Оценка метаболических рисков коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Черкащенко Наталья Александровна

• Черкащенко Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Черкащенко Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Коморбидность НАЖБП и ЖКБ: общие факторы риска

1.1.1 Ожирение

1.1.2 Инсулинорезистентность

1.1.3 Изменение продукции адипокинов

1.1.4 Дефицит витамина D

1.2. Жёлчнокаменная болезнь (ЖКБ), диагностика, подходы к курации пациентов

1.2.1 Подходы к курации больных с ЖКБ

1.3 Течение ЖКБ и НАЖБП после холецистэктомии

ГЛАВА 2 ОРГАНИЗАЦИЯ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы исследования

2.2 Принципы и методы статистического анализа данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

3.2 Клиническая характеристика коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ

3.3 Оценка значимости лабораторных и инструментальных данных в формировании особенностей коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ

3.4 Инсулино- и лептинорезистентность в коморбидном течении

НАЖБП и ЖКБ

3.5 Фенотипы коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни

3.6 Алгоритм определения суммарного метаболического риска у пациентов с

неалкогольной жировой болезнью печени и желчнокаменной болезнью

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

ПРИЛОЖЕНИЕ Ж

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка метаболических рисков коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни»

Актуальность темы исследования

Широкое распространение ожирения, избытка массы тела, гипер- и дислипидемии, сахарного диабета 2 типа (СД-2) в популяции обуславливают рост ассоциированных с ним заболеваний, в частности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [3, 5, 6, 14, 15, 97, 116]. Ключевые неблагоприятные факторы, наиболее значимо влияющие на продолжительность и качество жизни пациентов с НАЖБП, аккумулируются в двух направлениях: с одной стороны, прогрессирование непосредственно патологии печени от стеатоза к стеатогепатиту, фиброзу, циррозу и риску гепатоцеллюлярной карциномы, являясь одними из главных причин трансплантации печени (приложение А); а с другой стороны - это дополнительное увеличение самых разнообразных метаболических расстройств, а также появление дополнительных неблагоприятных рисков, прежде всего, сердечно-сосудистых. В связи с этими описываемыми в последние десятилетия тенденциями появляется целое направление, по стратифицированной оценке, рисков течения НАЖБП, прежде всего в отношении риска внепеченочных проблем, в частности сердечно-сосудистых [66, 120]. Вместе с тем, в оценке этих дополнительных рисков, наиболее значимыми характеристиками следует признать параметры и особенности течения непосредственно НАЖБП, клинико-биохимическая активность заболевания, и, пожалуй, самый перспективный по валидности, но не всегда определяемый в реальной клинической практике -наличие и стадия фиброза печени [7, 39, 41, 69, 28, 30].

Таким образом, НАЖБП следует признать не просто метаболически-ассоциированной патологией, но и отражением тенденции современной медицины

хронических неинфекционных заболеваний с коморбидным течением одновременно нескольких заболеваний, имеющих общие факторы риска. Взаимовлияние и параллелизм различных нозологий могут быть связаны с общими патогенетическими факторами риска и развития. Наиболее часто встречающейся патологией у пациентов, страдающих НАЖБП, согласно эпидемиологическим данным, является желчнокаменная болезнь. НАЖБП в 3,5 раза чаще ассоциирована с ЖКБ, нежели другие заболевания желудочно-кишечного тракта. Аналогичными являются данные, описанные отечественными специалистами, указывающие, что третья часть пациентов с НАЖБП на момент обследования имеет ЖКБ [20].

На сегодняшний день имеются данные, свидетельствующие с высокой степенью достоверности о том, что НАЖБП наряду с женским полом и инсулинорезистентностью является фактором риска по более частому формированию ЖКБ, который увеличивается с формированием фиброза печени и с увеличением активности заболевания (стеатогепатит) [5, 73, 78, 82]. Интересными и по-своему инновационными являются результаты исследований о том, что пациенты с ЖКБ как в стадии формирования и наличия конкрементов, так и в постхолецистэктомическом периоде, могут демонстрировать дополнительные кардиоваскулярные риски, что ассоциировано с повышенной общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [131]. Можно предполагать увеличение суммарного сердечно-сосудистого риска у пациентов с коморбидным течение НАЖБП и ЖКБ. Таким образом, оценка метаболических рисков, а также попытка поиска ключевых мишеней патогенетических механизмов их формирования и прогрессирования при данных патологиях, представляется крайне актуальной и требует дополнительных исследований для уточнения характеристик коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ.

Степень разработанности темы исследования

Убедительные данные проведенных исследований говорят нам о том, что к НАЖБП следует относится как к мультидисциплинарной проблеме [14, 15, 79, 80, 21, 116]. ЖКБ является одним из часто выявляемых при НАЖБП коморбидных

патологий [4, 26, 40, 41, 77], что безусловно связано с установленными факторами риска - избыток массы тела и ожирение, инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет 2 типа (СД-2), гипер- и дислипидемия, а также дефицит ряда микронутриентов [3-6, 40, 46, 47, 49, 58, 67]. Рассматриваются механизмы формирования подобного однонаправленного развития НАЖБП и ЖКБ, следи которых заслуживают внимание инсулинорезистентность, нарушение липидного обмена с изменением литолитического потенциала желчи, активация медиаторов воспаления и фиброгенеза вследствие ожирения и гормональной активности висцеральной жировой ткани, а также изменение качественного и/или количественного состава кишечной микробиоты [4, 73-75, 78, 84, 112, 32].

В тоже время активно появляются данные об увеличении риска смертности пациентов с непрофильными патологиями, подобно НАЖБП и ЖКБ, от сердечнососудистых катастроф, что требует ранней оценки риска развития осложнений при прогрессировании данных заболеваний [10, 34, 39, 52, 61, 66, 69, 81, 16, 120]. В отношении НАЖБП общепризнанной стратегией ведения является установление диагноза с оценкой клинико-биохимической активности (стеатогепатит) и стадии фиброза, которые в свою очередь являются неблагоприятными факторами по ухудшению течения основной патологии и увеличению кардиоваскулярного риска [14, 80, 97, 116].

При ЖКБ с учетом наиболее частого бессимптомного варианта течения рациональным подходом считается наблюдение пациента ввиду того, что риск развития осложнений и необходимости хирургического лечения в такой ситуации низкий [18, 27, 42, 60]. С формированием яркой клинической картины и/или осложнений ЖКБ (желтуха, холецистит) тактика ведения меняется на инвазивную, в частности с применением открытой или лапароскопической холецистэктомии [17, 60]. Однако единых протоколов ведения пациентов с ЖКБ, особенно в условиях коморбидности, не разработано. Активно обсуждаются и полученные в последние десятилетия данные о том, что основной хирургический метод лечения ЖКБ, холецистэктомия, имеет неблагоприятные последствия для пациентов в виде увеличения их сердечно-сосудистого риска [131].

Сегодня невозможно обеспечить эффективную курацию пациента с коморбидным течением НАЖБП с ЖКБ в рамках только традиционного «хирургического» подхода. Безусловно, имеющиеся показания к оперативному лечению и необходимости холецистэктомии (ХЭ), не могут быть игнорированы. Однако разработанная нами исследовательская гипотеза, по комплексной оценке метаболических рисков у лиц во всем многообразии коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ, призвана обеспечить доказательное эффективное и надежное ведение пациентов на основе системы принятия врачебных решений - алгоритма оценки метаболического риска у пациентов с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ различных стадий.

Цель исследования

Для повышения эффективности ведения пациентов определить суммарные метаболические риски коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни и их прогностическое значение.

Задачи исследования

1. Выявить особенности коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни в сравнении с пациентами без желчнокаменной болезни.

2. Оценить значимость лабораторно-инструментальных маркеров, в том числе инсулино- и лептинорезистентности, в формировании особенностей коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни.

3. Дать комплексную характеристику роли холецистэктомии у лиц с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ в отношении возможного формирования дополнительных метаболических рисков

4. На основе полученных данных разработать алгоритм определения суммарного метаболического риска, необходимого для курации больного с коморбидным течением неалкогольной жировой болезни печени и

желчнокаменной болезни и дать рекомендации по его практическому использованию.

Научная новизна

В данной научно-исследовательской работе впервые подробно и всесторонне проведена оценка особенностей коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ, основываясь на результатах опроса, физикального обследования пациентов, стандартного блока лабораторных исследований, дополненных оценкой гормонов жировой ткани, и инструментальных данных.

Коморбидное течение ЖКБ и НАЖБП клинически характеризуется симптомами диспепсии (чувство горечи во рту, отрыжка) наряду с общесоматическими жалобами (чувство слабости, повышенная утомляемость), характеризующими пациентов с НАЖБП в целом.

В сравнительном анализе было установлено, что у пациентов, страдающих НАЖБП в сочетании с ЖКБ, высокая распространенность сердечно-сосудистой патологии, свидетельствующая об отягощении их кардиоваскулярного риска, что находит отражение в изменениях биохимического анализа, а именно статистически значимом увеличении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у лиц с коморбидным течением. При этом у пациентов после ХЭ как метода лечения ЖКБ рост сердечно-сосудистых заболеваний, равно как и прогрессирующих стадий фиброза печени по данным эластометрии, был статистически значимо выше, что позволяет расценивать холецистэктомию как неблагоприятный признак по формированию высокого метаболического риска у пациентов с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ.

Было выявлено, что у лиц с сопутствующей ЖКБ и перенесенной холецистэктомией отмечаются более высокие показатели гамма-глютамилтранспептидазы в сравнении с лицами без ЖКБ при отсутствии статистически значимых изменений трансаминаз.

Установлено, что пациентов с НАЖБП, независимо от сопутствующей ЖКБ характеризует наличие инсулинорезистентности в сочетании с

лептинорезистентностью. Вместе с тем отмечено, что высокий уровень лептина, также, как и его растворимых рецепторов, ассоциирован с увеличением кардиоваскулярного риска у пациентов с коморбидным течением НАЖБП и ЖКБ, особенно после перенесенной холецистэктомии.

В данной работе впервые был проведен анализ фенотипов коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ с позиций уровня кардиоваскулярного риска пациентов, оцененного по шкале SCORE 2019 (Systematic COronary Risk Evaluation).

Безусловно новым является разработка программы для ЭВМ, которая представляет собой систему поддержки принятия врачебных решений о характере метаболического риска (высокий, низкий) у пациентов, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени в сочетании с ЖКБ, в том числе в постхолецистэктомическом периоде (свидетельство о регистрации № 2020660555 от 04.09.2020 г.). В данной системе применяются 3 входные переменные (уровень лептина, его растворимого рецептора, холестерина липопротеидов низкой плотности), продемонстрировавшие прогностически неблагоприятное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты научного исследования позволяют расширить представление о клинических, лабораторных и инструментальных особенностях коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ. В данной работе проведена оценка возможных механизмов повышения сердечно-сосудистого риска у пациентов с НАЖБП и ЖКБ, определены факторы, наиболее значимые для оценки данного риска у исследуемой категории больных. Разработанная на основе знаний о наиболее прогностически неблагоприятных признаках по увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний, система оценки суммарного метаболического риска совершенствует подходы к курации и ведению больных с НАЖБП и ЖКБ, позволяет профилактировать наступление кардиоваскулярных событий и связанную с ними инвалидизацию и смертность, уменьшает затраты, связанные с

лечением осложнений, улучшает качество и продолжительность жизни больных с НАЖБП и коморбидным течением ЖКБ.

Разработанная система поддержки принятия врачебных решений основана на базе небольшого количества входных переменных, что дает возможность работать с данными в условиях отсутствия полноты информации о пациенте, концентрируясь только на прогностически неблагоприятных признаках, а также имеет возможность гибкой настройки на каждом этапе исследования и эксплуатации в зависимости от количественного изменения лабораторного признака, что удобно для применения системы в реальной клинической практике.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения задач нами было проведено открытое сравнительное исследование с включением 183 пациентов, страдающих НАЖБП. Набор пациентов осуществлялся на базе терапевтического отделения ФГБУЗ Западно-сибирского медицинского центра ФМБА России, г. Омск, а также на базе поликлинического отделения.

Критериями включения в исследование были возраст от 18 до 65 лет, диагноз НАЖБП, установленный в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации 2016 г., наличие добровольного согласия пациента на участие в исследовании, зафиксированное в информированном согласии. Критериями исключения считалось подозрение на чрезмерное и/или опасное употребление спиртных напитков по результатам опросников AUDIT и CAGE, также подозрение по результатам обследования на лекарственный гепатит, аутоиммунный, гемохроматоз или болезнь Вильсона-Коновалова. Из исследования исключались пациенты с циррозом печени, онкологическими заболеваниями, сопутствующими заболеваниями в случае недостижения целевых уровней основных показателей, характеризующих их течение и риски (такие как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), СД-2 и др.), а также пациенты, перенесшие

операции на органах желудочно-кишечного тракта (резекция тощей кишки, наложение билиарно-панкреатической стомы, резекция желудка, еюноилеальное шунтирование и др.).

Для достижения цели исследования мы осуществили клиническое и лабораторное обследование пациентов, стандартное для лиц с заболеваниями гастроэнтерологического профиля, подробно осуществляли сбор анамнестических данных о наличии факторов риска формирования метаболически активных заболеваний, лекарственном анамнезе. Расспрос пациента проводился с применением оценки интенсивности симптомов. Всем пациентам были предложены анкеты по выявлению опасности употребления алкоголя (опросники AUDIT и CAGE). Мы определяли уровень углеводдефицитного трансферрина (УДТ) при получении невалидных результатов анкетирования.

При осмотре пациента проводилось антропометрическое обследование с измерением роста в сантиметрах (ростометр), веса в килограммах (медицинские весы окружности талии и окружности бедер в сантиметрах (сантиметровая лента). Всем пациентам проводился расчет индекса массы тела (ИМТ) по Кетле. Физикальное обследование пациента по органам и системам проводилось в соответствии с общепризнанной пропедевтической методикой.

Лабораторный блок обследований включал общий, биохимический анализы крови. Всем пациентам проводилось определение уровней лептина, растворимого рецептора лептина и их соотношения для оценки лептинорезистетности, адипонектина в сыворотке крови и инсулина с использованием коммерческих тест-систем. Все лабораторные исследования выполнялись на базе ЦНИЛ и АЦЛД ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России.

Автор выражает благодарность руководителю АЦЛД, ведущему научному сотруднику ЦНИЛ, заведующему кафедрой клинической лабораторной диагностики ДПО, д.м.н., доценту Индутному А.В., заведующему ЦНИЛ, к.м.н., доценту Новикову Д.Г., заведующему отделением портальной гипертензии ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России, хирургу-гепатологу Подольскому Е.Н. и Лютвиной Е.Г., врачу инфекционист ИКБ №1 им. Д.М. Долматова за помощь в поиске и закупке

реактивов, непосредственному выполнению лабораторных анализов, инструментальных методов исследования, а также профессиональной поддержке на протяжении всего исследования.

Из инструментальных методов всем, включенным в исследование, было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости, оценка стадии фиброза по шкале Metavir с использованием эластометрии (БУЗОО ГК ИБ №2 1 им. Далматова, Лютвина Е.Г.). Выборочно с целью дифференциальной диагностики, в группах высокого риска проводилось гистологическое исследование биоптатов печени (ФГБУЗ ЗСМЦ ФМБА России, Подольский Е.Н.).

Для определения диагностически ценных клинических признаков коморбидного течения НАЖБП и ЖКБ полученные результаты обследования изучались в группах и подгруппах: в основную вошли пациенты, страдающие НАЖБП и ЖКБ (n=88), из которых 53 пациента перенесли холецистэктомию (ХЭ), в группу сравнения - пациенты, страдающие НАЖБП без ЖКБ (n=95).

Обработка результатов исследования и графический анализ данных проводились при помощи программ пакета Microsoft 2010, а также при помощи языка программирования Python и специализированных библиотек анализа данных (NumPy, Pandas). Реализованы методы описательной статистики: не связанные группы рассматривались при помощи критерия Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis Н test) и Манна-Уитни (Mann-Withney U test). Для номинативных показателей был применен точный двусторонний критерия Фишера (Fisher exact p), критерий сопряженности %2 Пирсона. Нулевая гипотеза отвергалась при значениях р < 0,05. Мы использовали математический аппарат нечеткой логики (fuzzy logic) и построения нечетких правил (fuzzy rule), описывающих связь рисков и течения заболевания, чтобы разработать систему поддержки принятия врачебных решений по оценке метаболического риска пациентов, страдающих НАЖБП и ЖКБ.

Положения, выносимые на защиту

1. Постхолецистэктомический период течения желчнокаменной болезни у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени характеризуется повышением кардиоваскулярного риска и прогрессированием фиброза печени.

2. Система поддержки принятия врачебных решений, ключевыми переменными которой являются уровень лептина, его растворимого рецептора и холестерина липопротеидов низкой плотности, позволяет оценить степень метаболического риска коморбидного течения неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования, обоснованность выводов и положений, выносимых на защиту, основывается на достаточном объеме исследовательской выборки, ее репрезентативностью, на дизайне, адекватном поставленной цели и задачам исследования, количестве проработанных литературных источников, позволяющих сформулировать рабочую гипотезу исследования, использовании современных лабораторных и инструментальных методов исследования, адекватных методов статистической обработки полученных данных.

Основные положения работы доложены на мероприятиях отечественного и международного уровней: XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2019 г.), XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 2020 г.), 46-й научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии «Генетика в гастроэнтерологии: возможности и перспективы» (г. Москва, 2020 г.), а также Всемирном конгрессе гастроэнтерологов (WGO 2019) (Турция, г. Стамбул, 2019 г.), Единой европейской гастроэнтерологической неделе (UEG 2019) (Испания, г. Барселона, 2019 г.), Американской гастроэнтерологической неделе (DDW 2020) (в формате онлайн, 2020 г.).

Научно-исследовательская работа проводилась в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ РФ 2020-2021

«Разработка технологии здоровьесбережения коморбидного больного гастроэнтерологического профиля на основе контроля приверженности» (№ НШ-2558.2020.7).

Результаты исследования внедрены в работу кафедр ОмГМУ терапевтического профиля и терапевтическое отделение ФГБУЗ «ЗападноСибирского медицинского центра ФМБА России», а также в клинику ОмГМУ, являющуюся структурным подразделением вуза.

По теме диссертации опубликованы 12 научных трудов, из них 3 публикации в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ и 2 работы (свидетельство о регистрации базы данных и программы для ЭВМ), к ним приравненные. Пять работ опубликованы в журналах, индексируемых в международных базах Scopus, из которых 2 работы - Web of Science. 10 работ, из них 7 статей в журналах, 6 из которых в журналах, рекомендованных, 4 работы в журналах, индексируемых в международных базах (4 работы - Scopus, 2 работы - Web of Science), 3 работы - тезисы на российских и международных конференциях. Из общего числа имеется 3 зарубежные публикаций, 2 из которых в изданиях, входящих в первый квартиль (Q1) по импакт-фактору JCR Science Edition, JCR Social Sciences Edition или SJR.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Коморбидность НАЖБП и ЖКБ: общие факторы риска

НАЖБП - это хроническое приобретенное стресс-индуцированное заболевание метаболической природы, характеризующееся накоплением жира в гепатоцитах, не связанным со злоупотреблением алкоголем [2, 29, 30, 97, 116].

Эпидемиология НАЖБП в Российской Федерации характеризуется не только высокой частотой встречаемости, но и имеет выраженную из года в год тенденцию к росту. Такие неутешительные выводы можно сделать, проанализировав данные, полученные в ходе проведения исследований DIREG 1 и DIREG 2. Согласно полученным результатам по состоянию на 2007 г. распространенность НАЖБП среди пациентов в амбулаторной практике составляет 27% (DIREG 1). Тогда как уже в 2015 этот показатель увеличился до 37,3% (DIREG 2) [15].

На протяжении последних десятилетий отмечается неуклонный рост распространенности хронических неинфекционных заболеваний и их коморбидности. Совместное течение и взаимное влияние нозологий обусловлено общими факторами риска [21].

Одним из наиболее часто диагностируемых заболеваний пищеварительного тракта у больных НАЖБП является жёлчнокаменная болезнь. В метаанализе 12 наблюдательных исследований (9 поперечных исследований, 1 исследование «случай-контроль» и 2 когортных исследования) с общей когортой 79 629 пациентов в возрастной группе от 45 до 60 лет продемонстрировано, что у

пациентов с НАЖБП риск развития ЖКБ увеличен в 1,5 раза (ОШ = 1,55, 95% ДИ: 1,31 - 1,82) [73].

НАЖБП и ЖКБ связывают общие факторы риска, определяющие коморбидность этих заболеваний. Ключевыми являются избыток массы тела и ожирение, инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет 2 типа (СД-2), гипер- и дислипидемия, а также дефицит ряда микронутриентов [94].

В ходе проведенного мультивариантного анализа были установлены факторы риска по формированию ЖКБ: женский пол (ОШ = 1.37, 95% ДИ: 1,04 - 1,8), возраст (ОШ = 1,027, 95% ДИ: 1,003 - 1,05), повышенный уровень глюкозы (ОШ = 1,21, 95% ДИ: 1,10 - 1,33) и наличие неалкогольного стеатогепатита (ОШ = 1,40, 95% ДИ: 1,06 - 1,89) [62].

1.1.1 Ожирение

На сегодняшний день в России около 24,9% населения страдает от избыточного веса и ожирения, что выводит нашу страну на лидирующие позиции по этому показателю. Касательно гендерного состава, распространенность среди мужчин и женщин составляет 46,5 и 51,7% соответственно [18].

Ожирение следует признать наиболее значимым фактором, связанным с НАЖБП [14, 31, 60]. Ключевым моментом в развитии заболевания в значительной степени является образ жизни, характеризующийся недостатком физической активности и избыточным потреблением высококалорийных продуктов питания. В таких условиях увеличивается объем белой жировой ткани и содержание триглицеридов в адипоцитах с последующим развитием каскада взаимосвязанных нарушений обмена, приводящих к гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [25].

Ключевую роль в патогенезе НАЖБП играют топографические особенности отложения жировой ткани в организме [5].

Висцеральный жир (мезентериальные адипоциты) гораздо более активен в эндокринологическом плане, чем подкожный. Это проявляется не только за счет избыточного образования свободных жирных кислот (СЖК), но и секреции

адипокинов и медиаторов воспаления - лептина, адипонектина, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) и др., которые могут способствовать развитию ИР [6].

Помимо пролиферации и гипертрофии адипоцитов при избыточной массе тела происходит изменение метаболической активности жировой ткани, вследствие их инфильтрации макрофагами и последующим развитием воспалительной реакции. Именно поэтому ряд ученых считают патологическое ожирение хроническим системным воспалительным процессом [26].

Следствием накопления липидов в печени при НАЖБП является ухудшение качества желчи и значительное повышение риска развития ЖКБ [14, 94]. Выявлена зависимость, при которой увеличение массы тела на 1 кг повышает секрецию холестерина на 20 мг/сут. [60]. Перенасыщение желчи холестерином приводит к повышению ее литогенности, выпадению в осадок моногидрата холестерина и образованию камней. Усугубляет ситуацию уменьшение секреции эссенциальных фосфолипидов, содержащих, в частности, ю3-линоленовую жирную кислоту, что приводит также к снижению сатурации холестерина в желчи [42].

Для висцерального ожирения характерно развитие вторичной билиарной дисфункции. Нарушение синтеза холецистокинина (ХЦК) объяснило бы нарушение экскреции желчи, но имеются данные о нормальном уровне базального и постпрандиального ХЦК у пациентов с ожирением и гипотонией желчного пузыря (ЖП) [19]. Установлена значимая корреляция между объемом желчного пузыря, толерантностью к глюкозе, выраженностью ожирения по абдоминальному типу и индексом массы тела (ИМТ) [3, 58]. Авторы высказывают предположение о развитии резистентности рецепторов мышечных клеток стенки пузыря к ХЦК. Подобное явление может быть спровоцировано хронической гиперинсулинемией. Следовательно, патофизиологические сдвиги, происходящие при ожирении, приводят к формированию характерной патологии гепатобилиарной системы, в частности, к ЖКБ и НАЖБП [55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черкащенко Наталья Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева Н. С. Показатели гормонального фона при нарушении пищевого поведения у пациентов с метаболическим синдромом / Н. С. Алексеева, О. И. Салмина-Хвостова, Е. В. Белобородова, И. А. Койнова, А. Т. Аспембитова // Лечащий Врач. - 2017. - № 10. C. 92.

2. Андреев Д. Н. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: обзор европейских рекомендаций 2016 года / Д. Н. Андреев, И. В. Маев , Д. Т. Дичева, Е. И. Кузнецова // Consilium Medicum. - 2017. - T. 19. - № 8. - C. 8-13.

3. Ахмедов В. А. Поражение органов гепатобилиарной системы и поджелудочной железы при ожирении / В. А. Ахмедов, О. В. Гаус // Терапевтический архив. - 2017. - Vol. 89. - № 1. - P. 128-133.

4. Буеверов А. О. Клинико-патогенетические параллели неалкогольной жировой болезни печени и желчнокаменной болезни / А. О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2019. -T. 29. - № 1. -P. 17-23.

5. Гаус О. В. Иммунологические параллели в течении метаболического синдрома, ассоциированного с желчнокаменной болезнью / О. В. Гаус, В. А. Ахмедов // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 7. - С. 51-54.

6. Гаус О. В. Клинико-биохимические и иммунологические особенности желчнокаменной болезни, ассоциированной с метаболическим синдромом. Вестник НГУ / О. В. Гаус, В. А. Ахмедов // Серия: Биология, клиническая медицина. - 2013. - Т. 10. - № 3. - С. 125-129.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика: перевод с английского /

С. Гланц, Ю. А. Данилова. - М.: Практика. - 1998. - 459 с.

8. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания / Е. В. Гублер. - М.: Медицина. - 1978. - 296 с.

9. Дибиров М. Д. Лечебная тактика при остром холецистите, осложненном механической желтухой, у больных пожилого и старческого возраста / М. Д. Дибиров, С. В. Тарасенко, А. А. Копейкин, В. П. Кочуков // Хирургическая практика. - 2011. - № 2. - С. 19-24.

10. Драпкина О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени и сердечнососудистый риск: состояние проблемы / О. М. Драпкина, А. А. Яфарова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13. - № 5. - С. 645-50.

11. Драпкина О. М. Организационно-методические ресурсы профилактики хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации / О. М. Драпкина, Р. Н. Шепель, Л. Ю. Дроздова, Е. С. Иванова, М. В. Попович, А. М. Калинина, Е. А. Лавренова, С. А. Вернадский, Е. С. Булгакова, А. О. Щербин, Л. М. Жамалов, Т. В. Ваховская, А. В. Кутчер, С. Ю. Астанина, А. В. Концевая. - М.: ООО «Канцтовары». - 2019. - 387 с.

12. Зайцев В. М. Прикладная медицинская статистика: учебное пособие для мед. вузов / В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. - М.: ООО ФОЛИАНТ. - 2003. - 432 с.

13. Закс Л. Статистическое оценивание / Л. Закс. - М.: Статистика. - 1976. - 598 с.

14. Ивашкин В. Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов, И. Н. Тихонов, Е. Н. Широкова, А. О. Буеверов, О. М. Драпкина, Ю. О. Шульпекова, В. В. Цуканов, С. Н. Маммаев, И. В. Маев, Л. К. Пальгова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26. - № 2. - С. 24-42.

15. Ивашкин В. Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской

Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, И. В. Маев, А. С. Трухманов, Д. В. Блинов, Л. К. Пальгова, Т. И. Цуканов, Т. И. Ушакова // Рос журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25. - № 6. - С. 31-41.

16. Ивашкин В. Т. Результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого пострегистрационного (гу фаза) клинического исследования "гепард" (phg-m2/p02-12), проведенного с целью оценки эффективности и безопасности комбинированного препарата глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов (фосфоглив) при неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, И. Г. Бакулин, П. О. Богомолов, М. В. Мациевич, Н. И. Гейвандова, П. В. Корой, С. В. Недогода, О. А. Саблин, Л. Г. Ленская, Е. В. Белобородова, А. А. Багрецова, Р. А. Абдулхаков, М. Ф. Осипенко, И. В. Осипова, Д. А. Почепцов, Е. В. Чумачек, О. М. Хромцова, Е. В. Кузьмичева // российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27. - № 2. - С. 43-43.

17. Ивашкин В. Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению жёлчнокаменной болезни / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Е. К. Баранская, А. В. Охлобыстин, Ю. О. Шульпекова, А. С. Трухманов, А. А. Шептулин, Т. Л. Лапина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26. - № 3. - С. 6480.

18. Комова А. Г. Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе / А. Г. Комова, М. В. Маевская, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - Т. 24. - № 5. - С. 36-41.

19. Кононов А. В. Медицина, основанная на доказательствах, в практике клинического патолога / А. В. Кононов, М. А. Ливзан, // Сибирский Консилиум. -2002. - № 2. - С. 18-22.

20. Костякова И. В. Особенности метаболического синдрома на фоне жировой болезни печени у женщин в перименопаузе / И. В. Костякова, Л. С.

Сотникова, Е. В. Белобородова, В. А. Бурковская, В. Л. Останко, А. Т. Аспембитова // Доктор.Ру. - 2019. - T. 2. - № 157.- C. 41-46.

21. Краснер Я. А. Частота и особенности неалкогольного етеатогепатоза/етеагогепашта у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника / Я. А. Краснер, М. Ф. Осипенко, Е. Ю. Валуйских, М. В. Резакова, К. А. Бабич // Journal Of Siberian Medical Sciences. - 2019. - № 3. - С. 63-73.

22. Кролевец Т. С. Лептинорезистентность у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела / Т. С. Кролевец, М. А. Ливзан, И. В. Лаптева, Н. А. Черкащенко // Медицинский совет. - 2015. - № 13. - С. 58-62.

23. Ластед Л. Введение в проблему принятия решений в медицине. Переведено с английского / Л. Ластед, И. М. Быховской. - М.: Мир. - 1971. - 282 с.

24. Лебедева О. В. Особенности течения желчнокаменной болезни в постхолецистэктомическом периоде у молодых пациентов с метаболическим синдромом / О. В. Лебедева, Л. О. Никтина, А. О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2014. - № 5. - С. 13-20.

25. Ливзан М. А. Гормоны жировой ткани и неалкогольная жировая болезнь печени при метаболическом синдроме / М. А. Ливзан и др. // Дневник казанской медицинской школы. - 2014. - T. 1. - № 4. - С. 44-48.

26. Ливзан М. А. Неалкогольная жировая болезнь печени у лиц с абдоминальным типом ожирения / М. А. Ливзан, Т. С. Кролевец, И. В. Лаптева // Доказательная гастроэнтерология. - 2014. - T. 3. - № 4. - С. 8-14.

27. Ливзан М. А. Роль лептина и лептинорезистентности в формировании неалкогольной жировой болезни печени у лиц с ожирением и избыточной массой тела / М. А. Ливзан, И. В. Лаптева, Т. С. Миллер // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - Т. 8. - № 108. - С. 27-33.

28. Маев И. В. Диагностическая точность предиктивных индексов оценки фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом C / И. В. Маев, Е. И. Кузнецова, Д. Н. Андреев, Д. Т. Дичева // Терапевтический архив. - 2020. - T. 92.

- № 2. - С. 24-28.

29. Маев И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, Д. Т. Дичева, Е. И. Кузнецова. - М.: Прима Принт. - 2017. - 64 с.

30. Маев И. В. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, Ю. А. Кучерявый, Д. Т. Дичева, Е. И. Кузнецова. - М.: Прима Принт. - 2020. - 68 с.

31. Маев И. В. Ожирение и коморбидность / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, Д. Н. Андреев. - М.: Прима Принт. - 2016. - 35 с.

32. Маев И. В. Печень и билиарный тракт при метаболическом синдроме / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый, Д. Н. Андреев. - М.: Прима Принт. - 2020. - 52 с.

33. Макарова Ю. В. Гастроинтестинальные симптомы у больных желчнокаменной болезнью в динамике 10-летнего наблюдения / Ю. В. Макарова, М. Ф. Осипенко, Н. В. Литвинова, Н. Б. Волошина // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 155. - № 7. - С. 30-36.

34. Мараховский Ю. Х. Гастроэнтерологические аспекты обмена холестерина: гепатоцитарные и каналикулярные компартменты обмена холестерина и их клинико-патофизиологическое значение / Ю. Х. Мараховский, К. Ю. Мараховский // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Т. 16. - № 6. - С. 41-55.

35. Махов В. М. Коморбидность дисфункциональных расстройств органов пищеварения / В. М. Махов, Л. В. Ромасенко, Т. В. Турко // Русский Медицинский Журнал. Болезни органов пищеварения. - 2007. - Т. 9. - № 2. - С 37-42.

36. Мехтиев С. Н. Желчнокаменная болезнь и неалкогольная жировая болезнь печени: сочетание и прогноз / С. Н. Мехтиев, О. А. Мехтиева // Лечащий врач. - 2017. - № 3. - С. 77.

37. Петри А. Наглядная медицинская статистика: переведено с английского / А. Петри, К. Сэбин. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009. - 166 с.

38. Петров Д. В. Диагностика, лечение и профилактика расстройств, вызванных употреблением алкоголя. - Ярославль, 2003. - С. 90-92.

39. Abdeldyem S. M. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with acute ischemic stroke is associated with more severe stroke and worse outcome / S. M. Abdeldyem, T. Goda, S. A. Khodeir et al. // J ClinLipidol. - 2017. - № 11. - P. 915-9.

40. Acalovschi M. Gallstones in patients with liver cirrhosis: Incidence, etiology, clinical and therapeutical aspects / M. Acalovschi // World J Gastroenterol. -2014. - Vol. 20. - № 23. - P. 7277-7285.

41. Adams L. A. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases / L. A. Adams, Q. M. Anstee, H. Tilg, G. Targher // Gut. - 2017. - № 66. - P. 1138-1153.

42. Ahmed M. H. Nonalcoholic fatty liver disease and cholesterol gallstones: which comes first? / M. H. Ahmed, A. Ali // Scand J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 49. -№ 5. - P. 521-527.

43. Ahmed M. The correlation between ultrasonography and histology in the search for gallstones / M. Ahmed, R. Diggory // Ann R Coll Surg Engl. - 2011. - № 93.

- P. 81-83.

44. Amigo L. Cholecystectomy increases hepatic triglyceride content and very-low-density lipoproteins production in mice / L. Amigo, C. Husche, S. Zanlungo et al. // Liver Int. - 2011. - Vol. 31. - № 1. - P. 52-64.

45. Ata N. The metabolic syndrome is associated with complicated gallstone disease / N. Ata, M. Kucukazman, B. Yavuz et al. // CanJGastroenterol. - 2011. - № 25.

- P. 274-276.

46. Attili A. F. The natural history of gallstones: the GREPCO experience / A. F. Attili, A. De Santis, R. Capri, A. M. Repice, S. Maselli // The GREPCO Group. Hepatology. - 1995. - № 21. - P. 655-660.

47. Biddinger S. B. Hepatic insulin resistance directly promotes formation of cholesterol gallstones / S. B. Biddinger, J. T. Haas, B. B. Yu, O. Bezy, E. Jing et al. // Nat Med. - 2008. - № 14. - P. 778-782.

48. Bodmer M. Diabetes mellitus and the risk of cholecystectomy / M. Bodmer, Y. B. Brauchli, S. S. Jick, C. R. Meier // Dig Liver Dis. - 2011. - № 43. - P. 742-747.

49. Boursier J. The severity of nonalcoholic fatty liver disease is associated

with gut dysbiosis and shift in the metabolic function of the gut microbiota / J. Boursier, O. Mueller, M. Barret, M. Machado, L. Fizanne, F. Araujo-Perez, C. D. Guy, P. C. Seed, J. F. Rawls, L. A. David, G. Hunault, F. Oberti, P. Cales, A. M. Diehl // Hepatology. -2016. - Vol. 63. - № 3. - P. 764-775.

50. Carrilho-Ribeiro L. A tenyear prospective study on gallbladder stone recurrence after successful extracorporeal shock- wave lithotripsy / L. Carrilho-Ribeiro,

A. Pinto-Correia, J. Velosa, M. Carneiro De Moura // Scand J Gastroen-terol. - 2006. -№ 41. - P. 338-342.

51. Cesmeli E. Gallstone recurrence after successful shock wave therapy: the magnitude of the problem and the predictive factors / E. Cesmeli, A. E. Elewaut, T. Kerre, M. De Buyzere, M. Afschrift, A. Elewaut // Am J Gastroenterol. -1999. - № 94.

- p. 474-479.

52. Chen Y. Cholecystectomy as a risk factor of metabolic syndrome: from epidemiology to biochemical mechanisms / Y. Chen, S. W. Yu Tian // Laboratory Investigation. - 2018. - № 98. - P. 7-14.

53. Chintan S. D. Non-cardiovascular effects associated with statins / S. D. Chintan, S. M. Seth, S. B. Roger, J. C. Hopkins // BMJ. - 2014. - № 349. - P. g3743.

54. Cnop M. Relationship of adiponectin to body fat distribution, insulin sensitivity and plasms lipoproteins: evidence for independent roles of age and sex / M. Cnop, P. Havel, K. Utzschneider // Diabetologia. - 2003. - № 46. - P. 459-69.

55. Cong P. Effects of cholesterol on CCK-1 receptors and caveolin-3 proteins recycling in human gallbladder muscle / P. Cong, V. Pricolo, P. Biancani, J. Behar // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2010. - Vol. 299. - № 3. - P. 742-750.

56. Crujeiras A. B. Leptin resistance in obesity: An epigenetic landscape / A.

B. Crujeiras, M. C. Carreira, B. Cabia, S. Andrade, M. Amil, F. F. Casanueva // Life Sci.

- 2015. - № 140. - P. 57-63.

57. Di Carlo I. Intrahepatic lithiasis: a Western experience / I. Di Carlo, A. Sauvanet, J. Belghiti // Surg Today. - 2000. - № 30. - P. 319-322.

58. Di Ciaula A. Cholesterol cholelithiasis: part of a systemic metabolic disease, prone to primary prevention / A. Di Ciaula, D. Q. Wang, P. Portincasa // Expert

Rev Gastroenterol.Hepatol. - 2019. - Vol. 13. - № 2. - P. 157-171.

59. Dongiovanni P. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / P. Dongiovanni, L. Valenti, R. Rametta, A. K. Daly, V. Nobili, E. Mozzi, J. B. Leathart et al. // Gut. - 2010. - № 59. - P. 267-273.

60. EASL. Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones // J Hepatol. - 2016. - Vol. 65(1). - P. 146-181.

61. Fairfield C. J. Gallstone Disease and the Risk of Cardiovascular Disease / C. J. Fairfield, S. J. Wigmore, E. M. Harrison // Sci Rep. - 2019. - Vol. 9. - № 1. - P. 5830.

62. Fracanzani A. L. Gallstone disease is associated with more severe liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease / A. L. Fracanzani, L. Valenti, M. Russello // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 7. - P. e41183.

63. Friedman G. D. Fireman B. Prognosis of gallstones with mild or no symptoms: 25 years of follow-up in a health maintenance organization / G. D. Friedman, C. A. Raviola // J Clin Epidemiol. - 1989. - № 42. - P. 127-13.

64. Fuchs C. D. Nuclear Receptor Modulation for the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / C. D. Fuchs, S. A. Traussnigg, M. Trauner // Semin. Liver Dis. - 2016. - Vol. 36. - № 1. - P. 69-86.

65. Giljaca V. Endoscopic ultrasound versus magnetic resonance cholangiopancreatography for common bile duct stones / V. Giljaca, K. S. Gurusamy, Y. Takwoingi, D. Higgie, G. Poropat, D. Stimac et al. // Cochrane Database Syst Rev. -2015. - № 2. - P. CD011549.

66. Golabi P. Components of metabolic syndrome increase the risk of mortality in nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) / P. Golabi, M. Otgonsuren, L. de Avila et al. // Medicine (Baltimore). - 2018. - № 97. - P. e0214.

67. Greco E. A. Role of Hypovitaminosis D in the Pathogenesis of Obesity-Induced Insulin Resistance / E. A.Greco, A. Lenzi, S. Migliaccio // Nutrients. - 2019. -Vol. 11. - № 7. - P. E1506.

68. Gurusamy K. S. Gallstones / K. S. Gurusamy, B. R. Davidson // BMJ. -

2014. - № 348. - P. g2669.

69. Henson J. B. Advanced fibrosis is associated with incident cardiovascular disease in patients with non-alcoholic fatty liver disease / J. B. Henson, T. G. Simon, A. Kaplan, S. Osganian, R. Masia, K. E. Corey // Aliment PharmacolTher. - 2020. - Vol. 51. - № 7. - P. 728-736.

70. Heydari M. Data on Adiponectin from 2010 to 2020: Therapeutic Target and Prognostic Factor for Liver Diseases? / M. Heydari, M. E. Cornide-Petronio, M. B. Jiménez-Castro, C. Peralta // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 15. - P. 1-22.

71. Ix J. H. Mechanismslinkingobesity, chronickidneydisease, andfattyliverdisease: Therolesoffetuin-A, adiponectin, andAMPK / J. H. Ix, K. Sharma // J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - № 21. - P. 406-412.

72. Janssen J. Long-term results after successful extracorporeal gallstone lithotripsy: outcome of the first 120 stone-free patients / J. Janssen, W. Johanns, U. Weickert, M. Rahmatian, L. Greiner // Scand J Gastroenterol. - 2001. - № 36. - P. 314317.

73. Jaruvongvanich V. Signtificant Association Between Gallstone Disease and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A systematic Review and Meta- Analisys / V. Jaruvongvanich, A. Sanguankeo, S. Upala. // Dig Dis Sci. - 2016. - Vol. 61(8). - P. 2389-2396.

74. Javor E. D. Leptin reverses nonalcoholic steatohepatitis in patients with severe lipodystrophy / E. D. Javor, M. G. Ghany, E. K. Cochran, E. A. Oral, A. M. DePaoli, A. Premkumar, D. E. Kleiner, P. Gorden // Hepatology. - 2005. - № 41. - P. 753-760.

75. Keren N. Interactions between the intestinal microbiota and bile acids in gallstones patients / N. Keren, F. M. Konikoff, Y. Paitan, G. Gabay et al. // EnvironMicrobiolRep. - 2015. - № 7. - P. 874-80.

76. Keus F. Laparoscopic versus open cholecystectomy for patients with symptomatic cholecystolithiasis / F. Keus, J. A. de Jong, H. G. Gooszen, C. J. van Laarhoven // Cochrane Database Syst Rev. - 2006. - P. CD006231.

77. Kim K. H. Clinical significance of intrahepatic biliary stricture in efficacy of hepatic resection for intrahepatic stones / K. H. Kim, C. K. Sung, B. G. Park, W. G. Kim, S. K. Ryu, K. S. Kim et al. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. - 1998. - № 5. - P. 303-308.

78. Koller T. Cholelithiasis and markers of nonalcoholic fatty liver disease in patients with metabolic risk factors / T. Koller, J. Kollerova, T. Hlavaty et al. // Scand J Gastroenterol. - 2012. - № 47. - P. 197-203.

79. Kwak M. S. Cholecystectomy is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease in an Asian population / M. S. Kwak, D. Kim, G. E. Chung et al. // World J Gastroenterol. - 2015. - № 21. - P. 6287-6295.

80. LaBrecque D. R. World Gastroenterology Organisation global guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis / D. R. LaBrecque, Z. Abbas et al // J Clin Gastroenterol. - 2014. - Vol. 48. - № 6. - P. 467-473.

81. Lailai F. The relation between gallstone disease and cardiovascular disease/ F. Lailai, C. Baihui, D. Zhijuan // S Cien Tifi C Repor TS. - 2017. - №. 7. - P. 15104.

82. Lammert F. Gallstones / F. Lammert, K. Gurusamy, C.W. Ko et al. // Nat Rev Dis Primers. - 2016. - № 2. - P. 16024.

83. Lee S. P. Biliary sludge as a cause of acute pancreatitis / S. P. Lee, J. F. Nicholls, H. Z. Park // N Engl J Med. - 1992. - № 326. - P. 589-593.

84. Lin I. C. The association of metabolic syndrome and its factors with gallstone disease / I. C. Lin, Y. W. Yang, M. F. Wu et al. // BMC Fam Pract. - 2014. -№ 15. - P. 138.

85. Liu J. Nonalcoholic fatty liver disease associated with gallstones in females rather than males: a longitudinal cohort study in Chinese urban population / J. Liu, H. Lin, C. Zhang et al. // BMC Gastroenterol. - 2014. - № 14. - P. 213.

86. Loria P. Lonardo A. Lombardini S. et al. Gallstone disease in non-alcoholic fatty liver: prevalence and associated factors / P. Loria, A. Lonardo, S. Lombardini et al. // J Gastroenterol Hepatol. - 2005. - Vol. 20. - № 8. - 3. 1176-1184.

87. McQuillian G. M. National Health and Nutrition Examination Survey Biospecimen Program: NHANES III (1988-1994) and NHANES 1999-2014 / G. M.

McQuillian, J. E. McLean, M. Chiappa, S. L Corporation Lukacs // Vital Health Stat 2. - 2015. - № 170. - P. 1-14.

88. Méndez-Sánchez N. Effects of leptin on biliary lipids: potential consequences for gallstone formation and therapy in obesity Curr. Drug Targets Immune / N. Méndez-Sánchez, G. Ponciano-Rodrigoez // Endocr. Metabol. Disord. - 2005. -Vol. 5. - № 2. - P. 203-208.

89. Michelino D. R. Genetic variants in candidate genes influencing NAFLD progression / D. R. Michelino, L. Malaguarnera // J Mol Med. - 2012. - № 90. - P. 105118.

90. Milner K. Adipocyte fatty acid binding protein levels relate to inflammation and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease / K. Milner, D. Van der Poorten, A. Xu, E. Bugianesi, J. Kench, K. Lam, D. Chisholm, J. George // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - № 6. - P. 1926-1934.

91. Musso G. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader // Obesity Reviews. -2010. - Vol. 11. - № (6). - P. 430-45.

92. Nafld and liver transplantation: current burden and expected challenges / R. Pais, B. A. Sidney, Y. Calmus, O. Scatton, T. Runge, P. Lebray, T. Poynard, V. Ratziu, F. Conti // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 65. - № 6. - P. 1245-1257.

93. Nervi F. Cholecystectomy and NAFLD: does gallbladder removal have metabolic consequences? / F. Nervi, M. Arrese // Am J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 108. № 6. - P. 959-961.

94. Neuschwander-Tetri B. A. Non-alcoholic fatty liver disease / B. A. Neuschwander-Tetri // BMC Med. - 2017. - Vol. 14. - № 1. - P. 45.

95. Nevzorova Y. A. Animal models for liver disease - A practical approach for translational research / Y. A. Nevzorova, Z. Boyer-Diaz, F. C. Javier, J. Gracia-Sancho // Journal of Hepatology. - 2020. - Vol. 73. - № 2. - P. 423-440.

96. Noel R. A. Increased risk of acute pancreatitis and biliary disease observed in patients with type 2 diabetes: a retrospective cohort study / R. A. Noel, D. K. Braun, R. E. Patterson, G. L. Bloomgren // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - P. 834-838.

97. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. June 2012. /URL: // http: //www.worl dgastroenterol o gy. org/NA FL D-NA SH .html.

98. Pan H. Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity / H. Pan, J. Guo, Z. Su // Physiology & Behavior. - 2014. - Vol. 130. - P. 157-16.

99. Park M. S. Acute cholecystitis: comparison of MR cholangiography and US. / M. S. Park, J. S. Yu, Y. H. Kim, M. J. Kim, J. H. Kim, S. Lee et al. // Radiology.

- 1998. - № 209. - P. 781-785.

100. Patil M. B. A Clinical, Biochemical Profile of Type-2 Diabetes in Women with Special Reference to Vitamine-D Status in Obese and Non-Obese / M. B. Patil, E.

D. Ragav // J Assoc Physicians India. - 2018. - Vol. 66. - № 12. - P. 21-24.

101. Paul A. Scientific Committee of the European Association for Endoscopic Surgery (E.A.E.S.). Diagnosis and treatment of common bile duct stones (CBDS). Results of a consensus development conference / B. Millat, U. Holthausen, S. Sauerland,

E. Neugebauer // Surg Endosc. - 1998. - № 12. - P. 856-864.

102. Pelletier G. Gallstone recurrence after successful lithotripsy / G. Pelletier, J. M. Raymond, R. Capdeville, H. Mosnier, F. X. Caroli-Bosc // J Hepatol. - 1995. - № 23.

- P. 420-423.

103. Petroni M. L. Characteristics of recurrent gallstones following non-surgical treatment: implications for retreatment / M. L. Petroni, R. P. Jazrawi, P. M. Goggin, A. Lanzini, F. Facchinetti, K. W. Heaton et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 1991. - № 3. - P. 473-478.

104. Piccolo B. D. Circulating 25-Hydroxyvitamin D Concentrations in Overweight and Obese Adults Are Explained by Sun Exposure, Skin Reflectance, and Body Composition / B. D. Piccolo, L. M. Hall, C. B. Stephensen, E. R. Gertz, M. D. Van Loan // Curr Dev Nutr. - 2019. - Vol. 3. - № 7. - P. nzz065.

105. Prasenjit M. Obesity, oxidative stress, adipose tissue dysfunction, and the associated health risks: causes and therapeutic strategies / M. Prasenjit, K. J. Sushil // Metabolic Syndrome and Related Disorders. - 2015. - Vol. 13. - № 10. - P. 423-444.

106. Rabenstein T. Ten years' experience with piezoelectric extracorporeal shockwave lithotripsy of gallbladder stones / T. Rabenstein, M. Radespiel-Troger, L. Hopfner, J. Benninger, M. Farnbacher, H. Greess et al. // Eur J Gastroenterol Hepatol. -2005. - № 17. - P. 629-639.

107. Rafiq S. Body Mass Index, Vitamin D, and Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis / S. Rafiq, P. B. Jeppesen // Nutrients. - 2018. - Vol. 10. -№ 9. - P. E1182.

108. Ransohoff D. F. Prophylactic cholecystectomy or expectant management for silent gallstones / D. F. Ransohoff, W. A. Gracie, L. B. Wolfenson, D. Neuhauser // A decision analysis to assess survival. Ann Intern Med. - 1983. - № 99. - P. 199-204.

109. Ransohoff D. F. Treatment of gallstones / D. F. Ransohoff, W. A. Gracie // Ann Intern Med. - 1993. - № 119. - P. 606-619.

110. Romeo S. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo, J. Kozlitina, C. Xing, A. Pertsemlidis, D. Cox, L. A. Pennacchio, E. Boerwinkle, J. C. Cohen, H. H. Hobbs // Nat Genet. - 2008. -№ 40. - P. 1461-1465.

111. Ros E. Occult microlithiasis in 'idiopathic' acute pancreatitis: prevention of relapses by cholecystectomy or ursodeoxycholic acid therapy / E. Ros, S. Navarro, C. Bru, A. Garcia-Puges, R. Valderrama // Gastroenterology. - 1991. - № 101. - P. 17011709.

112. Ruhl C. E. Relationship of non-alcoholic fatty liver disease wit cholecystectomy in the US population / C. E. Ruhl, J. E. Everhart // Am J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 108. - № 6. - P. 952-958.

113. Sackmann M. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid for dissolution of gallstone fragments: comparison with the combination of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid / M. Sackmann, J. Pauletzki, U. Aydemir, J. Holl, T. Sauerbruch, J. Hasford et al. // Hepatology. - 1991. - № 14. - P. 1136-1141.

114. Sarac S. Leptin levels and lipoprotein profiles in patients with cholelithiasis / S. Sarac, A. Atamer, Y. Atamer et al. // Journal of International Medical Research. -2015. - Vol. 43. - № 3. - P. 385-392.

115. Saxena N. K. Adipocytokines and hepatic fibrosis / N. K. Saxena, F. A. Anania // Trends in Endocrinology and Metabolism. - 2015. - Vol. 26. - №2 3. - P. 153— 161.

116. Sberna A. L. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) and European Association for the Study of Obesity (EASO) clinical practice recommendations for the management of non-alcoholic fatty liver disease: evaluation of their application in people with Type 2 diabetes / A. L. Sberna, B. Bouillet, A. Rouland, M. C. Brindisi, A. Nguyen, T. Mouillot, L. Duvillard1, D. Denimal, R. Loffroy, B. Verg, P. Hillon, J. M. Petit // Diabetic Medicine. - 2018. - Vol. 35. - № 3. - 368-375.

117. Shea J. A. Revised estimates of diagnostic test sensitivity and specificity in suspected biliary tract disease / J. A. Shea, J. A. Berlin, J. J. Escarce, J. R. Clarke, B. P. Kinosian, M. D. Cabana et al. // Arch Intern Med. - 1994. - № 154. - P. 2573-2581.

118. Shen C, Wu X, Xu C, Yu C, Chen P, Li Y. Association of cholecystectomy with metabolic syndrome in a Chinese population. PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - № 2. - P. e88189.

119. Sonnenberg A. Lithotripsy versus cholecystectomy for management of gallstones / A. Sonnenberg, G. A. Derfus, K. H. Soergel // A decision analysis by Markov process. Dig Dis Sci. - 1991. - № 36. - P. 949-956.

120. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident cardiovascular disease: a meta-analysis / G. Targher, C. D. Byrne, A. Lonardo et al. // J Hepatol. - 2016. - №№ 65. - P. 589-600.

121. Thorboll J. Endoscopic ultrasonography in detection of cholelithiasis in patients with biliary pain and negative transabdominal ultrasonography / J. Thorboll, P. Vilmann, B. Jacobsen, H. Hassan // Scand J Gastroenterol. - 2004. - № 39. - P. 267269.

122. Tsai C. J. Prospective study of abdominal adiposity and gallstone disease in US men / C. J. Tsai, M. F. Leitzmann, W. C. Willett, E. L. Giovannucci // Am J ClinNutr. - 2004. - № 80. - P. 38-44.

123. Tsai C. J. Statin use and the risk of cholecystectomy in women / C. J. Tsai,

M. F. Leitzmann, W. C. Willett, E. L. Giovannucci // Gastroenterology. - 2009. -№ 136.

- P. 1593-1600.

124. Van Dijk A. H. Laparoscopy in cholecystocholedocholithiasis / A. H. Van Dijk, M. Lamberts, C. J. van Laarhoven et al. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. -2014. - Vol. 28. - № 1. - P. 195- 209.

125. Venneman N. G. Small gallstones are associated with increased risk of acute pancreatitis: potential benefits of prophylactic cholecystectomy? / N. G. Venneman, E. Buskens, M. G. Besselink, S. Stads, P. M. Go, K. Bosscha et al. // Am J Gastroenterol.

- 2005. - № 100. - P. 2540-2550.

126. Wang S. N. Hyperleptinaemia and hypoadiponectinaemia are associated with gallstone disease / S. N. Wang, Y. T. Yeh, M. L. Yu // Eur. J. Clin. Invest. - 2006.

- Vol. 36. - № 3. - P. 176-180.

127. Wree A. Obesity affects the liver - the link between adipocytes and hepatocytes / A. Wree, A. Kahraman, G. Gerken, A. Canbay // Digestion. - 2011. - Vol. 83. - № 1-2. - P. 124-133.

128. Wu X. D. Meta-analysis comparing early versus delayed laparoscopic cholecystectomy for acute cholecystitis / X. D. Wu, X. Tian, M. M. Liu et al. // Br. J. Surg. 2015. - Vol. 102. - № 11. - P. 1302-1313.

129. Y. Chang, Bidirectional Association between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Gallstone Disease: A Cohort Study / Y. Chang, Y. Noh, B. Suh, Y. Kim et al. // J. Clin. Med. - 2018. - № 7. - P. 458.

130. Yilmaz Y. Gallstone Disease Does Not Predict Liver Histology in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Y. Yilmaz, T. Ayyildiz, H. Akin et al. // GutLiver. -2014. - Vol. 8. № 3. - P 313-7.

131. Yongsheng C. Cholecystectomy as a risk factor of metabolic syndrome: from epidemiologic clues to biochemical mechanisms / C. Yongsheng, W. Shuodong, T. Yu // Laboratory Investigation. - 2018. - № 98. - P. 7-14.

132. Yu S. J. Visceral obesity predicts significant fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / S. J. Yu, W. Kim, D. Kim, J. H. Yoon, K. Lee, J. H. Kim, E. J. Cho, J. H. Lee, H. Y. Kim, Y. J. Kim, C. Y. Kim // Medicine (Baltimore). -

2015. - Vol. 94. - № 48. - P. e2159.

133. Yun S. Cholecystectomy causes ultrasound evidence of increased hepatic steatosis / S. Yun, D. Choi, K. G. Lee, et al. // WorldJSurg. - 2016. - № 40. - P. 14121421.

134. Zhang D. Y. The protective effect and mechanism of the FXR agonist obeticholic acid via targeting gut microbiota in non-alcoholic fatty liver disease / D. Y. Zhang, L. Zhu, H. N. Liu, Y. J. Tseng, S. Q. Weng, T. T. Liu, L. Dong, X. Z. Shen // Drug Des Devel Ther. - 2019; 13: 2249-2270.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблицы

1. Таблица 1 - Распределение пациентов в группах сравнения по возрасту......45

2. Таблица 2 - Качественное и количественное распределение жалоб пациентов с НАЖБП...................................................................................47

3. Таблица 3 - Заболевания и нарушения, ассоциированные с НАЖБП...........52

4. Таблица 4 - Характеристика пациентов, принимающих метформин...........53

5. Таблица 5 - Характеристика пациентов, принимающих статины...............54

6. Таблица 6 - Сведения о сопутствующей лекарственной терапии..............54

7. Таблица 7 - Морфометрическая характеристика участников исследования........................................................................................................55

8. Таблица 8 - Размеры печени (мм) по данным УЗИ.................................57

9. Таблица 9 - Результаты эластометрии................................................57

10. Таблица 10 - Клинические симптомы, выявленные у групп сравнения.......59

11. Таблица 11 - Анализ встречаемости сопутствующей патологии у пациентов в группах сравнения.....................................................................61

12. Таблица 12 - Перечень препаратов и частота их применения у пациентов групп сравнения...........................................................................62

13. Таблица 13 - Данные лабораторных исследований................................66

14. Таблица 14 - Стадии фиброза печени, выявленные при проведении эластометрии у групп сравнения......................................................70

15. Таблица 15 - Значения показателей гормонального статуса основной группе и группе сравнения.......................................................................72

16.Таблица 16 - Значения показателей гормонального статуса в группах сравнения..................................................................................73

17. Таблица 17 - Схема работы системы принятия врачебных решений.........80

Рисунки

18. Рисунок 1 - Дизайн исследования....................................................32

19. Рисунок 2 - Выраженность жалоб, указывающих на патологию билиарной системы.....................................................................................48

20. Рисунок 3 - Выраженность «общесоматических» жалоб........................48

21. Рисунок 4 - Значение отношения объема талии (ОТ) к объему бедер (ОБ) у пациентов в группах сравнения.......................................................64

22.Рисунок 5 - Значения гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) в группах сравнения..................................................................................68

23. Рисунок 6 - Значение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в группах сравнения.....................................................................69

24. Рисунок 7 - Распределение пациентов по стадии фиброза печени в группах сравнения...................................................................................71

25. Рисунок 8 - Диаграммы размаха уровня лептина в группах сравнения......75

26. Рисунок 9 - Диаграммы размаха уровня растворимого рецептора в группах сравнения...................................................................................76

27.Рисунок 10 - Диаграммы размаха уровня адипонектина среди в группах сравнения..................................................................................77

28. Рисунок 11 - Распределение пациентов из групп сравнения по степени риска ССЗ..........................................................................................78

29.Рисунок 12 - Поверхность решения для лептина и ЛПНП в отношении степени риска проведения ХЭ.........................................................81

(справочное)

П р и м е ч а н и я

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома, НАСГ - неалкогольный стеатогепатит.

Рисунок А.1 Формы НАЖБП в структуре причин трансплантации печени [92]

(справочное)

П р и м е ч а н и я

LPS - липополисахариды, TNF - фактор некроза опухоли, CCL2 - фактор хемотаксиса моноцитов, FFA - свободные жирные кислоты, ROS - активные формы кислорода, ER -эндоплазматический ретукулум.

Рисунок Б.1 Экспериментальная модель развития НАЖБП/НАСГ на фоне ожирения и инсулинорезистентности [95]

(справочное)

П р и м е ч а н и я

1ак2 - янус-киназа 2, РТР1В - тирозинфосфатаза 1В, БТАТЭ - активатор транскрипции-3, БОСБЗ - супрессоры цитокиновой сигнализации 3, БАК - фокальная адгезионная киназа, ГЦК -гепатоцеллюлярная карцинома, HSC - звездчатые клетки печени.

Рисунок В. 1 Роль адипонектина и лептина в прогрессировании НАЖБП до

гепатоцеллюлярной карциномы [70]

(справочное)

Т а б л и ц а Г.1 - Инструментальные методы диагностики ЖКБ

Диагностические достоинства метода Факторы, ограничивающие информативность метода Комментарии

УЗИ желчного

пузыря

Легко выполнимое и

доступное исследование

Точность выявления

желчных камней (более 95%)

Одновременное

сканирование ЖП, печени,

желчных протоков,

поджелудочной железы Газообразование Метод выбора в обнаружении камней

Исследование в «реальном Выраженное ожирение Асцит

времени», позволяющее

оценить объем и

сократимость ЖП

Можно применять при

желтухе, беременности

Позволяет обнаруживать

даже очень мелкие камни

ЖП

Обзорная рентгенография брюшной полости

Низкая стоимость Недостаточная Патогномоничные признаки -

Доступность чувствительность при кальцинированных

Противопоказания при беременности камнях, эмфизематозном холецистите «фарфоровом» ЖП, известковой желчи, парезе ЖП

Продолжение таблицы А.1

Диагностически е достоинства метода Факторы, ограничивающие информативность метода Комментарии

Радиоизотопное сканирование (НГОА,БГОА)

Точная идентификация обструкции пузырного протока Одновременная оценка проходимости желчных протоков Противопоказания при беременности Сывороточный билирубин более 6-12 мг\дл. Холецистограмма имеет низкое разрешение Показано для подтверждения диагноза при подозрении на острый холецистит, менее чувствительно и специфично при хроническом холецистите позволяет установить признаки дискинезии («акалькулезная холецистопатия»),особенно при введении холецистокинина с целью оценки опорожнения ЖП

Магнитно-резонансная холангиопанкреатография. Эндоскопическое УЗИ

Высокая чувствительность в выявлении камней общего желчного протока Точность МР-ХПГ в выявлении камней размером менее 3 мм недостаточная Методы выбора при наличии расширенного общего желчного протока по данным УЗИ и\или повышении показаний печеночных тестов (подозрение на холедохолитиаз)

118

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

(справочное)

Опросник «AUDIT»

1. Как часто вы пьете напитки, содержащие алкоголь?

(0) Никогда

(1) Раз в месяц или реже

(2) 2-4 раза в месяц

(3) 3-4 раза в неделю

(4) 4 или более раз в неделю

2. Сколько напитка, содержащего алкоголь, вы потребляете обычно в день, когда вы пьете? (обозначьте количество стандартных доз из расчета 1 доза - 50мл водки, 200мл вина, 350мл пива)

(0) 1 или 2 (1) 3 или 4 (2) 5 или 6 (3) 7 или 8 (4) 10 или более

3. Как часто вы выпиваете шесть или более доз за один раз?

(0) Никогда

(1) Менее раза в месяц

(2) Ежемесячно

(3) Еженедельно

(4) Ежедневно или почти ежедневно

4. Сколько раз за прошедший год, вы обнаруживали, что не можете прекратить пить, если уже начали?

(0) Никогда

(1) Менее раза в месяц

(2) Ежемесячно

(3) Еженедельно

(4) Ежедневно или почти ежедневно

5. Сколько раз за прошедший год вы не могли выполнить то, что обычно должны делать из-за выпивки?

(0) Никогда

(1) Менее раза в месяц

159

(2) Ежемесячно

(3) Еженедельно

(4) Ежедневно или почти ежедневно

6. Сколько раз за прошедший год вам нужно было выпить с утра, чтобы заставить себя делать что-то после крупной выпивки вчера?

(0) Никогда

(1) Менее раза в месяц

(2) Ежемесячно

(3) Еженедельно

(4) Ежедневно или почти ежедневно

7. Сколько раз за прошлый год вы ощущали чувство вины или угрызения совести после выпивки?

(0) Никогда

(1) Менее раза в месяц

(2) Ежемесячно

(3) Еженедельно

(4) Ежедневно или почти ежедневно

8. Сколько раз за прошлый год вы не могли вспомнить, что было вчера из-за того, что вы были пьяны?

(0) Никогда

(1) Менее раза в месяц

(2) Ежемесячно

(3) Еженедельно

(4) Ежедневно или почти ежедневно

9. Случались ли у вас или у кого-то другого травмы из-за вашего употребления спиртного?

(0) Нет

(2) Да, но не в прошлом году (4) Да, в прошлом году

10. Выражал ли кто-либо из ваших родственников или врач или другие медработники озабоченность по поводу вашей выпивки или предлагали ли вам сократить потребление? (0) Нет

(2) Да, но не в прошлом году (4) Да, в прошлом году

121

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

(справочное)

Опросник «CAGE»

1. Ощущали ли Вы когда-либо потребность сократить употребление алкоголя? ДА НЕТ

2. Раздражает ли Вас упоминание окружающими о злоупотреблении Вами спиртными напитками? ДА НЕТ

3. Испытываете ли Вы чувство вины на следующий день после приема алкоголя? ДА НЕТ

4. Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя? ДА НЕТ

(справочное)

П р и м е ч а н и я

Dio 2 - йодтиронин дейодиназа типа 2; T4 - тироксин, T3 - трийодтиронин, FGFR4 - рецептор 4 фактора роста фибробластов, FXR - фарнезоид X рецептор, GLP 1 - глюкагоноподобный пептид-1, PPARa - рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором, SHP - малый гетеродимерный партнер, VLDL - холестерин липопротеидов низкой плотности, VLDL-R -рецепторы к холестерину липопротеидов низкой плотности.

Рисунок Ж.1 Роль желчных кислот в метаболической регуляции [131].