Эндотелиальная дисфункция у больных рассеянным склерозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Спирина, Наталья Николаевна

• Спирина, Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Спирина, Наталья Николаевна

Оглавление

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1 .Основные сведения об эндотелии, его структурных и функциональных особенностях

1.1 Структурные особенности эндотелия

1.2 Функциональные особенности эндотелия

2. Общие представления о дисфункции эндотелия

3. Методы выявления эндотелиальной дисфункции

4. Роль нарушения ГЭБ и сосудистого эндотелия при

рассеянном склерозе

5. Церебральная гипоперфузия при РС

6.Курение и рассеянный склероз

7. Заключение

Глава 2 Материалы и методы

1. Клиническая характеристика больных рассеянным склерозом, включенных в исследование, и контрольной группы

2. Характеристики используемых методов оценки клинических, неврологических, инструментальных и лабораторных методов

2.1 Оценка клинических методов исследования

2.2 Оценка неврологических проявлений РС

2.3 Характеристика инструментальных методов исследования

2.4 Методы оценки лабораторных показателей

2.4.1. С-реактивный белок

2.4.2 Молекулы адгезии

2.4.3 Матриксная металлопротеиназа-9

2.4.4 Фактор Фон Виллебранда

2.4.5 Десквамированные эндотелиоциты

3. Статистическая обработка материала

Глава 3 Результаты собственных исследований

1. Фактор Фон Виллебранда

2. С-реактивный белок

3. Матриксная металлопротеиназа-9

4. Молекулы адгезии

5. Десквамированные эндотелиоциты

6. Связь лабораторных маркеров эндотелиальной

дисфункции и терапии ПИТРС

7. УЗИ сосудистой стенки с пробой на реактивную гиперемию

8. Маркеры эндотелиальной дисфункции и факторы,

с ней связываемые

Глава 4 Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение 1

Приложение 2

Список сокращений

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ДЭ - десквамированные эндотелиоциты

МА - молекулы адгезии

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПИТРС - препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

ППРС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз

PC - рассеянный склероз

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭД - эндотелиальная дисфункция

EDSS - Expanded Disability Status Scale, Расширенная Шкала Инвалидизации FS - шкала функциональных систем ММР-9 - матриксная металлопротеиназа -9

sICAM -1 - растворимая форма межклеточной молекулы адгезии 1 типа (InterCellular Adhesion Molecule 1, CD54)

sPECAM-1 - растворимая форма молекулы адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток 1 типа (Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molecule 1, CD31)

sE-selectin - растворимая форма молекулы адгезии Е-селектина

8Р-зе1есйп - растворимая форма молекулы адгезии Р-селектина vWF - фактор фон Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотелиальная дисфункция у больных рассеянным склерозом»

Введение.

Актуальность проблемы:

Рассеянный склероз (PC) - наиболее часто встречающееся поражение центральной нервной системы из группы демиелшшзирующих заболеваний, поражающее преимущественно лиц молодого трудоспособного возраста. При отсутствии адекватного лечения PC приводит к значимым нарушениям неврологических функций вплоть до невозможности самообслуживания. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире зарегистрировано около 2,5 млн. случаев рассеянного склероза, и это количество постоянно увеличивается.

Наиболее распространенной в настоящее время точкой зрения, объясняющей развитие PC, является теория мультифакторной этиологии — развитие патологического процесса под воздействием внешних факторов у предрасположенного к заболеванию человека (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; Dyment D.A., Yee I.M., Ebers G.C. et al., 2006).

Согласно последним исследованиям в этой области, PC можно рассматривать одновременно как воспалительное аутоиммунное, так и нейродегенеративоне заболевание, с преобладанием того или иного компонента при разных формах и на разных этапах течения болезни (Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н., 2011). Исторически одной из первых теорий патогенеза PC была именно сосудистая теория, основанная на данных патологоанатомических исследований, согласно которым участки демиелинизации обычно прослеживаются вдоль хода вен, нередко тромбированных, а в толще бляшки PC встречаются изменения просвета мелких сосудов с зонами тромбоза и микрогеморрагии (Adams C.W.M. et al., 1985; Adams C.W. 1988; Washington R. et al., 1994). Данные микропатоморфологических и гистохимических исследований подтвердили тесную взаимосвязь между мелкими церебральным сосудами и воспалительными бляшками (Stanimirovic D.B. и Friedman А., 2012). На эндотелиальных клетках выявляется повышенная экспрессия активационных маркеров, таких как HLA-DR молекулы, молекулы адгезии

ICAM-1 и VCAM-1. Этот феномен считается ключевым для образования бляшки и находится под контролем ряда цитокинов (Canella В., Raine C.S., 1995; Washington R. et al., 1994). Исследования с использованием высокопольной MP-томографии подтвердили, что все очаги воспаления при PC связаны с нарушением циркуляции в мелких сосудах мозга, прежде всего венулах (Ingrisch М. et al. 2012), что может быть одной из причин прогрессирующей нейродегенерацин (Гусев Е.И., Бойко А.Н., Кольяк Е.В. и соавт. 2008).

Исследования подтверждают признаки воспалительного процесса по типу васкулита с микротромбозами на мембране эндотелия, причем некоторые исследования регистрировали васкулиты и микротромбозы до развития паренхиматозной реакции и демиелинизацни (Wakefied A.J. et al., 1994). Согласно данным электронной микроскопии сосудов головного мозга при PC, наблюдаются изменения как в зоне микроциркуляторного русла, так и в венах (Павлов А.Ю., Бисага Г.Н. и др., 2008). Изменения сосудов всех типов по степени тяжести и по распространенности не зависят от их расположения (в очаге демиелшшзацшг или вне его). Таким образом, изменения сосудов распространены значительно шире, чем повреждение миелина и аксонов, являющихся маркерами PC. Сосудистый воспалительный процесс выявляется не только в сосудах мозга, но и в сосудах сетчатки, где нет миелина и, соответственно, нет демиелинизацни, т.е. носит системный характер (Павлов АЛО., Бисага Г.Н. и др., 2008; Mancini М. et al. 2012, 2014).

Поскольку существует тесная взаимосвязь между очагами PC и сосудистыми структурами, потенциально может измениться и церебральная перфузия. При исследовании больных PC с помощью перфузионной МРТ было обнаружено снижение регионального кровотока в макроскопически неизмененном белом веществе, коре полушарий и подкорковых ганглиях головного мозга при отсутствии факторов риска заболеваний системы кровообращения. Обнаруженное снижение умеренно выражено, носит диффузно-очаговый характер и выявляется уже на ранних стадия PC (Ge Y. et

al., 2005; Inglese M. et al., 2007; Mancini M. et al., 2012;). Также установлена прямая зависимость между высокими уровнями ЛПНП и холестерина и объемом очагов PC, накапливающих контраст на Т1-ВИ, что также свидетельствует о возможном влиянии дисфункции эндотелия на течение и прогрессирование заболевания, поскольку повышение ЛПНП и холестерина является фактором, ухудшающим функциональное состояние эндотелия (Karmon Y. et al., 2012).

Нарушение регуляции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и трансэндотелиальной миграции активированных лейкоцитов и параллельное высвобождение воспалительных цитокинов/хемокинов являются одними из первых нарушений, наблюдаемых при PC.

Существует теория, согласно которой первым этапом в запуске воспалительного процесса в ЦНС является экспрессия молекул адгезии эндотелиальными клеткам. Выраженная экспрессия молекул адгезии церебральным эндотелием приводит к увеличению взаимодействий между эндотелиоцитами и лейкоцитами (Elovaara I., 2000; Lee B.P.L. et al., 2008; Minagar A., Alexander J.S., 2003).

При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ, атеросклероз и т.п.) эндотелий становится инициатором или модулятором многих патологических процессов в организме и начинает играть ключевую роль в патогенезе PC. Существуют работы, рассматривающие изменения отдельных показателей функции эндотелия при PC, однако до сих пор не проводилось комплексного изучения наличия и распространенности эндотелиальной дисфункции (ЭД), ее связи с течением и прогрессированием заболевания и его терапией. Все это подтверждает актуальность исследований, посвященных глубокому изучению эндотелиальной дисфункции у пациентов с PC, ее влиянию на течение и прогрессирование болезни. Изучение роли патологии эндотелия позволит лучше понять механизм развития PC, а своевременное выявление и коррекция эндотелиальной дисфункции позволит лучше контролировать заболевание и улучшить качество жизни больных.

Цель:

Выявление у больных РС проявлений дисфункции эндотелия, оценка ее степени и возможной связи с активностью, типом течения патологического процесса, а также проводимой иммуномодулирующей терапией.

Задачи:

1) Проанализировать наличие и выраженность эндотелиальной дисфункции у наивных больных РС, не получающих иммуномодулирующее лечение.

2) Выявить особенности течения заболевания и неврологической симптоматики у больных РС в зависимости от наличия и выраженности эндотелиальной дисфункции, оценить её связь с типом течения РС (ремиттирующее, вторично прогрессирующее, первично прогрессирующее) и периодом заболевания (обострение, ремиссия, стабилизация).

3) Оценить влияние факторов, традиционно связываемых с эндотелиальной дисфункцией (дислипидемии, ожирения, артериальной гипертензии, табакокурения, атеросклероза) на развитие эндотелиальной дисфункции у пациентов с РС и возможные их ассоциации с течением заболевания.

4) Изучить влияние эндотелиальной дисфункции на эффективность патогенетической терапии РС, сравнить показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов, получавших длительную иммуномодулирующую терапию препаратами из группы ПИТРС, и не получавших ее.

Научная новизна:

Впервые на основании обследования больных РС получены убедительные данные о наличии у них дисфункции эндотелия, проанализированы связи степени тяжести, типа течения, фазы РС с наличием и выраженностью эндотелиальной дисфункции. Впервые доказана связь усиления эндотелиальной дисфункцией при активности заболевания (в стадии обострения при ремиттирующем РС, в стадии прогрессирования при прогрессирующем течении РС). Впервые показано влияние патогенетической терапии рассеянного

склероза на выраженность эндотелиальной дисфункции: выявлено положительное влияние длительной патогенетической терапии на уменьшение повреждения эндотелия, что свидетельствует о дополнительном механизме действия препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза. Также выявлено, что дополнительным механизмом отрицательного влияния курения при РС является повреждение эндотелия. Определены некоторые отличия эндотелиальной дисфункции при рассеянном склерозе от классических представлений об эндотелиальной дисфункции, что связано с топикой поражения сосудистого русла (повреждение венозного звена в начале заболевания с постепенным вовлечением артериального звена по мере увеличения длительности заболевания и переходе его в прогрессирующее течение).

Практическая значимость.

Выявлены дополнительные маркеры активности заболевания, в качестве которых могут быть использованы фактор фон Виллебранда и ММР-9. Впервые показано, что антиген фактора фон Виллебранда, 5РЕСАМ-1 и БЕ-селектин могут быть использованы для оценки эффективности терапии ПИТРС, и при отсутствии динамики данных показателей через 6 месяцев стоит рассматривать вопрос о возможной неэффективности или недостаточной эффективности препарата.

Впервые доказано отрицательное влияние курения на усиление эндотелиальной дисфункции у пациентов с рассеянным склерозом.

Также показано, что эндотелиальная дисфункция может рассматриваться, как терапевтическая мишень при рассеянном склерозе. Проведенное в исследовании изучение особенностей повреждения эндотелия при рассеянном склерозе может в дальнейшем способствовать развитию перспективных методов коррекции эндотелиальной дисфункции в рамках терапии данного заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) При рассеянном склерозе наблюдается эндотелиальная дисфункция, усиливающаяся при активности заболевания (при ремиттирующем типе течения - в стадию обострения, при прогрессирующих типах течения - в стадии прогрессировать).

2) Эндотелиальная дисфункция уменьшается на фоне длительной эффективной иммуномодулирующей терапии ПИТРС.

3) Из факторов, традиционно связываемых с дисфункцией эндотелия, при рассеянном склерозе наиболее значимым является курение, которое усиливает эндотелиальную дисфункцию.

Внедрение результатов работы. Материалы диссертации использованы в практической деятельности Ярославского научно-образовательного центра демиелинизирующих заболеваний и неврологических отделений ГКБ № 24 г. Москвы. Основные положения диссертации используются в преподавании неврологии студентам, интернам, ординаторам и слушателям ФУВ на кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Ярославского государственного медицинского университета и кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И.Пирогова.

Личное участие автора в получении изложенных в диссертации результатов. Автором сформулирована идея исследования, составлен план и выбраны методы выполнения работы. Автор лично участвовал в проведении клинического обследования участников исследования, заборе проб крови, УЗИ исследовании, лабораторном обследовании и наблюдении участников исследования, анализе медицинской документации, статистическом анализе и интерпретации результатов исследования, формулировке научных положений, выводов и практических рекомендаций, подготовке публикаций и докладов по выполненной работе, внедрении результатов работы в практику.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на 10 научно-практической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению демиелинизирующих заболеваний», (Узбекистан, Ташкент, 31 марта 2013); XIX Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз». (Санкт-Петербург, 24 мая 2013); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы» (Ярославль, 23-25 мая 2014 года), III Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», (6-10 октября 2014, Казань), Научно-практической конференции «Ярославская государственная медицинская академия - история и современность», (Ярославль, 21 ноября 2014 года); XXI World Congress of Neurology (Vienna, Austria, September 21-26, 2013); Joint Congress of European Neurology (Istanbul, Turkey, May 31-June 3), Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting (10-13 September 2014, Boston, Massachusetts, USA). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Ярославского государственного медицинского университета и кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова 12 марта 2015 года, протокол № 8. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (включающего ссылки на 27 отечественных и 152 зарубежных источника) и приложения. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 11 рисунками.

Глава 1. Обзор литературы.

1 .Основные сведения об эндотелии, его структурных и функциональных

особенностях.

Эндотелий представляет собой тонкий монослой эпителиальных клеток мезенхимального происхождения, выстилающий изнутри кровеносные, лимфатические сосуды и полости сердца и отделяющий кровоток от более глубоких слоев стенки сосуда. Для человека среднего веса — это ткань весом около 1,8 кг или один триллион клеток [1, 17, 19].

Эндотелиальное дерево не однородно по своей архитектуре. Его гетерогенность зависит от структуры, биохимической организации и функции органа. Эндотелий легочных, почечных, церебральных и коронарных сосудов, хотя и схож анатомически, но существенно различается по генной и биохимической специфичности, типам рецепторов, набору белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров. Соответственно патологические явления также избирательно развиваются в популяциях сосудистых и капиллярных клеток: они неодинаково чувствительны к атеросклерозу, ишемическим нарушениям, развитию отека, аутоиммунным поражениям и др. [1].

В течение последних 15-ти лет представления о функциях эндотелия значительно расширились.

По современным представлениям, эндотелий выполняет не только барьерную функцию, но и является крупнейшим паракринным органом, самым большим в организме, диффузно рассеянным по всем тканям. Он играет важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза, тонуса и анатомической структуры сосудистой стенки: синтезирует субстанции, важные для контроля

свертывания крови, регуляции тонуса и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга; контролирует диффузию воды, ионов, продуктов метаболизма; реагирует на механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда; чувствителен к химическим и структурным повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов [17, 19, 27, 83].

1.1 Структурные особенности эндотелия.

Сосудистая стенка на поперечном срезе имеет сложную организацию, в ее состав входят клеточные и неклеточные тканевые элементы, разнообразные в зависимости от вида и типа кровеносных сосудов: артерии, артериолы, капилляры, венулы и вены.

Стенка кровеносного сосуда, за исключением капилляров, состоит из 3 слоев: 1. внутренняя оболочка (в ней выделяют самый внутренний слой -эндотелиальные клетки на базальной мембране, который первым контактирует с циркулирующими в крови форменными элементами и плазменными факторами, а также является барьером между ними и подлежащими тканями; прослойку рыхлой соединительной ткани и внутреннюю эластическую мембрану, которая отделяет внутреннюю оболочку сосуда от средней); 2. средняя оболочка (матрикс; небольшое количество фибробластов; гладкомышечные клетки; эластические структуры (мембраны и волокна). Соотношение миоцитов и эластических элементов определяет тип артерий — мышечный (преобладание гладкомышечных клеток) и эластический (преобладание эластических образований); 3. наружная оболочка (волокнистая соединительная ткань, сеть питающих кровеносных сосудов (vasa vasorum) и сопровождающих их нервных волокон [1, 5].

Разветвленная капиллярная сеть соединяет артериальное и венозное русла, в совокупности с артериолами и венулами она образует структурно-функциональную единицу сердечно-сосудистой системы — микроциркуляторное русло. Стенка капилляра отличается отсутствием гладкомышечных клеток; она образована эндотелиальными клетками на базалыюй мембране и перицитами. Различают три основных типа капилляров:

1) с непрерывным эндотелием - эндотелиальные клетки связаны плотными контактами, расположены на базалыюй мембране. Подобные капилляры формируют гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), их диаметр менее 10 мкм.

2) с фенестрированным эндотелием (фенестра - истонченный участок эндотелиоцита, облегчающий транспорт веществ через эндотелий);

3) с прерывистым эндотелием (синусоидного типа) - состоит из эндотелиоцитов с широкими межклеточными щелями прерывистой базалыюй мембраны [1, 5]. Особенностями капиллярной стенки являются: пиноцитозный транспорт (перенос воды и гидрофильных веществ из крови в межклеточное пространство и лимфу, удаление из пристеночного слоя плазмы крови продутков распада, образование внутриклеточных пор, образование везикулярных каналов, которые обеспечивают свободное прохождение белковых молекул); наличие цитоплазматических микровыростов (увеличивают рабочую поверхность эндотелия и замедляют ток крови у поверхности эндотелиоцитов); наличие межклеточных щелей (регулируют транспорт веществ через сосудистую стенку); наличие фенестр в периферической зоне сосудистого эндотелиоцита (трансцелтолярный транспорт веществ и молекул) [5]. Транспортные функции эндотелия также осуществляются путем диффузии (активный транспорт, облегченная диффузия) и фильтрации.

Особенность строения определяет основную функцию капилляров — обменную, без возможности влиять на общее периферическое сосудистое сопротивление. В эндотелиальных клетках сосудов среднего и крупного

калибра преобладают синтетическая и метаболическая (захват и инактивация ряда веществ — ацетилхолин, гистамин, брадикинин, катехоламины и др.) функции.

Уникальность структурно - функциональных взаимоотношений капилляров и нервной ткани в головном мозге позволила сформировать концепцию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Также был выделен отдельно барьер «кровь - ликвор», который препятствует свободному обмену растворенных веществ между кровыо и цереброспинальной жидкостью [28, 87, 137]. Благодаря существованию этих структур гомеостаз ЦНС поддерживается в пределах строгих ограничений по нескольким анатомическим и иммунологическим специализациям для предотвращения неограниченного доступа клеток, растворенных веществ и макромолекул в ткань паренхимы мозга. Существуют значительные анатомо-физиологические различия между ГЭБ и барьером «кровь - ликвор» [5, 10].

Барьер «кровь - ликвор» связан не с наличием специализированного сосудистого эндотелия, а, скорее, с наличием эпителия сосудистого сплетения, в которых клетки связаны между собой плотными контактами и отвечают за секрецию спинномозговой жидкости в желудочках мозга [28]. К его структурно-функциональным особенностям относятся: более плотный слой эндотелия капилляров, чем в других областях капиллярной сети; наличие малых по диаметру пор (до 20 Л), через которые способны проникнуть лишь исключительно маленькие молекулы; постоянно протекающие здесь процессы ферментативного распада проникающих молекул; малое количество транспортных систем, что способствует в основном элиминации определенных веществ из цереброспинальной жидкости [5].

ГЭБ - мультиклеточный комплекс, защищающий мозг и регулирующий относительное постоянство состава и свойств внутренней среды мозга, в том числе и иммунологической.

Он связан с поверхностью, отделяющей головной мозг и ликвор от крови и обеспечивающей двунаправленный избирательный обмен различных веществ и молекул между кровью, ликвором и мозгом. Он представляет собой уплотненные контакты эндотелия мозговых капилляров, эпителиальные клетки сосудистых сплетений и арахноидальных мембран [5]. Базальная мембрана, окружающая эндотелий, перициты, а также астроциты, ножки которых полностью охватывают мозговой капилляр снаружи, не являются компонентами барьера [6]. Отличительные и специфические особенности мозговых капилляров при относительной простоте их структуры обусловлены главным образом строением эндотелиальных клеток: особенно уплотненные межклеточные контакты; многочисленные, но мелкие пиноцитозные пузырьки и интер-/интрацеллюлярные поры в эндотелиоцитах, отличающиеся от капилляров других органов. Основным механизмом транспорта веществ через ГЭБ является активный транспорт молекул, который требует значительных энергетических затрат, и, следовательно наличия достаточного количества митохондрий и окислительных ферментов. В церебральных капиллярах в расчете на площадь их поперечного сечения митохондрий в эндотелиоцитах в 5-6 раз больше, чем в скелетной мышце [12]. То же справедливо и в отношении содержания окислительных ферментов, причем те из них, которые участвуют в активном транспорте веществ, преимущественно локализуются в оболочке эндотелиоцитов и в базальной мембране капилляров [5].

Таким образом, ГЭБ обеспечивает избирательный разнонаправленный обмен, характерный лишь для мозговых структур, играет важную роль в процессах их нормального жизнеобеспечения и приобретает особый смысл в развитии патологических процессов.

Уровень проницаемости ГЭБ зависит от особенностей строения мозговых структур (гипоталамус, перивентрикулярные зоны), развивающегося патологического процесса, проводимой терапии. Повышение проницаемости ГЭБ является неспецифическим фактором развития иммунопатологического

процесса в ЦНС, так как подобные изменения могут наблюдаться при различных воспалительных и невоспалительных заболеваниях ЦНС, в том числе при РС [109].

Несмотря на то, что ГЭБ, как правило, описывается как монолитная субстанция, накапливаются доказательства его гетерогенности [71], которая варьирует в зависимости от сосудистого русла, а также анатомического расположения кровеносных сосудов.

Эта неоднородность проявляется в периферической сосудистой сети, и была доказана с помощью сравнительного анализа экспрессии генов кровеносных сосудов различных органов, различных калибров, артерий и вен [46], кровеносных и лимфатических сосудов [132], ангиогенеза при опухолях [148].

Сравнительно меньше известно о различиях церебрального сосудистого русла.

Известно, что артерии мягкой мозговой оболочки выстланы эндотелием толщиной в 5-7 раз больше, чем в капиллярах. Одновременно с этим эндотелий внутримозговых артерий тоньше и содержит большее число пиноцитозных пузырьков и транспортных энзимов, что указывает на его более высокую проницаемость. Транспортная активность (и ее морфобиохимическе субстраты) закономерно возрастает в эндотелии от артерий мягкой мозговой оболочки до мелких артерий и аргериол паренхимы головного мозга. Структура эндотелиоцитов церебральных вен подтверждает их высокую транспортную активность (главным образом в отношении воды) - это многочисленные микровыросты на поверхности клеток и везикулы, вакуоли в их цитоплазме [12].

По всей видимости, существуют различия в экспрессии транспортеров между различными сосудами различного калибра в церебральном сосудистом русле. Выделение транспортера Р-гликопротеина было обнаружено в церебральных капиллярах, но не в паренхиматозных или поверхностных

венулах и артериолах [161], в то время как различия в экспрессии ОЫ7Г-1 транспортера и рецептора трансферрина также были отмечены в сосудах головного мозга различного калибра [71].

Гетерогенность эндотелия сосудов распространяется на структурный состав межэндотелиальных контактов. В ранних работах была обнаружена разная организация межэндотелиальных нитей белка в зависимости от артериол, капилляров и венул на периферии [144, 145]. В артериолах и капиллярах был обнаружен комплекс, состоящий из непрерывных соединительных нитей. В венулах соединительных нитей было меньше и они были более свободно организованы. Благодаря этому открытию было отмечено, что плотные соединения пост-капиллярных венул мозга были разрывными и менее сложным, чем капилляров. Эти анатомические наблюдения были подтверждены электрофизиологическими исследованиями [41, 42]. Кроме того, эти исследования указывают на то, что электрофизиологические и ультраструктурные особенности микрососудов мягкой мозговой оболочки отличаются от микрососудов головного мозга [33]. Плотные контакты между эндотелиальными клетками церебральных микрососудов характеризуются плотным слиянием соседних эндотелиальных клеточных мембран, в то время как большинство эндотелиальных клеток в сосудах мягкой мозговой оболочки характеризуются расщеплением мембраны в межэндотелиалыюм клеточном пространстве. Пока не ясно, как эти различия могут влиять на барьерные свойства микрососудов в этих отделах ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Спирина, Наталья Николаевна, 2015 год

Список литературы.

1) Биологические мембраны. Методы: Пер. с англ./Под ред. Дж. Б. Финдлея, У. Г. Эванза. - М.: Мир, 1990. - 424 е.: ил.

2) Буквальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции/ В.И.Буквальцев, Т.В.Камышова, М.Б.Спасская // Клиническая фармакология и терапия. -2002.-T.il, №5.-С. 30-32.

3) Вериго, Я.И. Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца / Я.И.Вериго, И.В.Демко, М.М.Петрова, Е.А.Собко, М.Г.Мамаева // Сибирское медицинское обозрение. — 2014. — № 5 (89). - С. 23-28.

4) Вишневская, В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и возраст/ В.Ю.Вишневская // Врачебная практика. - 2003. - №4. - С.5-10.

5) Волошин, П.В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П.В.Волошин, В.А.Малахов, А.Н.Завгородняя. - Харьков, 2006. - 92 с.

6) Гистология (Введение в патологию) / Под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Чалышева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 1997. - 960 е.: ил.

7) Грищенко, А.Б. Характеристика цереброваскулярных нарушений у больных рассеянным склерозом, их связь с патологией магистральных сосудов головы и способ коррекции / А.Б.Грищенко, С.К.Евтушенко, Д.Л.Винокуров // УкраТнський невролопчний журнал. - 2009. - №1. - С. 28-31.

8) Гусев, Е.И. Рассеянный склероз: от изучения иммунопатогенеза к новым методам лечения / Е.И.Гусев, А.Н.Бойко. - М.: Губернская медицина, 2001.- 128 с.

9) Гусев, Е.И. Вклад нарушений микроциркуляции в формировании клинической картины рассеянного склероза в возрасте после 45 лет и возможные направления коррекции / Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, Е.В.Кольяк, П.Р.Камчатнов, А.В.Каралкин, М.Ю.Мартынов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2008. - №5. - С. 84-94.

10) Даный, А. Проникание лекарственных препаратов в центральную нервную систему / А. Даный // Новости медицины и фармации. - 1993. -№4.-С. 91-95.

11) Евтушенко, С.К. Роль патологической извитости, гипо- и аплазий прецеребральных сосудов при прогредиентно текущих формах рассеянного склероза / С.К.Евтушенко, А.Б.Грищенко // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 4(14). - С. 39-44.

12) Жулев, Н.М. Цереброваскулярные заболевания. Профилактика и лечение инсультов / Н.М.Жулев, В.Г.Пустозеров, С.Н.Жулев. - СПб.: Невский диалект, 2002. - 384 с.

13) Завалишин, И. А. Рассеянный склероз / И.А.Завалишин, В.И.Головкин. - М.: Медицина, 2000. - 466 с.

14) Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / В.С.Задионченко, Т.В.Адашева // Р.М.Ж. - 2002. - № 1(145).-С. 11-15.

15) Запрягаева, М.Е. Антиген фактора фон Виллебранда в оценке функционального состояния эндотелия у больных системной красной волчанкой / М.Е.Запрягаева, Э.С.Мач, А.А.Баранов // Научно-практическая ревматология. - 2004. — № 3. — С. 31 -33.

16) Иванов, А.Н. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции / А.Н.Иванов, А.А.Гречихин, И.А.Норкин, Д.М.Пучиньян // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2014. - №4 (52). - С. 4-11.

17) Лупинская, З.А. Эндотелий: функция и дисфункция / З.А.Луиинская, А.Г.Зарифьян, Т.Ц.Гурович, С.Г.Шлейфер. - Бишкек: КРСУ, 2008. - 373 с.

ч

18) Малая, Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечнососудистой системы / Л.Т.Малая, А.Н.Корж, Л.Б.Балковая. - Харьков: Форсинг, 2000.-432 с.

19) Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М.Марков // Кардиология. - 2005. - №12. - С. 62 - 72.

20) Новикова, Н.В. Патофизиологические механизмы воздействия табакокурения на сердечно-сосудистую систему (обзор литературы) / Н.В.Новикова, А.И.Кодочигова, В.Ф.Киричук, Д.С.Новиков, В.Г.Халтурина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2007. - №3 (17).-С. 49-52.

21) Павлов, А.Ю. Изменения внутримозговых сосудов и регионального мозгового кровотока при рассеянном склерозе / А.Ю.Павлов, Г.Н.Бисага, В.С.Декан, С.Д.Рудь, О.Н.Гайкова, Л.С.Онищенко // Вест. Росс. Воен.-мед. акад. - 2008. - № 4. - С. 66-72.

22) Рассеянный склероз / Под ред. Е.И.Гусева, И.А.Завалишина, А.Н.Бойко - М.: Реал Тайм, 2011. - 528 е.: ил.

23) Спирина, H.H. Фактор фон Виллебранда и молекулы адгезии у пациентов с рассеянным склерозом / Н.Н.Спирин, Н.Н.Спирина, А.Н.Бойко // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. -2014.-№2.-С. 35-39.

24) Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция / Н.Н.Петрищев, Т.Д.Власов Под ред. H.H. Петрищева. -СПб.: СПб ГМУ, 2003. - 97 с.

25) Чернявская, Т.К. Современные подходы к диагностике и коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией / Т.К.Чернявская // Лечебное дело. - 2013. - №2. - С. 118-130.

26) Шарафутдинова, Л. Р. Курение как фактор риска развития и прогрессирования рассеянного склероза (обзор и собственные данные) / Л.Р.Шарафутдинова, Р.В.Магжанов, А.Р.Рахматуллин, К.З.Бахтиярова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - №10. -С. 18-22.

27) Шляхто, Е.В. Современные представления о дисфункции эндотелия и методах ее коррекции при атеросклерозе / Е.В.Шляхто, О.А.Беркович, Л.Б.Беляева и др. // Международ. Невролог, журнал. - 2002. - №3. — С. 913.

28) Abbott, N.J. Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier / N.J.Abbott, L.Ronnback, E.Hansson // Nat. Rev. Neurosci. - 2006. - V. 7. -P. 41-53.

29) Adams, C.W.M. Inflammatory vasculitis in multiple sclerosis / C.W.M.Adams, R.N.Poston, S.J.Buk et al. // J. Neurol. Sci. - 1985. - V. 69. -P. 269—283.

30) Adams, C.W. Perivascular iron deposition and other vascular damage in multiple sclerosis / C.W.Adams // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1988. -V. 51 (2).-P. 260-265.

31) Adamson, P. Lymphocyte trafficking through the blood-brain barrier is dependent on endothelial cell heterotrimeric G-protein signaling / P.Adamson, B.Wilbourn, S.Etienne-Manneville, V.Calder, E.Beraud et al. // FASEB J. -2002.-V. 16.-P. 1185-1194.

32) Albelda, S. EndoCAM: a novel endothelial cell-cell adhesion molecule / S.Albelda, P.Oliver, L.Romer, C.Buck // J. Cell. Biol. - 1990. - V. 110. - P. 1227-1237.

33) Allt, G. Is the pial microvessel a good model for blood-brain barrier studies? / G.Allt, J.G.Lawrenson // Brain. Res. Brain. Res. Rev. - 1997. - V. 24(1).-P. 67-76.

34) Baracchini, C. No evidence of chronic cerebrospinal venous insufficiency at multiple sclerosis onset / C.Baracchini, P.Perini, M.Calabrese, F.Causin, F.Rinaldi et al. // Ann. Neurol. - 2011. - V. 69(1). - P. 90-99.

35) Barilaro, A. Kinetic of brain MRI gadolinium enhancing lesions in multiple sclerosis / A.Barilaro, F.Zellini, F.Caleri et al. // European Journal of Neurology. - 2004. - V. 11. - P. 20.

36) Bataille R. C-reactive protein levels as a direct indicator of interleukin-6 levels in humans in vivo / R.Bataille, B.Klein // Arthritis Rheum. - 1992. - V. 35(8).-P. 982-984.

37) Bernal, F. Regulation of matrix metalloproteinases and their inhibitors by interferon-beta: a longitudinal study in MS patients / F.Bernal, B.Elias, H.P.Hartung, B.C.Kieseir // Mult. Scler. - 2009. - V. 15(6). - P. 721-727.

38) Blann, A.D. Von Willebrand factor as a marker of injury to the endothelium in inflammatory vascular disease / A.D.Blann // J. Reumatol. -1993.-V. 20(9).-P. 1469-1471.

39) Bogen S. Monoclonal antibody to murine PECAM-1 (CD31) blocks acute inflammation in vivo / S.Bogen, J.Pak, M.Garifallou, X.Deng, W.Muller //J. Exp. Med.-1994.-V. 179(3).-P. 1059-1064.

40) Brooks, T.A. Chronic inflammatory pain leads to increased blood-brain barrier permeability and tight junction protein alterations / T.A.Brooks,

B.T.Hawkins, J.D.Huber, R.D.Egleton, T.P.Davis // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2005. - V. 289(2). - P. H738-743.

41) Butt, A.M. Effect of histamine and antagonists on electrical resistance across the blood-brain barrier in rat brain-surface microvessels / A.M.Butt, H.C.Jones // Brain. Res. - 1992. - V. 569(1). - P. 100-105.

42) Butt, A.M. Electrical resistance across the blood-brain barrier in anaesthetized rats: a developmental study / A.M.Butt, H.C.Jones, N.J.Abbott // J. Physiol. - 1990. - V. 429. - P. 47-62.

43) Canella, B. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions / B.Canella, C.S.Raine // Ann. Neurol. - 1995. - V. 37(4). - P. 424-435.

44) Celermajer, D.S. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis / D.S.Celermajer, K.Sorensen, V.Gooch, D.J.Spiegelhalter, O.I.Miller et al. // Lancet. - 1992. - V. 340. - P. 1111-1115.

45) Centonze D. Proposed chronic cerebrospinal venous insufficiency criteria do not predict multiple sclerosis risk or severity / D.Centonze, R.Floris, M.Stefanini, S.Rossi, S.Fabiano et al. // Ann. Neurol. - 2011. - V. 70(1). - P. 51-58.

46) Chi, J.T. Endothelial cell diversity revealed by global expression profiling / J.T.Chi, H.Y.Chang, G.Haraldsen, F.L.Jahnsen, O.G.Troyanskaya, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - V. 100(19). - P. 10623- 10628.

47) Cines, D.B. Endothelial Cells in Physiology and in the Pathophysiology of Vascular Disorders / D.B.Cines, E.S.Pollak, A.C.Buck, J.Loscalzo, G.A.Zimmerman et al. // Blood - 1998. - V. 91(10). - P.3527-3561.

48) Cox, M.B. Altered expression of the plasminogen activation pathway in peripheral blood mononuclear cells in multiple sclerosis: possible pathomechanism of matrix metalloproteinase activation / M.B.Cox, N.A.Bowden, R.J.Scott, J.Lechner-Scott // Mult. Scler. - 2013. - V. 19(10). -P. 1268-1274.

49) D'haeseleer, M. Cerebral hypoperfusion in multiple sclerosis is reversible and mediated by endothelin-1 / M.D'haeseleer, R.Beelen, Y.Fierens, M.Cambron, A.M.Vanbinst et al. // J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - V. 110(14).-P. 5654-5658.

v

50) D'haeseleer, M. Vascular aspects of multiple sclerosis / M.D'haeseleer, M.Cambron, L.Vanopdenbosch, J.D.Keyser // The Lancet Neurology. - 2011. -V. 10(7).-P. 657-666.

51) De Vries, H.E. The blood-brain barrier in neuroinflammatory diseases / H.E.De Vries, J.Kuiper, A.G.de Boer, T.J.C.van Berkel, D.D.Brimer // Pharmacol. Rev. - 1997. - V. 49. - P. 143-155.

52) Debernard, L. Reduced grey matter perfusion without volume loss in early relapsing-remittingmultiple sclerosis / L.Debernard, T.R.Melzer, S.Van Stockum, C.Graham, C.A.Wheeler-Kingshott et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - V. 85(5). - P. 154-160.

\

53) Dinca L.P. Serum endothelial adhesion molecules levels correlate with lesion burden in multiple sclerosis patients treated with interferon beta-lb / L.P.Dinca, M.Lucas, M.D.Zayas, M.A.Munoz, J.M.Garcia Moreno et al. // Neurochem. Int. - 2000. - V. 36(6). - P. 549-553.

54) Doepp, F. No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis / F.Doepp, F.Paul, J.M.Valdueza, K.Schmierer, S.J.Schreiber // Ann. Neurol. - 2010. - V. 68(2). - P. 173-183.

\

55) Doerck, S. Temporal pattern of ICAM-I mediated regulatory T cell recruitment to sites of inflammation in adoptive transfer model of multiple sclerosis / S.Doerck, K.Gobel, G.Weise, T.Schneider-Hohendorf, M.Reinhardt et al. // PLoS One. - 2010. - V. 5(11). - P. el5478.

56) Dore-Duffy, P. Circulating, soluble adhesion proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with multiple sclerosis: correlation with clinical activity / P.Dore-Duffy, W.Newman, R.Balabanov, R.P.Lisak, E.Mainolfi et al. // Ann. Neurol. - 1995. - V. 37(1). - P. 55-62.

57) Droogan, A.G. Effects of intravenous methylprednisolone therapy on leukocyte and soluble adhesion molecule expression in MS / A.G.Droogan, A.D.Crockard, S.A.McMillan, S.A.Hawkins // Neurology. - 1998. - V. 50(1). - P. 224-229.

58) Droogan, A.G. Serum and cerebrospinal fluid levels of soluble adhesion molecules in multiple sclerosis: predominant intrathecal release of vascular cell adhesion molecule-1 / A.G.Droogan, S.A.McMillan, J.P.Douglas, S.A.Hawkins//J. Neuroimmunol. - 1996.- V. 64(2).-P. 185-191.

59) Dyment, D.A. Multiple sclerosis in stepsiblings: recurrence risk and ascertainment / D.A.Dyment, I.M.Yee, G.C.Ebers, A.D.Sadovnick, Canadian Collaborative Study Group // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 2006. - V. 77 (2). - P. 258—259.

60) El-Gabalawy, H. Epidemiology of immunemediated inflammatory diseases: incidence, prevalence, natural history, and comorbidities / H.E1-Gabalawy, L.C.Guenther, C.N.Bernstein // J. Rheumatol. Suppl. - 2010. - V. 85.-P. 2-10.

61) Elovaara, I. Adhesion molecules in multiple sclerosis: Relation to subtypes of disease and methylprednisolone therapy /1.Elovaara, M.Ukkonen,

M.Leppäkynnäs, T.Lehtimäki, M.Luomala et al. // Arch. Neurol. — 2000. — V. 57(4).-P. 546-551.

62) Endemann, D.H. Endothelial Dysfunction / D.H.Endemann, E.L.Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - V.15. - P. 1983-1992.

63) Engelhardt, B. Immune cell entry into the central nervous system: involvement of adhesion molecules and chemokines / B.Engelhardt // J. Neurol. Sei. - 2008. - V. 15; 274(1-2). - P. 23-26.

64) Etienne, S. ICAM-1 signaling pathways associated with Rho activation in microvascular brain endothelial cells / S.Etienne, P.Adamson, J.Greenwood, A.D.Strosberg, S.Cazaubon et al. // J. Immunol. - 1998. - V. 161(10). - P. 5755-5761.

65) Fernandes, K.S. Functional MMP-9 polymorphisms modulate plasma MMP-9 levels in multiple sclerosis patients / K.S.Fernandes, D.G.Brum, A.C.Palei, V.C.Sandrim, C.T.Guerreiro et al. // J. Neuroimmunol. - 2012. - V. 249(1-2).-P. 56-59.

66) Fjeldstad, A.S. Vascular function and multiple sclerosis / A.S.Fjeldstad, J.McDaniel, M.A.Witman, S.J.Ives, J.Zhao et al. // J. Neurol. - 2011. - V. 258(11).-P. 2036-2042.

67) Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation / C.Gabay, I.Kushnewr // N. Engl. J. Med. - 1999. - V. 340(6). -p. 448-454.

68) Gaitän, M.I. Initial investigation of the blood-brain barrier in MS lesions at 7 tesla / M.I.Gaitän, P.Sati, S.J.Inati, D.S.Reich // Mult. Scler. - 2013. - V. 19(8).-P. 1068-1073.

69) Gaitan, M.I. Evolution of the Blood-Brain Barrier in Newly Forming Multiple Sclerosis Lesions / M.I.Gaitan, C.D.Shea, I.E.Evangelou, R.D.Stone, K.M.Fenton et al. // Ann. Neurol. - 2011. - V. 70(1). - P. 22-29.

70) Gamboa, A. Role of Adenosine and Nitric Oxide on the Mechanisms of Action of Dipiridamole / A.Gamboa, R.Abraham, A.Diedrich, C.Shibao, S.Y.Paranjape et al. // Stroke. - 2005. - V. 36(10). - P. 2170-2175.

71) Ge, S. Where is the blood-brain barrier... really? / S.Ge, L.Song, J.S.Pachter // J. Neurosci. Res. - 2005. - V. 79(4). - P. 421-427.

72) Ge, Y. Dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging of multiple sclerosis lesions: characterizing hemodynamic impairment and inflammatory activity / Y.Ge, M.Law, G.Johnson, J.Herbert, J.S.Babb et al. // AJNR Am. J. Neuroradiol. - 2005. - V. 26(6). - P. 1539-1547.

73) Giovannoni, G. Longitudinal study of soluble adhesion molecules in multiple sclerosis: correlation with gadolinium enhanced magnetic resonance imaging / G.Giovannoni, M.Lai, J.Thorpe, D.Kidd, V.Chamoun et al. // Neurology. - 1997. - V. 48(6). - P. 1557-1565.

74) Giovannoni, G. Soluble E-selectin in multiple sclerosis: raised concentrations in patients with primary progressive disease / G.Giovannoni, J.W.Thorpe, D.Kidd, B.E.Kendall, I.F.Moseley et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1996. - V. 60(1). - P. 20-26.

75) Graesser, D. Altered vascular permeability and early onset of experimental autoimmune encephalomyelitis in PECAM-l-deficient mice / D.Graesser, A.Solowiej, M.Bruckner, E.Osterweil, A.Juedes et al. // J. Clin. Invest. - 2002. - V. 109(3). - P. 383-392.

76) Griendling, K.K. NADH/NADPH oxidase and vascular function / K.K.Griendling, M.Ushio-Fukai // Trends cardiovasc. Med. - 1997. - V. 7. -P. 301-307.

77) Hansson, G.K. The immune system in atherosclerosis / G.K.Hansson, A.Hermansson // Nat. Immunol. - 2011. - V. 12(3). - P. 204-212.

N

78) Harrison, D.G. Cellular and molecular mechanism of endothelial cell dysfunction / D.G. Harrison // J. Clin. Investig. - 1997. - № 100. - P. 21532157.

79) Haselhorst, R. Dynamic susceptibility contrast MR imaging of plaque development in multiple sclerosis: application of an extended blood-brain barrier leakage correction / R.Haselhorst, L.Kappos, D.Bilecen, K.Scheffler, D.Möri et al. // J. Magn. Reson. Imaging. - 2000. - V. 11(5). - P. 495-505.

80) Hladovec, J. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris / J.Hladovec, I.Prerovsky, V.Stanek, J.Fabian // Klin. Wochenschr. -1978. -V. 56(20). - P.1033-1036.

81) Horstman, L.L. Endothelial microparticles as markers of endothelial dysfunction/ L.L.Horstman, W.Jy, J.J.Jimenez, Y.S.Ahn // Front. Biosci. -2004.-V. 1(9).-P. 1118-1135.

82) Huber, J.D. Alterations in blood-brain barrier ICAM-1 expression and brain microglial activation after ^-carrageenan-induced inflammatory pain / J.D.Huber, C.R.Campos, K.S.Mark, T.P.Davis // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2006. - V. 290(2). - P. H732-740.

83) Inagami, T. Endothelium as an endocrine organ / T.Inagami, M.Naruse, R.Hoover // Annu. Rev. Physiol. - 1995. - V. 57. - P. 171-189.

84) Inglese, M. Deep Gray Matter Perfusion in Multiple Sclerosis: Dynamic Susceptibility Contrast Perfusion Magnetic Resonance Imaging at 3 T / M.Inglese, S.Park, G.Johnson, J.S.Babb, L.Miles et al. // Arch. Neurol. - 2007. -V. 64(2).-P. 196-202.

85) Ingrisch, M. Quantification of perfusion and permeability in multiple sclerosis: dynamic contrast-enhanced MRI in 3D at 3T / M.Ingrisch, S.Sourbron, D.Morhard, B.Ertl-Wagner, T.Kumpfel et al. // Invest. Radiol. -2012. - V. 47(4). - P. 252-258.

86) Jafari, N. The association between cigarette smoking and multiple sclerosis / N. Jafari, R.Q.Hintzen // J. Neurol. Sci. - 2011. - V. 311(1-2). - P. 78-85.

87) Johanson, C.E. Multiplicity of cerebrospinal fluid functions: New challenges in health and disease / C.E.Johanson, J.A. 3rd Duncan, P.M.Klinge, T.Brinker, E.G.Stopa et al. // Cerebrospinal. Fluid. Res. - 2008. - V. 5. - P. 10.

88) Johnston, B. Chemokines in rapid leukocyte adhesion triggering and migration / B.Johnston, E.C.Butcher // Semin. Immunol. - 2002. - V. 14(2). -P. 83-92.

89) Johnston, G. I. Structure of the human gene encoding GMP140, a member of the selectin family of adhesion receptors for leukocytes / G.I.Johnston, G.A.Bliss, P.J.Newman, R.P.McEver // J. Biol. Chem. - 1990. -V. 265(34).-P. 21381-21385.

90) Kalinowska, A. PECAM-1, a key player in neuroinflammation / A.Kalinowska, J.Losy //Eur. J. Neurol.-2006. - V. 13(12).-P. 1284-1290.

91) Karmon, Y. Arterial, venous and other vascular risk factors in multiple sclerosis / Y.Karmon, M.Ramanathan, A.Minagar, R.Zivadinov, B.Weinstock-Guttman // Neurol. Res. - 2012. - V. 34(8). - P. 754-760.

92) Kermode, A.G. Heterogeneity of blood-brain barrier changes in multiple sclerosis: an MRI study with gadolinium-DTPA enhancement / A.G.Kermode, P.S.Tofts, A.J.Thompson, D.G.MacManus, P.Rudge et al. // Neurology. -1990. - V. 40(2). - P. 229-235.

93) Khan, O. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis / O.Khan, M.Filippi, M.S.Freedman et al. // Ann. Neurol. - 2010. - V. 67(3). - P. 286-290.

94) Kivisakk, P. Human cerebrospinal fluid central memory CD4+ T cells: evidence for trafficking through choroid plexus and meninges via P-selectin / P.Kivisakk, D.J.Mahad, M.K.Callahan, C.Trebst, B.Tucky et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - V. 100(14). - P. 8389-8394.

95) Kniesel, U. Development of blood-brain barrier tight junctions in the rat cortex / U.Kniesel, W.Risau, H.Wolburg // Brain. Res. Dev. Brain. Res. -1996. - V. 96(1-2). - P. 229-240.

96) Kohriyama, T. Endothelial cell activation and/or injury in multiple sclerosis: analysis with von Willebrand factor and thrombomodulin / T.Kohriyama, H.Maruyama, K.Kurokawa, T.Harada, S.Nakamura // Rinsho Shinkeigaku. - 1997. - V. 37(4). - P. 287-291.

97) Kuenz, B. Plasma levels of soluble adhesion molecules sPECAM-1, sP-selectin and sE-selectin are associated with relapsing-remitting disease course of multiple sclerosis / B.Kuenz, A.Lutterotti, M.Khalil, R.Ehling, C.Gneiss et al. // J. Neuroimmunol. -2005.- V. 167(1-2).-P. 143-149.

98) Lannes-Vieira, J. The inflammatory lesion of T cell line transferred experimental autoimmune encephalomyelitis of the Lewis rat: distinct nature of parenchymal and perivascular infiltrates / J.Lannes-Vieira, J.Gehrmann, G.W.Kreutzberg, H.Wekerle // Acta. Neuropathol. - 1994. - V. 87(5). - P. 435-442.

99) Lassmann, H. Hypoxia-like tissue injury as a componenUof multiple sclerosis lesions / H.Lassmann // J. Neurol. Sci. - 2003. - V. 206(2). - P. 187191.

100) Law, M. Microvascular abnormality in relapsing-remitting multiple sclerosis: perfusion MR imaging findings in normal-appearing white matter / M.Law, A.M.Saindane, Y.Ge, J.S.Babb, G.Johnson et al. // Radiology. - 2004. -V. 231(3).-P. 645-652.

101) Lawrence, M.B. Leukocytes roll on a selectin at physiological flow rates: distinction from and prerequisite for adhesion through integrins / M.B.Lawrence, T.A.Springer // Cell. - 1991. - V. 65(5). - P. 859-874.

102) Ledue, T.B. Analytical evaluation of particle-enhanced immunonephelometric assays for C-reactive protein, serum amyloid A, and mannose-binding protein in human serum / T.B.Ledue, D.L.Weiner, J.D.Sipe, S.E.Poulin, M.F.Collins et al. // Ann. Clin. Biochem. - 1998. - V. 35 (Pt.6). -P. 745-753.

103) Lee, B.P.L. Lymphocyte transmigration in the brain: a new way of thinking / B.P.L.Lee, B.A.Imhof // Nat. Immunol. - 2008. - V. 9(2). - P. 117118.

104) Ley, K. Molecular mechanisms of leukocyte recruitment in the inflammatory process / K.Ley // Cardiovasc. Res. - 1996. - V. 32(4). - P. 733742.

105) Ley, K. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated / K.Ley, C.Laudanna, M.I.Cybulsky, S.Nourshargh // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - V. 7(9). - P. 678-689.

106) Libby, P. Inflammation in atherosclerosis / P.Libby // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2012. - V. 32(9). - P. 2045-2051.

107) Losy, J. Increased serum levels of soluble PEC AM-1 in multiple sclerosis patients with brain gadolinium-enhancing lesions / J.Losy, A.Niezgoda, M.Wender // J. Neuroimmunol. - 1999. - V. 99(2). - P. 169-172.

108) Lowery-Nordberg, M. The effects of high dose interferon-pia on

plasma microparticles: Correlation with MRI parameters / M.Lowery-

/

Nordberg, E.Eaton, E.Gonzalez-Toledo, M.K.Harris, K.Chalamidas et al. // J. Neuroinflammation. - 2011. - V. 8. - P. 43.

109) Lusher, T.F. Biology of the endothelium / T.F.Lusher, M.Barton // Clin. Cardiology. - 1997. - V. 20(11 Suppl.2). - P. 3-10.

110) Lyck, R. T-cell interaction with ICAM-l/ICAM-2 double-deficient brain endothelium in vitro: the cytoplasmic tail of endothelial ICAM-1 is necessary for transendothelial migration of T cells / R.Lyck, Y.Reiss, N.Gerwin, J.Greenwood, P.Adamson et al. // Blood. - 2003. - V. 102(10). - P. 36753683.

111) Lopez-Pedrera, C. Cardiovascular risk in systemic autoimmune diseases: epigenetic mechanisms of immune regulatory functions / C.Lopez-Pedrera, C.Perez-Sanchez, M.Ramos-Casals, M.Santos-Gonzalez, A.Rodriguez-Ariza et al. // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - V. 2012. - P. 974648.

112) Mancini, M. Multiple sclerosis: cerebral circulation time / M.Mancini, V.B.Morra, O.Di Donato, V.Maglio, R.Lanzillo et al. // Radiology. - 2012. -V. 262(3).-P. 947-955.

113) Mancini, M. Internal jugular vein blood flow in multiple sclerosis patients and matched controls / M.Mancini, R.Lanzillo, R.Liuzzi, O.Di Donato, M.Ragucci et al. // PLoS One. - 2014. - V. 9(3). - P. e92730.

114) Manouchehrinia, A. Tobacco smoking and disability progression in

multiple sclerosis: United Kingdom cohort study / A.Manouchehrinia,

/

C.R.Tench, J.Maxted, R.H.Bibani, J.Britton et al. // Brain. - 2013. - V. 136(Pt. 7). - P. 2298-2304.

115) Matsumura, T. Endothelial cell tube formation depends on cadherin 5 and CD31 interactions with filamentous actin / T.Matsumura, K.Wolff, P.Petzelbauer // J. Immunol. -1997. - V. 158(7). - P. 3408-3416.

116) Mayer, C.A. The perfect crime? CCSVI not leaving a trace in MS /

C.A.Mayer, W.Pfeilschifter, M.W.Lorenz, M.Nedelmann, I.Bechmann et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2011. - V. 82(4). - P. 436-440.

117) McCandless, E.E. Pathological expression of CXCL12 at the blood-brain barrier correlates with severity of multiple sclerosis / E.E.McCandless, L.Piccio, B.M.Woerner, R.E.Schmidt, J.B.Rubin et al. // Am. J. Pathol. - 2008. -V. 172(3).-P. 799-808.

118) McCandless, E.E. CXCL12 limits inflammation by localizing mononuclear infiltrates to the perivascular space during experimental autoimmune encephalomyelitis / E.E.McCandless, Q.Wang, B.M.Woerner,

J.M.Harper, R.S.Klein // J. Immunol. - 2006. - V. 177(11). - P. 8053-8064.

\

119) McDonnell, G.V. Serum soluble adhesion molecules in multiple sclerosis: raised sVCAM-1, sICAM-1 and sE-selectin in primary progressive disease / G.V.McDonnell, S.A.McMillan, J.P.Douglas, A.G.Droogan, S.A.Hawkins // J. Neurol. - 1999. - V. 246(2). - P. 87-92.

120) Minagar, A. Blood-brain barrier disruption in multiple sclerosis / A.Minagar, J.S.Alexander // Mult. Scler. - 2003. - V. 9(6). - P. 540-549.

121) Minagar, A. Elevated plasma endothelial microparticles in multiple sclerosis / A.Minagar, W.Jy, J.J.Jimenez, W.A.Sheremata, L.M.Mauro et al. // Neurology.-2001.-V. 56(10).-P. 1319-1324.

122) Minagar, A. Serum from patients with multiple sclerosis downregulates occludin and VE-cadherin expression in cultured endothelial cells / A.Minagar,

D.Ostanin, A.C.Long, M.Jennings, R.E.Kelley et al. // Mult. Scler. - 2003. -V. 9(3).-P. 235-238.

123) Mitrovic, В. Nitric oxide induces necrotic but not apoptotic cell death in oligodendrocytes / B.Mitrovic, L.J.Ignarro, H.V.Vinters, M.A.Akers, I.Schmid et al. // Neuroscience. - 1995. - V. 65(2). - P. 531-539.

124) Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S.Moncada, R.M.J.Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. -1991.-V. 43.-P. 109-142.

125) Muller, W.A. A human endothelial cell-restricted, externally disposed plasmolemmal protein enriched in intercellular junctions / W.A.Muller, C.M.Ratti, S.L.McDonnell, Z.A.Cohn // J. Exp. Med. - 1989. - V. 170(2). - P. 399-414.

126) Nakagomi, A. Interferon-y and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein. Relationship with age, sex, and hormone replacement treatment / A.Nakagomi, S.B.Freedman, C.L.Geczj // Circulation.-2000.-V. 101.-P. 1785-1791.

127) Napoli, I. Protective effects of microglia in multiple sclerosis / I.Napoli, I I.Neumann // Exp. Neurol. - 2010. - V. 225(1). - P. 24-28.

128) Niezgoda, A. Pecam-1 expression in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis / A.Niezgoda, J.Losy // Folia. Morphol. (Warsz). - 2002. -V. 61(3).-P. 143-145.

129) Noubade, R. Von-Willebrand factor influences blood brain barrier permeability and brain inflammation in experimental allergic encephalomyelitis / R.Noubade, R.del Rio, B.McElvany, J.F.Zachary, J.M.Millward et al. // Am. J. Pathol. - 2008. - V. 173(3). - P. 892-900.

130) O'Gorman, C. Environmental Risk Factors for Multiple Sclerosis: A Review with a Focus on Molecular Mechanisms / C.O'Gorman, R.Lucas, B.Taylor//Int. J. Mol. Sci. -2012.- V. 13(9).-P. 11718-11752. v

131) Peschen, M. Expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, LFA-1 and VLA-4 in the skin is modulated in progressing stages of chronic venous insufficiency / M.Peschen, T.Lahaye, B.Hennig, A.Weyl, J.C.Simon et al. // Acta. Derm. Venereol. - 1999. - V. 79(1). - P. 27-32.

132) Podgrabinska, S. Molecular characterization of lymphatic endothelial cells / S.Podgrabinska, P.Braun, P.Velasco, B.Kloos, M.S.Pepper et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - V. 99(25). - P. 16069-16074.

133) Qiu, J. Venous abnormalities and multiple sclerosis: another breakthrough claim? / J.Qiu // Lancet. Neurol. - 2010. - V. 9(5). - P. 464-465.

134) Qiu, W. Wedge-shaped medullary lesions in multiple sclerosis / W.Qiu, S.Raven, J.S.Wu, W.M.Carroll, F.L.Mastaglia et al. // J. Neurol. Sci. - 2010. -V. 290(1-2).-P. 190-193.

135) Raine, C.S. Homing to central nervous system vasculature by antigen-specific lymphocytes. II. Lymphocyte/endothelial cell adhesion during the initial stages of autoimmune demyelination / C.S.Raine, B.Cannella, A.M.Duijvestijn, A.H.Cross // Lab. Invest. - 1990. - V. 63(4). - P. 476^189.

136) Ranadive, S.M. Vascular dysfunction and physical activity "in multiple sclerosis / S.M.Ranadive, H.Yan, M.Weikert, A.D.Lane, M.A.Linden et al. // Med. Sci. Sports. Exerc. - 2012. - V. 44(2). - P. 238-243.

137) Ransohoff, R.M. Three or more routes for leukocyte migration into the central nervous system / R.M.Ransohoff, P.Kivisakk, G.Kidd // Nat. Rev. Immunol. - 2003. - V. 3(7). - P. 569-581.

138) Rashid, W. Abnormalities of cerebral perfusion in multiple sclerosis / W.Rashid, L.M.Parkes, G.T.Ingle, D.T.Chard, A.T.Toosy et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2004. - V. 75 (9). - P. 1288-1293.

\

139.) Rosner, K. Role of LFA- 1/ICAM-l, CLA/E-selectin and VLA-4/VCAM-l pathways in recruiting leukocytes to the various regions of the chronic leg ulcer / K.Rosner, C.Ross, T.Karlsmark, G.L.Skovgaard // Acta. Derm. Venereol. - 2001. - V. 81(5). - P. 344-349.

140) Rossano, R. Heterogeneity of serum gelatinases MMP-2 and MMP-9 isoforms and charge variants / R.Rossano, M.Larocca, L.Riviello, M.G.Coniglio, J.Vandooren et al. // J. Cell. Mol. Med. - 2014. - V. 18(2). - P. 242-252.

v

141) Rubanyi, G.M. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases / G.M.Rubanyi // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1993. - V. 22(Suppl. 4). - P. S1-S4.

142) Sheremata, W.A. Evidence of platelet activation in multiple sclerosis / W.A.Sheremata, W.Jy, L.L.Horstman, Y.S.Ahn, J.S.Alexander et al. // J. Neuroinflammation. - 2008. - V. 5. - P. 27.

143) Shoenfeld, Y. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases / Y.Shoenfeld, R.Gerli, A.Doria, E.Matsuura, M.M.Cerinic et al. // Circulation. -2005. -V. 112(21). - P. 3337-3347.

144) Simionescu, M. Segmental differentiations of cell junctions in the vascular endothelium. The microvasculature / M.Simionescu, N.Simionescu, G.E.Palade // J. Cell. Biol. - 1975. - V. 67(3). - P. 863-885.

145) Simionescu, M. Segmental differentiations of cell junctions in the vascular endothelium. Arteries and veins / M.Simionescu, N.Simionescu, G.E.Palade // J. Cell. Biol. - 1976. - V. 68(3). - P. 705-723.

146) Simka, M. Blood brain barrier compromise with endothelial inflammation may lead to autoimmune loss of myelin during multiple sclerosis / M.Simka // Curr. Neurovasc. Res. - 2009. - V. 6(2). - P. 132-139.

N

147) Soilu-Hanninen, M. High sensitivity measurement of CRP and disease progression in multiple sclerosis / M. Soilu-Hanninen, J.O.Koskinen, M.Laaksonen, A.Hanninen, E.M.Lilius et al. // Neurology. - 2005. - V. 65(1). -P. 153-155.

148) St Croix, B. Genes expressed in human tumor endothelium / B.St Croix, C.Rago, V.Velculescu, G.Traverso, K.E.Romans et al. // Science. - 2000. - V. 289(5482). - P. 1197-1202.

149) Stanimirovic, D.B. Pathophysiology of the neurovascular unit: disease cause or consequence? / D.B.Stanimirovic, A.Friedman // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. -2012.-V. 32(7).-P. 1207-1221.

150) Sundstrom, P. Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: a case-control study / P.Sundstrom, A.Wahlin, K.Ambarki, R.Birgander, A.Eklund et al. // Ann. Neurol. - 2010. - V. 68(2). - P. 255-259.

151) Szklarczyk, A. Matrix Metalloproteinases, Synaptic Injury, and Multiple Sclerosis / A.Szklarczyk, K.Conant // Front. Psychiatry. - 2010. - V. 1. - P. 130.

152) Takase, S. Venous hypertension, inflammation and valve remodeling / S.Takase, L.Pascarella, L.Lerond, J.J.Bergan, G.W.Schmid-Schonbein // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2004. - V. - 28(5). - P. 484-493.

153) Trentini, A. TIMP-1 resistant matrix metalloproteinase-9 is the predominant serum active isoform associated with MRI activity in patients with multiple sclerosis / A.Trentini, M.C.Manfrinato, M.Castellazzi, C.Tamborino, G.Roversi et al. // Mult. Scler. - 2015. - pii: 1352458514560925.

154) Tsukada, N. Soluble E-selectin in the serum and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis and human T-lymphotropic virus type 1-

associated myelopathy / N.Tsukada, K.Miyagi, M.Matsuda, N.Yanagisawa // Neurology. - 1995. - V. 45(10). - P. 1914-1918.

155) Van Leuven, S.I. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis / S.I.Van Leuven, R.Franssen, J.J.Kastelein, M.Levi,

E.S.Stroes et al. // Rheumatology. - 2008. - V. 47(1). - P. 3-7.

156) Vanhoutte, Ed.P.M. Endothelium - Derived Hyperpolarizations / Ed.P.M.Vanhoutte. - Harwood Academic publishers, 1999. - 436 p.

157) Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M.Vanhoutte // Eur. Heart. J. - 1997. - V. 18(Suppl. E). - P. El9-29.

158) Vaporciyan, A.A. Involvement of platelet endothelial cell adhesion molecule-1 in neutrophil recruitment in vivo / A.A.Vaporciyan, H.M.DeLisser, H.Yan, I.I.Mendiguren, S.R.Thom et al. // Science. - 1993. - V. 262(5139). -P. 1580-1582.

159) Varga, A.W. White matter hemodynamic abnormalities precede subcortical gray matter changes in multiple sclerosis / A.W.Varga, G.Johnson, J.S.Babb, J.Herbert, R.I.Grossman et al. // J. Neurol. Sci. - 2009. - V. 282(1-2) -P. 28-33.

160) Verslegers, M. Matrix metalloproteinase-2 and -9 as promising benefactors in development, plasticity and repair of the nervous system / M.Verslegers, K.Lemmens, I.Van Hove, L.Moons // Prog. Neurobiol. - 2013. -V. 105.-P. 60-78. v

161) Virgintino, D. Expression of P-glycoprotein in human cerebral cortex microvessels / D.Virgintino, D.Robertson, M.Errede, V.Benagiano,

F.Girolamo et al II J. Histochem. Cytochem. - 2002. - V. 50(12). - P. 16711676.

162) Wakefied, AJ. Immunohistochemical study of vascular injury in acute multiple sclerosis / A.J.Wakefied, L.J.More, J.Difford, J.E. McLaughlin // J. Clin. Pathol. - 1994. -V. 47(2). - P. 129-133.

163) Walters, C.E. Inhibition of Rho GTPases with protein prenyltransferase inhibitors prevents leukocyte recruitment to the central nervous system and attenuates clinical signs of disease in an animal model of multiple sclerosis / C.E.Walters, G.Piyce, D.J.Hankey, S.M.Sebti, A.D.Hamilton et al. // J. Immunol. - 2002. - V. 168(8). - P. 4087-4094.

164) Washington, R. Expression of immunologically relevant endothelial cell activation antigens on isolated central nervous system microvessels from patients with multiple sclerosis / R.Washington, J.Burton, R.F.Todd,

W.Newman, L.Dragovic et al. // Ann. Neurol. - 1994. - V. 35(1). - P. 89—97.

/

165) Wattjes, M.P. No association of abnormal cranial venous drainage with multiple sclerosis: a magnetic resonance venography and flow-quantification study / M.P.Wattjes, B.W.van Oosten, W.L.de Graaf, A.Seewann et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2011. - V. 82(4). - P. 429^135.

166) Waubant, E. Biomarkers Indicative of Blood-Brain Barrier Disruption in Multiple Sclerosis / E.Waubant // Dis. Markers. - 2006. - V. 22(4). - P. 235244.

167) Waubant, E. IFN beta lowers MMP-9/TIMP-1 ratio which predicts new enhancing lesions in patients with SPMS / E.Waubant, D.Goodkin, A.Bostrom, P.Bacchetti, J.Hietpas et al. // Neurology. - 2003. - V. 60(1). - P. 52-57.

168) Waubant, E. Serum MMP-9 and TIMP-1 levels are related to MRI activity in relapsing multiple sclerosis / E.Waubant, D.Goodkin, L.Gee, P.Bacchetti, R.Sloan et al.//Neurology. - 1999.- V. 53(7).-P. 1397-1401.

169) Weksler, B.B. Blood-brain barrier-specific properties of a human adult brain endothelial cell line / B.B.Weksler, E.A.Subileau, N.Perriere,

P.Charneau, K.Holloway et al. // FASEB J. - 2005. - V. 19(13). - P. 18721874.

170) Wingerchuk, D.M. Smoking: effects on multiple sclerosis susceptibility and disease progression / D.M.Wingerchuk // Ther. Adv. Neurol. Disord. -2012.-V. 5(1).-P. 13-22.

171) Wolburg, H. Diapedesis of mononuclear cells across cerebral venules during experimental autoimmune encephalomyelitis leaves tight junctions intact / H.Wolburg, K.Wolburg-Buchholz, B.Engelhardt // Acta. Neuropathol. -2005. -V. 109(2).-P. 181-190.

172) Xu, J. Inflammation, innate immunity and blood coagulation / J.Xu,

F.Lupu, C.T.Esmon // Hamostaseologie. - 2010. - V. 30(1). - P. 8-9.

173) Yen, J.H. IFN-beta inhibits dendritic cell migration through STAT-1-mediated transcriptional suppression of CCR7 and matrix metalloproteinase 9 / J.H.Yen, W.Kong, D.Ganea // J. Immunol. - 2010. - V. 184(7). - P. 34783486.

174) Zahednasab, H. Controversial role of MMP-9 gene in MS disease / H.Zahednasab, M.Saadatnia, M.R.Jabalameli, H.Zarkesh-Esfahani, A.Esmaeili et al. // J. Neuroimmunol. - 2011. - V. 230(1-2). - P. 191.

175) Zamboni, P. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis / P.Zamboni, R.Galeotti, E.Menegatti, A.M.Malagoni,

G.Tacconi et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - V. 80(4). - P. 392-399.

176) Zamboni, P. The value of cerebral Doppler venous haemodynamics in the assessment of multiple sclerosis / P.Zamboni, E.Menegatti, R.Galeotti, A.M.Malagoni, G.Tacconi et al. // J. Neurol. Sci. - 2009. - V. 282(1-2). - P. 21-27.

177) Zivadinov, R. Use of MR venography for characterization of the extracranial venous system in patients with multiple sclerosis and healthy control subjects / R.Zivadinov, A.Lopez-Soriano, B.Weinstock-Guttman, C.V.Schirda, C.R.Magnano et al. // Radiology. - 2011. - V. 258(2). - P. 562570.

178) Zivadinov, R. Prevalence, sensitivity, and specificity of chronic cerebrospinal venous insufficiency in MS / R.Zivadinov, K.Marr, G.Cutter, M.Ramanathan, R.H.Benedict et al. // Neurology. - 2011. - V. 77(2). - P. 138144.

179) Zoller, B. Risk of subsequent ischemic and hemorrhagic stroke in patients hospitalized for immune-mediated diseases: a nationwide follow-up study from Sweden / B.Zoller, X.Li, J.Sundquist, K.Sundquist // BMC Neurol. - 2012.-V. 12.-P. 41.

Приложение 1. Методы оценки неврологических проявлений РС.

Оценка функциональных систем по шкале КиНгке 1 .Пирамидная система:

0-норма 4

1-признаки патологии без двигательных нарушений

2-минимальные двигательные нарушения

3-от легкого до умеренного пара- или гемипареза, (явная слабость, но большинство движений может выполнять непродолжительное время, слабость представляет для больного проблему); выраженный монопарез (движения практически полностью отсутствуют)

4-выраженный пара- или гемипарез (движения затруднены), умеренный тетрапарез (двигательные возможности ограничены, движения могут выполняться непродолжительное время); или моноплегия

5-параплегия, гемиплегия или выраженный тетрапарез

6-тетраплегия 2.Мозжечок:

0-норма

1-патологические симптомы без координаторных нарушений

2-легкая атаксия (явный тремор или неловкость движений, нарушения координации).

3-умеренно выраженная туловищная атаксия или атаксия в конечностях (тремор или неловкость движений нарушают все виды движений).

4-тяжелая атаксия во всех конечностях (большинство двигательных функций выполнимо с трудом)

5-невозможностъ выполнения координированных движений в связи с атаксией 3.Стволовые функции:

0-норма

1-только патологические симптомы. \

2-умеренно выраженный нистагм или другие легкие нарушения.

3-грубый нистагм, выраженная слабость наружных глазодвигательных мышц, или умеренное нарушение функций других черепно-мозговых нервов.

4-выраженная дизартрия или какое-либо другое нарушение функций.

5-невозможность говорить или глотать 4 .Чувствительность:

0-норма

1-снижение вибрационной чувствительности или двумерно-пространственного чувства в одной или двух конечностях

2-легкое снижение тактильной или болевой или глубокой чувствительности и/или умеренное снижение вибрационной чувствительности (двумерно-пространственного чувства) в трех или четырех конечностях

3-умеренное снижение тактильной или болевой или глубокой чувствительности, и/или существенное снижение вибрационной чувствительности в одной или двух конечностях; или легкое снижение тактильной или болевой чувствительности и/или умеренное снижение во всех пробах на глубокую чувствительность в трех или четырех конечностях

\

4-выраженное снижение тактильной или болевой чувствительности или потеря проприоцептивной чувствительность, изолированные или в сочетании друг с другом в одной или двух конечностях; либо умеренное снижение тактильной или болевой чувствительности, и/или грубое снижение проприоцептивной чувствительности более, чем в двух конечностях

5-выпадение всех видов чувствительности в одной или двух конечностях; или умеренное снижение тактильной или болевой и/или потеря проприоцептивной чувствительности почти на всей поверхности туловища.

6-выпадение всех видов чувствительности на туловище и конечностях

5. Функция тазовых органов:

(Следует брать за точку отсчета наиболее грубые нарушения, будь то мочеиспускание или дефекация)

0-норма

1-легкая задержка мочеиспускания или императивные позывы

2-умеренно выраженная задержка или императивные позывы на мочеиспускание или дефекацию или редко возникающее недержание мочи (периодическая самокатетеризация, сдавление руками мочевого пузыря для его опорожнения) ч

3-частое недержание мочи

4-требуется практически постоянная катетеризация (и постоянные вспомогательные меры для эвакуации стула)

5-утрата функции мочевого пузыря

6-утрата тазовых функций

6. Функция зрения:

\

0-норма

1-скотома с остротой зрения (коррегируемой) выше 0,6(20/30)

2-скотома на стороне худшей остроты зрения, с максимальной остротой зрения (коррегируемой) от 0.6(20/30) до 0.35(20/59)

3-большая скотома на стороне худшего зрения, либо умеренное ограничение полей зрения, с максимальной остротой зрения (коррегируемой) от 0.35(20/60) до 0.15-0.2(20/99)

4-на стороне хуже видящего глаза выраженное ограничение полей зрения с максимальной остротой зрения (коррегируемой) от 0.2(20/100) до 0.1(20/200)4 3 степень плюс максимальная острота зрения у лучше видящего глаза 0.35 (20/60) и ниже

5-максимальная острота зрения у хуже видящего глаза (коррегируемая) менее 0.1 (20/200); 4 степень плюс максимальная острота у лучше видящего глаза 0.35 (20/60) и ниже

6-5 степень плюс максимальная острота зрения у лучше видящего глаза 0.35 (20/60) и менее

7. Церебральные функции

0-норма

1-только нарушения настроения (не влияющие на балл по шкале Е055)

2-легкое снижение мыслительных процессов

3-умеренное снижение мыслительных процессов

4-выраженное снижение мыслительных процессов

5-деменция, либо некомпетентность больного

8. Другие функции:

0-нет нарушения др. функций

1-легкие (какие-либо, выявляемые только при специальных пробах)

2-умеренные (легкое нарушение функций) другие неврологические симптомы, связанные с РС)

3-выраженные (выраженные нарушения функций) неврологические симптомы, связанные с РС)

а) спастичность

б) другие

в) нет

4-указать какие-либо симптомы, связанные с РС.

Расширенная Шкала Инвалидизации (ЕОББ) 0.0 норма в неврологическом статусе

1.0 признаков инвалидизации нет. Минимальные признаки нарушений (1 степени) в одной функциональной системе (ФС), исключая церебральную.

1.5 признаков инвалидизации нет. Минимальные признаки нарушений (1 степени) в более чем одной ФС (за исключением церебральной).

2.0 легкие признаки инвалидизации (2 степени) в одной ФС.

2.5 легкие признаки инвалидизации (2 степени) в 2х ФС

3.0 умеренные признаки инвалидизации (3 степени) в одной ФС. Либо легкие признаки инвалидизации (2 степени) в Зх или 4х ФС. Ходячий.

3.5 Ходячий. Умеренные признаки инвалидизации (3 степени) в одной ФС и/или 1-2 ФС 2 степени. Либо в 2хФС-3 степени. Либо в 5 ФС-2 степени.

4.0 Ходячий. Посторонней помощи не требуется. Самообслуживание сохранено. Проводит в повседневной активности около 12 часов в день. Относительно выраженные признаки инвалидизации (4 степени) в 1 ФС, либо сочетание меньших степеней инвалидизации, но превышающее значения предыдущих баллов. Может пройти без остановки около 500 м.

4.5 Ходячий. Посторонней помощи не требуется. Повседневная активность не нарушена. Может ходить в течение всего дня. Возможна необходимость в небольшой помощи. Относительно выраженные признаки инвалидизации (4 степени) в 1 ФС, либо сочетание меньших степеней инвалидизации, но превышающее значения предыдущих баллов. Может пройти без посторонней помощи без остановки около 300 м.

5.0 Может пройти без посторонней помощи или остановки около 200 м. Повседневная активность нарушена. В 1 ФС-5 степень, либо сочетание меньших степеней инвалидизации, превышающее значения для 4.0 баллов.

5.5 Может пройти без посторонней помощи или остановки около 100 м. Повседневная активность ограничена. В одной ФС-5 степень, либо сочетание меньших степеней, но превышающих степени, оговоренные в пункте 4.0.

6.0 Ходьба с периодической / односторонней постоянной поддержкой около 100 м с отдыхом или без него. 3 степень в более, чем 2х ФС.

6.5 Ходьба с постоянной двусторонней поддержкой около 20 м без отдыха. 3 степень более чем в 2х ФС.

7.0 Не может пройти даже и 5м без помощи. Прикован к инвалидной коляске, в

/

которой передвигается самостоятельно. Посторонняя помощь не требуется. Повседневная активность в инвалидной коляске 12 часов в день. 4 степень более чем в 1ФС. Очень редко 5 степень только в пирамидной системе.

7.5 Может пройти всего несколько шагов. Передвигается только в инвалидной коляске. Требуется помощь в передвижении. Не может находиться в инвалидной коляске в течении всего дня. 4 степень более, чем в одной ФС.

8.0 Прикован к кровати/стулу или передвигается в инвалидной коляске. Может находиться вне постели большую часть дня. Основные функции самообслуживания сохранены. Активно пользуется руками. 4 степень в нескольких ФС.

8.5 Прикован к постели большую часть дня. В некоторой степени может пользоваться руками. Самообслуживание частичное. 4 степень в нескольких ФС.

9.0 Беспомощный, прикованный к постели больной. Может вступать в контакт и есть. 4 степень в большинстве ФС.

9.5 Полностью беспомощный, прикованный к постели больной. Не может полноценно вступать в контакт или есть/глотать. 4 степень практически во всех ФС.

10.0 Смерть в результате рассеянного склероза.