Оценка функционального состояния кишечника у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Карякин Сергей Сергеевич

• Карякин Сергей Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Карякин Сергей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЛИЯНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ В КИШЕЧНИКЕ НА ФОРМИРОВАНИЕ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ НАЛИЧИЯ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современные представления о хроническом гепатите С и его влиянии на функциональное состояние кишечника

1.2 Система «gut - liver axis» как универсальная основа патогенеза заболеваний печени и кишечника

1.3 Избыточная масса тела и ожирение как фактор коморбидности хронического гепатита С

1.4 Некоторые иммунологические аспекты прогрессирования фиброза печени у больных хроническим гепатитом С

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

3.1 Анализ показателей ВДТ у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела в зависимости от клинико-лабораторных и вирусологических параметров

3.2 Анализ показателей ВДТ у больных с хроническим гепатитом С и избыточной массой тела в зависимости от стадии заболевания и степени гистологической активности воспалительного процесса

3.3 Оценка показателей ВДТ у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела в зависимости от наличия стеатоза печени

3.4 Анализ эндоскопических изменений слизистой оболочки проксимальных отделов кишечника у больных с хроническим гепатитом С с избыточной массой тела

ГЛАВА 4 ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ НЕКОТОРЫХ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПО ВЕКТОРУ «КИШЕЧНИК - ПЕЧЕНЬ» С МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫМ СОСТОЯНИЕМ ПЕЧЕНИ И КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

4.1 Динамика изменения показателей концентрации молекулы адрессина эндотелия сосудов слизистой оболочки тонкой кишки 1-го типа (sMadCAM-1) в периферической крови у пациентов с ХГС и избыточной массой тела

4.2 Динамика изменения показателей концентрации тимусного хемокина (бССЬ25) в периферической крови у пациентов с ХГС и избыточной массой тела

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩИХ ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ КИШЕЧНИКА,

У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С С ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

5.1 Обобщенный дискриминантный анализ показателей, характеризующих функциональное состояние кишечника у больных хроническим гепатитом С

с избыточной массой тела

5.2 Клинический пример

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка функционального состояния кишечника у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Проблема хронического гепатита С (ХГС) до сих пор актуальна. По разным оценкам в мире им поражено от 71 млн до 200 млн человек, при этом ежегодно заражается около 3,5 млн, а умирает в этот же период от печеночных осложнений — цирроза (ЦП) и гепатоклеточной карциномы (ГЦК) — до 400 тыс. [4, 5, 143].

Длительное и бессимптомное течение ХГС в организме человека приводит к прогрессированию некровоспалительных процессов и постепенной деструкции печеночной ткани, что, в конечном итоге, ведет к декомпенсации функций печени [1, 27, 28, 30].

Наличие избыточной массы тела у пациентов с ХГС выступает в качестве коморбидного фактора, влияющего на темпы прогрессирования HCV-инфекции [17,34]. Избыточная масса тела и ожирение стимулируют развитие метаболического синдрома (МС), характеризующегося инсулинорезистентностью (ИР), сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), артериальной гипертензией, дислипидемией и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Так, пораженность НАЖБП в мире достигает практически 25%, в США — до 46%, в РФ — 37,7%[18, 20, 220].

НАЖБП и ХГС выступают как взаимоотягощающие факторы, которые могут ускорять некровоспалительные процессы в печеночной ткани с исходом в ЦП или ГЦК. В связи с высоким распространением данных заболеваний, в мире ожидается увеличение количества людей, страдающих ХГС, ассоциированным с неалкогольной жировой дистрофией печени до 40-86% [34, 96].

Остается актуальной проблема взаимосвязи у больных ХГС морфофункциональных изменений в печени и кишечнике, связанных с нарушением кишечного микробоциноза. Установлено, что развитию HCV-инфекции в 40-60% сопутствует патология желудочно-кишечного тракта, ее причиной зачасчастую являются дисбиотические изменения в проксимальных

отделах кишечника, клинически проявляющиеся синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) [19, 21]. Следствием изменения кишечного микробоциноза могут являться: дисрегуляция локальных иммунных реакций в слизистой оболочке кишечника, повышенная проницаемость кишечного барьера и последующая транслокация в печень микробных липополисахаридов (ЛПС). Эти патологические процессы определяют печеночную миграцию лимфоцитов с кишечным фенотипом, что в конечном итоге может дополнительно инициировать процессы воспаления и фиброгенеза в ткани печени у больных ХГС [157, 201].

Наличие анатомо-физиологической и местной иммунологической связи между данными органами пищеварительного тракта, предполагает, что развитие патологических изменений на одном из «концов» оси «кишечник — печень» может инициировать и отягощать течение патологического процесса на другом [8, 43, 50, 159, 216].

Дисфункция кишечника, клинически проявляющаяся качественными и количественными изменениями его микробоциноза, также принимает участие в формировании дислипидемии и НАЖБП. Последние научные данные в этой области свидетельствуют о том, что повышенное потребление продуктов, обогащенных насыщенными жирными кислотами и легкоусвояемыми сахарами, может приводить к изменениям микрофлоры и барьерной функции кишечника, что способствует возникновению метаболической эндотоксемии и неспецифических воспалительных реакций в организме. В итоге развивается ожирение с последующим формированием НАЖБП [7, 23, 115, 160].

Таким образом, вектор «кишечник — печень» является универсальным механизмом, реализующим патологические процессы, которые в дальнейшем определяют развитие воспалительных реакций как в слизистой оболочке кишечника, так и в ткани печени.

Степень разработанности темы исследования. Проблему развития патологических изменений в желудочно-кишечном тракте при хронических вирусных гепатитах начал изучать в начале XXI века коллектив кафедры инфекционных болезней ВМедА [10, 29, 31], где показал наличие взаимосвязи

между некровоспалительными процессами в печени и слизистой оболочке желудка и верхних отделах кишечника.

В исследовании В.С. Сукачева (2012) показано, что, по данным водородного дыхательного теста с лактулозой (ВДТ), у пациентов с ХГС в 47,1% в тонкой кишке отмечались дисбиотические изменения, клинически проявлявшиеся СИБР. При этом функциональные изменения кишечника, связанные с прогрессированием СИБР, ассоциировались с повышением водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования фиброза печени до стадии цирроза [29].

В мировой и отечественной литературе в последние несколько десятилетий достаточное внимание уделяется связи дисбиотических нарушений в кишечнике с избыточной массой тела и ожирением. Изменения в функциональном состоянии кишечника, клинически проявляющиеся СИБР, также часто связаны с формированием ожирения, развитием МС и НАЖБП [ 11, 20, 77, 78], которую необходимо рассматривать как дополнительный фактор, способствующий прогрессированию ХГС [152].

В современной научной литературе проблему развития функциональных изменений в кишечнике рассматривают, как правило, только во взаимосвязи с ожирением и НАЖБП либо с течением ХГС, однако работ, достоверно отражающих особенности дисфункции кишечника на фоне избыточной массы тела и НСV-инфекции, нет.

Таким образом, недостаточная изученность вопроса, связанного с синтропией между патологией кишечника и течением ХГС, небольшое количество сведений, характеризующих течение этого заболевания в зависимости от статуса питания, отсутствие объективных данных, характеризующих морфофункциональные и иммунологические взаимосвязи по вектору «кишечник — печень» у пациентов с ХГС на фоне избыточной массы тела, и предопределили цель и задачи настоящего диссертационного исследования.

Цель исследования: оценить функциональное состояние кишечника у больных хроническим гепатитом С, имеющих избыточную массу тела.

Задачи исследования:

1. Выявить взаимосвязь некоторых показателей функционального состояния кишечника с клинико-лабораторными и морфологическими особенностями хронического гепатита С у больных с избыточной массой тела.

2. Провести анализ взаимосвязи между концентрацией водорода в выдыхаемом воздухе при проведении ВДТ с лактулозой, стеатозом печени и некоторыми клинико-лабораторными показателями у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела.

3. Изучить взаимосвязи между концентрацией некоторых адгезивных молекул периферической крови (sMadCAM-1 и бССЬ25) и морфофункциональными показателями, характеризующими состояние печени и кишечника у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела.

4. Установить диагностическую значимость выявленных изменений в функциональном состоянии кишечника у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела.

Гипотеза исследования. У больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела процесс фиброгенеза обусловлен, помимо прямого (цитопатического) и иммуноопосредованного (апоптотического) воздействия, дополнительными путями, связанными с липотоксичностью и метаболической эндотоксинемией; пути, в свою очередь, поддерживаются ожирением, инсулинорезистентностью, стеатозом, а также нарушением микрофлоры и функционального состояния кишечника. Эти факторы инициируют каскады патофизиологических иммунных механизмов по вектору «кишечник — печень», участниками которых являются молекулы адгезии ССЬ5 и MadCAM-1. При этом данный механизм фиброгенеза приобретает черты порочного патологического круга, что требует изучения с целью дальнейшей разработки механизмов его разрыва.

Научная новизна исследования. Впервые оценено функциональное состояние кишечника у больных ХГС с избыточной массой тела

при использовании ВДТ с лактулозой. Установлены клинико-лабораторные и морфологические особенности течения ХГС у пациентов с избыточной массой тела. Выявлены взаимосвязи между клинико-лабораторными, морфологическими и некоторыми иммунологическими показателями (sMadCAM-1 и sCCL25) течения ХГС у данных пациентов и изменениями в функциональном состоянии кишечника, обнаруженными при проведении ВДТ с лактулозой.

Установлено, что для больных ХГС с избыточной массой тела повышение значений водорода в выдыхаемом воздухе при проведении ВДТ с лактулозой происходит на фоне изменений в биохимических показателях крови, характеризующих течение цитолитического, холестатического и метаболического синдромов. При этом концентрация водорода в выдыхаемом воздухе также возрастает по мере увеличения степени воспалительной активности в ткани печени и прогрессировании заболевания со стадии умеренного фиброза.

Отмечено, что течение ХГС у больных с избыточной массой тела сопровождается в более трети случаев стеатозом печени, с повышенной частотой его встречаемости на начальных стадиях фиброза и при минимальных значениях в стадии цирроза.

Впервые установлена зависимость между уровнем sMadCAM-1, sCCL25 периферической крови и клинико-лабораторными, морфологическими и функциональными показателями, характеризующими состояние печени и кишечника у больных ХГС с избыточной массой тела. Так, отмечено увеличение концентрации sMadCAM-1 по мере прогрессирования стадий фиброза печени, при наличии СИБР в тонкой кишке (при проведении ВДТ с лактулозой) и дуоденита, а также, значения sMadCAM-1 преобладали при повышенных биохимических показателях крови, характеризующих наличие цитолитического, холестатического и метаболического синдромов, в то время как концентрация sCCL25 в периферической крови у пациентов с признаками стеатоза печени и клиническими проявлениями СИБР уменьшалась.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследования дополняют представления о взаимосвязи ХГС и дисбиотических изменений

кишечника на фоне избыточной массы тела. Отмечены особенности течения ХГС у пациентов с избыточной массой тела. Выявлена взаимосвязь некоторых иммунологических показателей, характеризующих дисфункцию кишечника, и патологические изменения в ткани печени у больных ХГС с избыточной массой тела.

Показана целесообразность использования ВДТ с лактулозой в качестве дополнительного метода для диагностики дисбиотических нарушений в кишечнике у пациентов с ХГС с избыточной массой тела на различных стадиях фиброза печени.

Выявленное нарастание концентрации sMadCAM-1 в периферической крови, по мере прогрессирования стадий фиброза и СИБР, позволяет использовать значения показателей этой молекулы адгезии и значения водорода в выдыхаемом воздухе для диагностики стадий ХГС у пациентов с избыточной массой тела.

С помощью обобщенного многофакторного дискриминантного анализа разработаны математические модели, позволяющие с достаточно высокой точностью и чувствительностью, без использования пункционной биопсии и непрямой эластометрии печени, оценить стадию заболевания ХГС у пациентов с избыточной массой тела.

Методология и методы исследования. При проведении данного диссертационного исследования применена общенаучная методология. Были использованы формально-логистические, специфические и общенаучные методы. Исследование относится к когортному проспективному анализу оценки функционального состояния кишечника у больных ХГС с избыточной массой тела на основе применения методов эмпирического характера, подвергшихся дальнейшей математической обработке полученных данных.

Дизайн работы относится к сравнительному открытому исследованию с использованием клинико-лабораторных, иммунологических, вирусологических, инструментальных и статистических методов. Применялись методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики.

Положения, выносимые на защиту.

1. Показатели водородного дыхательного теста с лактулозой статистически значимо изменяются у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела как на различных стадиях заболевания, так и в зависимости от некровоспалительных изменений в ткани печени, а также от лабораторных сдвигов, которые характеризуют холестатический, цитолитический и метаболический синдромы. При этом статистически значимой взаимосвязи между наличием стеатоза печени и результатами водородного дыхательного теста не установлено.

2. Ключевые сигнальные параметры дисфункции по вектору «кишечник — печень» (sMadCAM-1 и sCCL25), отражающие функциональное состояние кишечника, достоверно взаимосвязаны с показателями, характеризующими течение инфекционного процесса у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела.

3. Выявленные патофизиологические изменения в функциональном состоянии кишечника позволяют определить стадию фиброза у больных хроническим гепатитом С с избыточной массой тела, без использования пункционной биопсии печени и непрямой ультразвуковой эластометрии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Достоверность результатов определялась соблюдением критериев включения и исключения пациентов в исследование, достаточным числом случаев наблюдения и использованием обоснованных современных статистических методов анализа полученных данных и обработки информации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2017); Всероссийской ежегодной научно-практической конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2018); V Конгресс Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням

(г. Новосибирск, 2018); 21-ом международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2019» (Санкт-Петербург, 2019).

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автор самостоятельно планировал проведение данного исследования, принимал непосредственное участие в клинико-лабораторном и инструментальном обследовании больных, лично формировал базу данных, самостоятельно занимался статистической обработкой и обобщением полученных результатов.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в лечебно-диагностическую и научно-педагогическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА имени С.М. Кирова.

По материалам исследования опубликованы 6 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, материалов и методов исследования и трех глав собственных исследований), заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 224 источника, в том числе 31 отечественный и 193 зарубежных. В тексте содержится 52 таблицы и 2 рисунка.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЛИЯНИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ В КИШЕЧНИКЕ НА ФОРМИРОВАНИЕ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА ФОНЕ НАЛИЧИЯ ИЗБЫТОЧНОЙ МАССЫ ТЕЛА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

Инфекционный процесс, вызываемый вирусом гепатита С (ВГС), до сих пор требует изучения. У пациентов с ХГС, имеющих избыточную массу тела, можно выделить несколько патологических механизмов, которые могут принимать участие в прогрессировании этого заболевания, с дальнейшим развитием таких осложнений, как ГЦК и терминальные стадии ПН. К ним следует отнести: 1) прямое и иммуноопосредованное воздействие ВГС на клетки печени; 2) вирус-опосредованная инициация липотоксического воздействия на гепатоциты (вирус-опосредованный стеатоз печени); 3) прямое липотоксическое воздействие на клетки печени, вследствие течения МС и НАЖБП; 4) патологическое воздействие на гепатоциты при развитиии повышенной кишечной проницаемости на фоне дисбиотических нарушений в кишечнике; 5) иммунологические изменения в системе «кишечник - печень» на фоне развития дисбиоза и воздействия ВГС.

1.1 Современные представления о хроническом гепатите С и его влиянии на функциональное состояние кишечника

ВГС представляет собой однонитевой линейный РНК, содержащий вирус, который принадлежит к семейству Flaviviridae, род Нерастг^. Его вирусная частица представляет собой оболочечные икосаэдры 56-65 нм в диаметре, в то время как размеры вирусного ядра составляют около 45 нм. Выступы на мембране вириона имеют размер около 6 нм, образованы гетеродимерами из E1 и E2 гликопротеинов. Популяция внеклеточных частиц ВГС достаточно

неоднородна, может значительно отличаться по размеру, плотности и вирулентности [87, 110].

Отличительной чертой ВГС является его способность связываться с клеточными липопротеинами [90, 141], такими как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и аполипопротеины (Аро) А1, В, С и Е [205]. Учитывая данный факт, можно предположить большую биологическую активность вируса у пациентов с признаками дислипидемии и способность вируса проникать в клетку путем эндоцитоза [4].

Геном HCV состоит приблизительно из 9600 нуклеотидов и содержит два высоко консервативных нетранслируемых региона (UTR) 5'-UTR и 3'-UTR концы, которые обрамляют одну открытую рамку считывания (ORF). В зависимости от генотипа, ORF содержит от 9030 до 9099 нуклеотидов, кодируя от 3010 до 3030 аминокислот в одном полипротеине [81, 181]. Процесс транскрипции и трансляции осуществляется в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) пораженной клетки [128]. Сам вирус состоит из трех структурных белков - core-протеин, E1, E2 - и семи неструктурных протеинов (NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B) [4, 26, 143, 181]. В дополнение к десяти белкам у некоторых субтипов вируса есть белок альтернативной рамки считывания (ARFP). ARFP протеин представляет собой короткоживущий белок, находящийся в цитоплазме и связанный с ЭПР[165, 218].

Геном ВГС демонстрирует значительное генетическое разнообразие. К настоящему времени описано семь генотипов (ГТ 1-7) и 67 подтипов (А, Б, В, и т.д.) вируса. ГТ характеризуются особым географическим распределением и клиническими проявлениями, вызванными ими заболеванием [188].

Хроническая HCV-инфекция - это длительно текущий патологический процесс, обусловленный ВГС. Воздействие ВГС в первую очередь определяется прямым цитопатическим воздействием на гепатоциты, что в дальнейшем запускает в печеночной ткани каскады воспалительных реакций, которые, в свою

очередь, способствуют возникновению фибротических изменений и прогрессированию заболевания вплоть до ЦП, ГЦК, ПН и смерти [4, 119, 211].

Учитывая общее энтодермальное происхождение и анатомо-физиологическое единство печени и кишечника, длительное течение ХГС и нарастающую распространенность МС, вследствие избыточной массы тела и ожирения важное значение приобретает изучение изменений в состоянии кишечника при HCV-инфекции у пациентов с избыточной массой тела.

В настоящее время, представлено мало данных о взаимодействиях между ВГС и кишечной микробиотой человека [157]. На состав кишечного микробоциноза больных с заболеваниями печени влияют многие факторы: диета, статус питания, потребление алкоголя, нарушение метаболизма желчных кислот, замедленная моторика желудочно-кишечного тракта, использование лактулозы и антибиотиков [23, 139, 175]. Показано, что микрофлора на предцирротических стадиях значительно отличается от микрофлоры при цирротических [12, 13, 83].

Установлено, что течению ХГС в 40-60% сопутствует патология желудочно-кишечного тракта, её частой причиной являются дисбиотические изменения в проксимальных отделах кишечника, в том числе проявляющиеся СИБР [12, 14, 15, 29, 40, 83, 98, 106]. Так, в работах В.С. Сукачева (2012) и К. В. Козлова (2015) стадия ХГС коррелировала с выраженностью СИБР в тонкой кишке. Некоторые зарубежные источники, также свидетельствуют о существенном различии в составе кишечной микробиоты у пациентов с ХГС и другими заболеваниями печени (НАЖБП, АЖБП) по сравнению со здоровыми субъектами [97, 175].

Анализ иностранной литературы показал, что у пациентов с ХГС в кишечнике преобладают представители семейства Enterobacteriaceae, Clostridiales XIV, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae по сравнению с микробиомом здорового человека. На цирротических стадиях ХГС наблюдался избыток Bacteroidetes в сравнении с их содержанием у здоровых субъектов, где преобладают Firmicutes. У пациентов с ХГС превалирует Prevotella, Acinetobacter, Veillonella, Phascolarctobacterium и Faecalibacterium, а у здоровых лиц отмечалось

обилие Ruminococcus, Clostridium и Bifidobacterium [40, 46]. В тоже время другие авторы утверждают, что состав микробиоты на начальных стадиях фиброза ХГС не отличается от состава при цирротической трансформации. Фактически бактериальная транслокация из кишечника происходит при любой стадии ХГС [145].

Влияние ВГС на развитие дисбиоза кишечника можно объяснить несколькими причинами: 1) его способностью проникать и поражать B-лимфоциты [4, 195], которые в свою очередь ответственны за физиологическую секрецию IgA, который участвует в модуляции микробиоты кишечника. При течении ХГС функции B-лимфоцитов могут изменяться, что приводит к нарушению иммунорегулирующей активности на кишечный микробиом IgA [40, 209]; 2) прямое цитопатическое HCV-воздействие на гепатоциты, Купферовы и звездчатые клетки печени приводит к прогрессированию фиброза и нарушению функции печени, которое в свою очередь может способствовать изменению количества и состава желчи. HCV-пораженная печень секретирует меньшее количество желчи, и в ее составе появляются желчные кислоты с измененными свойствами, что приводит к чрезмерному росту патогенной флоры. Таким образом, снижается ее бактериостатическая эффективность, изменяется pH в просвете кишечника, запускаются местные аутоиммунные реакций, что в свою очередь активирует провоспалительные механизмы в слизистой оболочке тонкой кишки и в дальнейшем усугубляет повреждающие действие на ткани печени из-за изменений, возникающих в кишечном барьере [89, 163]; 3) ВГС также самостоятельно способствует активации местного иммунного ответа, что приводит к нарушению кишечной проницаемости, уже измененной воздействием микробиоты кишечника, которая, вызывая развитие хронического воспаления, посредством активации toll-подобных рецепторов-4 (TLR-4) в звездчатых клетках печени, инициирует фиброзообразование [157, 161].

Существующие современные этиотропные методы лечения ХГС как прямого противовирусного (ППВД), так и интерферонопосредованного действия способствуют полной элиминации ВГС из организма, но они не приводят

к исчезновению фиброза печени, особенно на стадии цирроза [46, 99]. Поддержанию хронического воспаления в печени в случае наличия у таких пациентов избыточной массы тела и МС могут способствовать изменения в составе кишечной микробиоты и наличие НАЖБП. Существующий дисбиоз кишечника опосредует проникновение бактериальных ЛПС и других бактериальных антигенов (патоген-ассоциированных молекулярных структур -PAMPs), которые достигают системного кровотока благодаря повышенной проницаемости кишечника. Данные антигены стимулируют развитие дальнейшего иммунного ответа путем активации продукции провоспалительных интерлейкинов (ИЛ), что ведет к усугублению уже существующего фиброза печени вплоть до развития ГЦК[40].

Таким образом, HCV-поврежденная печень может усугублять развитие дисбиотических нарушений в кишечнике, а они в свою очередь усугубляют прогрессирование ХГС как самостоятельно, так и за счет развития липотоксического воспаления. Все эти сложные взаимодействия на современном этапе могут быть описаны в системе «кишечник - печень»

1.2 Система «gut - liver axis» как универсальная основа патогенеза заболеваний

печени и кишечника

Наличие общего эмбриологического происхождения и анатомо-физиологической связи печени и кишечника определило развитие в конце XX века теории, описывающей взаимосвязи этих двух органов. Впервые термин «gut - liver axis» («ось кишечник - печень») в 1987 году ввел Volta U. с соавторами, которые изучали продукцию IgA, направленного против микроорганизмов кишечника и пищевых антигенов у пациентов с ЦП [209]. Затем данная теория получила развитие в качестве одного из механизмов патогенеза

таких заболеваний как ожирение, ИР, СД 2-го типа, МС, НАЖБП и целой группы заболеваний печени и кишечника, имеющих аутоиммунную природу.

Печень и кишечник анатомически тесно связаны друг с другом через систему воротной вены. В организме человека печень является основным внекишечным органом, который участвует в метаболизме высокомолекулярных соединений и первым взаимодействует с токсинами и продуктами бактериального обмена [50].

Развитие таких заболеваний, как ожирение, НАЖБП, аутоиммунная печеночная патология тесно связаны с нарушением целостности кишечного барьера, метаболическим эндотоксикозом и неспецифическим воспалением, опосредованным через активацию TLRs [57, 58]. Стенка кишечника выступает в качестве физического барьера на пути проникновения бактерий, продуктов их метаболизма и токсинов в кровь. Кишечный барьер представляет собой сложную структуру, состоящую из клеток кишечного эндотелия, связанных плотными контактами; слоя слизи, который покрывает поверхность кишечного эпителия, и антимикробной системы защиты, которая включает в себя множество антибактериальных пептидов, производимых клетками Панета. Такие многие факторы, как генетические дефекты, питание, неправильная антибактериальная терапия, аутоиммунные заболевания кишечника, СИБР могут изменять один или несколько компонентов этой сложной структуры, что приводит к увеличению проницаемости кишечника для бактерий и их ЛПС. Нарушение структуры белков плотных контактов (^-белков), главным образом плотного контакта-1 (ZO-1) и окклюдина, способствует облегчению проницаемости кишечника. Так, например, диета с избыточным содержанием жиров и нарушение соотношений микроорганизмов кишечника может спровоцировать локальный воспалительный процесс [66], что в свою очередь приводит к нарушению структуры плотных контактов (TJs) и повышению кишечной проницаемости [219].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карякин Сергей Сергеевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балаян, М.С. Вирусные гепатиты. Энциклопедический словарь / М.С. Балаян, М.И. Михайлов. - 2-е изд. - М., 1999. - 42 с.

2. Боровиков, В.П. Популярное введение в современный анализ данных в системе STATISTICA / В.П. Боровиков. - М.: Горячая линия - Телеком, 2016. -288 с.

3. Бурместер, Г.- Р. Наглядная иммунология : пер. с англ. / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто. - 3-е изд., испр. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014. - 320 с.

4. Вирусные гепатиты / К.В. Жданов, Ю.В. Лобзин, Д.А. Гусев, К.В. Козлов. -СПб.: Фолиант, 2011 -304 с.

5. Гепатит С [Электронный ресурс] // ВОЗ: Информационный бюллетень. -2018. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (дата обращения: 09.04.2019).

6. Гриневич, В.Б. Новые подходы к лечению хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук, О.И. Ефимов // Российский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 5 - С. 293-298.

7. Гриневич, В.Б. Абдоминальное ожирение: клинико-социальные аспекты проблемы / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук, О.И. Ефимов // Ожирение и метаболизм. - 2012. - Т. 9, № 2 - С. 28-32.

8. Гриневич, В.Б. Пребиотическая терапия в комплексном лечении больных смешанными стеатогепатитами / В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, Е.И. Сас, Е.М. Решетнева // Вестник Северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2015. - Т. 7, № 1 - С. 68-73.

9. Гриневич, В.Б. Ожирение: взгляд гастроэнтеролога и варианты медикаментозного лечения / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук, О.И. Ефимов // Альманах клинической медицины. - 2015. - № S1 - С. 24-29.

10. Гусев, Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Гусев Денис Александрович. - СПб., 2006. - 46 с.

11. Денисов, Н.Л. Неалкогольная жировая болезнь печени. Современный диагностический подход / Н.Л. Денисов, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук, Л.А. Корноухова // Медицинский алфавит. - 2016. - Т. 3, № 24 (287) - С. 46-51.

12. Жданов, К.В. Синдром избыточного бактериального роста у больных хроническим гепатитом С / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, С.М. Захаренко и др. // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 4 - С. 98-101.

13. Жданов, К.В. Дисбиоз кишечника при циррозе печени / К.В. Жданов, Д.А. Гусев, С.М. Захаренко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2011. - № 6 - С. 38-44.

14. Жданов, К.В. Состояние микробиоценоза кишечника у больных циррозом печени по результатам водородного дыхательного теста / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, М.В. Куртуков, В.С. Сукачев // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2011. - № 2-3 - С. М31-М31а.

15. Жданов, К.В. Водородный дыхательный тест в комплексной диагностике хронических вирусных гепатитов В и С / К.В. Жданов, С.М. Захаренко, К.В. Козлов и др. // Лечение и профилактика. - 2014. - № 4 (12) - С. 18-26.

16. Жданов, К.В. Гепатит С и неалкогольная жировая болезнь печени у пациентов с ВИЧ-инфекцией / К.В. Жданов, К.В. Козлов, В.С. Сукачев // Вич-инфекция и иммуносупрессии. - 2017. - Т. 9, № 1 - С. 36-42.

17. Жданов, К.В. Хронический гепатит С и неалкогольная жировая болезнь печени. Основные аспекты патогенеза / К.В. Жданов, С.С. Карякин, К.В. Козлов и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2018. - № 1 (61) -С. 216-221.

18. Ивашкин, В.Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина и др. //

Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. -Т. 25, № 6 - С. 31-41.

19. Козлов, К.В. Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в военно-медицинских учреждениях : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Козлов Константин Вадимович. - СПб., 2015 - 32 с.

20. Кравчук, Ю.А. Клинико-морфологические особенности стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии : автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / Кравчук Юрий Алексеевич. - СПб., 2016. - 33 с.

21. Куртуков, М.В. Дисбиоз кишечника у больных вирусными циррозами печени с печеночной энцефалопатией : автореф. дис. ... канд. мед. наук/ Куртуков Максим Викторович. - СПб., 2013 - 25 с.

22. Маев, И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Д.Т. Дичева. - М.: Прима Принт, 2017 - 64 с.

23. Мехтиев, С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клинико-эпидемиологические особенности, принципы диагностики и лечения / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук // Проблемы женского здоровья. -2007. - Т. 2, № 4 - С. 71-82.

24. Мехтиев, С.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение / С.Н. Мехтиев, В.Б. Гриневич, Ю.А. Кравчук // Лечащий врач. - 2008. - № 2 - С. 29-37.

25. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2003. - 312 с.

26. Руководство по инфекционным болезням. Кн. 2 / под ред. Ю.В.Лобзина и К.В Жданова - СПб.: Фолиант, 2011. - 743 с.

27. Сологуб, Т.В. Характер и особенности течения НСУ-инфекции у внутривенных потребителей наркотиков / Т.В. Сологуб, Н.А. Семеняко, И.А. Шекералиева и др. // Проблема инфекции в клинической медицине : тез. докл. науч. конф. - СПб., 2002. - С. 328-329.

28. Соринсон, С.Н. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы инфекционного процесса / С.Н. Соринсон, Н.А.Селиванов, О.В. Корочкина, Ю.Е. Жданов и др. // Клиническая медицина. - 1997. - Т. 75, № 10. - С. 27-30.

29. Сукачев В.С. Оценка морфофункционального состояния тонкой кишки у больных хроническим гепатитом С : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Сукачев Виталий Сергеевич. - СПб., 2012 - 26 с.

30. Сухорук, А.А. Цирроз печени как исход хронического гепатита С / А.А. Сухорук О.А. Герасимова, Е.В. Эсауленко // Журнал инфектологии. - 2014. -Т. 6, № 1 - С. 67-71.

31. Яременко, М.В. Оценка состояния желудка, двенадцатиперстной кишки и желчевыводящих путей при хроническом гепатите с у лиц молодого возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Яременко Михаил Васильевич. - СПб., 2003 -20 с.

32. Abid, K. An in vitro model of hepatitis C virus genotype 3a-associated triglycerides accumulation / K. Abid, V. Pazienza, A. de Gottardi, L. Rubbia-Brandt et al. // Journal of Hepatology. - 2005. - Vol. 42, № 5 - P. 744 - 751.

33. Adike, A. Small Intestinal bacterial overgrowth: nutritional implications, diagnosis, and management / A. Adike, J.K. DiBaise // Gastroenterology Clinics of North America. - 2018. - Vol. 47, № 1 - P. 193-208.

34. Adinolfi, L.E. NAFLD and NASH in HCV infection: prevalence and significance in hepatic and extrahepatic manifestations / L.E. Adinolfi, L. Rinaldi, B. Guerrera et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2016. - Vol. 17, № 6. - P. 803.

35. Agnello, V. Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor / V. Agnello, G. Abel, M. Elfahal et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1999. - Vol. 96, № 22 - P. 12766-12771.

36. Ala, A. Role of cell adhesion molecules in leukocyte recruitment in the liver and gut / A. Ala, A.P. Dhillon, H.J. Hodgson // International Journal of Experimental Pathology. - 2003. - Т. 84, № 1 - P. 1-16.

37. Ala, A. Mucosal addressin cell adhesion molecule (MAdCAM-1) expression is upregulated in the cirrhotic liver and immunolocalises to the peribiliary plexus and lymphoid aggregates / A. Ala, D. Brown, K. Khan et al. // Digestive Diseases and Sciences. - 2013. - T. 58, № 9 - P. 2528-2541.

38. Alford, S.K. CD46-induced immunomodulatory CD4+ T cells express the adhesion molecule and chemokine receptor pattern of intestinal T cells / S.K. Alford, G.D. Longmore, W.F. Stenson, C. Kemper // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2008. - Vol. 181, № 4 - P. 2544-2555.

39. Ali-Eldin, Z.A. Visceral adiposity index and the degree of hepatic fibrosis and inflammation in egyptian patients with chronic hepatitis C / Z.A. Ali-Eldin, F.A. Ali-Eldin, I.E. Mohamed // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2017. -Vol. 11, № 8 - P. 11-14.

40. Aly, A.M. Gut microbiome alterations in patients with stage 4 hepatitis C / A.M. Aly, A. Adel, A.O. El-Gendy et al. // Gut Pathogens. - 2016. - T. 8, № 1 - P. 42.

41. Annels, N.E. Possible link between unique chemokine and homing receptor expression at diagnosis and relapse location in a patient with childhood T-ALL / N.E. Annels, A.J. Willemze, V.H.J. van der Velden et al. // Blood. - 2004. - Vol. 103, № 7 -P. 2806-2808.

42. Anstee, Q.M. Genetic factors that affect risk of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease / Q.M. Anstee, D. Seth, C.P. Day // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 8 - P. 1728-1744.

43. Arab, J.P. Gut-liver axis, cirrhosis and portal hypertension: the chicken and the egg / J.P. Arab, R.M. Martin-Mateos, V.H. Shah // Hepatology International. - 2018. -T. 12 - № Suppl 1 - P. 24-33.

44. Atarashi, K. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species / K. Atarashi, T. Tanoue, T. Shima et al. // Science (New York, N.Y.). - 2011. -Vol. 331, № 6015 - P. 337-341.

45. Aytug, S. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes / S. Aytug, D. Reich, L.E. Sapiro et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38, № 6 - P. 1384-1392.

46. Bajaj, J.S. HCV eradication does not impact gut dysbiosis or systemic inflammation in cirrhotic patients / J.S. Bajaj, R.K. Sterling, N.S. Betrapally et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2016. - Vol. 44, № 6 - P. 638-643.

47. Balmer, M.L. The liver may act as a firewall mediating mutualism between the host and its gut commensal microbiota / M.L. Balmer, E. Slack, A. de Gottardi et al. // Science Translational Medicine. - 2014. - Vol. 6, № 237 - P. 237 - 266.

48. Beer, N.L. The P446L variant in GCKR associated with fasting plasma glucose and triglyceride levels exerts its effect through increased glucokinase activity in liver / N.L. Beer, N.D. Tribble, L.J. McCulloch et al. // Human Molecular Genetics. - 2009. -Vol. 18, № 21 - P. 4081-4088.

49. Boonstra, K. Primary sclerosing cholangitis is associated with a distinct phenotype of inflammatory bowel disease / K. Boonstra, K.J. van Erpecum, K.M.J. van Nieuwkerk et al. // Inflammatory Bowel Diseases. - 2012. - Vol. 18, № 12 - P. 2270.

50. Brandl, K. Gut-liver axis at the frontier of host-microbial interactions / K. Brandl, V. Kumar, L. Eckmann // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2017. - Vol. 312, № 5 - P. 413-419.

51. Bressler, B.L. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C / B.L. Bressler, M. Guindi, G. Tomlinson, J. Heathcote // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38, № 3 -P. 639-644.

52. Brunt, E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: definition and pathology / E.M. Brunt // Seminars in Liver Disease. - 2001. - Vol. 21, № 1 - P. 3-16.

53. Brunt, E.M. Pathology of fatty liver disease / E.M. Brunt // Modern Pathology: An Official Journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. -2007. - Vol. 20, Suppl 1 - P. 40 - 48.

54. Brunt, E.M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings / E.M. Brunt, D.E. Kleiner, L.A. Wilson, P. Belt, B.A. Neuschwander-Tetri, NASH Clinical Research Network (CRN) // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2011. - Vol. 53, № 3 - P. 810-820.

55. Burlone, M.E. Hepatitis C virus cell entry: role of lipoproteins and cellular receptors / M.E. Burlone, A. Budkowska // The Journal of General Virology. - 2009. -Vol. 90, № 5 - P. 1055-1070.

56. Camma, C. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data / C. Camma, D. Di Bona, F. Schepis et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2004. - Vol. 39, № 2 - P. 333-342..

57. Cani, P.D. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia / P.D. Cani, A.M. Neyrinck, F. Fava et al. // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 11 -P. 2374-2383.

58. Cani, P.D. Interplay between obesity and associated metabolic disorders: new insights into the gut microbiota / P.D. Cani, N.M. Delzenne // Current Opinion in Pharmacology. - 2009. - Vol. 9, № 6 - P. 737-743.

59. Charlton, M. Fast food diet mouse: novel small animal model of NASH with ballooning, progressive fibrosis, and high physiological fidelity to the human condition / M. Charlton, A. Krishnan, K. Viker et al. // American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2011. - Vol. 301, № 5 - C. 825-834.

60. Chen, H.J. Chemokine 25-induced signaling suppresses colon cancer invasion and metastasis / H.J. Chen, R. Edwards, S. Tucci et al. // The Journal of Clinical Investigation. - 2012. - Vol. 122, № 9 - P. 3184-3196.

61. Chu, P.-S. C-C motif chemokine receptor 9 positive macrophages activate hepatic stellate cells and promote liver fibrosis in mice / P.-S. Chu, N. Nakamoto, H. Ebinuma et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2013. - Vol. 58, № 1 - P. 337-350.

62. Curro, D. Frontiers in Drug Research and Development for Inflammatory Bowel Disease / D. Curro, D. Pugliese, A. Armuzzi // Frontiers in Pharmacology. - 2017. -Vol. 8 - P. 400.

63. Cusi, K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications / K. Cusi // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 4 - P. 711-725.

64. Day, C.P. Steatohepatitis: a tale of two «hits»? / C.P. Day, O.F. James // Gastroenterology. - 1998. - Vol. 114, № 4 - P. 842-845.

65. Desmet, V.J. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis [Hepatology 1981; 1:431-435] / V.J. Desmet, R.G. Knodell, K.G. Ishak et al. // Journal of Hepatology. - 2003. - Vol. 38. № 4 - P. 382-386.

66. Ding, S. High-fat diet: bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse / S. Ding, M.M. Chi, B.P. Scull et al. // PloS One. - 2010. - Vol. 5, № 8 - P. 12191.

67. Dongiovanni, P. PNPLA3 I148M polymorphism and progressive liver disease / P. Dongiovanni, B. Donati, R. Fares et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 19, № 41 - P. 6969-6978.

68. Donnelly, K.L. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with nonalcoholic fatty liver disease / K.L. Donnelly, C.I. Smith, S.J. Schwarzenberg et al. // The Journal of Clinical Investigation. - 2005. - Vol. 115, № 5 - P.1343-1351.

69. Drakes, M.L. Inverse relationship between dendritic cell CCR9 expression and maturation state / M.L. Drakes, P.J. Stiff, T.G. Blanchard // Immunology. - 2009. -Vol. 127, № 4 - P. 466-476.

70. Drescher, H.K. P7-Integrin and MAdCAM-1 play opposing roles during the development of non-alcoholic steatohepatitis / H.K. Drescher, A. Schippers, T. Clahsen et al. // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66, № 6 - P. 1251-1264.

71. Duncan, S.H. Cultivable bacterial diversity from the human colon / S.H. Duncan, P. Louis, H.J. Flint // Letters in Applied Microbiology. - 2007. - Vol. 44 , № 4 -P. 343-350.

72. Eaton, J.E. Pathogenesis of primary sclerosing cholangitis and advances in diagnosis and management / J.E. Eaton, J.A. Talwalkar, K.N. Lazaridis et al. // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 145, № 3 - P. 521-536.

73. Eksteen, B. Hepatic endothelial CCL25 mediates the recruitment of CCR9+ gut-homing lymphocytes to the liver in primary sclerosing cholangitis / B. Eksteen, A.J.

Grant, A. Miles et al. // The Journal of Experimental Medicine. - 2004. - Vol. 200, № 11 - P. 1511-1517.

74. Erdogan, A. Small intestinal bacterial overgrowth: duodenal aspiration vs glucose breath test / A. Erdogan, S.S.C. Rao, D. Gulley et al. // Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of the European Gastrointestinal Motility Society. - 2015. - Vol. 27, № 4 - P. 481-489.

75. European Association for the Study of the Liver (EASL) EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease / European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO) // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 6 - P. 1388-1402.

76. Fan, J.-G. New trends on obesity and NAFLD in Asia / J.-G. Fan, S.-U. Kim, V.W.-S. Wong // Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 67, № 4 - P. 862-873.

77. Ferolla, S.M. The role of intestinal bacteria overgrowth in obesity-related nonalcoholic fatty liver disease / S.M. Ferolla, G.N.A. Armiliato, C.A. Couto, T.C.A. Ferrari // Nutrients. - 2014. - Vol. 6, № 12 - P. 5583-5599.

78. Fialho, A. Small Intestinal Bacterial Overgrowth Is Associated with NonAlcoholic Fatty Liver Disease / A. Fialho, P. Thota, A.J. McCullough, B. Shen // Journal of gastrointestinal and liver diseases: JGLD. - 2016. - Vol. 25, № 2 - P. 159165.

79. Fontaine, K.R. Years of life lost due to obesity / K.R. Fontaine, D.T. Redden, C. Wang et al. // JAMA. - 2003. - Vol. 289, № 2 - P. 187-193.

80. Foschi, F.G. Prevalence of and risk factors for fatty liver in the general population of Northern Italy: the Bagnacavallo Study / F.G. Foschi, G. Bedogni, M. Domenicali et al. // BMC gastroenterology. - 2018. - Vol. 18, № 1 - P. 177.

81. Fraser, C.S. Structural and mechanistic insights into hepatitis C viral translation initiation / C.S. Fraser, J.A. Doudna // Nature Reviews. Microbiology. - 2007. - Vol. 5, № 1 - P. 29-38.

82. Fukui, H. Gut-liver axis in liver cirrhosis: How to manage leaky gut and endotoxemia / H. Fukui // World Journal of Hepatology. - 2015. - Vol. 7, № 3 -P. 425-442.

83. Fukui, H. Gut Microbiota and Host Reaction in Liver Diseases / H. Fukui // Microorganisms. - 2015. - Vol. 3, № 4 - P. 759-791.

84. Furusawa, Y. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells / Y. Furusawa, Y. Obata, S. Fukuda et al. // Nature. - 2013. - Vol. 504, № 7480 - P. 446-450.

85. Garbow, J.R. Hepatic steatosis, inflammation, and ER stress in mice maintained long term on a very low-carbohydrate ketogenic diet / J.R. Garbow, J.M. Doherty, R.C. Schugar et al. // American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2011. - Vol. 300, № 6 - P. 956-967.

86. Gasbarrini, A. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini, G.R. Corazza, G. Gasbarrini et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. -2009. - Vol. 29, Suppl 1 - P. 1-49.

87. Gastaminza, P. Ultrastructural and biophysical characterization of hepatitis C virus particles produced in cell culture / P. Gastaminza, K.A. Dryden, B. Boyd et al. // Journal of Virology. - 2010. - Vol. 84, № 21 - P. 10999-11009.

88. Gentile, C.L. The role of fatty acids in the development and progression of nonalcoholic fatty liver disease / C.L. Gentile, M.J. Pagliassotti // The Journal of Nutritional Biochemistry. - 2008. - Vol. 19, № 9 - P. 567-576.

89. Ghoshal, U.C. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome: A Bridge between Functional Organic Dichotomy / U.C. Ghoshal, R. Shukla, U. Ghoshal // Gut and Liver. - 2017. - Vol. 11, № 2 - P. 196-208..

90. Giannini, C. Hepatitis C virus biology / C. Giannini, C. Brechot // Cell Death and Differentiation. - 2003. - Vol. 10, Suppl 1 - P. 27-38.

91. Gorfu, G. Role of beta7 integrins in intestinal lymphocyte homing and retention / G. Gorfu, J. Rivera-Nieves, K. Ley // Current Molecular Medicine. - 2009. - Vol. 9, № 7 - P. 836-850.

92. Gottardi, A.de. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -gamma mRNA levels are reduced in chronic hepatitis C with steatosis and genotype 3 infection / A. de Gottardi, V. Pazienza, P. Pugnale et al. // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2006. - Vol. 23, № 1 - P. 107-114.

93. Grant, A.J. MAdCAM-1 expressed in chronic inflammatory liver disease supports mucosal lymphocyte adhesion to hepatic endothelium (MAdCAM-1 in chronic inflammatory liver disease) / A.J. Grant, P.F. Lalor, S.G. Hübscher et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2001. - Vol. 33, № 5 - P. 1065-1072.

94. Gupta, P. CCR9/CCL25 expression in non-small cell lung cancer correlates with aggressive disease and mediates key steps of metastasis / P. Gupta, P.K. Sharma, H. Mir et al. // Oncotarget. - 2014. - Vol. 5, № 20 - P. 10170-10179.

95. Hadeiba, H. CCR9 expression defines tolerogenic plasmacytoid dendritic cells able to suppress acute graft-versus-host disease / H. Hadeiba, T. Sato, A. Habtezion et al. // Nature Immunology. - 2008. - Vol. 9, № 11 - P. 1253 -1260.

96. Haga, Y. Nonalcoholic fatty liver disease and hepatic cirrhosis: Comparison with viral hepatitis-associated steatosis / Y. Haga, T. Kanda, R. Sasaki et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 46 - P. 12989-12995.

97. Haque, T.R. Intestinal microbiota in liver disease / T.R. Haque, A.S. Barritt // Best Practice and Research. Clinical Gastroenterology. - 2016. - Vol. 30, № 1 -P. 133-142.

98. Heidrich, B. Intestinal microbiota in patients with chronic hepatitis C with and without cirrhosis compared with healthy controls / B. Heidrich, M. Vital, I. Plumeier et al. // Liver International: Official Journal of the International Association for the Study of the Liver. - 2018. - Vol. 38, № 1 - P. 50-58.

99. Hezode, C. Pan-genotypic treatment regimens for hepatitis C virus: Advantages and disadvantages in high- and low-income regions / C. Hezode // Journal of Viral Hepatitis. - 2017. - Vol. 24, № 2 - P. 92-101.

100. Hillan, K.J. Expression of the mucosal vascular addressin, MAdCAM-1, in inflammatory liver disease / K.J. Hillan, K.E. Hagler, R.N. MacSween et al. // Liver. - 1999. - Vol. 19, № 6 - P. 509-518.

101. Hirschey, M.D. SIRT3 deficiency and mitochondrial protein hyperacetylation accelerate the development of the metabolic syndrome / M.D. Hirschey, T. Shimazu, E. Jing et al. // Molecular Cell. - 2011. - Vol. 44, № 2 - P. 177-190.

102. Hsiao, T.-J. Insulin resistance and ferritin as major determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese patients / T.-J. Hsiao, J.-C. Chen, J. -D. Wang // International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity. - 2004. - Vol. 28, № 1 -P. 167-172.

103. Hui, J.M. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression / J.M. Hui, A. Sud, G.C. Farrell et al. // Gastroenterology. -2003. - Vol. 125, № 6 - P. 1695-1704.

104. Hylemon, P.B. Bile acids as regulatory molecules / P.B. Hylemon, H. Zhou, W.M. Pandak et al. // Journal of Lipid Research. - 2009. - Vol. 50, № 8 - P. 15091520.

105. Inagaki, T. Regulation of antibacterial defense in the small intestine by the nuclear bile acid receptor / T. Inagaki, A. Moschetta, Y.-K. Lee et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. -Vol. 103, № 10 - P. 3920-3925.

106. Inoue, T. Gut Dysbiosis Associated With Hepatitis C Virus Infection / T. Inoue, J. Nakayama, K. Moriya et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2018. - Vol. 67, № 6 - P. 869-877.

107. Ivanov, A.V. HCV and oxidative stress in the liver / A.V. Ivanov, B. Bartosch, O.A. Smirnova et al. // Viruses. - 2013. - Vol. 5, № 2 - P. 439-469.

108. Jackel-Cram, C. Up-regulation of fatty acid synthase promoter by hepatitis C virus core protein: genotype-3a core has a stronger effect than genotype-1b core / C. Jackel-Cram, L.A. Babiuk, Q. Liu // Journal of Hepatology. - 2007. - Vol. 46, № 6 -P. 999-1008.

109. Jou, J. Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease / J. Jou, S.S. Choi, A.M. Diehl // Seminars in Liver Disease. - 2008. - Vol. 28, № 4 -P. 370-379.

110. Kaito, M. Hepatitis C virus particle detected by immunoelectron microscopic study / M. Kaito, S. Watanabe, K. Tsukiyama-Kohara et al. // The Journal of General Virology. - 1994. - Vol. 75 ( Pt 7) - P. 1755-1760.

111. Kapadia, S.B. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by host geranylgeranylation and fatty acids / S.B. Kapadia, F.V. Chisari // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102, № 7 - P.2561-2566.

112. Kaplan, M.S. Prevalence and correlates of overweight and obesity among older adults: findings from the Canadian National Population Health Survey / M.S. Kaplan, N. Huguet, J.T. Newsom et al. // The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences. - 2003. - Vol. 58, № 11 - P. 1018-1030.

113. Kapoor, A. Endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response / A. Kapoor, A.J. Sanyal // Clinics in Liver Disease. - 2009. - Vol. 13, № 4 - P. 581590.

114. Kawaguchi, T. Clearance of HCV improves insulin resistance, beta-cell function, and hepatic expression of insulin receptor substrate 1 and 2 / T. Kawaguchi, T. Ide, E. Taniguchi et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2007. - Vol. 102, № 3 - P. 570-576.

115. Kirpich, I.A. Gut-liver axis, nutrition, and non-alcoholic fatty liver disease / I.A. Kirpich, L.S. Marsano, C.J. McClain et al. // Clinical Biochemistry. - 2015. -Vol. 48, № 13-14 - P. 923-930.

116. Kleiner, D.E. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease / D.E. Kleiner, E.M. Brunt, M. Van Natta et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2005. - Vol. 41, № 6 - P. 1313-1321.

117. Knodell, R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 1981. - Vol. 1, № 5 -P. 431-435.

118. Kunkel, E.J. Lymphocyte CC chemokine receptor 9 and epithelial thymus-expressed chemokine (TECK) expression distinguish the small intestinal immune

compartment: Epithelial expression of tissue-specific chemokines as an organizing principle in regional immunity / E.J. Kunkel, J.J. Campbell, G. Haraldsen et al. // The Journal of Experimental Medicine. - 2000. - Vol. 192, № 5 - P. 761-768.

119. Lauer, G.M. Hepatitis C virus infection / G.M. Lauer, B.D. Walker // The New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345, № 1 - P. 41-52.

120. Lecube, A. Proinflammatory cytokines, insulin resistance, and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: A case-control study / A. Lecube, C. Hernández, J. Genescá, R. Simó // Diabetes Care. - 2006. - Vol. 29, № 5 - P. 1096-1101.

121. Leone, V. Effects of diurnal variation of gut microbes and high-fat feeding on host circadian clock function and metabolism / V. Leone, S.M. Gibbons, K. Martinez et al. // Cell Host and Microbe. - 2015. - Vol. 17, № 5 - P. 681-689.

122. Letsch, A. Functional CCR9 expression is associated with small intestinal metastasis / A. Letsch, U. Keilholz, D. Schadendorf et al. // The Journal of Investigative Dermatology. - 2004. - Vol. 122, № 3 - P. 685-690.

123. Leung, E. Bioassay detects soluble MAdCAM-1 in body fluids / E. Leung, K.B. Lehnert, J.R. Kanwar et al. // Immunology and Cell Biology. - 2004. - Vol. 82, № 4 - P. 400-409.

124. Levitt, M.D. Volume and composition of human intestinal gas determined by means of an intestinal washout technic / M.D. Levitt // The New England Journal of Medicine. - 1971. - Vol. 284, № 25 - P. 1394-1398.

125. Li, Z. The lysosomal-mitochondrial axis in free fatty acid-induced hepatic lipotoxicity / Z. Li, M. Berk, T.M. McIntyre et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). -2008. - Vol. 47, № 5 - P. 1495-1503.

126. Li, J. Anti-CCL25 antibody prolongs skin allograft survival by blocking CCR9 expression and impairing splenic T-cell function / J. Li, T. Xiong, R. Xiao et al. // Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis. - 2013. - Vol. 61, № 3 -P. 237-244.

127. Liaskou, E. Regulation of mucosal addressin cell adhesion molecule 1 expression in human and mice by vascular adhesion protein 1 amine oxidase activity / E. Liaskou,

M. Karikoski, G.M. Reynolds et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2011. - Vol. 53, № 2 - P.661-672.

128. Lindenbach, B.D. Complete replication of hepatitis C virus in cell culture /

B.D. Lindenbach, M.J. Evans, A.J. Syder et al. // Science (New York, N.Y.). - 2005. -Vol. 309, № 5734 - P. 623-626.

129. Liu, M. Intestinal Dendritic Cells Are Altered in Number, Maturity and Chemotactic Ability in Fulminant Hepatic Failure [Электронный ресурс] / M. Liu, P. Wang, M. Zhao, D. Liu // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 11.

130. Lonardo, A. Hepatitis C and steatosis: a reappraisal / A. Lonardo, P. Loria, L.E. Adinolfi et al. // Journal of Viral Hepatitis. - 2006. - Vol. 13, № 2 - P. 73-80.

131. Ludwig, J. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease / J. Ludwig, T.R. Viggiano, D.B. McGill, B.J. Oh // Mayo Clinic Proceedings. - 1980. - Vol. 55, № 7 - P. 434-438.

132. Marra, F. Pathophysiology of NASH: perspectives for a targeted treatment / F. Marra, S. Lotersztajn // Current Pharmaceutical Design. - 2013. - Vol. 19, № 29 -P. 5250-5269.

133. McGrory, K. Chemokine changes during oral wound healing / K. McGrory,

C.M. Flaitz, J.R. Klein // Biochemical and Biophysical Research Communications. -2004. - Vol. 324, № 1 - P. 317-320.

134. Mehta, S.H. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes / S.H. Mehta, F.L. Brancati, S.A. Strathdee et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38, № 1 - P. 50-56.

135. Merat, S. A modification of the Brunt system for scoring liver histology of patients with non-alcoholic fatty liver disease / S. Merat, F. Khadem-Sameni, M. Nouraie et al. // Archives of Iranian Medicine. - 2010. - Vol. 13, № 1 - P. 38-44.

136. Miele, L. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease / L. Miele, V. Valenza, G. La Torre et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2009. - Vol. 49, № 6 - P. 1877-1887.

137. Miles, A. CCL25 and CCL28 promote alpha4 beta7-integrin-dependent adhesion of lymphocytes to MAdCAM-1 under shear flow / A. Miles, E. Liaskou, B. Eksteen

et al. // American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2008. - Vol. 294, № 5 - P. 1257-1267.

138. MiliC, S. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: biochemical, metabolic and clinical presentations / S. Milic, D. Lulic, D. Stimac // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 28 - P. 9330-9337.

139. Minemura, M. Gut microbiota and liver diseases / M. Minemura, Y. Shimizu // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 6 - P. 1691-1702.

140. Mirandola, S. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis / S. Mirandola, S. Realdon, J. Iqbal et al. // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, № 6 - P. 1661-1669.

141. Moriishi, K. Exploitation of lipid components by viral and host proteins for hepatitis C virus infection / K. Moriishi, Y. Matsuura // Frontiers in Microbiology. -2012. - Vol. 3 - P. 54.

142. Moriwaki, K. The necroptosis adaptor RIPK3 promotes injury-induced cytokine expression and tissue repair / K. Moriwaki, S. Balaji, T. McQuade et al. // Immunity. -2014. - Vol. 41, № 4 - P. 567-578.

143. Morozov, V.A. Hepatitis C virus: Morphogenesis, infection and therapy / V.A. Morozov, S. Lagaye // World Journal of Hepatology. - 2018. - Vol. 10, № 2 -P. 186-212.

144. Mukaida, N. Chemokines in cancer development and progression and their potential as targeting molecules for cancer treatment / N. Mukaida, S. Sasaki, T. Baba // Mediators of Inflammation. - 2014. - Vol. 2014 - P. 170381.

145. Munteanu, D. Evaluation of bacterial translocation in patients with chronic HCV infection / D. Munteanu, A. Negru et al. // Romanian Journal of Internal Medicine = Revue Roumaine De Medecine Interne. - 2014. - Vol. 52 , № 2 - P. 91-96.

146. Nakamoto, N. CCR9+ macrophages are required for acute liver inflammation in mouse models of hepatitis / N. Nakamoto, H. Ebinuma, T. Kanai et al. // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142, № 2 - P. 366-376.

147. Nakamoto, N. Role of inflammatory macrophages and CCR9/CCL25 chemokine axis in the pathogenesis of liver injury as a therapeutic target / N. Nakamoto // Nihon

Rinsho Men'eki Gakkai Kaishi = Japanese Journal of Clinical Immunology. - 2016. -Vol. 39, № 5 - P. 460-467.

148. Ogawa, H. Mechanisms of MAdCAM-1 gene expression in human intestinal microvascular endothelial cells / H. Ogawa, D.G. Binion, J. Heidemann et al. // American Journal of Physiology. Cell Physiology. - 2005. - T. 288, № 2 - P. 272 -281.

149. Ohnmacht, C. The microbiota regulates type 2 immunity through RORyt+ T cells / C. Ohnmacht, J.-H. Park, S. Cording et al. // Science. - 2015. - Vol. 349, № 6251 -P. 989-993.

150. Papadakis, K.A. The role of thymus-expressed chemokine and its receptor CCR9 on lymphocytes in the regional specialization of the mucosal immune system / K.A. Papadakis, J. Prehn, V. Nelson et al. // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2000. - Vol. 165, № 9 - P. 5069-5076.

151. Papadakis, K.A. CCR9-positive lymphocytes and thymus-expressed chemokine distinguish small bowel from colonic Crohn's disease / K.A. Papadakis, J. Prehn, S.T. Moreno et al. // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, № 2 - P. 246-254.

152. Patel, A. Hepatitis C virus infection and nonalcoholic steatohepatitis / A. Patel, S.A. Harrison // Gastroenterology and Hepatology. - 2012. - Vol. 8, № 5 - P. 305-312.

153. Pimentel, M. Breath Testing for Small Intestinal Bacterial Overgrowth: Should We Bother? / M. Pimentel // The American Journal of Gastroenterology. - 2016. -Vol. 111, № 3 - P. 307-308.

154. Poynard, T. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups / T. Poynard, P. Bedossa, P. Opolon // Lancet (London, England). - 1997. - Vol. 349, № 9055 - P.825-832.

155. Poynard, T. Effect of treatment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C / T. Poynard, V. Ratziu, J. McHutchison et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2003. - Vol. 38, № 1 - P. 75-85.

156. Prawitt, J. Farnesoid X receptor deficiency improves glucose homeostasis in mouse models of obesity / J. Prawitt, M. Abdelkarim, J.H.M. Stroeve et al. // Diabetes. - 2011. - Vol. 60, № 7 - P. 1861-1871.

157. Preveden, T. Gut microbiota changes and chronic hepatitis C virus infection / T. Preveden, E. Scarpellini, N. Milic et al. // Expert Review of Gastroenterology and Hepatology. - 2017. - Vol. 11, № 9 - P. 813-819.

158. Qin, N. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis / N. Qin, F. Yang, A. Li et al. // Nature. - 2014. - Vol. 513, № 7516 - P. 59-64.

159. Quigley, E.M. The gut microbiota and the liver: implications for clinical practice / E.M. Quigley, H.P. Monsour // Expert Review of Gastroenterology and Hepatology. -2013. - Vol. 7, № 8 - P. 723-732.

160. Quigley, E.M. The metabolic role of the microbiome: implications for NAFLD and the metabolic syndrome / E.M.M. Quigley, A. Abu-Shanab, E.F. Murphy et al. // Seminars in Liver Disease. - 2016. - Vol. 36, № 4 - P. 312-316.

161. Ray, K. Gut microbiota: Obesity-induced microbial metabolite promotes HCC / K. Ray // Nature Reviews. Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - Vol. 10, № 8 -P. 442.

162. Rezaie, A. Hydrogen and methane-based breath testing in gastrointestinal disorders: the North American Consensus / A. Rezaie, M. Buresi, A. Lembo et al. // The American Journal of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 112, № 5 - P. 775-784.

163. Ridlon, J.M. Cirrhosis, bile acids and gut microbiota: unraveling a complex relationship / J.M. Ridlon, J.M. Alves, P.B. Hylemon, J.S. Bajaj // Gut Microbes. -2013. - Vol. 4, № 5 - P. 382-387.

164. Romeo, S. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo, J. Kozlitina, C. Xing et al. // Nature Genetics. - 2008. -Vol. 40, № 12 - P. 1461-1465.

165. Roussel, J. Characterization of the expression of the hepatitis C virus F protein / J. Roussel, A. Pillez, C. Montpellier et al. // The Journal of General Virology. - 2003. -Vol. 84, № 7 - P. 1751-1759.

166. Rubbia-Brandt, L. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 / L. Rubbia-Brandt, R. Quadri, K. Abid, E. et al. // Journal of Hepatology. -2000. - Vol. 33, № 1 - P. 106-115.

167. Rubbia-Brandt, L. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way / L. Rubbia-Brandt, P. Fabris, S. Paganin et al. // Gut. - 2004. - Vol. 53, № 3 - P.406-412.

168. Russell, D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis / D.W. Russell // Annual Review of Biochemistry. - 2003. - Vol. 72 - P. 137-174.

169. Sabate, J.-M. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in patients with morbid obesity: a contributor to severe hepatic steatosis / J.-M. Sabate, P. Jouet, F. Harnois et al. // Obesity Surgery. - 2008. - Vol. 18, № 4 - P. 371-377.

170. Sabile, A. Hepatitis C virus core protein binds to apolipoprotein AII and its secretion is modulated by fibrates / A. Sabile, G. Perlemuter, F. Bono et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 1999. - Vol. 30, № 4 - P. 1064-1076.

171. Sachdev, A.H. Gastrointestinal bacterial overgrowth: pathogenesis and clinical significance / A.H. Sachdev, M. Pimentel // Therapeutic Advances in Chronic Disease.

- 2013. - Vol. 4, № 5 - P. 223-231.

172. Salmi, M. Immune cell trafficking in uterus and early life is dominated by the mucosal addressin MAdCAM-1 in humans / M. Salmi, K. Alanen, S. Grenman et al. // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121, № 4 - P. 853-864.

173. Salmi, M. Ectoenzymes in leukocyte migration and their therapeutic potential / M. Salmi, S. Jalkanen // Seminars in Immunopathology. - 2014. - Vol. 36, № 2 -P. 163-176.

174. Saruta, M. Phenotype and effector function of CC chemokine receptor 9-expressing lymphocytes in small intestinal Crohn's disease / M. Saruta, Q.T. Yu, A. Avanesyan et al. // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2007. - Vol. 178, № 5 - P. 3293-3300.

175. Scarpellini, E. Gut Microbiota and Alcoholic Liver Disease / E. Scarpellini, M. Forlino, M. Lupo et al. // Reviews on Recent Clinical Trials. - 2016. - Vol. 11, № 3

- P. 213-219.

176. Schmid, A.I. Liver ATP synthesis is lower and relates to insulin sensitivity in patients with type 2 diabetes / A.I. Schmid, J. Szendroedi, M. Chmelik et al. // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, № 2 - P. 448-453.

177. Schneider, K.M. CX3CR1 is a gatekeeper for intestinal barrier integrity in mice: Limiting steatohepatitis by maintaining intestinal homeostasis / K.M. Schneider, V. Bieghs, F. Heymann et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2015. - Vol. 62, № 5 -P. 1405-1416.

178. Sebode, M. Reduced FOXP3(+) regulatory T cells in patients with primary sclerosing cholangitis are associated with IL2RA gene polymorphisms / M. Sebode, M. Peiseler, B. Franke et al. // Journal of Hepatology. - 2014. - Vol. 60, № 5 - P. 10101016.

179. Sen, Y. V alpha 24-invariant NKT cells from patients with allergic asthma express CCR9 at high frequency and induce Th2 bias of CD3+ T cells upon CD226 engagement / Y. Sen, B. Yongyi, H. Yuling et al. // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2005. - Vol. 175, № 8 - P. 4914-4926.

180. Shaheen, M. Hepatitis C, metabolic syndrome, and inflammatory markers: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES III] / M. Shaheen, D. Echeverry, M.G. Oblad et al. // Diabetes Research and Clinical Practice. -2007. - Vol. 75, № 3 - P. 320-326.

181. Sharma, S.D. Hepatitis C virus: molecular biology & current therapeutic options / S.D. Sharma // The Indian Journal of Medical Research. - 2010. - Vol. 131 - P. 17-34.

182. Sheikh, M.Y. Hepatitis C virus infection: molecular pathways to metabolic syndrome / M.Y. Sheikh, J. Choi, I. Qadri et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2008. - Vol. 47, № 6 - P. 2127-2133.

183. Shin, N.-R. An increase in the Akkermansia spp. population induced by metformin treatment improves glucose homeostasis in diet-induced obese mice / N.-R. Shin, J.-C. Lee, H.-Y. Lee, // Gut. - 2014. - Vol. 63, № 5 - P. 727-735.

184. Shintani, Y. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance / Y. Shintani, H. Fujie, H. Miyoshi et al. // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 126, № 3 - P. 840-848.

185. Sinal, C.J. Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis / C.J. Sinal, M. Tohkin, M. Miyata et al. // Cell. - 2000. -Vol. 102, № 6 - P. 731-744.

186. Singh, S. Expression and functional role of CCR9 in prostate cancer cell migration and invasion / S. Singh, U.P. Singh, J.K. Stiles et al. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. -2004. - Vol. 10, № 24 - P. 8743-8750.

187. Smagris, E. Pnpla3I148M knockin mice accumulate PNPLA3 on lipid droplets and develop hepatic steatosis / E. Smagris, S. BasuRay, J. Li et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2015. - Vol. 61, № 1 - P. 108-118.

188. Smith, D.B. Expanded classification of hepatitis C virus into 7 genotypes and 67 subtypes: updated criteria and genotype assignment web resource / D.B. Smith, J. Bukh, C. Kuiken et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2014. - Vol. 59, № 1 - P. 318-327.

189. Sousa, G.M. Serum levels of Th17 associated cytokines in chronic hepatitis C virus infection / G.M. Sousa, I.S. Oliveira, L.J.O. Andrade et al. // Cytokine. - 2012. - Vol. 60, № 1 - P. 138-142.

190. Spencer, M.D. Association between composition of the human gastrointestinal microbiome and development of fatty liver with choline deficiency / M.D. Spencer, T.J. Hamp, R.W. Reid et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 3 - P. 976-986.

191. Sundin, O.H. Does a glucose-based hydrogen and methane breath test detect bacterial overgrowth in the jejunum? / O.H. Sundin, A. Mendoza-Ladd, E. Morales et al. // Neurogastroenterology and Motility: The Official Journal of the European Gastrointestinal Motility Society. - 2018. - Vol. 30, № 11 - P. 13350.

192. Svensson, M. CCL25 mediates the localization of recently activated CD8alphabeta (+) lymphocytes to the small-intestinal mucosa / M. Svensson, J. Marsal, A. Ericsson et al. // The Journal of Clinical Investigation. - 2002. - Vol. 110, № 8 -P. 1113-1121.

193. Svensson, M. Role of CCL25/CCR9 in immune homeostasis and disease / M. Svensson, W.W. Agace // Expert Review of Clinical Immunology. - 2006. - Vol. 2, № 5 - P.759-773.

194. Tanida, S. Involvement of oxidative stress and mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) in inflammatory bowel disease / S. Tanida, T. Mizoshita, T. Mizushima et al. // Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. - 2011. - Vol. 48, № 2 - P. 112-116.

195. Theise, N.D. Pathology of the Liver / H.C. Bodenheimer, L.D. Ferrell, In MacSween's et al. // Elseiver Science. - 2007 - P. 399-441.

196. Thomas, C. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis / C. Thomas, A. Gioiello, L. Noriega et al. // Cell Metabolism. - 2009. - Vol. 10, № 3 -P. 167-177.

197. Tilg, H. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis / H. Tilg, A.R. Moschen // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2010. - Vol. 52, № 5 - P. 1836-1846.

198. Tremaroli, V. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism / V. Tremaroli, F. Backhed // Nature. - 2012. - Vol. 489, № 7415 - P. 242249.

199. Trivedi, P.J. Mucosal immunity in liver autoimmunity: a comprehensive review / P.J. Trivedi, D.H. Adams // Journal of Autoimmunity. - 2013. - Vol. 46 - P. 97-111.

200. Trivedi, P.J. Intestinal CCL25 expression is increased in colitis and correlates with inflammatory activity / P.J. Trivedi, T. Brans, S. Ward et al. // Journal of Autoimmunity. - 2016. - Vol. 68 - P. 98-104.

201. Trivedi, P.J. Gut-liver immunity / P.J. Trivedi, D.H. Adams // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 5 - P. 1187-1189.

202. Trivedi, P.J. Vascular adhesion protein-1 is elevated in primary sclerosing cholangitis, is predictive of clinical outcome and facilitates recruitment of gut-tropic lymphocytes to liver in a substrate-dependent manner / P.J. Trivedi, J. Tickle, M.N. Vesterhus et al. // Gut. - 2018. - Vol. 67, № 6 - P. 1135-1145.

203. Tsutsumi, T. Interaction of hepatitis C virus core protein with retinoid X receptor alpha modulates its transcriptional activity / T. Tsutsumi, T. Suzuki, T. Shimoike at al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2002. - Vol. 35, № 4 - P. 937-946.

204. Turnbaugh, P.J. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest / P.J. Turnbaugh, R.E. Ley, M.A. Mahowald et al. // Nature. - 2006. - Vol. 444, № 7122 - P. 1027-1031.

205. Vercauteren, K. Impact of lipids and lipoproteins on hepatitis C virus infection and virus neutralization / K. Vercauteren, A.A. Mesalam, G. Leroux-Roels, P. Meuleman // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 43 -P. 15975-15991.

206. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of nonalcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z.M. Younossi // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2011. -Vol. 34, № 3 - P. 274-285.

207. Vicari, A.P. TECK: a novel CC chemokine specifically expressed by thymic dendritic cells and potentially involved in T cell development / A.P. Vicari, D.J. Figueroa, J.A. Hedrick et al. // Immunity. - 1997. - Vol. 7, № 2 - P. 291-301.

208. Vince, A.J. The effect of lactulose, pectin, arabinogalactan and cellulose on the production of organic acids and metabolism of ammonia by intestinal bacteria in a faecal incubation system / A.J. Vince, N.I. McNeil, J.D. Wager, O.M. Wrong // The British Journal of Nutrition. - 1990. - Vol. 63, № 1 - P. 17-26.

209. Volta, U. IgA antibodies to dietary antigens in liver cirrhosis / U. Volta, C. Bonazzi, F.B. Bianchi et al. // La Ricerca in Clinica E in Laboratorio. - 1987. -Vol. 17, № 3 - P. 235-242.

210. Waris, G. Hepatitis C virus induces proteolytic cleavage of sterol regulatory element binding proteins and stimulates their phosphorylation via oxidative stress / G. Waris, D.J. Felmlee, F. Negro, A. Siddiqui // Journal of Virology. - 2007. - Vol. 81, № 15 - P. 8122-8130.

211. Webster, D.P. Hepatitis C / D.P. Webster, P. Klenerman, G.M. Dusheiko // Lancet (London, England). - 2015. - Vol. 385, № 9973 - C. 1124-1135.

212. Wendland, M. CCR9 is a homing receptor for plasmacytoid dendritic cells to the small intestine / M. Wendland, N. Czeloth, N. Mach et al. // Proceedings of the National

Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104, № 15 -P. 6347-6352.

213. Westin, J. Impact of hepatic steatosis on viral kinetics and treatment outcome during antiviral treatment of chronic HCV infection / J. Westin, M. Lagging, A.P. Dhillon et al. // Journal of Viral Hepatitis. - 2007. - Vol. 14, № 1 - P. 29-35.

214. Williams, C.D. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / C.D. Williams, J. Stengel, M.I. Asike et al. // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 1 - P. 124-131.

215. Wong, J.M.W. Colonic health: fermentation and short chain fatty acids / J.M.W. Wong, R. de Souza, C.W.C. Kendall et al. // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2006. - Vol. 40, № 3 - P. 235-243.

216. Wu, X. Gut-liver axis: gut microbiota in shaping hepatic innate immunity / X. Wu, Z. Tian // Science China. Life Sciences. - 2017. - Vol. 60, № 11 - P. 1191-1196.

217. Wurbel, M.A. The chemokine TECK is expressed by thymic and intestinal epithelial cells and attracts double- and single-positive thymocytes expressing the TECK receptor CCR9 / M.A. Wurbel, J.M. Philippe, C. Nguyen et al. // European Journal of Immunology. - 2000. - Vol. 30, № 1 - P. 262-271.

218. Xu, Z. Hepatitis C virus f protein is a short-lived protein associated with the endoplasmic reticulum / Z. Xu, J. Choi, W. Lu, J. Ou // Journal of Virology. - 2003. -Vol. 77, № 2 - P. 1578-1583.

219. Ye, D. Molecular mechanism of tumor necrosis factor-alpha modulation of intestinal epithelial tight junction barrier / D. Ye, I. Ma, T.Y. Ma // American Journal of Physiology. Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2006. - Vol. 290, № 3 -P. 496-504.

220. Younossi, Z.M. The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe / Z.M. Younossi, D. Blissett, R. Blissett et al. // Hepatology (Baltimore, Md.). - 2016. - Vol. 64, № 5 - P. 1577-1586.

221. Zaballos, A. Cutting edge: identification of the orphan chemokine receptor GPR-9-6 as CCR9, the receptor for the chemokine TECK / A. Zaballos, J. Gutiérrez, R.

Varona et al. // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1999. - Vol. 162, № 10 - P. 5671-5675.

222. Zabel, B.A. Human G protein-coupled receptor GPR-9-6/CC chemokine receptor 9 is selectively expressed on intestinal homing T lymphocytes, mucosal lymphocytes, and thymocytes and is required for thymus-expressed chemokine-mediated chemotaxis / B.A. Zabel, W.W. Agace, J.J. Campbell et al. // The Journal of Experimental Medicine.

- 1999. - Vol. 190, № 9 - P. 1241-1256.

223. Zeisel, S.H. Formation of methylamines from ingested choline and lecithin / S.H. Zeisel, J.S. Wishnok, J.K. Blusztajn // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1983. - Vol. 225, № 2 - P. 320-324.

224. Zhou, C. Transient expression of CC chemokine TECK in the ovary during ovulation: its potential role in ovulation / C. Zhou, J. Wu, J. Borillo et al. // American Journal of Reproductive Immunology (New York, N.Y.: 1989). - 2005. - Vol. 53, № 5

- P. 238-248.