMID: 15477396.

43. Gaita F, Riccardi R, Gallotti R. Surgical approaches to atrial fibrillation Card Electrophysiol Rev. 2002 Dec;6(4):401-5.doi: 10.1023/a:1021184324825. PMID: 12438820.

44. Giuseppe Patti; Massimo Chello; Dario CanduraRandomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery: results of the ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) study. Circulation. 2006;114:1455-1461 doi: 10.1161 /CIRCUL ATIONAHA. 106.621763. Epub 2006.

45. Glader EL, Stegmayr B, Norrving B, Terént A, Hulter-Asberg K, Wester PO, Asplund K; Riks-Stroke Collaboration. Sex differences in management and outcome

after stroke: a Swedish national perspective. Stroke. 2003 Aug;34(8):1970-5. doi: 10.1161/01.STR.0000083534.81284.C5. Epub 2003 Jul 10. PMID: 12855818.

46. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATRIA) study. J. Amer. Med. Assoc. 2001; 285: 2370-5 doi: 10.1001/jama.285.18.2370.

47. Gowda RM, Khan IA, Punukollu G, Vasavada BC, Sacchi TJ, Wilbur SL. Female preponderance in ibutilide-induced torsade de pointes. Int J Cardiol. 2004;95:219-222. doi: 10.1016 / j.ijcard.2003.04.034. PMID: 15193823.

48. Groenveld HF, Crijns HJ, Van den Berg MP, et al. The effect of rate control on quality of life in patients with permanent atrial fibrillation: data from the RACE II (Rate Control Efficacy in Permanent Atrial Fibrillation II) study. J Am Coll Cardiol. 2011; 58(17): 1795-1803 doi: 10.1016/j.jacc.2011.06.055. PMID: 21996393.

49. Guiraudon GM, Campbell CS, Jones DL et al. Combined sinoatrial node and atrioventricular node isolation. A surgical alternative to His bundle ablation in patients with atrial fibrillation [abstract]. Circulation 1985;72(suppl III):iii-20.

50. Gurevitz OT, Varadachari CJ, Ammash NM, et al. The effect of patient sex on recurrence of atrial fibrillation following successful direct current cardioversion. AmHeart J2006; 152:155.e9-13.doi: 10.1016/j.ahj. 2006.04.030. PMID: 16824847

51. Heppell RM, Berkin KE, McLenachan JM, Davies JA. Haemostatic and haemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation. Heart. 1997 May;77(5):407-11. doi: 10.1136/hrt.77.5.407. PMID: 9196408; PMCID: PMC484760.

52. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the Eu- ropean Society of

Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) ofthe ESC. European Heart Journal. 2021; 42 (5):373-498. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa612.

53. Hurd HP 2nd, Palumbo PJ, Gharib H. Hypothalamic-endocrine dysfunction in anorexia nervosa. Mayo Clin Proc. 1977 Nov;52(11):711-6. PMID: 926847

54. Inoue H, Atarashi H; Research Group for Antiarrhythmic Drug Therapy. Risk factors for thromboembolism in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2000 Oct 15;86(8):852-5. doi: 10.1016/s0002-9149(00)01105-x.

55. Iovanni B Forleo; Claudio Tondo; Lucia De Luca; Antonio Dello Russo. Gender-related differences in catheter ablation of atrial fibrillation. Europace. 2007;9:613-620 doi: 10.1093/europace/eum144. Epub 2007 Jul 18.

56. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cigarroa JE, Cleveland JC Jr, Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.022. Epub 2014 Mar 28. Erratum in: J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):2305-7. PMID: 24685669.

57. Jayachandran M, Karnicki K, Miller RS, Owen WG, Korach KS, Miller VM. Platelet characteristics change with aging: role of estrogen receptor beta. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2005 Jul;60(7):815-9. doi: 10.1093/gerona/60.7.815. PMID: 16079202.

58. Jessurun ER, Defauw JA. Results of Maze surgery for lone paroxysmal atrial fibrillation. Circulation. 2000; 1559 - 1567 doi: 10.1161/01.cir.101.13.1559. PMID: 10747350

59. Jochmann N., Stangl K., Garbe E., Baumann G., Stangl V. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. Eur Heart J.

2005;26:1585-1595 doi: 10.1093/eurheartj/ehi397. Epub 2005 Jul 4. PMID: 15996977

60. Kachanova Yu A, Marfunina A A, Novikova N A, Syrkin A L. Catheter radiofrequency ablation in atrial fibrillation and flutter management in patients with comorbidities. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2016;9(4):46-50. doi.org/10.17116/kardio20169446-50

61. Kaiser DW, Fan J, Schmitt S, et al. Gender differences in clinical outcomes after catheter ablation of atrial fibrillation. JACC Clin Electrophysiol 2016;2:703-10. doi: 10.1016/j.jacep.2016.04.014. PMID: 29623299; PMCID: PMC5881580

62. Kerr C.R., Humphries K. Gender-related differences in atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46 (7): 1307-8. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.07.007

63. Khairy P, Nattel S. New Insights into Mechanisms of Atrial Fibrillation. CMAJ. 2002;167:1012-1020 doi: 10.33549/physiolres.931651. Epub 2009 Feb 27.

64. Kosakai, Y. Cox maze procedure for chronic atrial fibrillation associated with mitral valve disease / Y. Kosakai, A. T. Kawaguchi, F. Isobe et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1994. - Vol. 108. - P. 1049-1055.

65. Kostopoulou A, Zeljko HM, Bogossian H, Ciudin R, Costa F, Heijman J, Kochhaeuser S, Manola S, Scherr D, Sohal M, Wakili R, Wolf M, Irfan G; on the behalf of the DAS-CAM participants-2017-2018. Atrial fibrillation-related stroke in women: Evidence and inequalities in epidemiology, mechanisms, clinical presentation, and management. Clin Cardiol. 2020 Jan;43(1):14-23. doi: 10.1002/clc.23284. Epub 2019 Nov 6. PMID: 31691981; PMCID: PMC6954380.

66. Lang C, Seyfang L, Ferrari J, Gattringer T, Greisenegger S, Willeit K, Toell T, Krebs S, Brainin M, Kiechl S, Willeit J, Lang W, Knoflach M; Austrian Stroke Registry Collaborators. Do Women With Atrial Fibrillation Experience More Severe Strokes? Results From the Austrian Stroke Unit Registry. Stroke. 2017 Mar;48(3):778-780. doi: 10.1161/STR0KEAHA.116.015900. Epub 2017 Feb 1. PMID: 28151397.

67. Lehmann M.H., Hardy S., Archibald D., MacNeil D.J. JTc prolongation with d,l-sotalol in women versus men. Am. J. Cardiol. 1999; 83 (3): 354-9. DOI: 10.1016/s0002-9149(98) 00868-6

68. Li Z, Wang Z, Yin Z, et al. Gender differences in fibrosis remodeling in patients with long-standing persistent atrial fibrillation. Oncotarget 2017;8:53714-29. Crossref doi: 10.18632/oncotarget.16342. PMID: 28881845; PMCID: PMC5581144

69. Lindekleiv HM, Valen-Sendstad K, Morgan MK, Mardal KA, Faulder K, Magnus JH, et al. Sex differences in intracranial arterial bifurcations. Gend Med. 2010;7:149-155. doi: 10.1016/j.genm.2010.03.003.

70. Lip GY, Laroche C, Boriani G, et al. Sex-related differences in presentation, treatment, and outcome of patients with atrial fibrillation in Europe: a report from the Euro Observational Research Programme Pilot survey on Atrial Fibrillation. Europace 2015;17:24-31. doi: 10.1093/europace/euu155. Epub 2014 Jun 22. PMID: 24957921

71. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010 Feb;137(2):263-72. doi: 10.1378/chest.09-1584. Epub 2009 Sep 17. PMID: 19762550.

72. Lowe GD. Hormone replacement therapy: prothrombotic vs. protective effects. Pathophysiol Haemost Thromb. 2002 Sep-Dec;32(5-6):329-32. doi: 10.1159/000073592. PMID: 14509584.

73. Lukasik M, Dworacki G, Kufel-Grabowska J, Watala C, Kozubski W. Upregulation of CD40 ligand and enhanced monocyte-platelet aggregate formation are associated with worse clinical outcome after ischaemic stroke. Thromb Haemost. 2012 Feb;107(2):346-55. doi: 10.1160/TH11-05-0345. Epub 2012 Jan 11. PMID: 22234746.

74. M Connock; C Stevens; A Fry-Smith; S Jowett; Clinical effectiveness and cost-effectiveness of different models of managing long-term oral anticoagulation therapy: a systematic review and economic modelling. 2007;11:iii-iv,ix-66 doi: 10.3310/hta11380. PMID: 17903392.

75. M H Lehmann; S Hardy; D Archibald; B quart; D J MacNeil. Sex difference in risk of torsade de pointes with d,l-sotalol. Circulation. 1996;94:2535-2541 doi: 10.1161/01.cir.94.10.2535. PMID: 8921798.

76. M H Lehmann; S Hardy; D Archibald; D J MacNeil/ JTc prolongation with d,l-sotalol in women versus men. Am J Cardiol. 1999;83:354-359 doi: 10.1016/s0002-9149(98)00868-6. PMID: 10072223

77. M.Firouzi, H.Ramanna, B.Kok et al. Assosiation of human connexin 40 gene polymorfisms with atrial vulnerability as a risk factor for idiopatic atrial fibrillation / // Circ. Res. - 2004.- Vol. 5.-P.29. doi: 10.1161/01.RES.0000141134.64811.0a. Epub 2004 Aug 5. PMID: 15297374.

78. Madan N, Itchhaporia D, Albert CM, Aggarwal NT, Volgman AS. Atrial Fibrillation and Heart Failure in Women. Heart Fail Clin. 2019 Jan;15(1):55-64. doi: 10.1016/j.hfc.2018.08.006.

79. Magliano DJ, Rogers SL, Abramson MJ, Tonkin AM. Hormone therapy and cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2006 Jan;113(1):5-14. doi: 10.1111/j.1471-0528.2005.00797.x. PMID: 16398764.

80. Marini C., De Santis F., Sacco S., Russo T., Olivieri L., Totaro R., Carolei A. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study // Stroke. - 2005. - doi: 10.1161/01.STR.0000166053.83476.4a.

81. Matthew G, Richard J, Alison L, et al. Increased mortality among patients taking digoxin-analysis from the AFFIRM study. Eur Heart J. 2013; 34(20): 14811488 doi: 10.1093/eurheartj/ehs348. Epub 2012 Nov 27. PMID: 23186806.

82. Michel Galinier, A. L. Pathak, JeromeRoncalli Angiotensin receptor blockers and cardiac rhythm disorders [in French]. Arch Mal Coeur Vaiss. 2006;99:745-747

83. Mikiko Nakagawa; TatsuhikoOoie; Naohiko Takahashi; Yayoi Taniguchi; Influence of menstrual cycle on QT interval dynamics. Pacing Clin Electrophysiol.2006;29;607-613 doi: 10.1111/j.1540-8159.2006.00407.x.

84. Mikkelsen AP, Lindhardsen J, Lip GY, Gislason GH, Torp-Pedersen C, Olesen JB. Female sex as a risk factor for stroke in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. J Thromb Haemost. 2012 Sep;10(9):1745-51. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04853.x. PMID: 22805071

85. Mizuno,R, Fujimoto, S, Kimura, Y, Yoshioka, A, Nakano, H, Dohi, Morillo CA, Verma A, Connolly SJ, et al. Radiofrequency Ablation vs. Antiarrhythmic drugs as First-line Treatment of symptomatic atrial fibrillation: (RAAFT 2): A randomized trial. Heart Rhythm Society 2012 Scientific Sessions. JAMA. 2014; 311(7): 692-700. doi: 10.1001/jama.2014.467. Erratum in: JAMA. 2014 Jun 11;311(22):2337. Erratum in: JAMA. 2021 Jul 27;326(4):360. PMID: 24549549.

86. Mizuno R, Fujimoto S, Kimura Y, Yoshioka A, Nakano H, Dohi K. Anorexia nervosa with left atrial failure. Intern Med. 1998 0ct;37(10):857-60. doi: 10.2169/internalmedicine.37.857. PMID: 9840708.

87. Nakajima H, Kobayashi J, Bando K, et al. The effect of cryo - Maze procedure on early and intermediate term outcome in mitral valve disease: Case matched study. Circulation. 2002; 106(12): 146-150

88. Nicoline Jochmann; Karl Stangl; EdeltrautGarbe; Gert Baumann; Verena Stangl. Female-specific aspects in the pharmacotherapy of chronic cardiovascular diseases. Eur Heart J.2005;26:1585-1595 doi: 10.1093/eurheartj/ehi397. Epub 2005 Jul 4. PMID: 15996977

89. Nikolaos Dagres, Robby Nieuwlaat, Panos E. Vardas. Gender-Related Differences in Presentation, Treatment, and Outcome of Patients With Atrial Fibrillation in Europe: A Report From the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation.2007;49:572-577 doi: 10.1016/j.jacc.2006.10.047. Epub 2007 Jan 22. PMID: 17276181.

90. O.L. Bockeria, T.S. Bazarsadaeva, V.A. Shvartz, A.A. Akhobekov. Efficacy of statin therapy in the prevention of atrial fibrillation in patients after coronary artery bypass grafting. Annaly aritmologii. 2014; 11(3): 160-169. DOI: 10.15275/annaritmol.2014.3.4

91. Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, Hansen PR, Tolstrup JS, Lindhardsen J, Selmer C, Ahlehoff O, Olsen AM, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ. 2011 Jan 31;342:d124. doi: 10.1136/bmj.d124. PMID: 21282258; PMCID: PMC3031123.

92. Olgin JE, Zipes DP. Specific arrhythmias: diagnosis and treatment. In Bonoow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, Braunwald E. (ed.) Braunwalds heart disease: a textbook of cardiovascular medicine. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2011: 771825.

93. P A Wolf; J B Mitchell; C S Baker; W B Kannel; R B D'Agostino. Impact of atrial fibrillation on mortality, stroke, and medical costs. Arch Intern Med. 1998;158:229-234 doi: 10.1001/archinte.158.3.229. PMID: 9472202

94. Paeratakul S., Lovejoy J.C., Ryan D.H., Bray G.A. The relation of gender, race and socioeconomic status to obesity and obesity comorbidities in a sample of US adults. Obes. Relat. Metad. Disord. 2002; 26 (9): 1205-10. DOI: 10.1038/sj.ijo.0802026

95. Pappa T, Alevizaki M. Endogenous sex steroids and cardio- and cerebrovascular disease in the postmenopausal period. Eur J Endocrinol. 2012 Aug;167(2):145-56. doi: 10.1530/EJE-12-0215. Epub 2012 May 18. PMID: 22609494.

96. Parikka H, Toivonen L, Heikkila L. et al. Comparison of sotalol and metoprolol in the prevention of atrial fibrillation after coronary artery bypass surgery. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998; 31: 67-73. doi: 10.1097/00005344199801000-00010. PMID: 9456279

97. Patel D, Mohanty P, Di Biase L, et al. Outcomes and complications of catheter ablation for atrial fibrillation in females. HeartRhythm 2010;7:167-72. doi: 10.1016/j.hrthm.2009.10.025. Epub 2009 Oct 23. PMID: 20022814.

98. Patel N, Deshmukh A, Thakkar B, et al. Gender, race, and health insurance status in patients undergoing catheter ablation for atrial fibrillation. Am J Cardiol 2016;117:1117-26. doi: 10.1016/j.amjcard.2016.01.040. Epub 2016 Feb 1. PMID: 26899494

99. Piccini JP, Simon DN, Steinberg BA, et al. Differences in clinical and functional outcomes of atrial fibrillation in women and men: two-year results from the ORBIT-AF registry. JAMA Cardiol 2016;1:282-91 doi: 10.1001/jamacardio.2016.0529. PMID: 27438106.

100. Poli D, Antonucci E, Grifoni E, Abbate R, Gensini GF, Prisco D. Gender differences in stroke risk of atrial fibrillation patients on oral anticoagulant treatment. Thromb Haemost. 2009 May;101(5):938-42. PMID: 19404548.

101. Pothineni, Naga & Vallurupalli, Srikanth. (2017). Gender and Atrial Fibrillation: Differences and Disparities. US Cardiology Review. 12. 1. doi.org/10.15420/usc.2017:39:1

102. Pratt CM, Camm AJ, Cooper W, Friedman PL, MacNeil DJ, Moulton KM, Pitt B, Schwartz PJ, Veltri EP, Waldo AL. Mortality in the Survival WithORal D-sotalol (SWORD) trial: why did patients die? Am J Cardiol. 1998;81:869-876 doi: 10.1016/s0002-9149(98)00006-x. PMID: 9555777

103. *Rodriguez I, Kilborn MJ, Liu XK, Pezzullo JC, Woolsey RL. Drug-induced QT prolongation in women during the menstrual cycle. JAMA 2001;285:1322-1326. doi: 10.1001/jama.285.10.1322. PMID: 11255387

104. Rosamond W, Flegal K, Furie K, Go A, Greenlund K, Haase N, Hailpern SM, Ho M, Howard V, Kissela B, Kittner S, Lloyd-Jones D, McDermott M, Meigs J, Moy C, Nichol G, O'Donnell C, Roger V, Sorlie P, Steinberger J, Thom T, Wilson M, Hong Y; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics--2008 update: a report from the

American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2008 Jan 29;117(4):e25-146. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.187998.

105. Rose AJ, Ozonoff A, Henault LE, Hylek EM. Warfarin for atrial fibrillation in community-based practise. J Thromb Haemost. 2008 Oct;6(10):1647-54. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03075.x. PMID: 18853483.

106. Ross i R, Grimaldi T, Origliani G, Fantini G, Coppi F, Modena MG. Menopause and cardiovascular risk. Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32:325-8 doi: 10.1159/000073591. PMID: 13679667.

107. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383:955-62. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0. Epub 2013 Dec 4. PMID: 24315724.

108. Saul J.P., Berger R.D., Albrecht P., et al. Transfer function analysis of the circulation: Unique insights into cardiovascular regulation. Am J Physiol. 1991; 261: 1231-1245. doi: 10.1152/ajpheart.1991.261.4.H1231. PMID: 1928405.

109. Savelieva I, Camm AJ. Permanent atrial fibrillation in women: the prevalent role of risk factors and specific mechanisms determining outcome and quality of life. Europace. 2020 Nov 1;22(11):1603-1606. doi: 10.1093/europace/euaa329. PMID: 33175983.

110. Scalese MJ, Salvatore DJ. Role of Digoxin in Atrial Fibrillation. J Pharm Pract. 2017 Aug;30(4):434-440. doi: 10.1177/0897190016642361. Epub 2016 Apr 10. PMID: 27067743.

111. Schwarz P.J., Pagani M., Lombardi F., et al. A cardio-cardiac sympatho-vagal reflex in the cat. Circ Res. 1973; 32: 215-220 doi: 10.1161/01.res.32.2.215. PMID: 4685965

112. Soliman EZ, Lopez F, O'Neal WT, Chen LY, Bengtson L, Zhang ZM, Loehr L, Cushman M, Alonso A. Atrial Fibrillation and Risk of ST-Segment-Elevation Versus Non-ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction: The Atherosclerosis

Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation. 2015 May 26;131(21):1843-50. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014145. Epub 2015 Apr 27. PMID: 25918127; PMCID: PMC4447576.

113. Steger C, Pratter A, Martinek-Bregel M, Avanzini M, Valentin A, Slany J, et al. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke registry. Eur Heart J. 2004;25:1734-1740. doi: 10.1016/j.ehj.2004.06.030

114. Stridsman M, Stromberg A, Hendriks J et al. Patients' Experiences of Living with Atrial Fibrillation: A Mixed Methods Study. Cardiol Res Pract. 2019; 3:1-10 doi: 10.1155/2019/6590358. PMID: 31885904; PMCID: PMC6915031

115. Sugiura S, Fujii E, Senga M, Sugiura E, Nakamura M, Ito M. Clinical features of patients with left atrial thrombus undergoing anticoagulant therapy. J Interv Card Electrophysiol. 2012 Jun;34(1):59-63. doi: 10.1007/s10840-011-9633-6. Epub 2011 Dec 23. PMID: 22190167.

116. T Maki; L Toivonen; P Koskinen; Effect of ethanol drinking, hangover, and exercise on adrenergic activity and heart rate variability in patients with a history of alcohol-induced atrial fibrillation. 1998, 317-322 doi: 10.1016/s0002-9149(98)00299-9. PMID: 9708660

117. Takigawa M, Kuwahara T, Takahashi A, et al. Differences in catheter ablation of paroxysmal atrial fibrillation between males and females. Int J Cardiol 2013;168:1984-91. doi: 10.1016/j.ijcard.2012.12.101. Epub 2013 Feb 4. PMID: 23782910.

118. Tanaka K., Zlochivier S., Vikstrom K. et al. Spatial distribution of fibrosis governs fibrillation wave dynamics in the posterior left atrium during heart failure Circ. Res. — 2007. — Vol. 101. — P. 839-847 doi: 10.1161/CIRCRESAHA.107.153858. Epub 2007 Aug 17. PMID: 17704207

119. Thomas J. Wang; Helen Parise; Daniel Levy; et al. Obesity and the Risk of New-Onset Atrial Fibrillation 2004;292(20):2471-2477 (doi: 10.1001/jama.292.20.2471)

120. Torp-Pedersen C, Moller M, Bloch-Thomsen PE, Kober L, Sandoe E, Egstrup K, Agner E, Carlsen J, Videbaek J, Marchant B, Camm AJ. Dofetilide in patients with congestive heart failure and left ventricular dysfunction. Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide Study Group. N Engl J Med 1999;341:857-865. doi: 10.1056/NEJM199909163411201. PMID: 10486417.

121. Tsang T.S., Barnes M.E., Bailey K.R. et al. Left atrial volume important risk marker of incident atrial fibrillation in 1655 older men and women. Mayo Clin. Proc. 2001; 76 (5): 467-75. doi: 10.4065/76.5.467. PMID: 11357793.

122. Vallakati A, Reddy M, Sharma A, et al. Impact of gender on outcomes after atrial fibrillation ablation. Int J Cardiol 2015;187:12-6. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.341. Epub 2015 Mar 24. PMID: 25828301.

123. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med. 2001 Oct 25;345(17):1243-9. doi: 10.1056/NEJMoa010534. PMID: 11680444.

124. 11. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2012; 42: 634-7. doi: 10.1093/ejcts/ezs029. Epub 2012 Feb 8. PMID: 22323495

125. Wang TJ, Massaro JM, Levy D, Vasan RS, Wolf PA, D'Agostino RB, Larson MG, Kannel WB, Benjamin EJ. A risk score for predicting stroke or death in individuals with new-onset atrial fibrillation in the community: the Framingham Heart Study. JAMA. 2003 Aug 27;290(8):1049-56. doi: 10.1001/jama.290.8.1049. PMID: 12941677.

126. Wann LS, Curtis AB, January CT, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (Updating the 2006 Guideline): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2011; 123(1): 104-123 doi: 10.1016/j.jacc.2010.10.001. Epub 2010 Dec 21. PMID: 21177058.

127. Wassertheil-Smoller S, Anderson G, Psaty BM, Black HR, Manson J, Wong N, Francis J, Grimm R, Kotchen T, Langer R, Lasser N. Hypertension and its treatment in postmenopausal women: baseline data from the Women's Health

Initiative. Hypertension. 2000 Nov;36(5):780-9. doi: 10.1161/01.hyp.36.5.780. PMID: 11082143.

128. Wattigney WA, Mensah GA, Croft JB. Increased atrial fibrillation mortality: United States, 1980-1998. Am J Epidemiol. 2002 May 1;155(9):819-26. doi: 10.1093/aje/155.9.819. PMID: 11978585

129. Westerman S, Wenger N. Gender Differences in Atrial Fibrillation: A Review of Epidemiology, Management, and Outcomes. Curr Cardiol Rev. 2019;15(2):136-144. doi: 10.2174/1573403X15666181205110624. PMID: 30516110; PMCID: PMC650576

130. Williams JM, Ungerleider RM, Cox JL et al. Left atrial isolation: new technique for the treatment of supraventricular arrhythmias. J Thorac Cardiovasc Surg 1980; 80(3): 373-80.

131. Winkle RA, Mead RH, Engel G, Patrawala RA. Safety of lower activated clotting times during atrial fibrillation ablation using open irrigated tip catheters and a single transseptal puncture. Am J Cardiol 2011;107:704-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2010.10.048. Epub 2010 Dec 22. PMID: 21185007

132. Yamauchi K, Furui H, Taniguchi N, Sotobata I. Plasma beta-thromboglobulin and platelet factor 4 concentrations in patients with atrial fibrillation. Jpn Heart J. 1986 Jul;27(4):481-7. doi: 10.1536/ihj.27.481. PMID: 2946878.

133. Zoller B, Ohlsson H, Sundquist J, Sundquist K. High familial risk of atrial fibrillation/atrial flutter in multiplex families: a nationwide family study in Sweden. J Am Heart Assoc 2012;2:e003384. doi: 10.1161/JAHA.112.003384.