Оценка медицинских технологий применения биоаналогов инсулинов на основе данных клинических исследований по сравнительной эффективности и безопасности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Чжао Вэньлун

• Чжао Вэньлун
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Чжао Вэньлун

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология и медико-социальная значимость сахарного диабета, международные и российские данные

1.2 ^временные международные и российские рекомендации по лечению сахарного диабета

1.3 Краткая клинико-фармакологическая характеристика инсулинов. Регуляторные требования к взаимозаменяемости биопрепаратов. Международные и российские рекомендации

1.4 Клиническая эффективность и безопасность инсулина гларгин. Данные основанные на принципах доказательной медицины

1.5 Оценка медицинских технологий - общие понятия. Научный анализ исходов и клинико-экономические исследования. Основные принципы и методы проведения фармакоэкономических исследований

1.6 Основные подходы к проведению фармакоэкономического анализа лечения сахарного диабета. Обзор фармакоэкономических исследований использования инсулина гларгин

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Методы проведения клинических исследований

2.2 Методы проведения фармако-экономического исследования

2.3 Статистические методы

Глава 3. Результаты клинического исследования инсулина гларгин

3.1 Демографические и другие исходные характеристики

3.2 Результаты анализа первичной конечной точки эффективности

3.3 Результаты анализа вторичных конечных точек эффективности

3.4 Оценка безопасности

3.5 Оценка иммуногенности

Глава 4. Результаты клинического исследования инсулина лизпро

4.1 Демографические и другие исходные характеристики

4.2 Результаты анализа первичной конечной точки эффективности

4.3 Результаты анализа вторичных конечных точек эффективности

4.4 Оценка безопасности

4.5 Оценка иммуногенности

Глава 5. Результаты фармакоэкономического исследования инсулина гларгин и инсулина лизпро

5.1 Результаты анализа минимизации затрат

5.2 Результаты анализа влияния на бюджет по методике ЦЭККМП МЗ РФ

5.3 Результаты анализа влияния на бюджет по методике 18РОЯ

Глава 6. Обсуждение результатов

6.1 Обсуждение дизайна и методов клинических исследований

6.2 Обсуждение результатов клинических исследований

6.3 Обсуждение дизайна и методов клинико-экономических исследований

6.4 Обсуждение результатов клинико-экономических исследований

Заключение

Выводы

Научно-практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Словарь терминов

Список использованной литературы

Список иллюстративного материала

Приложения

Приложение 1. Конфликт интересов

Приложение 2. Разрешения на проведение клинических исследований

Приложение 3. План проведения клинических исследований инсулина Гларгин и Инсулина Лизпро

Приложение 4. Опросники удовлетворенности лечением диабета

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка медицинских технологий применения биоаналогов инсулинов на основе данных клинических исследований по сравнительной эффективности и безопасности»

Актуальность темы исследования.

Сахарный диабет (СД) является серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней смерти больных [16] и представляет собой тяжелое экономическое бремя как в мире, так и в России.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 52 % смертей в 2012 году было вызвано неинфекционными заболеваниями, при этом сахарный диабет явился причиной 1,5 миллиона (4 %) смертей от неинфекционных заболеваний и оказался на четвертом месте по причинам смертности после сердечно-сосудистых (46,2 %), онкологических (21,7 %) и респираторных (10,7 %) заболеваний [114]. Согласно обновленным в 2014 году прогнозам ВОЗ, в 2030 году количество смертей по причине сахарного диабета достигнет 2,46 миллиона в год и составит 2,5 % смертности от всех причин, при этом смертность от СД выйдет на пятое место в мире, а число больных в мире увеличится до 552 миллионов [115].

Развитие осложнений СД связано с неудовлетворительным гликемическим профилем пациентов, что выражается в развитии гипогликемических состоянии, продолжительной гипергликемии и высокой вариабельности гликемии - разнице между максимальными и минимальными показателями концентрации глюкозы крови пациента в течение суток. В многочисленных клинических и эпидемиологических исследованиях было показано, что интенсивная терапия сахарного диабета приводит к снижению риска развития микрососудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда и диабетической ретинопатии при СД 1 и 2 типа [4, 24, 62].

Несмотря на большое количество выходящих на рынок пероральных сахароснижающих лекарственных препаратов, пациенты с СД 2 типа по-прежнему часто не достигают удовлетворительной компенсации диабета без использования инсулинотерапии в схеме лечения. В настоящее время

наиболее часто используемыми инсулинами в Российской Федерации являются инсулин гларгин и инсулин лизпро. Оба инсулина производятся зарубежом, создание и исследование отечетственных аналогов инсулинов с целью облегчения доступа к ним широких слоев больных СД следует рассматривать одной из приоритетных задач в диабетологии. В настоящем исследовании изучали терапевтическую эквивалентность и клинико-экономическую целесообразность использования биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро для лечения сахарного диабета в Российской Федерации.

Степень разработанности темы.

Эффективность и безопасность инсулина гларгин и инсулина лизпро хорошо задокументирована. Мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) по оценке эффективности применения инсулина гларгин у пацеинтов с СД 2 типа показал снижение уровня гликированного гемоглобина на 1,4 % через 12 недель и еще на 0,2 % через 24 недели после инициации терапии [89], при этом целевой уровень гликированного гемоглобина, равный 7,0 %, был достигнут 34,8 % пациентов к концу 12 недели и 45,3 % - к концу 24 недели. Средние значения концентрации глюкозы в плазме крови за 24 недели снижаются на 3,6 ммоль/л [99]. Одним из основных осложнений инсулинотерапии является развитие гипогликемических состояний. Использование инсулина гларгин приводит к меньшему количеству гипогликемий по сравнению с инсулином НПХ у пациентов с СД как 1 [96], так и 2 типа [118], но не имеет отличий по частоте гипогликемий по сравнению с инсулином детемир [101].

В Российской Федерации в 2014 году Федеральным законом от 22.12.2014 N 429-ФЗ была введена Статья 27.1 «Порядок определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» в Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении

лекарственных средств". Согласно данной статье, взаимозаменяемость лекарственных препаратов для медицинского применения определяется в порядке, установленном Правительством Российской Федерации, на основании следующих параметров:

1. эквивалентность (для биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов) - сопоставимость) качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;

2. эквивалентность лекарственной формы;

3. эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ;

4. идентичность способа введения и применения;

5. отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата или в случае невозможности проведения этого исследования отсутствие клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности лекарственного препарата при проведении исследования терапевтической эквивалентности;

6. соответствие производителя лекарственного средства требованиям надлежащей производственной практики.

Цель исследования.

Провести сравнительное клинико-экономическое исследование биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро (произведено в Китае) с референтными инсулином гларгин (Германия) и инсулином лизпро (Франция) у пациентов с сахарным диабетом.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ эффективности биоаналога и референтного инсулина гларгин у пациентов с сахарным диабетом.

2. Провести сравнительный анализ безопасности биоаналога и референтного инсулина гларгин у пациентов с сахарным диабетом.

3. Провести сравнительный анализ эффективности биоаналога и референтного инсулина лизпро у пациентов с сахарным диабетом.

4. Провести сравнительный анализ безопасности биоаналога и референтного инсулина лизпро у пациентов с сахарным диабетом.

5. Изучить текущую клинико-экономическую ситуацию при применении инсулина гларгин и инсулина лизпро в России и провести анализ влияния на бюджет при использовании биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро в Российской Федерации.

Научная новизна.

Впервые изучены основные параметры эффективности, безопасности и иммуногенности биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро, растворы для подкожного введения 100 ЕД/мл (Китай), а также впервые проведен клинико-экономический анализ их использования в Российской Федерации.

В работе впервые показано, что:

1. Биоаналог инсулина гларгин не уступает в эффективности и безопасности референтному лекарственному препарату инсулина гларгин.

2. Биоаналог инсулина лизпро не уступает в эффективности и безопасности референтному лекарственному препарату инсулина лизпро.

3. При замене референтных инсулинов на биоаналоги можно сэкономить -1 177 840 рублей в год при лечении 100 инсулинозависимых пациентов, что позволит дополнительно пролечить еще 45 пациентов.

4. В случае включения биоаналогов инсулина гларгин и инсулина лизпро в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных

препаратов (ЖНВЛП) и достижения 40% доли их использования можно сэкономить 12,6% бюджета, что составит -720 611 110 рублей в год.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическое значение выполненной работы состоит в том, что ее результаты служат основой для понимания и дальнейшего углубленного изучения биоаналогов инсулинов. Основные подходы также могут использоваться для всей группы биопрепаратов и биоаналогов.

Практическое значение исследования состоит во внедрении более экономически целесообразных медицинских технологий для лечения сахарного диабета. Развития такого направления в клинической фармакологии, как оценка медицинских технологий.

Методология исследования.

В рамках диссертационной работы выполнено два РКИ, которые можно характеризовать как проспективные (по времени сбора данных и формированию выборки); многоцентровые; открытые (по отсутствию или наличию ослепления). В каждое исследование было включено по 118 пациентов с сахарным диабетом, при этом 59 пациентов получали оригинальный инсулин (инсулин гларгин или инсулин лизпро) и еще 59 пациентов получали биоаналог инсулина (инсулин гларгин или инсулин лизпро). Общее число пациентов составило 236 человек. Оценка результатов эффективности и безопасности проводилась спустя 52 недели терапии. В качестве первичной конечной точки использовался уровень гликированного гемоглобина в крови, тестировалась нулевая гипотеза о не меньшей эффективности биоаналогов инсулинов в снижении уровня гликированного гемоглобина. В качестве дополнительных точек эффективности рассматривали изменение глюкозы в крови, изменение индекса массы тела, показателей липидограммы, общий балл по опроснику удовлетворенности качеством лечения СД (опросник DTSQ). В качестве

показателей безопасности сравнивали частоту нежелательных явлений, частоту гипогликемических состояний, показатели иммуногенности, клинического и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, жизненно-важных показателей между группами пациентов, получавших лечение биоаналогом и референтным инсулином.

Полученные в клинических исследованиях результаты были использованы для выполнения анализа минимизации затрат биоаналогов инсулинов у пациентов с сахарным диабетом, в рамках которого произвели анализ влияния на бюджет по двум методикам: ISPOR [106] и Центра экспертизы и контроля качества медицинской помощи Минздрава РФ (ФГБУ ЦЭККМП) [17].

Клинические и фармако-экономические исследования выполнены с соблюдением всех правил доказательной медицины.

Положения, выносимые на защиту.

1. Результаты лечения пациентов в течение 52 недель показали, что биоаналог инсулина гларгин длительного действия (производство -Китай) не уступает в эффективности референтному инсулину гларгин (производство - Франция), что оценено по уровню снижения гликированного гемоглобина.

2. Биоаналог инсулина гларгин (производство - Китай) также имеет сходные показатели переносимости в сравнении с референтным инсулином гларгин (производство - Франция), что оценено по частоте нежелательных явлений через 52 недели лечения, в частности, гипогликемических состояний, иммуногенности, а также по изменению уровня глюкозы в крови натощак, изменению массы тела и индекса массы тела (ИМТ), изменению жизненно-важных показателей (частота сердечных сокращений, температура тела, частота дыхательных движений, систолическое и диастолическое артериальное давление), клинического и биохимического анализов крови, в частности,

липидограммы, общего анализа мочи и баллов по шкале субъективной удовлетворенности лечением СД (шкала ЭТБР).

3. Результаты лечения пациентов в течение 52 недель показали, что биоаналог инсулина лизпро короткого действия (производство - Китай) не уступает в эффективности референтному инсулину лизпро (производство - Германия), что оценено по уровню снижения гликированного гемоглобина.

4. Биоаналог инсулина лизпро (производство - Китай) также имеет сходные показатели переносимости в сравнении с референтным инсулином лизпро (производство - Германия), что оценено по частоте нежелательных явлений через 52 недели лечения, в частности, гипогликемических состояний, иммуногенности, а также по изменению уровня глюкозы в крови натощак и после еды, изменению массы тела и индекса массы тела (ИМТ), изменению жизненно-важных показателей (частота сердечных сокращений, температура тела, частота дыхательных движений, систолическое и диастолическое артериальное давление), клинического и биохимического анализов крови, в частности, липидограммы, общего анализа мочи и баллов по шкале субъективной удовлетворенности лечением СД (шкала ЭТБР).

5. Анализ минимизации затрат и анализ влияния на бюджет показали, что использование биоаналогов инсулинов длительного и короткого действия может привести к значительной экономии средств из бюджета.

Степень достоверности.

Достоверность результатов определяется большой выборкой пациентов с СД (236 человек), рандомизацией, формированием групп активного контроля с использованием референтных инсулинов, адекватными методами планирования исследования, точными измерительными приборами и результатами лабораторных анализов,

длительными сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки.

Реализация результатов.

Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Апробация результатов

Материалы диссертации были представлены на X национальном конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (4-5 апреля 2016 года, Нижний Новгород), где Чжао В. в составе соавторов был награжден дипломом за I место за серию научных работ на тему «Сравнительный клинико-экономический анализ исходов сахарного диабета 1 и 2 типов при лечениии инсулинами гларгин и деглудек в сочетании с пероральными сахароснижающими лекарственными препаратами». Работа рассмотрена и одобрена комитетом по этике ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Апробация диссертации прошла на заседании кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. И.П. Павлова.

Публикации.

По результатам исследования опубликовано 9 работ, в том числе 6 статей в рецензируемых ВАК журналах.

Личный вклад автора.

Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах работы и состоял в планировании клинических исследований, утверждении протоколов, выборе медицинских центров, координации проектов и консультативной помощи. Также автором выполнен анализ полученных

результатов, статистический и сравнительный фармакоэкономический, написана диссертация и автореферат.

Практическая реализация результатов.

Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 154 страницах и состоит из введения, обзора литературных источников, описания материалов и методов исследований, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, словаря терминов, списка литературы и приложений. Работа проиллюстрирована 28 таблицами и 14 рисунками. Литературный указатель содержит ссылки на 1 19 научных публикаций, источники данных, а также нормативно-правовую документацию.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология и медико-социальная значимость сахарного диабета, международные и российские данные

В 2012 году в мире по обращаемости насчитывалось 366 миллионов случаев сахарного диабета (СД), при этом 50 % всех больных - это люди 40-59 лет, то есть люди активного трудоспособного возраста. Кроме того, к 2012 году насчитывалось 400 миллионов человек с «метаболическим синдромом» и ожирением, из которых ежегодно пятнадцати процентам ставится диагноз сахарного диабета [10].

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) 52 % смертей в 2012 году было вызвано неинфекционными заболеваниями, при этом сахарный диабет явился причиной 1,5 миллиона (4 %) смертей от неинфекционных заболеваний и оказался на четвертом месте по причинам смертности после сердечно-сосудистых (46,2 %), онкологических (21,7 %) и респираторных (10,7 %) заболеваний [114]. Согласно обновленным в 2014 году прогнозам ВОЗ, в 2030 году количество смертей по причине сахарного диабета достигнет 2,46 миллиона в год и составит 2,5 % смертности от всех причин, при этом смертность от СД выйдет на пятое место в мире, а число больных в мире увеличится до 552 миллионов [115].

В Российской Федерации (РФ) в 2007 году была начата подпрограмма «Сахарный диабет», в рамках которой разрабатывались высокотехнологичные методы лечения СД и его осложнений, происходило усовершенствование оказания специализированной медицинской помощи при СД, реализовывали обучающие программы для населения, в том числе в школах обучения больных сахарным диабетом, а также проводили научно-исследовательские работы [10]. К 2012 году ожидалось достижение следующих результатов:

1. снижение средней доли осложнений при сахарном диабете до 28%;

2. увеличение средней продолжительности жизни мужчин, больных сахарным диабетом 1 типа, до 55,3 года, женщин - до 59,1 года;

3. увеличение средней продолжительности жизни мужчин, больных сахарным диабетом 2 типа, до 71,5 года, женщин - до 73,5 лет. В рамках данной подпрограммы был создан Государственный регистр больных сахарным диабетом (ГРСД), анализ данных которого производится каждый год, что позволяет отслеживать динамику эпидемиологических показателей (распространенности СД 1 и 2 типа, распространенность осложнений СД, показатели выживаемости, смертности, среднюю продолжительность жизни и др.). Так, на январь 2015 г. в РФ по обращаемости в лечебные учреждения насчитывается около 4.1 млн. человек: СД 1 типа - 340 тыс. и СД 2 типа - 3,7 млн. Между тем результаты контрольно-эпидемиологических исследований, проведенных ФГБУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ) МЗ РФ в период с 2002 по 2010 г., показали, что истинная численность больных СД в России приблизительно в 3-4 раза больше официально зарегистрированной и достигает 9 - 10 млн человек, что составляет около 7 % населения [1].

Начиная с 1977 года, было проведено множество исследований, посвященных факторам риска развития осложнений СД и возможностям модификации этих факторов.

Наиболее известными среди них являются UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) [75], Diabetes Control and Complications Trial [109], Kumamoto [104], Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes trial [34], the Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation trial (ADVANCE) [61], Veteran's Affairs Diabetes Trial [43] и другие. По результатам этих и многих других исследований были выявлены факторы риска развития диабетических осложнений, которые включают в себя гипо- и гипергликемические состояния, постпрандиальную гипергликемию [82], амплитуду колебаний гликемии [81, 84] артериальную гипертензию [105, 111], дислипидемию [37] и микроальбуминурию [42] у больного с сахарным диабетом.

Наиболее опасными осложнениями СД являются его системные сосудистые осложнения - нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Диабетическая нефропатия в настоящее время является ведущей причиной высокой инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом, а диабетическая ретинопатия является одной из основных причин слепоты среди населения развитых стран мира, при этом слепота у больных сахарным диабетом наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции. Синдром диабетической стопы встречается в различной форме у 30-80% больных сахарным диабетом, при этом ампутации нижних конечностей у данной группы пациентов производятся в 15 раз чаще, чем у остального населения [1]. Для диабетической макроангиопатии характерно отсутствие значимых различий в частоте ее развития у женщин и мужчин, впервые показанное в 1979 году во Фрамингемском исследовании [72].

Сахарный диабет является серьезной проблемой для здравоохранения, которая затрагивает лиц любого возраста и приводит к длительной утрате здоровья и ранней смерти больных [16] и представляет собой тяжелое экономическое бремя как в мире, так и в России. Контроль гликемии, в том числе и благодаря использованию высокоэффективных генноинженерных инсулинов человека и их аналогов позволяет более эффективно достигнуть целевого контроля гликемии СД, что предупреждает развитие поздних осложнений СД и снижает затраты на лечение пациентов и повышает качество их жизни [25]. Bjork S. (2001) [29] показал, что затраты на пациента повышаются при повышении его уровня гликированного гемоглобина, а исследование Wagner E.H. (2001) [112] показало, что улучшение качества контроля уровня гликированного гемоглобина в крови при лечении СД 2 типа приводит к снижению затрат.

1.2 Современные международные и российские рекомендации по лечению сахарного диабета

В последние годы был издан целый ряд международных рекомендаций по лечению сахарного диабета, которые регулярно обновляются: Объединенный Консенсус Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (ADA/EASD) [69, 70], рекомендации Национального института здоровья Великобритании (NICE) [86-88], алгоритм Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американского колледжа эндокринологов (AACE/ACE) [51] и другие. Перечисленные рекомендации демонстрируют существенные различия, касающиеся целей терапии, выбора лекарственных препаратов для начала терапии, тактики интенсификации терапии в лечении сахарного диабета [22].

Согласно последним рекомендациям ADA/EASD [69], для большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа рекомендуется достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbAlc) < 7,0 % с целью снижения риска возникновения и развития микрососудистых осложнений, при этом подчеркивается сохранение неясности роли качества гликемического контроля в развитии макрососудистых осложнений. Целевой уровень гликированного гемоглобина, тем не менее, различается для пациентов в зависимости от длительности течения болезни, ожидаемой продолжительности жизни пациента, частоты гипогликемий и наличия у осложнений и коморбидных состояний. Так, для пациентов с небольшой длительностью течения болезни и без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии рекомендуется целевой уровень HbAlc в пределах 6,0-6,5 %, тогда как для пожилых пациентов с высоким риском развития гипогликемического синдрома, множественными осложнениями сахарного диабета и низкой ожидаемой продолжительностью жизни не рекомендуется снижение уровня гликированного гемоглобина ниже 7,5 %. Подчеркивается важность

индивидуализированного подхода к лечению пациента с учетом его анамнеза, прочих медико-социальных факторов и его пожеланий.

Метформин рекомендуется в качестве препарата первой линии, и если в течение трех месяцев не достигается целевой для пациента уровень гликированного гемоглобина, рекомендуется добавление к монотерапии препарата второй, а при недостаточной эффективности сочетания -третьей линии, среди которых - лекарственые средства сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидил-пептидазы (иДПП-4), ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (sodium/glucose cotransporter 2, SGLT2), агонисты глюкагоноподобного пептида (аГПП-1) и инсулин, при этом чем выше уровень гликированного гемоглобина, тем с большей вероятностью потребуется применение инсулинотерапии. В связи с недостаточностью клинических данных о различных комбинациях гипогликемических лекарственных препаратов в рекомендациях не предлагается однозначных решений подбора. Базальный инсулин при этом является одним из наиболее предпочтительных кандидатов для интенсификации терапии как лекарственный препарат с наибольшей гипогликемической эффективностью. Рекомендации также подчеркивают, что инсулинотерапия сопряжена с повышением вероятности набора веса и частоты гипогликемии, что требует особой осторожности при титрации доз.

Рекомендации AACE/ACE [51] устанавливают целевой уровень гликированного гемоглобина < 6,5 %, если этот уровень возможно достичь безопасно. Также, как и в рекомендациях ADA/EASD, уделяется особое внимание возрасту пациента, ожидаемой продолжительности жизни, коморбидным состояниям, длительности течения сахарного диабета, риску гипогликемии и мотивации пациента к лечению. Важным отличием рекомендаций AACE/ACE от рекомендаций ADA/EASD является подчеркнутая важность оптимизации образа жизни пациента и отношение к ней как к первостепенному мероприятию. Сахароснижающие

лекарственые препараты при этом следует воспринимать как важное дополнение к изменению образа жизни, а не единственно возможный подход к терапии. Рекомендации AACE/ACE обращают внимание на зависимость схемы сахароснижающей терапии от исходного уровня гликированного гемоглобина и, также, как и рекомендации ADA/EASD, призывают к максимально раннему, эффективному и в то же время безопасному подходу к лечению. Тогда как рекомендации ADA/EASD допускают использование инсулинов в качестве лекарственных препаратов второго ряда, рекомендации AACE/ACE устанавливают более жесткие критерии для инициации инсулинотерапии: гликированный гемоглобин > 8,0 % у пациентов, уже получающих два пероральных сахароснижающих препарата (ПССП) и низкая вероятность достижения целевых значений гликированного гемоглобина при добавлении третьего ПССП. В исследовании DeVries и соавт. (2012) [41] было также показано, что, хотя аГПП-1 в качестве сахароснижающего препарата третьего ряда могут быть достаточно эффективными, многие пациенты, тем не менее, все равно нуждаются в инсулине. В исследованиях Riddle и соавт. (2003) [98] и Hermansen K. (2006) [64] было показано, что титрация доз инсулинов, производимая обученным пациентом самостоятельно, также эффективна, как и титрация доз врачом.

Рекомендации NICE (National Institute for Health and Care Excellence, Великобритания) для сахарного диабета 2 типа (NICE clinical guideline 28) [88] устанавливают целевой уровень гликированного гемоглобина < 7,0 %, если прием сахароснижающего препарата сопряжен с повышенным риском гипогликемии, и < 6,5 %, если риск гипогликемии не повышается на принимаемой терапии. Данные рекомендации также не поощряют использование инсулина в качестве препарата первого или второго ряда, а предлагают инсулинотерапию как последнюю (в дополнение к сочетанию трех сахароснижающих лекарственных препаратов) или предпоследнюю (в

качестве третьего сахароснижающего препарата) ступень интенсификации сахароснижающей терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чжао Вэньлун, 2017 год

Список использованной литературы

1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом: Клин. рек. - Вып. 8 / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова // Сахарный диабет. - 2017. - № 15. -112 с.

2. Белоусов, Д.Ю. Клинико-экономический анализ базальных аналогов инсулина при сахарном диабете 2 типа в условиях реальной практики / Д.Ю. Белоусов, С.К. Зырянов // Качествен. клин. практика. - 2012. - №2. - С. 22-32.

3. Вентцель, Е.С. Теория вероятностей / Е.С. Вентцель. - 6-е изд. стер. — Москва: Высш. шк., 1999. — 576 с.

4. Волеводз, Н.Н. Современные подходы к базисно-болюсной инсулинотерапии с использованием аналогов инсулина гларгин и глулизин в разных возрастных группах / Н.Н. Волеводз, Д.Н. Лаптев, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2013. - №1 - С. 83-90.

5. Галстян, Г.Р. Международные рекомендации по исследованию уровня гликированного гемоглобина НЬА1с как диагностического критерия сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена / Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2010. - №4. - С. 57 - 61.

6. ГОСТР-56044. Национальный стандарт РФ. Оценка мед. технологий. Общ. положения. Изд. официальное. - Москва: Стандартинформ, 2015. - 46 с.

7. Дедов, И.И. Инициация и интенсификация сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа: обновление консенсуса совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (2015 г.) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.С. Аметов [и соавт.] // Сахарный диабет. - 2015. - Том 18. - № 1. - С. 5-23.

8. Дедов, И.И. Инсулин деглудек новый аналог инсулина сверхдлительного действия / И.И. Дедов, М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2014. - № 2. - С. 91-104.

9. Дедов, И.И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2016. — Том 19. - № 2 - С. 104-112.

10.Дедов, И.И. Результаты реализации подпрограммы «Сахарный диабет» федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Сунцов Ю.И. [и соавт.] // Сахарный диабет. - 2013. - № 2S. - С. 1-48.

11. Единая информационная система в сфере закупок [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www.zakupki .gov.ru/epz/main/public/home.html.

12.Колбин, A.C. Сравнительный клинико-экономический анализ исходов сахарного диабета 2 типа (СД 2) при лечении инсулинами гларгин или деглудек в сочетании с различными пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) / А.С. Колбин, В. Чжао, А.А. Мосикян [и соавт.] // Фармакоэкономика: теория и практика: Мат. конгрес.— 2016. — №1 (4). - C. 211.

13. Колбин, А.С. Основные понятия в оценке медицинских технологий: метод. пособ. / под общ. ред. А.С. Колбина, С.К. Зырянова, Д.Ю. Белоусова. - Москва: ОКИ, 2013. — 42 с.: ил.

14.Колбин, А.С. Сравнительный клинико-экономический анализ исходов сахарного диабета 1 типа (СД 1) при лечении инсулинами гларгин или деглудек в составе базис-болюсной инсулинотерапии / А.С. Колбин, В. Чжао, А.А. Мосикян [и соавт.] // Фармакоэкономика: теория и практика: Мат. конгрес.— 2016. — №1 (4). — C. 209.

15.Колбин, А.С. Сравнительный клинико-экономический анализ исходов сахарного диабета 2 типа (СД 2) при лечении инсулинами гларгин или деглудек в составе базис-болюсной инсулинотерапии / А.С. Колбин, В. Чжао, А.А. Мосикян [и соавт.] // Фармакоэкономика: теория и практика: Мат. конгрес.— 2016. — №1 (4). - C. 210.

16.Крысанов, И.С. Фармакоэкономика сахарного диабета / И.С. Крысанов // Фармакоэкономика: современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2009. - № 1. - С. 42-47.

17. Методические рекомендации по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. - Москва: ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России, 2016. - 58 с.

18.Постановление Правительства Российской Федерации №871 от 28 августа 2014 года «Об утверждении Правил формирования перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.pravo.gov.ru.

19. Приложение к приказу Минздрава России № 163 «Об утверждении отраслевого стандарта "Клинико-экономические исследования. Общие положения" от 22.05.2002 г. - [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://www.pravo.gov.ru.

20.Приложение к приказу Минздрава России от 27.05.2002 г. № 163 «Отраслевой стандарт. Система стандартизации в здравоохранении Российской Федерации. Клинико-экономические исследования. Общие положения» 91500.14.0001 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.pravo.gov.ru.

21. Федеральный закон № 61 "Об обращении лекарственных средств" от 12.04.2010 (ред. от 29.12.2015) - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.pravo.gov.ru.

22.Шестакова, М.В. Реальная клиническая практика лечения сахарного диабета 2 типа в Российской Федерации по данным открытой проспективной наблюдательной программы «Диа-контроль» / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. - 2011. - № 4 - С. 75-80.

23.Шестакова, М.В. Российское многоцентровое скрининговое исследование по выявлению недиагностированного сахарного диабета 2 типа у пациентов с сердечно-сосудистой патологией / М.В Шестакова, И.Е. Чазова, Е.А. Шестакова // Сахарный диабет. - 2016. - Том 19. - № 1. - С. 24-29.

24.Шустов, С.Б. Особенности перфузии миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ишемической болезнью сердца / С.Б. Шустов, А.С. Свистов, В.Ю. Сухов [и соавт.] // Клин. больница. -2013. - №4. - С. 166-167.

25. Эндокринология: нац. рук. / Н.А. Абрамова, А.А. Александров, Е.Н. Андреева [и соавт.]; Ред. И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко; Ассоц. мед. о-в по качеству. - Москва: Гэотар-Медиа, 2008. - 2064 с.

26.Ягудина, Р.И. Теоретические основы фармакоэкономического метода: анализ «влияния на бюджет» / Р.И Ягудина., А.Ю. Куликов // Фармакоэкономика. — 2011. — Том 4. — №2. — С. 9-12.

27.Aschner, P. EASIE investigators. Insulin glargine versus sitagliptin in insulin-naive patients with type 2 diabetes mellitus uncontrolled on metformin (EASIE): a multicentre, randomised open-label trial / P. Aschner, J. Chan, D.R. Owens [et al] // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - № 9833. - P.2262-2269.

28.Berger, M.L. Health Care Cost, Quality, and Outcomes: ISPOR Book of terms / M.L. Berger, M.D. Smith; ISPOR. - Lawrenceville, N.J, 2003. -264 p.

29.Bjork, S. The cost of diabetes and diabetes care / S. Bjork // Diabetes Res. Clin. Practice. - 2001. - № 54. - Suppll.1. - P. S13-S18.

30.Boussageon, R. Effect of intensive glucose lowering treatment on all cause mortality, cardiovascular death, and microvascular events in type 2 diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials / R. Boussageon, T. Bejan-Angoulvant, M. Saadatian-Elahi [et al] // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - P. - d.4169.

31.Bronsveld, H.K. Treatment with insulin (analogues) and breast cancer risk in diabetics; a systematic review and meta-analysis of in vitro, animal and human evidence / H.K. Bronsveld, B. ter Braak, 0. Karlstad [et al] // Breast Cancer Res. - 2015. - Vol. 17. - № 1. - P.100.

32.Brosa, M. Principios, métodos y aplicaciones del análisis del impacto presupuestario en el sector sanitario / M. Brosa, R. Gisbert, J.M. Rodriguez [et al] // Pharm. - Span. Res. Artic. — 2005. — Vol. 2. - № 2. — P. 65-78.

33.Bunck, M.C. One-year treatment with exenatide vs. insulin glargine: effects on postprandial glycemia, lipid profiles, and oxidative stress / M.C. Bunck, A.B. Cornér, B. Eliasson [et al] // Atherosclerosis. - 2010. -Vol. 212. - № 1. - P. 223-229.

34.Buse, J.B. Action to Control Gardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial design and methods / ACCORD Study Group; J.B. Buse, J.T. Bigger, R.P. Byington [et al] // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99. - № 12A. - P. 21i-33i.

35.Chen, J. Development of a diabetes treatment simulation model: with application to assessing alternative treatment intensification strategies on survival and diabetes-related complications / J. Chen, E. Alemao, D. Yin [et al] // Diabetes. Obes. Metab. - 2008. - Vol. 10. - Suppl. 1. - P. 33-42.

36.Chow, S.C. Sample size calculations in clinical research / S.C. Chow, J. Shao, H. Wang. - New-York: Marcel Dekker, Ink, 2003. - P. 358.

37.Colhoun, H.M. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial / H.M.

Colhoun, D.J. Betteridge, P.N. Durrington [et al] // Lancet. - 2004. - Vol. 364. - № 9435. - P.685-696.

38.Colhoun, H.M. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: A study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group / H.M. Colhoun; SDRN Epidem. Group // Diabetologia. - 2009. -Vol. 52. - № 9 - P. 1755-1765.

39.Cryer, P.E. Glycemic goals in diabetes: trade-off between glycemic control and iatrogenic hypoglycemia / P.E. Cryer // Diabetes. - 2014. -Vol. 63. - № 7. - P. 2188-2195.

40.Decision modelling for health economic evaluation / ed.: A. Briggs, C. Claxton, M. Sculpher. - Oxford: Oxford University Press, 2006. - 237 p.

41.DeVries, J.H. Sequential intensification of metformin treatment in type 2 diabetes with liraglutide followed by randomized addition of basal insulin prompted by A1C targets / J.H. DeVries, S.C. Bain, H.W. Rodbard [et al]; Liraglutide-Detemir Study Group // Diabetes Care. - 2012. - № 35. - P. 1446-1454.

42.Dinneen, S.F. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature / S.F. Dinneen, H.C. Gerstein // Arch. Intern. Med. - 1997. -Vol. 157. - № 13. - P. 1413-1418.

43.Duckworth, W. Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes / W. Duckworth, C. Abraira, T. Moritz [et al] // N. Engl. J. Med. - 2009 - Vol. 360. - № 2. - P. 129-139.

44.Eddy, D. Health technology assessment and evidence-based medicine: what are we talking about? / D. Eddy // Value Health. - 2009. - Vol. 12. -Suppl. 2. - P. S6-S7.

45.Eddy, D.M. Archimedes: a trial-validated model of diabetes / D.M. Eddy, L. Schlessinger // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 3093-3101.

46. Ericsson, A. Evaluation of the cost-utility of insulin degludec vs insulin glargine in Sweden / A. Ericsson, R.F. Pollock, B. Hunt [et al] // J. Med. Econ. — 2013. - Vol.16. - № 12. — P. 1442-1452.

47.European Medicines Agency. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products) / EMA. - 27 September 2012. - 2 pp.

48.European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Insulin Human Rapid Marvel / EMA. - 2008. - URL: www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Application_withdra wal_assessment_report/2010/01/WC500067086.pdf.

49.Evans, M. Cost-effectiveness of Insulin Degludec Versus Insulin Glargine in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus / M. Evans, B. Chubb, J. Gundgaard // Diabetes Ther. — 2017. - Vol.8. - № 2. — P. 275-291.

50.Fu, R. Conducting quantitative synthesis when comparing medical interventions: AHRQ and the Effective Health Care Program / R. Fu, G. Gartlehner, M. Grant [et al] // J. Clin. Epidemiol. - 2011. - Vol. 64. - № 11. - P.1187-1197.

51.Garber, A.J. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm - 2017 executive summary / A.J. Garber, M.J. Abrahamson, J.I. Barzilay [et al] // Endocr. Pract. - 2017. - № 23. - Issue 2. - P. 207-238.

52.Gerstein, H.C. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia / H.C. Gerstein, J. Bosch, G.R. Dagenais [et al] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367. - № 4. - P. 319-328.

53.Govan, L. How Do Diabetes Models Measure Up? A Review Of Diabetes Economic Models and ADA Guidelines / L. Govan, O. Wu, R. Lindsay [et al] // JHEOR. — 2015. — Vol. 3. - № 2. — P.132-152.

54.Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues / EMA. - 2015. - URL: http: //www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guid eline/2015/03/WC500184161.pdf.

55.Guidelines for computer modeling of diabetes and its complications / Am. Diabetes Assoc. Consensus Panal // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. -№ 9. - P. 2262-2265.

56.Hawkins, N. How far do you go? Efficient searching for indirect evidence / N. Hawkins, D.A. Scott, B. Woods // Med. Decis. Making. - 2009. -Vol. 29. - P. 273-281.

57.Hayes, A.J. UKPDS outcomes model 2: a new version of a model to simulate lifetime health outcomes of patients with type 2 diabetes mellitus using data from the 30 year United Kingdom Prospective Diabetes Study: UKPDS 82 / A.J. Hayes, J. Leal, A.M. Gray [et al] // Diabetologia. -2013. - Vol. 56 - Issue 9. - P. 1925-1933.

58.Haynes, B. Can it work? Does it work? Is it worth it? The testing of healthcare interventions is evolving / B. Haynes // BMJ. - 1999. - Vol. 319. - № 7211. - P. 652-653.

59.Heinemann, L. An Overview of Current Regulatory Requirements for Approval of Biosimilar Insulins / L. Heinemann, H. Khatami, R. McKinnon [et al] // Diabetes Technol. Ther. - 2015. - Vol. 7. - № 17. -P. 510-526.

60.Heinemann, L. Biosimilar insulins: how similar is similar? / L. Heinemann, M. Hompesch // J. Diabet. Sc. Techn. - 2011. - Vol.3. - № 5. - P.741-754.

61.Heller, S.R. A Summary of the ADVANCE Trial / S.R. Heller // Diabetes Care. - 2009. - № 32. - Suppl. 2. - P. S357-S361.

62.Hemmingsen, B. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trial sequential

analysis of randomised clinical trials / B. Hemmingsen, S.S. Lund, C. Gluud [et al] // BMJ. - 2011. - Vol. 343. - P. d6898.

63.Henriksson, M. A Systematic Review of Cost-Effectiveness Models in Type 1 Diabetes Mellitus / M. Henriksson, R. Jindal, C. Sternhufvud [et al] // Pharmacoeconomics. - 2016. - Vol. 34. - № 6. - P. 569-585.

64.Hermansen, K. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes / K. Hermansen, M. Davies, T. Derezinski [et al] // Diabetes Care. - 2006. -№ 29. - P. 1269-1274.

65.Hoaglin, D.C. Conducting Indirect Treatment Comparisons and Network Meta-Analysis for Health Care Decision Making: Report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: Part 2 / D.C. Hoaglin, N. Hawkins, J.P. Jansen [et al] // Value in Health. -2011. - Vol. 14. - P. 429-437.

66.Hollander, P. A 52-week, multinational, open-label, parallel-group, noninferiority, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine in a basal-bolus regimen with mealtime insulin aspart in patients with type 2 diabetes / P. Hollander, J. Cooper, J. Bregnh0j [et al] // Clin Ther. - 2008. - Vol. 30. - № 11. - P. 1976-1987.

67.Home, P. Insulin therapy and cancer / P. Home // Diabetes Care. - 2013. -P. 36. - Suppl. 2. - S 240-244.

68.IMS Health [Electronic source]. - http://www.imshealth.com/

69.Inzucchi, S.E. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the Am. Diabetes Assoc. and the Eur. Assoc. for the Study of Diabetes / S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal, J.B. Buse [et al] // Diabetes Care. - 2015. -Vol. 38. - № 8. - P. 128-129.

70.Inzucchi, S.E. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes

Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / S.E. Inzucchi, R.M. Bergenstal, J.B. Buse; Amer. Diabetes Assoc. (ADA), Eur. Assoc. for the Stud. of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35. - № 6. - P. 1364-1379.

71.Jonasson, J.M. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies-a population-based follow-up study in Sweden / J.M. Jonasson, R. Ljung, M. Talback [et al] // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52.

- P.1745-1754.

72.Kannel, W.B. Diabetes and cardiovascular disease. The Framingham study / W.B. Kannel, D.L. McGee // JAMA. - 1979. - Vol. 241. - № 19.

- P. 2035-2038.

73.Khunti, K. Rates and predictors of hypoglycaemia in 27 585 people from 24 countries with insulin-treated type 1 and type 2 diabetes: the global HAT study / K. Khunti, S. Alsifri, R. Aronson [et al] // Diabetes, Obesityand Metabolism. - 2017. - Vol. 18. - № 9. - P. 907-915.

74.Kind, P. The Use of QALYs in Clinical and Patient Decision-Making: Issues and Prospects / P. Kind, J.E. Lafata, K. Matuszewski [et al] // Value Health. - 2009. - Vol. 12. - Suppl. 1. - P. S27-S30.

75.King, P. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes / P. King, I. Peacock, R. Donnelly // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 48. - № 5. - P. 643648.

76.Larsson, S.C. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis / S.C. Larsson, C.S. Mantzoros, A. Wolk // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 121. - № 4. - P.856-862.

77.Liao, S. Association between diabetes mellitus and breast cancer risk: a meta-analysis of the literature / S. Liao, J. Li, W. Wei [et al] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2011. - Vol. 12. - № 4. - P. 1061-1065.

78.Marso, S.P. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes / S.P. Marso, G.H. Daniels, K. Brown-Frandsen [et al] // N. Engl. J. Med. - 2016. - Vol. 375. -- № 4. - P. 311-322.

79.McEwan, P. An alternative approach to modelling HbA1c trajectories in patients with type 2 diabetes mellitus / P. McEwan, H. Bennett, L. Qin [et al] // Diabetes Obes. Metab. - 2017. - Vol. 19. - № 5. - P. 628-634.

80.Mezquita-Raya P. Cost-effectiveness analysis of insulin degludec compared with insulin glargine u100 for the management of type 1 and type 2 diabetes mellitus - from the spanish national health system perspective / P. Mezquita-Raya, J. Darba, M. Ascanio [et al] // Expert. Rev. Pharmacoecon. Outcomes. Res. — 2017. — Jul. 3. - P. 1-9.

81.Monnier, L. Glycemic variability: should we and can we prevent it? / L. Monnier, C. Colette // Diabetes Care. - 2008. - № 31. - Suppl. 2. - P. 150-154.

82.Monnier, L. Integrating glycaemic variability in the glycaemic disorders of type 2 diabetes: a move towards a unified glucose tetrad concept / L. Monnier, C. Colette, D.R. Owens // Diabetes. Metab. Res. Rev. - 2009. -Vol. 25. - № 5. - P. 393-402.

83.Mueller, E. Development and validation of the Economic Assessment of Glycemic Control and Long-Term Effects of diabetes (EAGLE) model / E. Mueller, S. Maxion-Bergemann, D. Gultyaev [et al] // Diabetes. Technol. Ther. - 2006. - Vol.8. - № 2. - P.219-236.

84.Nalysnyk, L. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus:evidence from a systematic review of the literature / L. Nalysnyk, M. Hernandez-Medina, G. Krishnarajah // Diabetes Obes. Metab. - 2010. - Vol. 12. - №4. - P. 288-298.

85.NICE clinical guideline 15. Diagnosis and management of type 1 diabetes in children, young people and adults. July 2004. - URL: www.nice.org.uk/guidance/cg15.

86.NICE clinical guideline 17. Type 1 diabetes in adults: diagnosis and management. August 2015. - URL: www.nice.org.uk/guidance/ng17.

87.NICE clinical guideline 18. Diabetes (type 1 and type 2) in children and young people: diagnosis and management. August 2015. - URL: www.nice.org.uk/guidance/ng18.

88.NICE clinical guideline 28. Type 2 Diabetes in adults: management. December 2015. - URL: www.nice.org.uk/guidance/ng28.

89.Owens, D.R. Efficacy and safety of basal insulin glargine 12 and 24 weeks after initiation in persons with type 2 diabetes: a pooled analysis of data from treatment arms of 15 treat-to-target randomised controlled trials / D.R. Owens, L. Traylor, M. Dain [et al] // Diabetes Res. Clin. Pract. -2014. - Vol. 106. - № 2. - P. 264-274.

90.Palmer, A.J. The CORE Diabetes Model: Projecting long-term clinical outcomes, costs and cost-effectiveness of interventions in diabetes mellitus (types 1 and 2) to support clinical and reimbursement decision-making / A.J. Palmer, S. Roze, W.J. Valentine [et al] // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20. - Suppl. 1. - P. S5-26.

91.Palmer, A.J. Validation of the CORE Diabetes Model against epidemiological and clinical studies / A.J. Palmer, S. Roze, W.J. Valentine [et al] // Curr. Med. Res. Opin. - 2004. - Vol. 20. - Suppl. 1. -P. S27-40.

92.Pollock, R.F. A short-term cost-utility analysis of insulin degludec versus insulin glargine U100 in patients with type 1 or type 2 diabetes in Denmark / R.F. Pollock, C.K. Tikkanen // J. Med. Econ. — 2017. Vol. 20. - № 3. — P. 213-220.

93.Poon, K. Glargine and detemir: Safety and efficacy profiles of the long-acting basal insulin analogs / K. Poon, A.B. King // Drug Healthc Patient Saf. - 2010. - Vol. 2. - P. 213-223.

94.Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product. Guidance for Industry. U.S.

Department of Health and Human Services. April 2015 a. - Washington, 2015.

95.Raskin, P. Comparison of insulin detemir and insulin glargine using a basal-bolus regimen in a randomized, controlled clinical study in patients with type 2 diabetes / P. Raskin, T. Gylvin, W. Weng [et al] // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2009. - Vol. 25. - № 6. - P. 542-548.

96.Ratner, R.E. Less hypoglycemia with insulin glargine in intensive insulin therapy for type 1 diabetes. U.S. Study Group of Insulin Glargine in Type 1 Diabetes / R.E. Ratner, I.B. Hirsch, J.L. Neifing [et al] // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - № 5. - P. 639-643.

97.Reynolds, L.R. Differential effects of rosiglitazone and insulin glargine on inflammatory markers, glycemic control, and lipids in type 2 diabetes / L.R. Reynolds, F.J. Kingsley, D.G. Karounos [et al] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007. - Vol. 77. - № 2. - P. 180-187.

98.Riddle, M.C. Insulin Glargine Study Investigators. The Treat-to-Target Trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients / M.C. Riddle, J. Rosenstock, J. Gerich // Diabetes Care. - 2003. - № 26. - P. 3080-3086.

99.Riebenfeld, D. Treatment intensification with insulin glargine in patients with inadequately controlled type 2 diabetes improves glycaemic control with a high treatment satisfaction and no weight gain / D. Riebenfeld, D. Spirk, A. Mathis [et al] // Swiss Med. Wkly. - 2015. -Vol. 145. - P. w14114.

100. Rosenstock, J. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes / J. Rosenstock, M. Davies, P.D. Home [et al] // Diabetologia. -2008. - Vol. 51. - № 3. - P. 408-416.

101. Rys, P. Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials comparing efficacy and safety outcomes of insulin glargine with

NPH insulin, premixed insulin preparations or with insulin detemir in type 2 diabetes mellitus / P. Rys, P. Wojciechowski, A. Rogoz-Sitek [et al] // Acta Diabetol. - 2015. - Vol. 52. - № 4. - P. 649-662.

102. Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product. Guidance for Industry. U.S. Department of Health and Human Services. April 2015. - Washington, 2015.

103. Shaefer, C.F. Weight change in patients with type 2 diabetes starting basal insulin therapy: correlates and impact on outcomes / C.F. Shaefer, T.S. Reid, G. Dailey [et al] // Postgrad. Med. - 2014. - Vol. 126.

- № 6. - P. 93-105.

104. Shichiri, M. Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients / M. Shichiri, H. Kishikawa, Y. Ohkubo [et al] // Diabetes Care. - 2000. - Suppl. 2. - P. B21-29.

105. Stratton, I.M. Association of glycemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study / I.M. Stratton, A.L. Adler, H.A. Neil [et al] // B.M.J.

- 2000. - № 321. - P. 405-412.

106. Sullivan, S.D. Budget Impact Analysis - Principles of Good Practice: Report of the ISPOR 2012. Budget Impact Analysis Good Practice II Task Force / S.D. Sullivan, J.A. Mauskopf, F. Augustovski [et al] // Value in Health. - 2014. - Vol. 14. - P. 5-14.

107. Swinnen, S.G. A 24-week, randomized, treat-to-target trial comparing initiation of insulin glargine once-daily with insulin detemir twice-daily in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on oral glucose-lowering drugs / S.G. Swinnen, M.P. Dain, R. Aronson [et al] // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - № 6. - P.1176-1178.

108. Swinnen, S.G. Insulin detemir versus insulin glargine for type 2 diabetes mellitus / S.G. Swinnen, A.C. Simon, F. Holleman [et al] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - Vol. 7. - P. CD006383.

109. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 329. - № 14. - P. 977-986.

110. The Public Health Service Act, Section 7002(b)(2) of the Affordable Care Act, amending section 351(i)(1). - Title 42 of the United States Code.

111. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease: executive summary / ESC, EASD // Eur. Heart J. - 2007. - № 28. - P. 88-136.

112. Wagner, E.H. Effect of Improved Glycemic Control on Health Care Costs and Utilization / E.H. Wagner, N. Sandhu, K.M. Newton [et al] // JAMA. - 2001. - Vol. 285. - № 2. - P. 182-189.

113. Willis, M. Validation of economic and health outcomes simulation model of type 2 diabetes mellitus (ECHO-T2DM) / M. Willis, C. Asseburg, J. He // J. Med. Econ. - 2013. - Vol. 16. - № 8. - P.1007-1021.

114. World Health Organization. Global Health Estimates: Deaths by Cause, Age, Sex and Country, 2000-2015. - Geneva: WHO, 2016. -URL:

http: //www.who. int/healthinfo/global_burden_disease/estimates/en/index 1.html.

115. World Health Organization. Projections of mortality and causes of death, 2015 and 2030. - Geneva: WHO, 2004. - URL: http: //www.who. int/healthinfo/global_burden_disease/proj ections/en/.

116. Yamagishi, S.I. Glycation and cardiovascular disease in diabetes: A perspective on the concept of metabolic memory / S.I. Yamagishi, N. Nakamura, T. Matsui // J. Diabetes. - 2017. - Vol. 9. - № 2. - P. 141148.

117. Yang, L. Cost-effectiveness of switching patients with type 2 diabetes from insulin glargine to insulin detemir in Chinese setting: a health economic model based on the PREDICTIVE study / L. Yang, T. Christensen, F. Sun [et al] // Value Health. — 2012. — Vol. 15. - Suppl 1. — P. 56-59.

118. Yki-Järvinen, H. Less nocturnal hypoglycemia and better postdinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. HOE 901/3002 Study Group / H. Yki-Järvinen, A. Dressler, M. Ziemen // Diabetes Care. - 2000. - Vol. 23. - № 8. - P. 1130-1136.

119. Zinman, B. Empagliflozin. Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes / B. Zinman, C. Wanner, J.M. Lachin [et al] // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373. - № 22. - P. 2117-2128.

Список иллюстративного материала

Список таблиц

Таблица 1............................................................................................................22

Таблица 2............................................................................................................24

Таблица 3............................................................................................................26

Таблица 4............................................................................................................32

Таблица 5............................................................................................................51

Таблица 6............................................................................................................74

Таблица 7............................................................................................................75

Таблица 8............................................................................................................76

Таблица 9............................................................................................................77

Таблица 10..........................................................................................................79

Таблица 11..........................................................................................................79

Таблица 12..........................................................................................................80

Таблица 13..........................................................................................................82

Таблица 14..........................................................................................................87

Таблица 15..........................................................................................................88

Таблица 16..........................................................................................................89

Таблица 17..........................................................................................................90

Таблица 18..........................................................................................................91

Таблица 19..........................................................................................................92

Таблица 20..........................................................................................................93

Таблица 21..........................................................................................................95

Таблица 22........................................................................................................101

Таблица 23........................................................................................................102

Таблица 24........................................................................................................102

Таблица 25........................................................................................................104

Таблица 26........................................................................................................105

Таблица 27........................................................................................................107

Таблица 28

108

Список рисунков

Рис. 1. Соотношение доказательной медицины и оценки медицинских технологий. Адаптировано из Eddy D. technology assessment and

evidence-based medicine: what are we talking about? [44]...................37

Рис. 2. Место оценки медицинских технологий. Адаптировано из Haynes B. Can it work? Does it work? Is it worth it? The testing of healthcare

interventions is evolving [58].................................................................38

Рис. 3. Схема дизайна клинических исследований.......................................61

Рис. 4. Схематическое представления факторов, оцениваемых при выполнении анализа влияния на бюджет, адаптировано из работы

Brosa et al. (2005) [32]...........................................................................67

Рис. 5. Иллюстрация проверки гипотезы не меньшей эффективности

биоаналога (T) при сравнении с референтным инсулином (R)........70

Рис. 6. Оценка первичной конечной точки для Инсулина Гларгин.............82

Рис. 7. Инсулин Гларгин - динамика концентрации глюкозы крови

натощак..................................................................................................83

Рис. 8. Инсулин Гларгин - динамика ИМТ....................................................84

Рис. 9. Инсулин Гларгин - динамика DTSQS................................................86

Рис. 10. Оценка первичной конечной точки для Инсулина Лизпро............94

Рис. 11. Инсулин Лизпро - динамика концентрации глюкозы крови

натощак..................................................................................................95

Рис. 12. Инсулин Лизпро - динамика концентрации глюкозы крови после

еды..........................................................................................................96

Рис. 13. Инсулин Лизпро - динамика ИМТ...................................................98

Рис. 14. Инсулин Гларгин - динамика DTSQS..............................................99

Приложения

Приложение 1. Конфликт интересов

Спонсором клинических исследований эффективности и безопасности, а также иммуногенности лекарственных препаратов Инсулин Гларгин и Инсулин Лизпро, используемых при написании диссертационной работы, является ООО «Эндодженикс» (ОГРН 1127747179230, ИНН 7713758174), генеральный директор Григорьев Лев Викторович. Диссертант имеет письменное разрешение Спонсора на использование результатов данных клинических исследований при написании диссертационной работы. Копия письма прилагается.

Приложение 2. Разрешения на проведение клинических исследований

Приложение 3. План проведения клинических исследований инсулина Гларгин и Инсулина Лизпро

Количество визитов V0 V1 V2 V3 V4 V5 V6

Информированное согласие и ознакомление пациента Х

Критерии включения/невключения Х Х

Демографические характеристики Х

Анамнез Х

Физикальное обследование Х Х Х

Рандомизация Х

Выдача дневника пациента Х Х*

Инструктаж о порядке хранения и правильной технике проведения подкожных инъекций Х

Оценка основных жизненно-важных показателей и ИМТ Х Х Х Х Х Х Х

ЭКГ в 12 отведениях Х Х Х

Общий анализ крови1, биохимический анализ крови2, анализ мочи3 Х Х Х

Тест на беременность Х

Определение НЬА1с Х Х Х

Определение концентрации глюкозы натощак (венозная кровь) Х Х Х Х Х Х Х

Определение концентрации глюкозы через 2 часа после еды* Х Х Х Х Х Х Х

Заполнение опросника Х Х Х Х Х

Заполнение опросника Х Х

Оценка НЯ/СНЯ (в том числе случаев гипогликемии) Х Х Х Х Х Х Х

Регистрация сопутствующей терапии Х Х Х Х Х Х Х

Регистрация дозы инсулина Х Х Х Х Х Х

Выдача биоаналога Х Х Х Х Х

Выдача референтного препарата Х Х Х Х

Возврат исследуемого препарата, регистрация данных из дневника пациента Х Х Х Х Х

Оценка иммуногенности Х Х Х Х

Оценка комплаентности Х Х Х Х Х

Примечания: У0 - Визит 0 (скрининг) -14 - -1 день; VI - Визит (рандомизация) 1 день; V2 - Визит 2 (лечение) 2 нед. ± 2 дня; У3 - Визит 3 (лечение) 13 нед. ± 2 дня; V4 - Визит 4 (лечение/завершение исследования) 26 нед. ± 2 дня; V5 - Визит 5 (завершение исследования) 39 нед. ± 3 дня; V6 - Визит 6 (завершение исследования) 52 нед. ± 3 дня. * Только для пациентов, получавших инсулины короткого действия

1 Общий анализ крови включает определение следующих показателей: эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, лейкоцитарная формула, тромбоциты, СОЭ;

2 Биохимический анализ крови: АСТ, АЛТ, общий белок, общий билирубин, альбумин, холестерин, липидный профиль, триглицериды, K+ (калий), Na+ (натрий), Cl- (хлорид-ион), мочевина, креатинин;

3 Общий анализ мочи: плотность, рН, белок, лейкоциты, эритроциты, глюкоза, кетоны.

Приложение 4. Опросники удовлетворенности лечением диабета

Опросник по удовлетворенности лечением диабета: DTSQs

Приведенные ниже вопросы касаются лечения Вашего диабета (включая инсулин, таблетки и/или и диету) и Ваших ощущений за последние несколько недель. Пожалуйста, ответьте на каждый вопрос, обведя кружком одну цифру на каждой шкале.

1. Насколько Вы удовлетворены лечением, которое Вы получаете в настоящее время?

очень удовлетворен (-а) 6 5 4 3 2 1 0 очень неудовлетворен (-а)

2. Как часто за последнее время Вам казалось, что содержание сахара у Вас в крови недопустимо высоко?

подавляющую часть времени 6 5 4 3 2 1 0 ни разу

3. Как часто за последнее время Вам казалось, что содержание сахара у Вас в крови недопустимо низко?

подавляющую часть времени 6 5 4 3 2 1 0 ни разу

4. Насколько удобным Вы считали свое лечение в последнее время?

очень удобным 6 5 4 3 2 1 0 очень неудобным

5. Насколько гибким вы считали режим своего лечения в последнее время?

очень гибким 6 5 4 3 2 1 0 очень жестким

6. Насколько вы удовлетворены тем, что Вы знаете и понимаете относительно Вашего диабета?

очень удовлетворен (-а) 6 5 4 3 2 1 0 очень неудовлетворен (-а)

7. Посоветовали бы Вы лечение, которое получаете в настоящий момент, кому-то другому с таким же диабетом, как у Вас?

да, я определенно посоветовал (-а) бы это лечение 6 5 4 3 2 1 0 нет, я определенно не посоветовал (-а) бы это лечение

8. Насколько Вы были бы удовлетворены, если бы Вы продолжили то лечение, которое Вы получаете в настоящее время?

был (-а) бы очень удовлетворен (-а) 6 5 4 3 2 1 0 был (-а) бы очень неудовлетворен (-а)

Пожалуйста, проверьте, что Вы обвели кружком одну циф

зру на каждой шкале.

Опросник по удовлетворенности лечением диабета (оценка изменений): DTSQc В течение последних 3 месяцев Вы принимали участие в исследовании лечения диабета. В начале исследования Вы, возможно, перешли на новое лечение. Сейчас мы хотели бы узнать, как изменились Ваши ощущения, связанные с Вашим лечением (включая лекарства и диету), по сравнению с Вашими ощущениями да начала исследования. Пожалуйста, ответьте на каждый вопрос, обведя кружком одну цифру на каждой шкале, чтобы указать, насколько изменились Ваши ощущения, связанные с лечением. Если Вы не ощутили никаких изменений, обведите кружком цифру «0».

1. Насколько Вы удовлетворены лечением, которое Вы получаете в настоящее время?

очень удовлетворен (-а) 3 2 1 0 -1 -2 -3 очень неудовлетворен (-а)

2. Как часто за последнее время Вам казалось, что содержание сахара у Вас в крови недопустимо высоко?

подавляющую часть времени 3 2 1 0 -1 -2 -3 ни разу

3. Как часто за последнее время Вам казалось, что содержание сахара у Вас в крови недопустимо низко?

подавляющую часть времени 3 2 1 0 -1 -2 -3 ни разу

4. Насколько удобным Вы считали свое лечение в последнее время?

очень удобным 3 2 1 0 -1 -2 -3 очень неудобным

5. Насколько гибким вы считали режим своего лечения в последнее время?

очень гибким 3 2 1 0 -1 -2 -3 очень жестким

6. Насколько вы удовлетворены тем, что Вы знаете и понимаете относительно Вашего диабета?

очень удовлетворен (-а) 3 2 1 0 -1 -2 -3 очень неудовлетворен (-а)

7. Посоветовали бы Вы лечение, которое получаете в настоящий момент, кому-то другому с таким же диабетом, как у Вас?

да, я определенно посоветовал (-а) бы это лечение 3 2 1 0 -1 -2 -3 нет, я определенно не посоветовал (-а) бы это лечение

8. Насколько Вы были бы удовлетворены, если бы Вы продолжили то лечение, которое Вы получаете в настоящее время?

был (-а) бы очень удовлетворен (-а) 3 2 1 0 -1 -2 -3 был (-а) бы очень неудовлетворен (-а)

Пожалуйста, проверьте, что Вы обвели кружком одну циф

зру на каждой шкале.