Электромеханическое ремоделирование предсердий как предиктор тактики хирургического и интервенционного лечения фибрилляции предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат наук Ковалев, Алексей Сергеевич

• Ковалев, Алексей Сергеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалев, Алексей Сергеевич

Оглавление

Введение

Глава I. Обзор литературы

1. Эпидемиология ФП

2. Этиология и факторы риска

3. Понятие о механо-электрической функции предсердий

3.1. Механическая функция ЛП

3.2. Электрофизиологическая функция ЛП

3.3. Аритмогенные структуры левого предсердия

4. Механизмы фибрилляции предсердий

4.1. Клеточные механизмы ФП

4.2. Риентри механизмы ФП

5. Современные принципы классификации фибрилляции предсердий

5.1. Классы оценки формы ФП

5.1.1. Факторы риска и стадийность развития

5.1.2. Актуальность прогнозирования

5.1.3. Актуальность качества жизни

5.1.4. Актуальность клинического лечения

5.1.5. Актуальность механо-этиологических факторов

5.2. Новые цели в классификации ФП

6. Лечение ФП

6.1. Изоляция устьев Л В

6.2. Линейная РЧА

6.3. РЧА зон комплексных фрагментированных электрограмм

6.4. Другие методики

Глава II. Материалы и методы

1. Клиническая характеристика пациентов

2. Критерии исключения

3. Методы исследования

3.1.Инструментальные методы исследования

3.1.1. Электрокардиография и суточное мониторирование по Холтеру

3.1.2. 2. Эхокардиография

3.1.3. Компьютерная томография

4. Интраоперационные исследования

4.¡.Измерение базовых электрофизиологических параметров

4.2.Протокол картирования ЛП

4.2.1. Общие принципы работы нефлюороскопической системы навигационного картирования SJMEnSite Velocity

4.2.2. Алгоритм картирования

5. Техника радиочастотной аблации

6. Анализ отдаленных послеоперационных результатов

7. Статистический анализ

Глава III. Результаты базового исследования

1. Анализ базовых электрофизиологических

параметров миокарда

2. Анализ площади поверхности левого предсердия

3. Анализ комплексной фрагментированной активности

4. Анализ отдаленных послеоперационных результатов

5. Ранний послеоперационный период

Глава IV. Ретроспективный анализ

1. Анализ данных пациентов с сопутствующей кардиальной патологией

1.1. Сравнительная оценка клинических данных и результатов инструментальных исследований

1.2. Анализ данных картирования

1.3. Анализ эффективности аблации и риска возврата ФП

2. Анализ эффективности различных методик РЧА

2.1. Сравнительная оценка клинических данных, результатов инструментальных исследований и интраоперационного картирования

2.2.Непосредственная эффективность интервенционных процедур

3. Анализ прерванных и оконченных наблюдений

Глава V. Обсуждение результатов

1. Анализ непосредственных результатов и ретроспективных наблюдений

1.1. Обсуждение результатов базового исследования

1.2. Обсуждение результатов ретроспективного анализа

2. Анализ эффективности интервенционных процедур и мировой опыт

3. Мировой опыт использования хирургических методик у пациентов с кардиальной патологией

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АВ - атрио-вентрикулярный

АТВ - антеградная точка Венкебаха

АЭРП - антеградный эффективный рефрактерный период

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер ЛВ - легочные вены

КТ - компьютерная томография

ЛЖ - левый желудочек

ЛП - левой предсердие

МК - митральный клапан

МПП - межпредсердная перегородка

МПР - мультипланарная реконструкция

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ПД - потенциал действия

ПЖ - правый желудочек

РТВ - ретроградная точка Венкебаха

РЧА - радиочастотная аблация

РЭРП - ретроградный эффективный рефрактерный период

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

СН - сердечная недостаточность

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФП - фибрилляция предсердий

ХМ-ЭКГ - Холтеровское мониторирование ЭКГ

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КГ - эхокардиография

ЭФИ - электрофизиологическое исследование

CFAE - complex fractionated atrial electrograms - комплексная фрагментированная предсердная активность OR - odds ratio - соотношение шансов NYHA - New-York Heart Association

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Электромеханическое ремоделирование предсердий как предиктор тактики хирургического и интервенционного лечения фибрилляции предсердий»

Введение

Современные тенденции прогрессирования фибрилляции предсердий говорят о постепенном увеличении числа пациентов, страдающих данной формой аритмии. Так, в России по различным данным общее количество таковых составляет до 2,5%, что, по приблизительным подсчетам, дает цифру в 3 250 ООО человек. При этом такие данные подтверждены национальными рекомендациями и основаны на зарегистрированных случаях. Об истинном количестве людей с ФП точных данных не существует.

Регистры клинических исследований подтверждают сочетанное ухудшение формы ФП с увеличением класса СН по ИУНА, прогрессированием патологических изменений клапанов сердца и коронарных артерий. К примеру, на случаи выявления первичных симптомов СН у пациентов с аритмией колеблется в диапазоне от 33 до 44 единиц на 1000 пациентов, что, в свою очередь, приводит к ухудшению состояния и более неблагоприятному прогнозу.

Различия в понимании механизмов ФП является следствием многих независимых факторов: разность в подходе каждого специалиста, развитие сочетанных патологических состояний, внешние факторы, влияющие на возникновение, манифестацию и прогрессирование аритмии. В совокупности данные факторы могут влиять на различное проявление ФП у каждого индивидуума. В данном аспекте продолжаются споры о том, является ли ФП естественным процессом старения организма, обусловлено ли развитие постоянной формы наличием генетической предрасположенности или специфичности организма пациента, действительно ли существует разница в этиологии и патофизиологии пароксизмальных и непароксизмальных форм, насколько соотносятся внешние и внутренние факторы риска развития ФП.

В современном понимании ранжирования пациентов с ФП отсутствует очевидность прогнозирования и понимание механизма связи заболеваемости с прогрессом ФП, также как и связи с наличием сопутствующей кардиальной патологией, что делает невозможным определение точного времени начала профилактики аритмии. На данный момент существует малое количество исследований, проводящих параллель между формой аритмии и прогнозом осложнений и смертности. Существует тезис о независимости связи прогресса ФП и заболеваемости, что оправдывает клинические попытки остановить прогрессирование. Подтвердить его могут лишь сравнительные исследования по эффективности первичной профилактики, либо данные об обратном ремоделировании предсердий. Данные о вторичной профилактике имеют достаточную актуальность и включают в себя исследования об использовании антиаритмической терапии, статинов и РЧ изоляции легочных вен. О первичной эффективности интервенционных процедур также мало известно. Причинно-следственная связь между эпизодами аритмии не идентична в каждом конкретном случае и представлять эпизод как конкретную форму ФП некорректно.

На данный момент времени существуют две принципиальные тактики лечения ФП - контроль частоты сердечных сокращений и контроль ритма. В свою очередь тактика контроля ритма может быть условно разделена на 3 большие группы: медикаментозное лечение, радиочастотная аблация и хирургическое вмешательство. Выбор требуемой методики непосредственно зависит от множества факторов, таких как форма ФП, длительность, механизм возникновения и поддержания, сопутствующая патология.

Исходя из всего вышесказанного, целью данного исследования явилось изучение электрофизиологических механизмов ремоделирования предсердий у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий и сопутствующими патологиями сердца.

Были поставлены следующие задачи:

1. Изучение структурно-механического ремоделирования предсердий у пациентов с пороками клапанного аппарата и ишемической болезнью сердца

2. Определение электрических механизмов поддержания фибрилляции предсердий у пациентов с пороками клапанного аппарата и ишемической болезнью сердца

3. Определить тактику хирургического и интервенционного лечения фибрилляции предсердий в зависимости от степени ремоделирования миокарда

4. Изучение предикторов успеха первичной процедуры на основании данных дооперационных электрофизиологических исследований

Работа является фрагментом целевой комплексной программы: «Интерактивный подход и рациональное сочетание традиционной сердечно-сосудистой хирургии и новейших технологий в диагностике и лечении патологии сердца и сосудов, в том числе в сочетании с жизнеугрожающими заболеваниями других органов и систем».

Выражаю искреннюю и глубокую благодарность моему научному руководителю - директору НЦССХ им. А.Н. Бакулева, лауреату Ленинской и Государственной премий, академику РАН Лео Антоновичу Бокерия.

Благодарю сотрудников НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева, оказавших мне помощь в выполнении данной работы.

Глава I. Обзор литературы 1. Эпидемиология ФП

В США и Западной Европе рост популяции с ФП и сопутствующими рисками увеличивается год от года, что явно отражается на заболеваемости в целом и увеличении финансовых расходов. Проспективные исследования в начале 21 го века, направленные на прогнозирование числа пациентов с ФП, по оценкам на 2000 год (от 2,7 до 6,1 млн. человек), предсказывали рост до 5,6-12,1 млн. человек через 10-15 лет, т.е. к 2010-15 гг. [34,87]. Сочетанные исследования показали, что в большинстве своем ФП является «возрастным» заболеванием. Так, по данным Европейских и Американских когортных исследований 22-26% у мужчин и 22-23% у женщин старше 80 лет находятся в группе риска [13,73,92]. При этом регистрируется аритмия у ~10% в возрасте 80-84 лет и 11-18% в возрасте старше 85 лет, хотя риск возникновения ФП в возрасте 50-59 лет менее 1% [94]. Такое увеличение количества пациентов приводит к увеличению расходов на лечение. Например, с 1985 по 1999 процент госпитализации по поводу ФП в США вырос в 3 раза. Последние анализы среди работающего населения и по данным медицинских баз данных показали общее число поступивших больных в 38 млн. человек. При этом стоимость лечения таких пациентов выше на 73% в сравнении со штатной госпитализацией. При учете средней стоимости в 8075$ по разным данным общий расход бюджета в 2008 году составил от 6 до 26 миллиардов долларов. Приблизительно такие же данные предоставляют и европейские исследования. Осложнения ФП, такие как сердечная недостаточность, деменция, инсульт, влияют на увеличение расходов, а также смертность. Регистры клинических исследований подтверждают сочетанное ухудшение формы ФП с увеличением класса СН по КУНА, например, на случаи выявления первичных симптомов СН у пациентов с аритмией колеблется в диапазоне от 33 до 44 единиц на 1000 пациентов, что, в свою очередь, приводит к ухудшению состояния и более неблагоприятному прогнозу

[33,80]. Фрамингемское исследование (Framingham Heart Study - FHS) показывает увеличенную в три раза смертность в группе пациентов с ФП и СН по сравнению с пациентами с изолированной ФП, что подтверждается другими исследованиями в области изучения СН [34]. Длительные когортные исследования показали повышенный уровень возникновения симптомных и бессимптомных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК), в том числе инсультов, частота которых при ФП неревматического генеза выше в 5 раз по сравнению с другими этиологнями. Клинически такие ОНМК протекают тяжелее, с длительными двигательными и когнитивными нарушениями и увеличенным риском смертности. Частота бессимптомным ишемических поражений головного мозга увеличивается в 2 раза, деменции - в 2 раза, когнитивных нарушений - в 1,7 раз. При этом развитие когнитивной дисфункции тесно связано с нарушением режима приема антикоагулянтов, либо с ранними сроками начала терапии. Статистика развития деменции говорит о 10%-ной манифестации у пациентов с ФП и Зх-кртаном увеличении риска смерти [47, 92,94].

Усиление симптомов, подтверждающих снижение функционального статуса, ведет к ухудшению качества жизни и переосмыслению видов лечения. Несмотря на внесение симптомов как мишеней для терапии внутрь клинических рекомендаций, все же наблюдается недостаток в стандартизации проявлений заболевания. Параметрами для оценки качества жизни являются проявления физических, умственных, когнитивных и социальных расстройств. И хотя их оценка внутри одной нозологии изучена достаточно давно, дать оценку сочетанным проявлениям ФП решаются единичные исследования. Так, данные Канадского Исследования Фибрилляции Предсердий (Canadian Trial of Atrial Fibrillation - CT AF) показали достоверное улучшение качества жизни у пролеченных пациентов. При этом исследование ограничивалось 12 месяцами послеоперационного наблюдения и включало ограниченную

группу пациентов. Для сравнения, более длительное и обширное исследование контроля ритма в послеоперационном периоде у пациентов с ФП (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management -AFFIRM) не выявило существенной разницы в качестве жизни в группах контроля ритма и частоты [114].

В настоящее время наблюдается нехватка данных об эпидемиологическом состоянии ФП в странах Восточной Европы, Африки и Южной Америки. Последние исследования, проведенные в Японии и Китае показали меньший уровень распространенности ФП среди популяций данных стран по сравнению с Западной Европой и США. Одним из предрасполагающих факторов может являться уровень индустриализации и урбанизации страны. Тем не менее, при отсутствии данных о связи социально-экономической составляющей и заболеваемостью, трудно вывести окончательную кривую последней как среди населения различных регионов, так и популяции Земли в целом. Мало изучена заболеваемость и смертность от ФП и ее осложнений в расово-национальном ракурсе. Большая часть из описанных эпидемиологических составляющих взята из европейских и североамериканских анализов, что говорит об их относительной гомогенности по этническому признаку, и, соответственно, лимитирует клинические показания, а также расширенную классификацию, механизмы и послеоперационные наблюдения.

2. Этиология и факторы риска

Этиологические факторы фибрилляции предсердий в настоящий момент известны более широко, тем не менее, при различных формах ФП они имеют различный вес в структуре встречаемости и причинного фактора возникновения аритмии. Проведенное в Германии с 2004 по 2006 гг. рандомизированное исследование, включившее в себя более 9500 пациентов различных возрастных групп, показало распределение этиологических факторов по мере их влияния на возникновение и

поддержание ФП. К таким факторам относились: 1) возраст более 75 лет; 2) артериальная гипертензия; 3) сахарный диабет (в стадии ремиссии); 4) различные кардиомиопатии; 5) сердечная недостаточность (СН); 6) поражение клапанного аппарата сердца или состояние после операции на клапанном аппарате сердца. Сведя сумму этих факторов к единому показателю были получены данные о том, что с увеличением числа этиологических факторов увеличивается и риск развития непароксизмальных форм ФП [94,114]. (Рисунок №1) Рисунок 1. Влияние этиологических факторов на возникновение различных форм ФП на примере данных регистра AFNET (2004-2006 гг.)

100806040200-

Количество сочетающихся этиологических факторов

С другой стороны, вне зависимости от количества риск-факторов, важным является понимание механизмов как индукции, так и поддержания фибрилляторной активности. На данный момент нет четкой дифференцировки таких механизмов в зависимости от формы ФП и того или иного сочетания этиологических причин. К механизмам активации тахикардии принято относить триггерную активность в предсердиях. В более чем половине случаев пароксизмальной ФП триггеры являются основным фактором. С другой стороны такая фокусная активность,

п п у □

н шш

Неизвестная длительность Впервые возникшая Пароксизлдальная Персистирующая Постоянная

3 4 5

зависящая от перерастяжения миокарда предсердий, влияния катехоламинов и нарушения работы кальциевых каналов, также часто встречается в патогенезе у пациентов с непароксизмальными формами ФП. Если же проводить параллели между этиологическими факторами и развитием субстрата, здесь основную роль играет наличие в анамнезе артериальной гипертензии, что встречается у 60-80% пациентов с ФП не только в комбинации с другими рисками, но и изолированно. Второй по распространенности причиной следует считать наличие патологии коронарных артерий - ее частота составляет от 1/4 до 1/3 от общего числа популяции, при этом ишемические поражения приводят не только к развитию аритмии, но и к большинству связанных с ней осложнений [29,33,47]. Сердечная недостаточность с одышкой при нагрузке (П-1У ФК по КУНА) является первопричиной возникновения ФП в 30% случаев, при этом у 30-40% пациентов с сердечной недостаточностью отмечаются различные по длительности пароксизмы ФП. В данном случае наличие ФП приводит к компроментации функции ЛЖ, что, в свою очередь, ведет к перерастяжению ЛП и последующей объемной перегрузке. К таким же последствиям приводит поражение клапанного аппарата, в особенности митрального клапана, что, на данный момент, является самым распространенным структурным поражением сердца, влияющим на возникновение и поддержание ФП. Сахарный диабет проявляется в этиологии ФП в 20% случаев, при этом являясь одним из самых частых риск-факторов инсульта. Наличие же большого процента случаев сахарного диабета у пациентов с ФП дает возможность говорить о сродстве данных патологий вследствие схожих патофизиологических механизмов, хотя нельзя исключить и казуистическое взаимное влияние. Еще одним из факторов является поражение щитовидной железы, чаще гипертиреоз, лечение которого, однако, приводит к редукции симптомов ФП [114, 121].

Немного другие данные приводятся в популяционных исследованиях в США. Факторами риска развития ФП в них являются возраст, мужской пол, курение, ожирение, гипертензия, диабет, острый инфаркт миокарда (ОИМ), сердечная недостаточность, клапанные пороки сердца и хирургические вмешательства. По данным исследования Риск Атеросклероза в Популяции (Atherosclerosis Risk in Communities - ARIC) 56,5% населения с развившейся ФП имели в анамнезе один и более фактор риска, при этом самым частым являлась артериальная гипертензия. И хотя у значительного количества пациентов первичный фактор риска не был выявлен, рекомендации по результатам исследования говорят о снижении частоты возникновения ФП при модификации факторов риска [47,80]. Сочетание других рисков, таких как возраст, ожирение и сахарный диабет приводит к увеличению риска возникновения ФП. По данным проспективных исследований, в США численность пациентов с ФП с 2010 по 2050 гг. популяция людей с впервые возникшей ФП в возрасте старше 65 лет увеличится с 13,0% до 20,2%, а в возрасте старше 85 лет с 1,9% до 4,3%. Ожирение, наблюдающееся почти что у 1/3 населения США, также является одним из важнейших факторов риска [73,94,114]. Доказано, что оно увеличивает частоту развития ФП в 1,5-2,3 раза по данным когортных исследований с длительностью наблюдений от 5 до 14 лет, при этом ожирение у пациентов с пароксизмальной формой ФП ведет к перерождению в персистирующую форму в среднем за 5 лет, что можно сказать и про ночное апноэ, наблюдающееся у пациентов с тяжелой формой ожирения. Из других часто встречающихся факторов риска можно выделить гипертиреоидизм, употребление алкоголя и физические нагрузки, при этом последние являлись провоцирующими агентами при тяжелом алкоголизме и сверхвысоких нагрузках [92, 45]. Не меньшую на данный момент роль играют биомаркеры и генетическая предрасположенность. По данным длительного популяционного исследования про-мозговой натрийуретический пептид (pro-BNP)

ассоциируется с 4х-кратным повышением риска развития ФП в среднем за 10 лет. У пациентов с постоянной формой ФП и ИБС определяется повышенный уровень интерлейкина-6. Реже других биомаркеров проявляют себя остеопротогерин, тропонин, эндотелии и ингибитор-1 активатора плазминогена. В совокупности все эти показатели характеризуют процессы свертываемости крови, гемоксидативные свойства, ремоделирование клеточной матрицы, нейрогуморальную регуляцию, и, соответственно, могут иметь непосредственное и косвенное отношение к ФП [39,52,58].

Коэффициент Р волны, электрокардиографические параметры интра - и межпредсердного проведения считаются неинвазивными маркерами электрического ремоделирования предсердий. Векторографические измерения длительности, размера, зоны окончания и дисперсии Р волны используются в оценке предикции развития ФП. С поправкой на возраст, пол, наличие сахарного диабета, индекс массы тела и кардиоторакальный индекс коэффициенты размерности Р волны отражают усредненные фенотипические изменения, влияющие на факторы риска и отсроченное предсердное проведение при воспалительных процессах, структурных изменениях и прогрессирующем фиброзировании. В некоторых проспективных исследованиях гипертрофия ЛЖ также является предиктором первичной ФП. Эхокардиографические параметры, такие как увеличение объема ЛП, увеличение толщины стенок ЛЖ и сниженная систолическая функция ЛЖ, также являются предикторами развития ФП [46, 70,114].

3. Понятие о механо-электрической функции предсердий

3.1. Механическая функция ЛП. Механическая функция левого предсердия может быть разделена на 3 последовательные части (рисунок №2):

a) Пассивный венозный возврат оксигенированной крови в полость предсердия в фазу систолы левого желудочка и изоволюметрической паузы

b) Пассивный ток крови в полость левого желудочка в фазу общей диастолы

c) Активный ток крови в полость левого желудочка во время систолы предсердий с обеспечением 15-30% ударного объема левого желудочка

Таким образом, насосная функция ЛП напрямую зависит от сократительной функции ЛЖ. Постнагрузка ЛП обусловлена в первую очередь эластическими свойствами миокарда и давлением нисходящего через митральный клапан тока крови, и увеличивается при возрастающей левожелудочковой диастолической дисфункции и перегрузке давлением. Преднагрузка же обусловлена в большей степени объемными показателями. Моделированные исследования показали, что размер ЛП увеличивается с увеличением объема и давления с первоначальным усилением контрактильных свойств. В то же время прогрессирующая дилятация ЛП ведет к подпороговому натяжению волокон миокарда и соответственно снижению сократимости [32, 106].

Такая зависимость похожа на кривую Франка-Старлинга для ЛЖ и приводит к снижению функции ЛП. Таким образом очевидно, что механическое взаимодействие ЛЖ и ЛП носит интерактивный динамический характер и напрямую зависит от возраста, степени физической нагрузки на организм и множества заболеваний. Увеличение активных сокращений предсердия в ответ на усиление «жесткости» миокарда ЛЖ связано с возрастными изменениями в сердце. У лиц с повышенной физической нагрузкой или профессиональных спортсменов отмечается повышение ударного объема ЛЖ, связанного с увеличенным активным и пассивным током крови из предсердий в желудочки при

равнозначных параметрах фракции изгнания. В дополнении, у пациентов с восстановленным синусовым ритмом после РЧА или кардиоверсии

Рисунок 2. Схематичное изображение механической функции левого предсердия в

различные фазы.

LA pressure (mm Hg)

пароксизмальной ФП значимо улучшается функция и уменьшается объем ЛП, что связано с постепенным возвратом анатомо-функциональных параметров [36,53,72]. Не меньшее значение имеет и повышенная нейрогуморальная регуляция сердечной деятельности. Так, увеличение предсердного и мозгового натрийуретического пептида, ангиотензина II и альдостерона приводит к структурному ремоделированию предсердий. К примеру, постоянная активация ангиотензин-альдостероновой системы приводит к усилению воспалительного, тромбогенного и аритмогенного эффектов на фоне снижения сократительной способности и перерождения миокардиальной ткани в фиброзную. Немаловажную роль в данном процессе играет ушко ЛП, которое является продуцентом и местом

хранения предсердного и мозгового натрийуретического пептида. К тому же, ушко ЛП из-за своей геометрии и большого количества рецепторов, более чувствительно к перерастяжению и увеличению давления, чем собственные стенки ЛП. Еще одной особенностью ушка является сниженная скорость кровотока как при синусовом ритме, так и на пароксизме ФП, и составляет менее 50 см/сек при аритмии, что обуславливает повышенную тромбогенную активность и проявляется образованием нитей фибрина, тромбов и прочих эхогенных образований [72,114].

3.2. Электрофизиологическая функция ЛП Предоминантная волна предсердного потенциала действия (ПД) имеет треугольную формулу с постепенной фазой реполяризации. (Рисунок №3) Фаза плато при этом выражена менее, чем у потенциала действия желудочков. Основные фазы потенциала действия левого предсердия совпадают с таковыми у желудочков (Рисунок №4): фаза деполяризации активируется и деактивируется быстрым током ионов натрия и L-типом ионов кальция (1ка - IcaO- Основные различи в морфологии обусловлены разностью в плотности ионных каналов и динамике токов реполяризации. Некоторые из этих каналов более выражены в предсердных кардиомиоцитах, что дает основания предполагать нетипичные влияния фармакологических

Рисунок 3. Схематичное изображение потенциала действия предсердий.

препаратов при проведении кардиоверсии при ФП [43,72,95]. Например, традиционно применяемые препараты I группы (здесь и далее препараты приводятся согласно классификации Вогана-Уильямса), уменьшающие возбудимость и быстроту проведения за счет блокады натриевых каналов, и препараты III группы, пролонгирующие рефрактерность за счет блокады калиевых каналов, имеют ярко выраженный проаритмический эффект на миокард желудочков [109,122].

Рисунок 4. Фазы потенциала действия*

current a subunit i gene

САС&А1С КСЫОЗ КСЫА5

нсинг

КСЫ01 КСШ2/12/4 ЫСХ1

* Слева - схематичное изображение фаз потенциала действия левого предсердия в зависимости от задействованных ионных токов (серым цветом обозначены фазы деполяризации, черным - реполяризации); Справа - соответствия ионных токов фазам потенциала действия (колонка №1) и отвечающие за них а-субъединицы ионных каналов и гены.

Ультрабыстрые замедленные калиевые токи (1киг) активируются в -100 раз быстрее быстрых калиевых токов (1кг), и в большинстве своем отвечают за реполяризацию предсердий. Ку1.5 - а-субъединица 1Киг ~ характерна для предсердий в большей степени, чем для желудочков. Большинство

'Na

Nävi .5

_L

'CaL

'TO

'Kur

'Kr

'Ks

»K1

'NCX

Cav1.2

l Kv4.3

| Kv1,5

i Kv11.1

¡ Kv7.1

: ЮГ2.1-2.3

i NCX1

соединений, блокирующих 1киг, также подавляют ионный ток из клетки Ото) и ацетилхолин-активирующие токи внутрь клетки (Ikacii). Такие препараты влияют на предсердный эффективный рефрактерный период и уменьшают манифестацию ФП, не влияя на интервал QT [47,117]. 1кась уменьшает длительность предсердного потенциала действия во время вагусной активности. Канал-формирующая а-субъединица Kir3.x также более представлена в предсердном миокарде, при этом она более подвержена влиянию тертиапина Q, чем Kir2.x каналы. В экспериментальных исследованиях на собаках тертиапин Q купирует пароксизм ФП даже при длительном ее персистировании не влияя на процесс реполяризации желудочков [60]. Другим экспериментальным препаратом, влияющим на Kir3.x и Kvl.5 является NIP-142, приводящии к селективной пролонгации предсердного потенциала действия и предсердного эффективного рефрактерного периода. В экспериментальных исследованиях на собаках NIP-142 на 10% пролонгирует рефрактерность предсердий в сердце после кардиоверсии вагусно-индуцированной ФП, не влияя на рефрактерность желудочков [85,101].

Не так давно было доказано наличие в сердце апамин-чувствительных Са -активируемых калиевых каналов (1кса)- В эксперименте на сердцах мышей выявлено, что влияние 1Кса на предсердный потенциал действия больше, чем на желудочковый. При этом из трех генов, кодирующих канал SKI (KCNN1) и SK2 (KCNN2) имеют большее сродство в предсердиях, а SK3 (KCNN3) одинаково действует и в предсердиях и в желудочках. Степень укорочения предсердного потенциала действия, вызванного генами SK зависит от концентрации ионов Са2+ в систолу, что доказывает его связь с вне- и внутриклеточном током и реполяризацией. SK2-кодируемые каналы функционируют непосредственно с кальциевыми L-каналами посредством интерактивной связи а-актинином 2. Некоторые экспериментальные исследования на сердцах животных показали связь между генами SK2, развитием ФП и ремоделированием предсердий. Так,

залповая стимуляция области легочных вен в сердцах кроликов вызывает увеличение пропускной способности 8К2-кодируемых каналов через клеточную мембрану с последующим увеличением апамин-чувствительного тока и укорочением предсердного потенциала действия. В мышиных сердцах с деактивированными БК2 каналами предсердный потенциал действия был пролонгирован, а индукция ФП была связана с повышенной триггерной активностью. Кроме того, фармакологическая блокада 1Кса вызывала увеличение предсердного потенциала действия и купирование ФП на моделях сердец крыс, свиней и кроликов [99,122]. Другое же исследование показывает низкое сродство БК-кодируемых каналов с процессом реполяризации в моделях сердец крыс и собак без ФП, поэтому роль блокады 1кса в индукции и поддержании ФП у больших млекопитающих еще требуется изучить. Еще одно генное исследование показало связь изолированной ФП и вариантов гена БКЗ, хотя еще не доказано, влияет ли эта связь на изменения в реполяризации только кардиомиоцитов предсердий или же других типов клеток тоже [103,111]. Внутренний ток 1к1 стабилизирует клеточную мембрану в потенциале покоя и является основополагающим в начальной фазе деполяризации конечной фазе реполяризации потенциала действия, так как внутренний ток 1К1 не прекращается с концом деполяризации, что обуславливает его последующие воздействия на потенциал действия предсердных кардиомиоцитов. К тому же плотность тока 1к1 в 5-10 раз меньше в предсердиях, чем в желудочках, что обуславливает повышенную устойчивость мембраны в потенциале покоя и, как следствие, меньшую необходимость в ионных токах для достижения порогового значения потенциала действия, что, в свою очередь, делает миокард предсердий более возбудимой тканью. Основываясь на данном процессе, экспериментально было доказано, что критическая масса триггеров, возбуждающих около лежащий миокард в предсердиях меньше, чем в желудочках [47, 85, 114].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалев, Алексей Сергеевич, 2014 год

Список литературы

1. Артеменко С.Н., Романов А.Б., Туров А.Н., и др. Сравнительная оценка радиочастотной остиальной, антральной изоляции устьев легочных вен и аблации ганглионарных сплетений у пациентов с фибрилляцией предсердий. СпБ.: Вестник аритмологии. 2012 г. №68, с. 14-20.

2. Артеменко С.Н., Романов А.Б., Шабанов В.В., и др. Результаты радиочастотной изоляции устьев легочных вен в сочетании с аблацией ганглионарных сплетений у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий Москва: Анналы аритмологии. 2011 г. Том 8, №4. с. 36-42

3. Бокерия JI.A., Бокерия О.Л., Камбаров С.Ю., и др. Криомодификация операции «лабиринт» в сочетании с протезированием митрального клапана, пластикой трикуспидального клапана и аортокоронарным шунтированием. Москва: Анналы аритмологии. 2010 г. Том 7, №1. с. 37-42.

4. Бокерия Л.А., Ковалев С.А., Филатов А.Г., Ковалев A.C. Лечение фибрилляции предсердий: данные рандомизированных исследований. Воронеж: Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2012г. Том 5, №2, С. 447-462

5. Бокерия Л.А., Ковалев С.А., Филатов А.Г., Ковалев A.C. Низкоэнергетическая эндокардиальная дефибрилляция и предсердных тахиаритмиях. Воронеж: Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2012г. Том 5, №4, с. 658-661

6. Бокерия Л.А., Ковалев С.А., Филатов А.Г., Ковалев A.C. Электрофизиологический субстрат при фибрилляции предсердий. Воронеж: Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2012г.Том 5, №3, С. 528-530

7. Бокерия JI.А., Ревишвили А.Ш., Шмуль A.B., и др. Результаты хирургического лечения фибрилляции предсердий у пациентов с пороками сердца. Москва: Анналы аритмологии. 2012 г. Том 9, №4. с. 14-22.

8. Бокерия Л.А., Филатов А.Г., Горячев В.А. Эволюция развития эпикардиального картирования при фибрилляции предсердий во время операций с искусственным кровообращением. Москва: Анналы аритмологии. 2011 г. Том 8, №4. с. 20-25

9. Бокерия Л.А., Филатов А.Г., Ковалев A.C. Сравнительный анализ эффективности расширенной радиочастотной аблации зон функционального субстрата при различных формах фибрилляции предсердий. Москва: Анналы аритмологии, 2013г. Том 10 №2 С. 111120

Ю.Горячев В.А., Бокерия Л.А., Филатов А.Г., и др. Оценка применения частотного анализа фибрилляции предсердного миокарда при интраоперационном эпикардиальном картировании. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2012. Т. 13. № S6. С. 77.

П.Горячев В.А., Бокерия Л.А., Филатов А.Г., и др. Результаты применения методики интраоперационного эпикардиального картирования предсердий у пациентов с различными формами фибрилляции предсердий Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2013. Т. 14. № S3. С. 64.

12.Евтушенко A.B., Евтушенко В.В., Петлин К.А., и др. Определение концепции повышения эффективности отдалённых результатов радиочастотной фрагментации предсердий по схеме "Лабиринт" на основании опыта двухсот операций. СпБ.: Вестник аритмологии. 2012 г. №69, с. 5-11.

13. Клиническая аритмология. / Под ред. проф. A.B. Ардашева - М.: ИД "МЕДПРАКТИКА-М", 2009, 1220 с.

Н.Ковалев А. С., Бокерия JI. А., Филатов А. Г., и др. Оценка степени электро-механического ремоделирования у пациентов с фибрилляцией предсердий перед интервенционным и хирургическим лечением. Москва: Анналы аритмологии. Приложение, 2013г. Том 10, №2. С. 235

15.Ковалев A.C., Бокерия JI.A., Филатов А.Г., и др. Опыт применения электроанатомического картирования и конвергентной рча зон комплексных фрагментированных электрограмм у пациентов с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. 2012. Т. 13. № S6. С. 75.

16. Ковалев С.А. Хирургическое лечение фибрилляции предсердий у больных приобретенными пороками сердца: дисс. ... д-ра мед. наук: 14.00.44 / Ковалев Сергей Алексеевич. - М., 1999. 265 с.

17.Котанова Е. С., Рзаев Ф. Г., Сичинава Н. В., и др. Отдаленные результаты изолированной электрической изоляции устьев легочных вен методом радиочастотной аблации у больных с пароксизмальной и персистентной формами фибрилляции предсердий. Москва: Анналы Аритмологии2009. Том 6. - Номер 4. С. 78-86

18.Линчак P.M., Свешников A.B., Кушенко И.П., и др. Ранние и отдаленные результаты радиочастотной абляции и прогнозирование ее эффективности у больных с фибрилляцией предсердий. СпБ.: Вестник аритмологии. 2012 г. №69, с. 32-37.

19.0феркин А.И., Петш А.И., Шпилевой М.П. Увеличение объема повреждения повышает эффективность катетерной аблации пароксизмальной фибрилляции предсердий. Вестник Аритмологии. 2010. №62. С. 5-14

20.Ревишвили А.Ш., Рзаев Ф.Г., Баимбетов А.К. Электрофизиологическая оценка результатов повторных процедур

радиочастотной аблации фибрилляции предсердий. Вестник Аритмологии. 2009. №57. С. 29-40.

21. Ревишвили А.Ш., Рзаев Ф.Г., Сергуладзе С.Ю., и др. Опыт интервенционного лечения различных форм фибрилляции предсердий. Москва: Анналы аритмологии. 2010 г. Том 7, №1. с. 7079.

22.Ревишвили А.Ш., Рзаев Ф.Г., Сопов О.В., и др. Отдаленные результаты интервенционного лечения фибрилляции предсердий. СпБ.: Вестник аритмологии. 2012 г. №68, с. 5-13.

23.Ревишвили А.Ш., Сергуладзе С.Ю., Шмуль A.B., и др. Конбинированный (хирургический и интервенционный) подход к лечению персистирующих форм фибрилляции предсердий. Москва: Анналы аритмологии. 2011 г. Том 8, №1. с. 62-67.

24.Сопов О.В., Лабазанова А.Л., Ревишвили А.Ш. Отдаленные результаты интервенционного лечения фибрилляции предсердий. Вестник Аритмологии. 2012. №68. С. 5-13.

25.Суханов С.Г., Шатахян М.П., Арусланова O.P., и др. Результаты левопредсердных операций «лабиринт» в лечении фибрилляции предсердий в сочетании с хирургией митрального клапана. Москва: Анналы аритмологии. 2011 г. Том 8, №2. с. 17-23

26.Тарашвили Э.Г., Бокерия Л.А., Горячев В.А., и др. Использование спектрального анализа фибрилляции предсердий входе операции "Лабиринт" Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН Сердечнососудистые заболевания. 2013. Т. 14. № S3. С. 65.

27. Филатов А.Г. Электрофизиологические свойства сердца при пароксизмальной и хронической форме фибрилляции предсердий, дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.44 / Филатов Андрей Геннадьевич. -М., 2004. 115 с.

28.Филатов А.Г., Ковалев A.C. Отдаленные результаты применения конвергентных методик радиочастотной аблации левого предсердия у

пациентов с различными формами фибрилляции предсердий. Москва: Анналы аритмологии, 2012г, том 9 №3. С. 22-30

29.Чернявский A.M., Карева Ю.Е., Пак И.А., и др. Опыт радиочастотной аблации фибрилляции предсердий в сочетании с коронарным шунтированием у больных ишемической болезнью сердца. Москва: Анналы аритмологии. 2011 г. Том 8, №2. с. 30-35

30.Акоит N, Daccarett М, McGann С, et al. Atrial Fibrosis Helps Select the Appropriate Patient and Strategy in Catheter Ablation of Atrial Fibrillation: A DE-MRI Guided Approach. J Cardiovasc Electrophysiol. 2011 №1. P. 16-22. doi: 10.1111/j.l540-8176.2010.01876x

31.Arentz T, Weber R, Burkle G, et al. Small or large isolation areas around the pulmonary veins for the treatment of atrial fibrillation? Results from a prospective randomized study. Circulation 2007; 115:3057-3063.

32.Atienza F, Almendral J, Jalife J, et al. Real-time dominant frequency mapping and ablation of dominant frequency sites in atrial fibrillation with left-to-right frequency gradients predicts long-term maintenance of sinus rhythm. Heart Rhythm 2009; 6:33-40.

33.Blume G, Mcleod C, Barnes M, et al. Lef atrial function: physiology, assessment, and clinical implication. European Journal of Echocardiography (2011) 12,421-430

34.Brand FN, Abbott RD, Kannel WB, Wolf PA. Characteristics and prognosis of lone atrial fibrillation. 30-year follow-up in the Framingham Study. JAMA. 1985; 254:3449-3453. [PubMed: 4068186]

35.Brooks AG, Stiles MK, Laborderie J, et al. Outcomes of long-standing persistent atrial fibrillation ablation: a systematic review. Heart Rhythm 2010; 7:835-846.

36.Budera P, Straka Z, Osmancik P, et al. Comparison of cardiac surgery with left atrial surgical ablation vs. cardiac surgery without atrialablation in patients with coronary and/or valvular heart disease plus atrial fibrillation: final results of the PRAGUE-12 randomized multicentre study. European

Heart Journal (2012) 33, 2644-2652

37.Budeus M, et al. Prediction of conversion from paroxysmal to permanent atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol. 2007; 30:243-252. [PubMed: 17338722]

38.Calkins H, Brugada J, Packer DL, et al. HRS/EHRA/ECAS expert Consensus Statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for personnel, policy, procedures and follow-up. A report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2007; 4:816-861.

39.Calkins H, Kuck KH, Cappato R, Brugada J, et al. 2012 HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for patient selection, procedural techniques, patient management and follow-up, definitions, endpoints, and research trial design: a report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Developed in partnership with the European Heart Rhythm Association (EHRA), a registered branch of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Cardiac Arrhythmia Society (ECAS); and in collaboration with the American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and the Society of Thoracic Surgeons (STS). Endorsed by the governing bodies of the American College of Cardiology Foundation, the American Heart Association, the European Cardiac Arrhythmia Society, the European Heart Rhythm Association, the Society of Thoracic Surgeons, the Asia Pacific Heart Rhythm Society, and the Heart Rhythm Society // Heart Rhythm. 2012. №9 Iss. 4. P. 632-696. doi: 10.1016/j.hrthm.2011.12.016.

40.Calkins H, Reynolds MR, Spector P, et al. Treatment of atrial fibrillation with antiarrhythmic drugs or radiofrequency ablation: two systematic

literature reviews and meta-analyses. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2:349-361.

41.Cheema A, Dong J, Dalai D, et al. Circumferential ablation with pulmonary vein isolation in permanent atrial fibrillation. Am J Cardiol 2007; 99:14251428.

42.Chen J, Off MK, Solheim E, et al. Treatment of atrial fibrillation by silencing electrical activity in the posterior inter-pulmonary-vein atrium. Europace 2008; 10:265-272.

43.Choi JI, Park SM, Park JS, et al. Changes in Left Atrial Structure and Function After Catheter Ablation and Electrical Cardioversion for Atrial Fibrillation// Circulation. 2008. №72. P. 2051-2057. doi: 10.1253/circj.CJ-08-0428

44.Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. New England Journal of Medcine. 2009. №361. P. 1139-1151

45.Daccarett M, McGann C, Akoum N, et al. MRI of the left atrium: predicting clinical outcomes in patients with atrial fibrillation // Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011. №1. P. 105-111. doi: 10.1586/erc.l0.177

46.De Haan S, Greiser M, Harks E, et al. AVE0118, blocker of the transient outward current [I(to)] and ultrarapid delayed rectifier current [I(Kur)], fully restores atrial contractility after cardioversion of atrial fibrillation in the goat. Circulation 114: 1234-1242, 2006.

47.De Jong AM, Maass AH, Oberdorf-Maass SU, et al. Mechanisms of atrial structural changes caused by stretch occurring before and during early atrial fibrillation // Cardiovascular Research. 2010. №89. P. 754-765. doi: 10.1093/cvr/cvq357

48.de Vos CB, et al. Progression from paroxysmal to persistent atrial fibrillation clinical correlates and prognosis. J Am Coll Cardiol. 2010; 55:725-731. [PubMed: 20170808]

49.Deisenhofer I, Estner H, Reents T, et al. Does electrogram guided substrate ablation add to the success of pulmonary vein isolation in patients with paroxysmal atrial fibrillation? A prospective, randomized study. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:514-521.

50.Di Biase L, Elayi CS, Fahmy TS, et al. Atrial fibrillation ablation strategies for paroxysmal patients: randomized comparison between different techniques. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2:113-119.

51.Dorian P, et al. A novel, simple scale for assessing the symptom severity of atrial fibrillation at the bedside: the CCS-SAF scale. Can J Cardiol. 2006; 22:383-386. [PubMed: 16639472]

52.Dorian P, et al. Validation of a new simple scale to measure symptoms in atrial fibrillation: the Canadian Cardiovascular Society Severity in Atrial Fibrillation scale. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2009; 2:218-224. [PubMed: 19808471]

53.Eckstein J, Maesen B, Linz D, et al. Time course and mechanisms of endo-epicardial electrical dissociation during atrial fibrillation in the goat // Cardiovascular Research. 2011. №89. P. 816-824. doi: 10.1093/cvr/cvq336

54.Eckstein J, Verheule S, de Groot NM, et al. Mechanisms of perpetuation of atrial fibrillation in chronically dilated atria. Prog Biophys Mol Biol 2008; 97:435^151.

55.Ehrlich JR, Biliczki P, Hohnloser SH, Nattel S. Atrial-selective approaches for the treatment of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 51: 787-792, 2008.

56.Elayi CS, Verma A, Di Biase L, et al. Ablation for longstanding permanent atrial fibrillation: results from a randomized study comparing three different strategies. Heart Rhythm 2008; 5:1658-1664.

57.Essebag V, Baldessin F, Reynolds MR, et al. Noninducibility postpulmonary vein isolation achieving exit block predicts freedom from atrial fibrillation. Eur Heart J 2005; 26:2550-2555.

58.Estner HL, Hessling G, Ndrepepa G, et al. Electrogram-guided substrate ablation with or without pulmonary vein isolation in patients with persistent atrial fibrillation. Europace 2008; 10:1281-1287.

59.Everett TH 4th, Li H, Mangrum JM, et al. Electrical, morphological, and ultrastructural remodeling and reverse remodeling in a canine model of chronic atrial fibrillation. Circulation 2000; 102:1454-1460.

ôO.Fassini G, Riva S, Chiodelli R, et al. Left mitral isthmus ablation associated with PV Isolation: long-term results of a prospective randomized study. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16:1150-1156.

öl.Fauchier L, et al. Antiarrhythmic effect of statin therapy and atrial fibrillation a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2008; 51:828-835. [PubMed: 18294568]

62.Friberg L, Hammar N, Pettersson H, Rosenqvist M. Increased mortality in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort-Study of Atrial Fibrillation (SCAF). Eur Heart J. 2007; 28:2346-2353. [PubMed: 17670754]

63.Friberg L, Hammar N, Rosenqvist M. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2010; 31:967-975. [PubMed: 19176537]

64.Fuster V, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48:854-906. [PubMed: 16904574]

65.Gaita F, Caponi D, Scaglione M, et al. Long-term clinical results of 2 different ablation strategies in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1:269-275.

66.Gjesdal K, Vist GE, Bugge E, et al. Curative ablation for atrial fibrillation: a systematic review. Scand Cardiovasc J 2008; 42:3-8.

67.Glotzer TV, et al. The relationship between daily atrial tachyarrhythmia burden from implantable device diagnostics and stroke risk: the TRENDS study. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2009; 2:474-480.

68.Haissaguerre M, Hocini M, Sanders P, et al. Catheter ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation: clinical outcome and mechanisms of subsequent arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 16:1138-1147.

69.Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339:659-666.

70.Hocini M, Jais P, Sanders P, et al. Techniques, evaluation, and consequences of linear block at the left atrial roof in paroxysmal atrial fibrillation: a prospective randomized study. Circulation 2005; 112:36883696.

71.Hohnloser SH, et al. Incidence of stroke in paroxysmal versus sustained atrial fibrillation in patients taking oral anticoagulation or combined antiplatelet therapy: an ACTIVE W Substudy. J Am Coll Cardiol. 2007; 50:2156-2161.

72.Hunter R, Diab I, Tayebjee M, et al. Characterization of fractionated atrial electrograms critical for maintenance of atrial fibrillation: a randomized, controlled trial of ablation strategies (The CFAE AF Trial). Circ Arrhythm Electrophysiol. 2010. №4. P. 622-629. doi: 10.1161/CIRCEP.l 11.962928

73.1wasaki Y, Nishida K, Kato T, Nattel S. Atrial Fibrillation Pathophysiology: Implications for Management. Circulation 2011, 124:2264-2274

74.Jahangir A, et al. Long-term progression and outcomes with aging in patients with lone atrial fibrillation: a 30-year follow-up study. Circulation. 2007; 115:3050-3056. [PubMed: 17548732]

75.Karch MR, Zrenner B, Deisenhofer I, et al. Freedom from atrial tachyarrhythmias after catheter ablation of atrial fibrillation: a randomized comparison between 2 current ablation strategies. Circulation 2005; 111:2875-2880.

76.Katritsis D, Merchant FM, Mela T, et al. Catheter ablation of atrial fibrillation the search for substrate-driven end points. J Am Coll Cardiol 2010; 55:2293-2298.

77.Kong M, Piccini J, Bahnson T. Efficacy of adjunctive ablation of complex fractionated atrial electrograms and pulmonary vein isolation for the treatment of atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled studies. Europace. 2011. №13. P. 193-204. doi: 10.1093/europace/euq384

78.Konings KT, Smeets JL, Penn OC, et al. Configuration of unipolar atrial electrograms during electrically induced atrial fibrillation in humans. Circulation 1997; 95:1231-1241.

79.Kumagai K, Nakashima H. Noncontact mapping-guided catheter ablation of atrial fibrillation. Cire J 2009; 73:233-241.

80.Lane DA, Lip GY. Quality of life in older people with atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol. 2009; 25:37-42.

81.Lee WC, et al. Direct treatment cost of atrial fibrillation in the elderly American population: a Medicare perspective. J Med Econ. 2008; 11:281298.

82.Lemola K, Oral H, Chugh A, et al. Pulmonary vein isolation as an end point for left atrial circumferential ablation of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2005; 46:1060-1066.

83.Li XP, Dong JZ, Liu XP, et al. Predictive value of early recurrence and delayed cure after catheter ablation for patients with chronic atrial fibrillation. С ire J 2008; 72:1125-1129.

84.Liu X, Long D, Dong J, et al. Is circumferential pulmonary vein isolation preferable to stepwise segmental pulmonary vein isolation for patients with paroxysmal atrial fibrillation? Cire J 2006; 70:1392-1397.

85.Magnano AR, Woollett I, Garan H. Percutaneous catheter ablation procedures for the treatment of atrial fibrillation. J Card Surg 2004; 19:188-195.

86. Mahnkopf C, Badger T, Burgon N, et al. Evaluation of the left atrial substrate in patients with lone atrial fibrillation using delayed-enhanced MRI: Implications for desease progression and response to catheter ablation // Hearth Rhythm. 2010. №7. P. 1475-1481. doi: 10/1016/j .hrthm.2010.06.030

87.Mikhaylov E, Gureev S, Szili-Torok T, Lebedev D. Additional left atrial septal line does not improve outcome of patients undergoing ablation for longstanding persistent atrial fibrillation. Acta Cardiol 2010; 65:153-160.

88.Nabauer M, Gerth A, Limbourg T., et al. The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management. Europace 11: 423-434, 2009.

89.Nademanee K, McKenzie J, Kosar E, et al. A new approach for catheter ablation of atrial fibrillation: mapping of the electrophysiologic substrate. J Am Coll Cardiol 2004; 43:2044-2053.

90.Nair GM, Nery PB, Diwakaramenon S, et al. A systematic review of randomized trials comparing radiofrequency ablation with antiarrhythmic medications in patients with atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:138-144.

91. Narayan S, Krummen D, Enyeart M, Rappel W-J. Computational mapping identifies localized mechanisms for ablation of atrial fibrillation. PLoS ONE. №7. doi: 10.1371/journal.pone.0046034

92.Narayan S, Wright M, Derval N, et al. Classifying fractionated electrograms in human atrial fibrillation using monophasic action potentials and activation mapping: Evidence for localized drivers, rate acceleration, and nonlocal signal etiologies // Heart Rhythm. 2011. №8. P. 244-253. doi: 10.1016/j .hrthm.2010.10.020

93.Nieuwlaat R, Prins MH, Le Heuzey JY, et al. Prognosis, disease

progression, and treatment of atrial fibrillation patients during 1 year: follow-up of the Euro Heart Survey on atrial fibrillation. Eur Heart J 29: 1181-1189, 2008.

94.Nilsson B, Chen X, Pehrson S, et al. Recurrence of pulmonary vein conduction and atrial fibrillation after pulmonary vein isolation for atrial fibrillation: a randomized trial of the ostial versus the extraostial ablation strategy. Am Heart J 2006; 152:537 el-537 e8.

95.Noheria A, Kumar A, Wylie JV Jr, Josephson ME. Catheter ablation vs antiarrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: a systematic review. Arch Intern Med. 2008; 168:581-586.

96.0akes R, Badger T, Kholmovski E, et al. Detection and quantification of left atrial structural remodeling using delayed enhancement MRI in patients with atrial fibrillation // Circulation. 2009. №119. P. 1758-1767. doi: 10.1161 /CIRCULATIONAHA. 108.811877

97.Oral H, Chugh A, Good E, et al. Randomized comparison of encircling and nonencircling left atrial ablation for chronic atrial fibrillation. Heart Rhythm 2005; 2:1165-1172.

98.Oral H, Chugh A, Yoshida K, et al. A randomized assessment of the incremental role of ablation of complex fractionated atrial electrograms after antral pulmonary vein isolation for long-lasting persistent atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2009; 53:782-789.

99.Oral H, Scharf C, Chugh A, et al. Catheter ablation for paroxysmal atrial fibrillation: segmental pulmonary vein ostial ablation versus left atrial ablation. Circulation 2003; 108:2355-2360.

100.Pang H, Ronderos R, Perez-Riera AR, et al. Reverse atrial electrical remodeling: a systematic review. Cardiology Journal 2011, Vol. 18, No. 6, pp. 625-631

101.Pappone C, et al. Atrial fibrillation progression and management: A 5-year prospective follow-up study. Heart Rhythm. 2008

102.Pappone C, Manguso F, Vicedomini G, et al. Prevention of iatrogenic atrial tachycardia after ablation of atrial fibrillation: a prospective randomized study comparing circumferential pulmonary vein ablation with a modified approach. Circulation 2004; 110:3036-3042.

103.Pappone C, Oreto G, Rosanio S, et al. Atrial electroanatomic remodeling after circumferential radiofrequency pulmonary vein ablation: efficacy of an anatomic approach in a large cohort of patients with atrial fibrillation. Circulation 2001; 104:2539-2544.

104.Parkash R, Verma A, Tang AS. Persistent atrial fibrillation: current approach and controversies. Curr Opin Cardiol 2010; 25:1-7.

105.Piccini JP, Lopes RD, Kong MH, et al. Pulmonary vein isolation for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis of randomized, controlled trials. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2:626-633.

106.Po SS, Nakagawa H, Jackman WM. Localization of left atrial ganglionated plexi in patients with atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:1186-1189.

107.Porter M, Spear W, Akar JG, et al. Prospective study of atrial fibrillation termination during ablation guided by automated detection of fractionated electrograms. J Cardiovasc Electrophysiol 2008; 19:613-620.

108.Quan Y, Meng J, Tang H, et al. Different structural remodeling in atrial fibrillation with different types of mitral valve disease. Europace (2010) 12, 371-377

109.Reynolds MR, Ellis E, Zimetbaum P. Quality of life in atrial fibrillation: measurement tools and impact of interventions. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008; 19:762-768. [PubMed: 18266667]

11 O.Rostock T, Steven D, Hoffmann B, et al. Chronic atrial fibrillation is a biatrial arrhythmia: data from catheter ablation of chronic atrial fibrillation aiming arrhythmia termination using a sequential ablation approach. Circ Arrhythm Electrophysiol 2008; 1:344-353.

111.Sanders P, Berenfeld O, Hocini M, et al. Spectral analysis identifies sites of high-frequency activity maintaining atrial fibrillation in humans. Circulation 2005; 112:789-797.

112. Sanders P, Hocini M, Jais P, et al. Complete isolation of the pulmonary veins and posterior left atrium in chronic atrial fibrillation. Long-term clinical outcome. Eur Heart J 2007; 28:1862-1871.

113.Savelieva I, Camm J. Anti-arrhythmic drug therapy for atrial fibrillation: current anti-arrhythmic drugs, investigational agents, and innovative approaches. Europace 10: 647-665, 2008.

114.Sawhney N, Anousheh R, Chen W, Feld GK. Circumferential pulmonary vein ablation with additional linear ablation results in an increased incidence of left atrial flutter compared with segmental pulmonary vein isolation as an initial approach to ablation of paroxysmal atrial fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3:243-248.

115. Schmitt C, Estner H, Hecher B, et al. Radiofrequency ablation of complex fractionated atrial electrograms (CFAE): preferential sites of acute termination and regularization in paroxysmal and persistent atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2007; 18:1039-1046.

116. Schotten U, Verheule S, Kirchhof P, Goette A. Pathophysiological mechanisms of atrial fibrillation: a translational appraisal. Physiol Rev 91: 265-325,2011.

117. Sheikh I, Krum D, Cooley R, et al. Pulmonary vein isolation and linear lesions in atrial fibrillation ablation. J Interv Card Electrophysiol 2006; 17:103-109.

118.Smelley MP, Knight BP. Approaches to catheter ablation of persistent atrial fibrillation. Heart Rhythm 2009; 6:S33-S38.

119. Stiles M, John B, Wong C, et al. Paroxysmal lone atrial fibrillation is associated with an abnormal atrial substrate // J Am Coll Cardiol. 2009. №14. P. 1182-1191. doi: 10.1016/j.jacc.2008.11.054.

120.Tada H, et al. Prevalence and characteristics of continuous electrical

activity in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008; 19:606-612.

121.Takahashi Y, Takahashi A, Miyazaki S, et al. Electrophysiological characteristics of localized reentrant atrial tachycardia occurring after catheter ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 2009; 20:623-629.

122.Takashima H, Kumagai K, Matsumoto N, Yasuda T, Nakashima H, Yamaguchi Y, Hida S, Muraoka S, Mitsutake C, Miura S, Saku K. Characteristics of the conduction of the left atrium in atrial fibrillation using non-contact mapping. J Cardiol. 2010 Sep;56(2): 166-75.

123.Tamborero D, Mont L, Berruezo A, et al. Left atrial posterior wall isolation does not improve the outcome of circumferential pulmonary vein ablation for atrial fibrillation: a prospective randomized study. Circ Arrhythm Electrophysiol 2009; 2:35^10.

124.Tanaka H, Hashimoto N. A multiple ion channel blocker, NIP-142, for the treatment of atrial fibrillation. Cardiovasc Drug Rev 25:342-356,2007.

125.Terasawa T, Balk EM, Chung M, et al. Systematic review: comparative effectiveness of radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009; 151:191-202.

126.Verma A, Kilicaslan F, Pisano E, et al. Response of atrial fibrillation to pulmonary vein antrum isolation is directly related to resumption and delay of pulmonary vein conduction. Circulation 2005; 112:627-635.

127.Verma A, Mantovan R, Made L, et al. Substrate and triggered ablation for reduction of atrial fibrillation (STAR AF): a randomized, multicenter, international trial. European Heart Journal. 2010. №31. P. 1344-1356. doi: 10.1093/eurheartj/ehq041

128.Verma A, Marrouche NF, Natale A. Pulmonary vein antrum isolation: intracardiac echocardiography-guided technique. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15:1335-1340.

129. Verma A, Wazni OM, Marrouche NF, et al. Preexistent left atrial scarring in patients undergoing pulmonary vein antrum isolation: an independent predictor of procedural failure. J Am Coll Cardiol 2005; 45:285-292.

130. Verma A, Wulffhart Z, Beardsall M, et al. Spatial and temporal stability of complex fractionated electrograms in patients with persistent atrial fibrillation over longer time periods: relationship to local electrogram cycle length. Heart Rhythm 2008; 5:1127-1133.

131. Verma A. Atrial-fibrillation ablation should be considered first-line therapy for some patients. Curr Opin Cardiol 2008; 23:1-8.

132. Verma A. The techniques for catheter ablation of paroxysmal and persistent atrial fibrillation: a systematic review. Current opinion in cardiology. 2011. №26. P. 17-24. doi: I0.1097/Hc0.0b013e3283413925

133.Willems S, Klemm H, Rostock T, et al. Substrate modification combined with pulmonary vein isolation improves outcome of catheter ablation in patients with persistent atrial fibrillation: a prospective randomized comparison. Eur Heart J 2006; 27:2871-2878.

134.Yamabe H, Morihisa K, Koyama J, Enomoto K, Kanazawa H, Ogawa H.Analysis of the mechanisms initiating random wave propagation at the onset of atrial fibrillation using noncontact mapping: role of complex fractionated electrogram region. Heart Rhythm. 2011 Aug;8(8): 1228-36.

135.Zembala M, Filipiak K, Kowalski O, et al. Minimally invasive hybrid ablation procedure for the treatment of persistent atrial fibrillation: one year results. Kardiologia Polska 2012; 70, 8: 819-828