Стратификация факторов риска фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Анисонян Анастасия Владимировна

• Анисонян Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Анисонян Анастасия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вопросы эпидемиологии неалкогольной жировой болезни печени

1.2 Современные взгляды на патогенез неалкогольной жировой болезни печени и механизмы фиброгенеза

1.3 Неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет 2-го типа, ожирение - грани метаболического синдрома

1.4 Обзор методов диагностики неалкогольной жировой болезни печени и фиброза печени

1.5 Многообразие фенотипов неалкогольной жировой болезни печени: новый взгляд

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования. Общая характеристика пациентов

2.2 Методы исследования

2.3 Структура исследования

2.4 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ

3.1 Клинические особенности течения неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом и ожирением

3.2 Характер распределения стадий неалкогольной жировой болезни печени у больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением в сравнении с российской популяцией

3.3 Фиброз печени у больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ТЯЖЕЛОГО ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ

4.1 Особенности клинической картины у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением в зависимости от тяжести фиброза печени

4.2 Показатели лабораторных проб как факторы риска тяжелого фиброза печени

4.3 Прогностические факторы прогрессирования фиброза печени в динамике

4.4 Стратификация выявленных факторов риска фиброза печени у пациентов с

сахарным диабетом и ожирением

ГЛАВА 5. АЛГОРИТМ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ, СОЧЕТАЮЩЕЙСЯ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ

5.1 Расчет вероятности наличия тяжелого фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением

5.2 Валидация полученной модели

5.3 Прогностическая модель прогрессирования фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением

5.4 Оценка вероятности тяжелого фиброза и риска прогрессирования фиброза печени как основа диагностической стратегии

5.5 Клинический пример

5.6 Клинический пример

5.7 Клинический пример

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Стратификация факторов риска фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением»

Актуальность

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой хроническое полифакторное заболевание печени метаболической природы, возникающее вследствие накопления липидов в гепатоцитах, развития воспаления и, как следствие, фиброза ткани печени при отсутствии других этиологических факторов [13, 96, 72].

Научный интерес в сторону изучения данной патологии сместился еще в конце 20 века и на сегодняшний день НАЖБП остается крайне актуальной проблемой: в развитых странах число лиц, имеющих НАЖБП на той или иной стадии, достигает 30 % населения; в числе причин трансплантации печени в США третье место занимает НАЖБП; приблизительно в 80 % случаев циррозов печени (ЦП) неуточненной этиологии причиной является НАЖБП [54, 66, 137].

Патология печени занимает одно из первых мест в рейтинге причин смертности: до 2% смертей обусловлены заболеваниями печени; по данным всемирной организации здравоохранения ЦП находится на 9-ом месте среди всех причин смертности, и на 6-ом - среди лиц младше 55 лет, что является глобальной социальной проблемой. Риск развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) при ЦП в 30 выше, чем в популяции, что вкупе с зачастую бессимптомным течением определяет необходимость ранней диагностики заболевания [142].

Неугасающий интерес исследователей к данной проблеме обусловлен широкой распространенностью данной патологии, а также неуклонным ростом заболеваемости за последние 20 лет [116].

Среди больных сахарным диабетом 2-го типа (СД) и ожирением число лиц, имеющих НАЖБП, максимально: по данным некоторых авторов, до 90% пациентов с СД имеют НАЖБП [11, 167, 127, 151].

Смертность по причинам, связанным с ожирением, достигает 5% по данным ВОЗ [33, 153].

Практическую и научную значимость проблемы ярко демонстрируют данные РиЬМеё/МЕВЬШЕ с 1989 по 2019 год с анализом 86 исследований с общей численностью обследованных более 8,5 миллионов человек из 22 стран мира. По этим данным распространенность НАЖБП соответствует 25 % в популяции, также установлено влияние таких факторов, как наличие сопутствующего сахарного диабета, ожирения, дислипидемии, артериальной гипертонии и метаболического синдрома [192].

Современные условия жизни, особенности питания и гиподинамия привели к значительному росту показателей распространенности ожирения, сахарного диабета, дислипидемии и НАЖБП, причем эти показатели неуклонно растут, что позволяет в полной мере считать НАЖБП одной из важнейших проблем медицинского сообщества в 21 веке [40, 140].

Более агрессивное течение НАЖБП с прогрессированием в фиброз (ФП) и цирроз печени у пациентов с СД 2-го типа и ожирением, сложность инструментальной диагностики вследствие наличия избыточной массы тела делает актуальным изучение факторов риска фиброза печени с целью выявления группы риска среди больных данной категории для проведения активного наблюдения, онкоскрининга и терапии.

Степень разработанности темы

Многогранность клинических и патофизиологических проявлений НАЖБП позволяет с уверенностью говорить о гетерогенности данного состояния, результатом чего явилась разработка нового подхода к проблеме НАЖБП, который заключается в выделении фенотипов заболевания, различающихся по клинической картине, течению, скорости прогрессирования, исходам [6, 97, 98, 154, 165, 174, 191]. Фенотипирование НАЖБП дает возможность оптимизировать лечебно-диагностический процесс в зависимости от индивидуального риска.

К настоящему времени проведено большое число научных работ, подтверждающих высокий риск развития фиброза печени у больных с фенотипом НАЖБП, сочетающейся с СД и ожирением [127, 167, 197, 198]. Доказано, что

прогрессирование фиброза у пациентов с СД и ожирением идет быстрее, нежели у больных изолированной НАЖБП, вместе с тем в данной категории больных наблюдаются как варианты с быстрым прогрессированием фиброза печени, так и имеющие более благоприятное течение [3, 46].

Многочисленные работы выявили ряд факторов, влияющих на прогрессирование фиброза печени у больных НАЖБП: возраст, уровень альбумина сыворотки крови, АЛТ, АСТ, триглицеридов, наличие сахарного диабета и др. [23, 73, 92, 103]. Причем, иногда авторы различных исследований приходили к противоположным результатам: так, влияние ожирения на частоту развития ФП остается предметом споров [47, 50]. Противоречивость результатов подобных исследований легко объяснима, если принять во внимание гетерогенность НАЖБП, что определяет необходимость изучения особенностей фиброгенеза каждого варианта НАЖБП отдельно. Имеются единичные работы, посвященные изучению предикторов прогрессирования фиброза печени у больных НАЖБП, ассоциированной с СД, однако, представленные результаты исследований не раскрывают в полной мере особенностей развития ФП у данной категории больных.

Цель исследования

Выявить и оценить факторы риска фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением, для оптимизации диагностики с помощью оценочно-прогностического алгоритма.

Задачи

1. Определить частоту тяжелого фиброза печени у больных НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением.

2. Выявить факторы риска тяжелого фиброза печени у больных НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением.

3. Определить частоту прогрессирования фиброза печени у больных НАЖБП, СД 2-го типа и ожирением за 2-летний период.

4. Выявить предикторы прогрессирования фиброза печени у больных НАЖБП, СД 2-го типа и ожирением.

5. Разработать алгоритм обследования для выявления группы повышенного риска наличия тяжелого фиброза и прогрессирования фиброза печени.

Научная новизна

Впервые выявлены и ранжированы по степени значимости факторы риска наличия тяжелого фиброза (ТФ) печени у больных НАЖБП, сочетающейся с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением, проведена стратификация выявленных факторов с разделением на основные и дополнительные; изучены предикторы прогрессирования ФП.

Разработана математическая модель расчета вероятности тяжелого фиброза печени у пациентов с НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением (получен патент на изобретение «Способ диагностики фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени с сахарным диабетом 2 типа» № ЯИ 2732526 С1), на основе чего предложен оценочно-прогностический алгоритм обследования для выявления группы повышенного риска наличия тяжелого фиброза и вероятности прогрессирования фиброза печени у категории больных НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением.

Теоретическая и практическая значимость работы

Были выявлены особенности, характерные для пациентов с тяжелым фиброзом печени в группе пациентов НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением, что легло в основу разработки оценочно-прогностического алгоритма обследования для выявления группы повышенного риска наличия тяжелого

фиброза и вероятности прогрессирования фиброза печени у данной категории больных.

Предложенный алгоритм обладает преимуществами перед существующими методиками:

- является операторонезависимым,

- не требует специализированного дорогостоящего оборудования (в отличие от инструментальных методов диагностики ФП, таких как эластометрия),

- имеет невысокую стоимость (в отличие от запатентованных серологических тестов),

- имеет более высокие диагностические показатели для категории пациентов с НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением, нежели существующие непатентованные формулы,

- формула разработана на группе пациентов с особым фенотипом НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением, что позволяет избежать искажения результата вследствие метаболических особенностей данной категории пациентов.

Все это позволяет существенно расширить спектр обследуемых больных и применять его для всех пациентов с НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением, обращающихся за медицинской помощью на амбулаторном этапе.

Ранее рутинная оценка стадии фиброза печени была невозможна по причине отсутствия в большинстве ЛПУ технической возможности.

Факторы, влияющие на развитие ФП, ранжированы по степени значимости с целью разработки терапевтической стратегии с возможным влиянием на устранимые факторы риска прогрессирования ФП.

Фенотип НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа и ожирением представляет собой быстропрогрессирующий вариант и часто приводит к неблагоприятным исходам, поэтому все пациенты с данным фенотипом болезни нуждаются в регулярном скрининге с целью выявления тяжелого фиброза печени.

По данным литературы серологические тесты могут иметь различное диагностическое значение для пациентов с СД вследствие их метаболических особенностей [65, 71, 130, 147], так, например, пациенты с СД 2-го типа имеют более низкий уровень аполипопротеина А1 вне зависимости от тяжести заболевания печени, что может искажать результат некоторых тестов [32]. Предложенный алгоритм имеет высокие диагностические показатели для группы пациентов с НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа и ожирением, так как разработан именно для данной специфической категории больных.

Имеющиеся научные работы, касающиеся данной проблемы, демонстрируют неоднозначные результаты в отношении влияния на ФП ожирения (как абдоминального, так и висцерального) [113], поэтому в нашей работе мы исследовали взаимосвязь ожирения с наличием у пациента тяжелого ФП, а также его влияние на прогрессирование фиброза в динамике, что необходимо для мониторинга и коррекции терапии.

По итогам работы получены результаты, которые могут быть внедрены в клиническую практику врачей как амбулаторного, так и стационарного звена, что позволит выделить группу риска по наличию ТФ и прогрессированию фиброза печени у категории больных НАЖБП, СД 2-го типа и ожирением с целью оптимизации профилактики, динамического наблюдения и лечения.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в качестве прикладного научного исследования, в результате будет выявлена группа риска по наличию тяжелого фиброза печени у больных НАЖБП в сочетании с СД 2-го типа и ожирением, что позволит повысить эффективность лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Проведение работы предполагает использование лабораторных, инструментальных методов диагностики, клиническое и физикальное обследование пациентов, а также методов статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. Высокая частота тяжелого фиброза печени при отсутствии специфических клинических признаков у больных НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением, свидетельствует о необходимости проведения обследования с оценкой вероятности тяжелого фиброза печени всем больным данной категории.

2. Факторами риска наличия тяжелого фиброза печени (F3-4) у больных НАЖБП, сочетающейся с СД 2-го типа и ожирением, являются повышение уровня альфа-2-макроглобулина, ГГТП, билирубина, АЛТ, АСТ; снижение уровня гаптоглобина, тромбоцитов, протромбина.

3. Больные НАЖБП, СД 2-го типа и ожирением с ИМТ > 33,2 имеют высокий риск прогрессирования фиброза печени.

4. Внедрение разработанного оценочно-прогностического алгоритма обследования в клиническую практику позволит оптимизировать медико-экономические показатели лечебно-диагностического процесса, повысить эффективность ранней диагностики ФП и снизить частоту неблагоприятных исходов болезни.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов исследования, выводов, положений, выносимых на защиту, основана на глубоком анализе проведенных ранее научных работ на данную тему, достаточном объеме выборки, продуманном дизайне исследования. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программного обеспечения MS EXCEL и IBM SPSS 23, которое является признанным современным стандартом работы с данными.

Результаты работы доложены на III Терапевтическом форуме «Мультидисциплинарный больной», III Всероссийской конференции Молодых

терапевтов (Москва, 28-29 мая 2019 г.), XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 8-11 апреля 2019 г), Школе гастроэнтерологов (Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ, Москва, 18 июня 2019 г.).

Внедрение в клиническую практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделения заболеваний печени Московского клинического научного центра им. А. С. Логинова ДЗМ. Материалы исследования использованы в разработке образовательных программ дополнительного последипломного образования, непрерывного медицинского образования Московского клинического научного центра им. А. С. Логинова ДЗМ.

Публикации

Опубликовано 7 печатных работ по теме диссертации; из них 6 статей в журналах, рецензируемых ВАК; 1 статья в журнале, индексируемом Scopus; 3-е тезисов в материалах научных конференций общероссийского и международного уровня.

Получен патент на изобретение «Способ диагностики фиброза печени у больных неалкогольной жировой болезнью печени с сахарным диабетом 2 типа» №2 RU 2732526 C1.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на 178 страницах машинописного текста; включает введение, обзор литературы, четыре главы с описанием результатов собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Список использованной литературы состоит из 201 источника (41 на русском языке и 160 на иностранных языках).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Вопросы эпидемиологии неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой хроническое полифакторное заболевание метаболической природы, возникающее вследствие накопления липидов в гепатоцитах, развития воспаления и, как следствие, фиброза ткани печени при отсутствии вторичных причин накопления в ней жира [4, 96].

НАЖБП в клинической практике может быть представлена широким спектром состояний от простого стеатоза (СП) до выраженного фиброза (ФП) и цирроза (ЦП) [13]. Диагноз неалкогольной жировой болезни печени может быть установлен при отсутствии алкогольного фактора, то есть потреблении чистого алкоголя менее 40 г в сутки для мужчин и 20 г для женщин [13, 15, 96], после исключения вторичных причин.

Данное заболевание является полисистемным, проявления и последствия которого реализуются далеко за пределами печени [173].

Первые данные о НАЖБП появились в 60-х годах прошлого века: при исследовании ткани печени больных сахарным диабетом были выявлены изменения, характерные для алкогольного поражения (некрозы и жировая инфильтрация гепатоцитов) [137].

В течение определенного времени НАЖБП рассматривалась как относительно доброкачественное заболевание, однако, в последние годы активно обсуждаются вопросы фиброгенеза при НАЖБП.

Научный интерес сместился в сторону изучения данной патологии еще в конце 20 века и на сегодняшний день НАЖБП остается крайне актуальной проблемой: в развитых странах число лиц, имеющих НАЖБП на той или иной стадии, достигает 30 % населения; в числе причин трансплантации печени в США третье место занимает НАЖБП; приблизительно в 80 % случаев циррозов печени неуточненной этиологии причиной является НАЖБП [54, 66, 145].

Неугасающий интерес исследователей к данной проблеме обусловлен широкой распространенностью данной патологии, а также неуклонным ростом заболеваемости за последние 20 лет [10, 21, 25, 38].

Среди больных сахарным диабетом 2-го типа (СД) и ожирением число лиц, имеющих НАЖБП, максимально: по данным некоторых авторов, до 90% пациентов в СД имеют НАЖБП [38].

Смертность по причинам, связанным с ожирением, достигает 5% по данным ВОЗ [33, 153].

Определение истинной распространенности такой патологии, как неалкогольная жировая болезнь печени, крайне затруднительна по ряду причин, и в первую очередь вследствие сложности и неоднозначности диагностики, а также низкой информированности практических врачей. Однако, ряд целенаправленных эпидемиологических исследований в РФ все же проводился: масштабные исследования ОШЕО показали схожие с общемировыми результаты: около 27 % пациентов, обращавшихся за амбулаторной медицинской помощью в РФ, имели НАЖБП, что подтверждено и по результатам углубленного обследования [12, 14, 24]. Получение таких данных стало возможным благодаря внедрению в клиническую практику новых неинзвазивных методов обследования - как физических (эластометрия печени с функцией оценки стеатоза печени), так и различных лабораторных тестов [200].

Подобные эпидемиологические исследования проводились и в США. Так, в 2004 году представлены данные обследования 2287 человек, проживающих в крупном городе. Группа была разнородной по полу, возрасту, этнической принадлежности, социальному статусу. По результатам комплексного обследования было выявлено наличие НАЖБП у 34 % обследуемых [67].

Аналогичные результаты получены и в другом популяционном исследовании: до 33% населения США имели НАЖБП, но вместе с тем отмечены некоторые национальные особенности (чаще всего заболевание выявлялось у латиноамериканцев) [164].

2003 год стал очередной вехой в формировании представлений о данной патологии: Первый Всемирный конгресс по инсулинорезистентности принял решение рассматривать НАЖБП как один из компонентов метаболического синдрома [62]. Важно подчеркнуть, что у пациентов с метаболическим синдромом чаще развивается неалкогольной стеатогепатит, который является важной стадией НАЖБП в первую очередь за счет более высокой скорости прогрессирования фибротических изменений, вплоть до цирроза печени [110].

Говоря о НАЖБП, важно выделить группу заболеваний и состояний, которые чаще всего сочетаются и патогенез которых неразрывно связан: это, в первую очередь, сахарный диабет, артериальная гипертония, дислипидемия и ожирение. В большинстве случаев НАЖБП имеет место сопутствующее ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение липидного обмена, что определяет высокий риск атеросклероза и кардиоваскулярных осложнений [59, 128].

С другой стороны, проблема НАЖБП касается не только тучных пациентов, но может развиваться и у лиц с нормальной массой тела: по данным ряда исследований пациенты с НАЖБП без сахарного диабета в 22% случаев имеют нормальную массу тела, а 12% случаев не имеют других критериев метаболического синдрома [182]. Вместе с тем важно подчеркнуть, что наличие метаболического синдрома у пациентов без ожирения независимо от других факторов риска повышает риск НАЖБП на 10% [132].

Современные условия жизни, особенности питания и гиподинамия привели к значительному росту показателей распространенности ожирения, сахарного диабета, дислипидемии и НАЖБП, причем эти показатели неуклонно растут, что позволяет в полной мере считать НАЖБП одной из важнейших проблем медицинского сообщества в 21 веке.

1.2 Современные взгляды на патогенез неалкогольной жировой болезни

печени и механизмы фиброгенеза

Неалкогольная жировая болезнь печени представляет собой сложный длительно протекающий патологический процесс, с участием множества самых разнообразных факторов, как внутренних, так и внешних [124, 150].

Интерес исследователей к данной проблеме обусловлен сложностью и многогранностью патогенеза НАЖБП, а также полисистемностью исходов заболевания. Исследования на данную тему продолжаются, освещаются все новые грани патогенеза, который и до настоящего времени остается ясным не до конца [36, 41, 48, 90, 156].

Молекулярные механизмы, ответственные за накопление липидов в гепатоцитах, до конца не понятны, однако, описано участие провоспалительных цитокинов в запуске данного процесса. Центральным же звеном в патогенезе считается инсулинорезистентность: к настоящему времени уже накоплена обширная доказательная база связи внутриклеточного накопления липидов в ткани печени и снижением чувствительности тканей к инсулину (ИР) [27, 34, 194].

Для постановки гистологического диагноза обязательным условием является наличие жировой инфильтрации гепатоцитов, что может реализоваться различными механизмами: избыточное поступление жиров вследствие неправильной диеты, уменьшение выведения в виде липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), усиление липогенеза. Основными компонентами печеночных липидов считаются триглицериды (ТГ), субстрат для их синтеза - это глицерофосфат и жирные кислоты; глицерофосфат в свою очередь продуцируется из глицерина и глюкозы. Таким образом, процесс накопления ТГ в печени напрямую связан с содержанием глюкозы и жирных кислот [90].

В случае преобладания синтеза ТГ над образованием ЛПОНП, посредством которых липопротеиды секретируются из гепатоцита, происходит накопление жиров в клетках печени, что приводит к активации процессов окисления липидов, накоплению продуктов их свободнорадикального окисления и гибели гепатоцитов. Данные процессы лежат в основе «теории двух ударов», первым из которых считается накопление липидов в печени (жировой гепатоз), вторым - развитие воспаления и некрозов гепатоцитов (стеатогепатит) [56].

Эти моменты объясняют тот факт, что в последние годы НАЖБП рассматривается как один из компонентов метаболического синдрома. Наряду с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, ожирением, дислипидемией, НАЖБП признана самостоятельным фактором риска кардиоваскулярных осложнений [118].

В настоящее время открываются все новые грани патогенеза НАЖБП и изучаются все новые патогенетические факторы.

В последние годы развитие методов секвенирования генома дало возможность изучить и роль микрофлоры кишечника в развитии патологии печени [2, 120]. Появляются новые данные об особенностях изменения микробиома толстой кишки при алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени. Расположение органа таково, что вся кровь, поступающая по венозной системе от органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), попадает в печень, таким образом обеспечивая ее первичный контакт с антигенами кишечной микробиоты, что не может не влиять на функционирование органа: известно, что липополисахариды толстокишечной микрофлоры, попадая в систему воротной вены повышают проницаемость кишечной стенки путем активации TLR4-рецепторов, запускают процессы воспаления и фиброзирования [79, 199].

Помимо влияния на процессы фиброгенеза этиологического агента, следует подчеркнуть значимость генетических факторов.

Типичными примерами генетически детерминированных заболеваний печени являются гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаток 1 -антитрипсина [166]. Внедрение в клиническую практику метода секвенирования может стать новым импульсом к выявлению генетических мутаций у отдельных пациентов с фиброзом и циррозом неуточненной этиологии.

НАЖБП, как и другие компоненты метаболического синдрома, имеют сложный патогенез и полиэтиологичность.

Сложность изучения влияния того или иного гена на развитие заболевания и темпы прогрессирования заложена в отсутствии числовых показателей

генетических детерминант и неоднозначности реализации генетической предрасположенности в зависимости от ряда экзогенных факторов [78].

Когда стартовала программа широкомасштабного исследования генома в 1996 г, возможности ее были существенно ограничены. Однако, с развитием генетики, внедрения в практику метода метагеномного секвенирования, появилась возможность исследования полиморфизмов различных участок генома человека и их взаимосвязи со скоростью прогрессирования фиброза, а также изучение микрорибонуклеиновой кислоты (микро-РНК) и мессенджер-РНК [101].

Млсго-ЯКА (ш1ЯКА, микро-РНК) - это некодирующие молекулы РНК маленьких размеров (около 22 нуклеотидов), основной функций которых является регуляторная. Впервые описаны они в 1993 году, и к настоящему времени обнаружены у растений, животных и некоторых вирусов [175].

МеББе^ег-ЯКЛ (шКЫА) - это семейство молекул РНК, которые обеспечивают передачу генетической информации с дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) на рибосомы [82], которые изучались в качестве предикторов прогрессирования фиброза и устойчивого вирусологического ответа (УВО) при лечении хронического гепатита С препаратами интерферона.

Одной из вех в изучении роли генов в патогенезе заболеваний печени признано открытие генетического участка 1Ь28Б, исследование которого до недавнего времени широко использовалось в клинической практике для определения тактики противовирусной терапии хронического гепатита С. И до сегодняшнего дня определение данного генетического полиморфизма не потеряло своей актуальности [141 ].

Несколькими годами ранее ученые из США представили результаты масштабного исследования по изучению предикторов развития метаболического синдрома и заболеваний сердечно-сосудистой системы. В исследование включены жители Далласа, различной этнической принадлежности, пола и возраста, у которых проанализированы почти 10 тысяч однонуклеотидных полиморфизмов и оценены в отношении вклада в повышение риска стеатоза печени. В результате были выявлены и описаны ряд полиморфизмов, обуславливающих наследственную

предрасположенность к НАЖБП: так, замена C > G в участке ^738409 пататиноподобного домена фосфолипазы 3 (PNPLA3) отвечает за повышенный риск неалкогольной жировой болезни печени [158].

Другие исследователи изучали связь данного полиморфизма с риском развития НАЖБП, в результате чего отмечено статистически достоверное повышение частоты НАЖБП в группе с данным вариантом [31, 35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Анисонян Анастасия Владимировна, 2021 год

- 324 с.

38. Чеснокова Л.В. Инсулинорезистентность, атерогенные нарушения и фиброз печени у больных с метаболическим синдромом / Л.В. Чеснокова, И.М. Петров, И.А. Трошина, И.В. Медведева // Ожирение и метаболизм. - 2014. - Т. 11. - № 2. - С. 17-23.

39. Широкова Е.Н. Эластография в диагностике неалкогольной жировой болезни печени / Е. Н. Широкова, Ч. С. Павлов, А. Д. Карасева, А.М. Алиева, А.В. Седова, В.Т. Ивашкин // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2019. - Т. 74. - № 1. - С. 5-13.

40. Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение / Ю.О. Шульпекова // Фарматека. - 2007. -№6. - 141. - С.48-53.

41. Яковенко Э. П. Метаболические заболевания печени как системные проявления дисбактериоза кишечника. Роль пробиотиков в нормализации кишечной микрофлоры / Э. П. Яковенко, А. Н. Иванов, А. В. Яковенко и др. // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т. 16. - № 6. - С. 396-401.

42. Acharya P. Cellular Mechanisms of Liver Fibrosis / P. Acharya, K. Chouhan, S. Weiskirchen, R. Weiskirchen // Frontiers in pharmacology. - 2021. -№ 12- P. 671640.

43. Adams L. A. Hepascore: an accurate validated predictor of liver fibrosis in chronic hepatitis C infection / L. A. Adams, M. Bulsara, E. Rossi, B. DeBoer, D. Speers, J. George et al. // Clinical chemistry. - 2005. - Vol. 51. - № 10.

- P. 1867-1873.

44. Alberti K.G. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation / K. G. Alberti, P. Z. Zimmet // Diabetic Medicine. - 1998. - Vol. 15. - № 7. - P. 539-553.

45. Alika§ifoglu A. The relationship between serum adiponectin, tumor necrosis factor-alpha, leptin levels and insulin sensitivity in childhood and adolescent obesity: adiponectin is a marker of metabolic syndrome / A. Alika§ifoglu, N. Gonf, Z. A. Ozon, Y. Sen, N. Kandemir // Journal of clinical research in pediatric endocrinology. - 2009. - Vol. 1. - № 5. - P. 233-239.

46. Amarapurka D. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) with diabetes: predictors of liver fibrosis / D. N. Amarapurka, A. D. Amarapurkar, N. D. Patel, S. Agal, R. Baigal, P. Gupte, S. Pramanik // Annals of hepatology. - 2006. - Vol. 5. -№ 1. - P. 30-3.

47. Ampuero J. The effects of metabolic status on non-alcoholic fatty liver disease-related outcomes, beyond the presence of obesity / J. Ampuero, R. Aller, R. Gallego-Duran, J. M. Banales, J. Crespo et al. // Alimentary pharmacology & therapeutic. - 2018. - Vol. 48. - № 11. - P. 1260-1270.

48. Andronescu C. I. Nonalcoholic fatty liver disease: epidemiology, pathogenesis and therapeutic implications / C. I. Andronescu, M. R. Purcarea, P. A. Babes // Journal of medicine and life. - 2018. - Vol. 11. - №1. - P. 20-23.

49. Andronescu C. I. The role of noninvasive tests and liver biopsy in the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease / I. C. Andronescu, R. M. Purcarea, A. P. Babes // Journal of medicine and life. - 2018. - Vol. 11. - № 3. - P. 243-246.

50. Angulo P. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis / P. Angulo, J.C. Keach, K.P. Batts, K.D Lindor // Hepatology. - 1999. - Vol. 30. - № 6. - P. 1356-1362.

51. Angulo P. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD / P. Angulo, J. M. Hui, G. Marchesini, et al. // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - 4. - P. 846-854.

52. Arab J. P. The evolving role of liver biopsy in non-alcoholic fatty liver disease / J. P. Arab, F. Barrera, M. Arrese // Annals of Hepatology. - 2018. - Vol. 17. - № 6. - P. 899-902.

53. Arroyave-Ospina J. C. Role of Oxidative Stress in the Pathogenesis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Implications for Prevention and Therapy // J. C. Arroyave-Ospina, Z. Wu, Y. Geng, H. Moshage // Antioxidants. - 2021. - Vol. 10.

- № 2. - P 174.

54. Asrani S. K. Burden of liver diseases in the world. / S. K. Asrani, H. Devarbhavi, J. Eaton, P. S. Kamath // Journal of hepatology. - 2019. - Vol. 70, №1.

- P. 151-171

55. Balkau B. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) / B. Balkau, M. A. Charles // Diabetic Medicine. - 1999. - Vol. 16. - № 5. - P. 442443.

56. Bellanti F. Synergistic interaction of fatty acids and oxysterols impairs mitochondrial function and limits liver adaptation during nafld progression / F. Bellanti, R. Villani, R. Tamborra, M. Blonda, G. Iannellidi, G. Bello, A. Facciorusso, G. Poli, L. Iuliano, C. Avolio, G. Vendemiale, G. Serviddio // Redox biology. - 2018. - № 15. - P. 86-96.

57. Bertolotti M. Nonalcoholic fatty liver disease and aging: epidemiology to management / M. Bertolotti, A. Lonardo, C. Mussi, E. Baldelli, E. Pellegrini et al. // World journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 20. - № 39. -P. 14185-14204.

58. Bian H. Impact of type 2 diabetes on nonalcoholic steatohepatitis and advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease / H. Bian, X. Zhu, M. Xia et al. // Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists. - 2020.

- Vol. 26. - № 4. - P. 444-453.

59. Blackett P. R. Genetic determinants of cardiometabolic risk: a proposed model for phenotype association and interaction / P. R. Blackett, D. K. Sanghera // J Clin Lipidol. - 2013. - V.7. - P.65-81.

60. Blencowe M. Network Modeling Approaches and Applications to Unravelling Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / M. Blencowe, T. Karunanayake, J. Wier, N. Hsu, X. Yang, X // Genes. - 2019. - Vol. 10. - № 12. - P. 966

61. Bloomgarden Z. T. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) Consensus Conference on the Insulin Resistance Syndrome / Bloomgarden Z. T. // Diabetes Care. - 2003. - № 26. - P. 933-939.

62. Bloomgarden Z. T. The 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome / Z. T. Bloomgarden // Diabetes Care. - 2004. - Vol. 27. - №2. - P. 602609.

63. Bluher M. Obesity: global epidemiology and pathogenesis / M. Bluher // Nature reviews endocrinology. - 2019. - № 15. - P. 288-298.

64. Bohan E. M. Diabetes mellitus and cirrhosis of the liver; a case report / E. M. Bohan // Delaware medical journal/ - 1947. -Vol. 19. - № 11. - P. 212-215

65. Bril F. Performance of the SteatoTest, ActiTest, NashTest and FibroTest in a multiethnic cohort of patients with type 2 diabetes mellitus / F. Bril, M. J. McPhaul, M. P. Caulfield, J. M. Castille, T. Poynard, C. Soldevila-Pico, V. C. Clark, R. J. Firpi-Morell, J. Lai, K. Cusi // Journal of Investigative Medicine. -2019. - Vol. 67. - № 2. - P. 303-311

66. Briohny W. Non-alcoholic fatty liver disease / W. Briohny, A. Leon // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. - 2011. - Vol. 48. - №3. - P. 97-113.

67. Browning J. D. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity /J.D. Browning, L.S. Szczepaniak, R. Dobbins, P. Nuremberg, J.D. Horton, J.C. Cohen, S.M. Grundy, H.H. Hobbs // Hepatology. - 2004. - Vol. 40. - №6. - P. 1387-1395.

68. Brunt E.M. Histological Assessment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Adults and Children / E.M. Brunt // Clinical Liver Disease. - 2012. - Vol. 1. - №. 4. - P. 108-111.

69. Buechler C. Adipokines in Liver Cirrhosis / C. Buechler, E.M. Haberl, L. Rein-Fischboeck, C. Aslanidis // International journal of molecular sciences. -2017. - Vol. 18. - № 7. - P. 1392.

70. Cai, J. The roles and mechanisms of hypoxia in liver fibrosis / J. Cai, M. Hu, Z. Chen, Z. Ling // Journal of translational medicine. - 2021. - Vol. 1. - № 1. - P. 186.

71. Castera L. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / L. Castera, M. Friedrich-Rust, R. Loomba // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156. - № 5. - P. 1264-1281.

72. Chalasani N. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guidance from the American Association for the study of liver diseases / N. Chalasani, Z. Younossi, J. Lavine et al. // Hepatology. - 2018. - №67. - P. 328-357.

73. Chang Y. H. Elevated serum cytokeratin-18 concentration in patients with type 2 diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease / Y.H. Chang, H.C. Lin, D.W. Hwu, D.M. Chang, K.C. Lin, Y.J. Lee // Annals of clinical biochemistry. - 2019. - Vol. 56. - №1. - P. 141-147.

74. Chen F. Lean NAFLD: A Distinct Entity Shaped by Differential Metabolic Adaptation / F. Chen, S. Esmaili, G. B. Rogers, E. Bugianesi, S. Petta, G. Marchesini, A. Bayoumi, M. Metwally, M. K. Azardaryany, S. Coulter, J. M. Choo, R. Younes, C. Rosso, C. Liddle, L.A. Adams, A. Craxi, J. George, M. Eslam, Hepatology. - 2020. - Vol. 71. - № 4. - P. 1213-1227.

75. Chen H. Liver fat accumulation measured by high-speed T2-corrected multi-echo magnetic resonance spectroscopy can predict risk of cholelithiasis / H. Chen, W. K. Zeng, G. Z. Shi, M. Gao, M. Z. Wang, J. Shen // World journal of gastroenterology. - 2020. - Vol. 26. - № 33. - P. 4996-5007.

76. Chen Z. A vicious circle between insulin resistance and inflammation in nonalcoholic fatty liver disease / Z. Chen, R. Yu, Y. Xiong, F. Du, S. Zhu // Lipids in health and disease. - 2017. - Vol. 16. - № 1. - P. 203.

77. Choi S. J. Magnetic Resonance-Based Assessments Better Capture Pathophysiologic Profiles and Progression in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. J. Choi, S. M. Kim, Y. S. Kim, O. S. Kwon, S. K. Shin et al. // Diabetes & metabolism journal. - 2020. Advance online publication. https://doi.org/10.4093/dmj.2020.0137.

78. Choudhary N. S. Genetic and epigenetic disease modifiers: nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and alcoholic liver disease (ALD) / N. S. Choudhary, A. Dusej // Translational gastroenterology and hepatology. - 2021. -№ 6. - P. 2.

79. Ciesielska A. TLR4 and CD14 trafficking and its influence on LPS-induced pro-inflammatory signaling / A. Ciesielska, M. Matyjek, K. Kwiatkowska // Cellular and molecular life sciences. - 2021. - Vol. 78. - № 4. - P. 1233-1261.

80. Cigrovski Berkovic M. Post-transplant diabetes mellitus and preexisting liver disease - a bidirectional relationship affecting treatment and management / M. Cigrovski Berkovic, L. Virovic-Jukic, I. Bilic-Curcic, A. Mrzljak // World journal of gastroenterology. - 2020. - Vol. 26. - № 21. - P. 2740-2757.

81. Cleve H. Quantitative variations of serum glycoproteins in pathological processes; determination of aicd alpha-l-glycoprotein, Gc and alpha-2-macroglobulin using radial immunodiffusion / H. Cleve, G. Strohmeyer // Klin Wochenschr. - 1967. - Vol. 45. - № 20. - P. 1051-1054.

82. Coppin L. Messenger RNA Life-Cycle in Cancer Cells: Emerging Role of Conventional and Non-Conventional RNA-Binding Proteins? / L. Coppin, J. Leclerc, A. Vincent, N. Porchet, P. Pigny // International journal of molecular sciences. - 2018. - Vol. 19. - № 3. - P. 650.

83. Cordie A. Comparing the efficiency of Fib-4, Egy-score, APRI, and GUCI in liver fibrosis staging in Egyptians with chronic hepatitis C / A. Cordie, A.

Salama, M. El-Sharkawy et al. // Journal of medical virology. - 2018. - Vol. 90. -№ 6. - P. 1106-1111.

84. Curry M.P. Noninvasive assessment of hepatic fibrosis: overview of serologic and radiographic tests / M. P. Curry, N. H. Afdhal // UpToDate. - 2020.

85. Dabravolski S. A. Mitochondrial Mutations and Genetic Factors Determining NAFLD Risk // S.A. Dabravolski, E.E. Bezsonov, M.S. Baig, T.V. Popkova et al // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 9. - P. 4459.

86. Dai W. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis / W. Dai, L. Ye, A. Liu, S. W. Wen, J. Deng, X. Wu, Z. Lai // Medicine - 2017. - Vol. 96. - № 39. - P. e8179

87. Day J. W. The enhanced liver fibrosis (ELF) test in diagnosis and management of liver fibrosis / J. W. Day, W. M. Rosenberg // British journal of hospital medicine. - 2018. - Vol. 79. - № 12. - P. 694-699.

88. Dent R. Factors affecting weight loss variability in obesity / R. Dent, R. McPherson, M. E. Harper // Metabolism: clinical and experimental. - 2020. -№ 113. - P. 154388.

89. Dewidar B. TGF-P in Hepatic Stellate Cell Activation and Liver Fibrogenesis-Updated 2019 / B. Dewidar, C. Meyer, S. Dooley, A.N. Meindl-Beinker // Cells. - 2019. - Vol. 8 № 11. - P. 1419.

90. Di Ciaula A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD). Mitochondria as Players and Targets of Therapies? / A. Di Ciaula, S. Passarella, H. Shanmugam, M. Noviello, L. Bonfrate, D. Q Wang, P. Portincasa // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 10. - P. 5375.

91. Diehl A. Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis / A. Diehl, C.N. Day // The New England Journal of Medicine. -2017. - № 377: P. 2063-2072.

92. Donadon V. Association between hepatocellular carcinoma and type 2 diabetes mellitus in Italy: potential role of insulin / V. Donadon, M. Balbi, P.

Casarin, A. Vario, A. Alberti // World journal of gastroenterology. - 2008. - Vol. 14. - № 37. - P. 5695-5700.

93. Donati B. The rs2294918 E434K variant modulates PNPLA3 expression and liver damage / B. Donati, B.M. Motta, P. Pingitore, M. Meroni, A. Pietrelli, A. Alisi et al. // Hepatology. - 2016. - № 63. - P. 787-98.

94. Dulai P. S. MRI and MRE for non-invasive quantitative assessment of hepatic steatosis and fibrosis in NAFLD and NASH: Clinical trials to clinical practice / P. S. Dulai, C. B. Sirlin, R. Loomba // Journal of hepatology. - 2016. -Vol. 65. - № 5. - P. 1006-1016.

95. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis - 2021 update / European Association for the Study of the Liver (EASL) // Journal of Hepatology. - 2021. -P. 1-31.

96. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO) // Obesity facts. - 2016. - Vol. 9. - № 2. - P. 65-90.

97. Eslam M. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement / M. Eslam, P. N. Newsome, S. Sarin // Journal of hepatology, - 2020. - Vol. 73. - № 2. - P. 202-209.

98. Eslam M. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease / M. Eslam, A. J. Sanyal, J. George, International Consensus Panel // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158. - № 7. - P. 1999-2014.

99. Fabregat I. Transforming Growth Factor-ß-Induced Cell Plasticity in Liver Fibrosis and Hepatocarcinogenesis // I. Fabregat, D. Caballero-Díaz // Frontiers in oncology. - 2018. - Vol. 8. - P. 357.

100. Fassio E. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies / E. Fassio, E. Alvarez, N. Domínguez, G. Landeira, C. Longo // Hepatology. - 2004. - № 40. - P. 820-826.

101. Fernández-Tussy P. miR-873-5p targets mitochondrial GNMT-Complex II interface contributing to non-alcoholic fatty liver disease / P. Fernández-Tussy, D. Fernández-Ramos, F. Lopitz-Otsoa et al. // Molecular metabolism. - 2019.

- № 29. - P. 40-54.

102. Fu J. Accuracy of real-time shear wave elastography in staging hepatic fibrosis: a meta-analysis / J. Fu, B. Wu, H. Wu, F. Lin, W. Deng // BMC Med Imaging. - 2020. - Vol. 20. - № 1. - P. 16.

103. Garcia-Compean D. Liver cirrhosis and diabetes: Risk factors, pathophysiology, clinical implications and management / G.C. Diego, J.O. Jaquez-Quintana, J. A. Gonzalez-Gonzalez, H. Maldonado-Garza // World journal of gastroenterology. - 2009. - Vol. 15. - № 3. - P. 280-288.

104. Geervliet E. Matrix Metalloproteinases as Potential Biomarkers and Therapeutic Targets in Liver Diseases / E. Geervliet, R. Bansal // Cells. - 2020. -Vol. 9. - № 5. -P. 1212.

105. Guillaume M. Direct comparison of the specialised blood fibrosis tests FibroMeterV2G and Enhanced Liver Fibrosis score in patients with non-alcoholic fatty liver disease from tertiary care centres / M. Guillaume, V. Moal, C. Delabaudiere et al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2019. - Vol. 50.

- № 11. - P. 1214-1222.

106. Gunn N. T. The Use of Liver Biopsy in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: When to Biopsy and in Whom / N. T. Gunn, M. L. Shiffman // Clinics in liver disease. - 2018. - Vol. 22. - № 1. - P. 109-119.

107. Güzelbulut F. AST-platelet ratio index, Forns index and FIB-4 in the prediction of significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / F. Güzelbulut, Z. A. Qetmkaya, M. Sezikli, B. Ya§ar, S. Ozkara, A. O. Ovünf // The Turkish journal of gastroenterology : the official journal of Turkish Society of Gastroenterology. - 2011. - Vol. 22. - № 3. - P. 279-285

108. HagstrÖm H. Risk for development of severe liver disease in lean patients with nonalcoholic fatty liver disease: a long-term follow-up study / H. HagstrÖm, P. Nasr, M. Ekstedt et al. // Hepatology Communications. - 2018. - № 2. - P. 48-57.

109. Harrison S. A. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease / S. A. Harrison, D. Oliver, H. L. Arnold, S. Gogia, B. A. Neuschwander-Tetri // Gut. -2008. - Vol. 57. - № 10. - P. 1441-1447.

110. Hashizume H. A prospective study of long-term outcomes in female patients with non-alcoholic steatohepatitis using age- and body mass index-matched cohorts / H. Hashizume, K. Sato, Y. Yamazaki, N. Horiguchi, S. Kakizaki, M. Mori // Acta Med Okayama. - 2013. - V.67. - P.45-53

111. Herricks J. R. The global burden of disease study 2013: What does it mean for the NTDs? / J. R. Herricks, P. J. Hotez, V. Wanga, et al. // PLoS neglected tropical diseases. - Vol. 11. - № 8. - P e0005424.

112. Heyens, L. Liver Fibrosis in Non-alcoholic Fatty Liver Disease: From Liver Biopsy to Non-invasive Biomarkers in Diagnosis and Treatment / L. Heyens, D. Busschots, G.H. Koek, G. Robaeys, S. Francque // Frontiers in medicine. - 2021. - № 8, P. 615978.

113. Hohenester S. Lifestyle intervention for morbid obesity: effects on liver steatosis, inflammation, and fibrosis / S. Hohenester, S. Christiansen, J. Nagel, R. Wimmer, R. Artmann, G. Denk, M. Bischoff, G. Bischoff, C. Rust// American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2018. - Vol. 315. -№ 3. - P. 329-338.

114. Huang H. Association between High-Density Lipoprotein Cholesterol to Apolipoprotein A-I Ratio and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Cross-Sectional Study / H. Huang, J. Wang, L. Xu, M. Miao, C. Xu // International journal of endocrinology. - 2021. - № 6676526.

115. Huang P. L. A comprehensive definition for metabolic syndrome / P. L. Huang // Disease models & mechanisms. - 2009. - № 2. - P. 231-237.

116. James S. L. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / S. L. James, GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators // Lancet. - 2018. - Vol. 392. - № 10159. - P. 1789-1858.

117. Jarvis H. Metabolic risk factors and incident advanced liver disease in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A systematic review and meta-analysis of population-based observational studie / H. Jarvis, D. Craig, R. Barker et al. // (2020). PLoS medicine. - 2020. - Vol. 17. - № 4. - P. e1003100

118. Kasper P. NAFLD and cardiovascular diseases: a clinical review / P. Kasper, A. Martin, S. Lang, F. Kütting, T. Goeser, M. Demir, H. M. Steffen // Clinical Research in Cardiology. - 2021. - № 110. - P. 921-937.

119. Kelly E. An Assessment of the Clinical Accuracy of Ultrasound in Diagnosing Cirrhosis in the Absence of Portal Hypertension / E. Kelly, V. A. Feldstein, M. Parks, R. Hudock, D. Etheridge, M. G. Peters // Gastroenterology & hepatology. - 2018. - Vol. 14. - № 6. - P. 367-373.

120. Khan A. Understanding the Effects of Gut Microbiota Dysbiosis on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and the Possible Probiotics Role: Recent Updates / A. Khan, Z. Ding, M. Ishaq, A. S. Bacha, I. Khan, A. Hanif, W. Li, X. Guo // International journal of biological sciences. - 2021. - Vol. 17. - №3. - P818-833.

121. Kim H. Metabolic Spectrum of Liver Failure in Type 2 Diabetes and Obesity: From NAFLD to NASH to HCC / H. Kim, D.S. Lee, T.H. An, H.J. Park, W.K. Kim, K.H. Bae, K.J. Oh // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 9. - P. 4495.

122. Koda M. FibroIndex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis C / M. Koda, Y. Matunaga, M. Kawakami, Y. Kishimoto, T. Suou, Y. Murawaki // Hepatology. - 2007. - Vol. 45. - № 2. - P. 297-306.

123. Kowalski H. J. The cardiac output at rest in Laennec's cirrhosis / H. J. Kowalski, W. H. Abelmann // The Journal of clinical investigation. - 1953. - Vol. 32. - № 10. - P. 1025-1033.

124. Kupcova V. Overview of the Pathogenesis, Genetic, and Non-Invasive Clinical, Biochemical, and Scoring Methods in the Assessment of NAFLD / V. Kupcova, M. Fedelesova, J. Bulas, P. Kozmonova, L. Turecky // International journal of environmental research and public health. - 2019. - Vol. 16. - №2 19. - P. 3570.

125. Kuroda, H. Two-dimensional shear wave elastography and ultrasound-guided attenuation parameter for progressive non-alcoholic steatohepatitis / H. Kuroda, Y. Fujiwara, T. Abe, T. Nagasawa, TOguri, S. Noguchi, N. Kamiyama, Y. Takikawa // PloS one. - 2021. - Vol. 16. - № 4. - P. e0249493.

126. Lafoz E. The Endothelium as a Driver of Liver Fibrosis and Regeneration / E. Lafoz, M. Ruart, A. Anton, A. Oncins, V. Hernandez-Gea // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 4. - P. 929.

127. Lai L. Screening for non-alcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus using transient elastography. // L. Lai, W. N. I. Wan Yusoff, S. R. Vethakkan et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2019. - Vol. 34. - № 8. - P. 1396-1403.

128. Lechner K. High-risk atherosclerosis and metabolic phenotype: the roles of ectopic adiposity, atherogenic dyslipidemia, and inflammation / K. Lechner, A. L. McKenzie, N. Krankel, C. Von Schacky, N. Worm, U. Nixdorff, B. Lechner, J. Scherr, O. Weingartner, R. M. Krauss //Metabolic Syndrome and Related Disorders. - 2020. - Vol. 18. - № 4. - P. 176-185

129. Lok A. S. Predicting cirrhosis in patients with hepatitis C based on standard laboratory tests: results of the HALT-C cohort / A. S. Lok, M. G. Ghany, Z. D. Goodman et al. // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - № 2. - P. 282-292.

130. Lomonaco R. Advanced Liver Fibrosis Is Common in Patients With Type 2 Diabetes Followed in the Outpatient Setting: The Need for Systematic

Screening / R. Lomonaco, E. Godinez Leiva, F. Bril // Diabetes care. - 2021. - Vol. 44. - № 2. - P. 399-406.

131. Lonardo A. Sex differences in NAFLD: state of the art and identification of research gaps / A. Lonardo, F. Nascimbeni, S. Ballestri et al. // Hepatology. - 2019. - Vol. 70. - № 4. - P. 1457-1469.

132. Loomba R. The 20% rule of NASH progression: the natural history of advanced fibrosis and cirrhosis caused by NASH / R. Loomba, L. Adams // Hepatology. - 2019. - Vol. 70. - № 6. - P. 1885-1888.

133. Lu W. Epithelial-Mesenchymal Plasticity in Cancer Progression and Metastasis / W. Lu, Y. Kang // Developmental cell. - 2019. - Vol. 49. - № 3. - P. 361-374.

134. Maev I.V. Effectiveness of phosphatidylcholine as adjunctive therapy in improving liver function tests in patients with non-alcoholic fatty liver disease and metabolic comorbidities: Real-life observational study from Russia / I. V. Maev, A. A. Samsonov, E. I. Vovk, L.K. Palgova, C.S. Pavlov, E.N. Shirokova, K.M Starostin // BMJ Open Gastroenterology. - 2020. - Vol. 7. - №1. - P. e000368.

135. Makri E. Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis and Emerging Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. / E. Makri, A. Goulas, S. A. Polyzos // Archives of medical research. - 2021. - Vol. 52. - № 1. - P. 25-37.

136. Maliakkal B. J. Pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease and implications on cardiovascular outcomes in liver transplantation / B. J. Maliakkal // Translational gastroenterology and hepatology. - 2020. - Vol. 5. - № 36.

137. Megyesi C. Glucose tolerance and diabetes in chronic liver disease / C. Megyesi, E. Samols, V. Marks // Lancet. - 1967. - Vol. 2. - № 7525. -P. 10511056.

138. Merriman R.B. Correlation of paired liver biopsies in morbidly obese patients with suspected nonalcoholic fatty liver disease / R. B. Merriman, L. D. Ferrell, M. G. Patti, S. R. Weston, M. S. Pabst, B. E. Aouizerat et al. // Hepatology. - 2006. - № 44. - P. 874-880.

139. Mikolasevic I. Transient elastography (FibroScan(®)) with controlled attenuation parameter in the assessment of liver steatosis and fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease - Where do we stand? / I. Mikolasevic, L. Orlic, N. Franjic // World journal of gastroenterology. - 2016. - Vol. 22. - № 32. - P. 72367251.

140. Mitra S. Epidemiology of non-alcoholic and alcoholic fatty liver diseases / S. Mitra, A. De, A. Chowdhury // Translational gastroenterology and hepatology. - 2020. - Vol. 5. - № 16. - P. 1-17.

141. Mousavi Nasab S. D. Association of IL28B (IFNL3) rs12979860 mRNA levels, viral load, and liver function among HCV genotype 1a patients / S. D. Mousavi Nasab, A. Ahmadi Vasmehjani, H. Kaghazian et al. // Gastroenterology and hepatology from bed to bench. - 2019. - № 12. - P. 156-S162.

142. Naghavi M. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. / M. Naghavi, GBD 2017 Cirrhosis Collaborators // The Lancet. Gastroenterology & hepatology. - 2020. - Vol. 5. -№3. - P. 245-266.

143. Nunes V. S. Distinct phenotype of non-alcoholic fatty liver disease in patients with low levels of free copper and of ceruloplasmin // V. S. Nunes, A. R. Andrade, A. Guedes, M. A. Diniz, C. P. Oliveira, E. CanQado // Arquivos de gastroenterologia. - 2020. - Vol. 57. - № 3. - P. 249-253.

144. One adult in ten will have diabetes by 2030. International Diabetes Federation. - 2011. Available at http://www.idf.org/media-events/press-releases/2011/diabetes-atlas-5th-edition.

145. Paik J.M. Mortality Related to Nonalcoholic Fatty Liver Disease Is Increasing in the United States / J.M. Paik, L Henry, L. De Avila, E. Younossi, A. Racila, Z.M. Younossi // Hepatology Communications. - 2019/ - Vol. 3. - №11. -P. 1459-1471.

146. Palmer C. N. Paradoxical lower serum triglyceride levels and higher type 2 diabetes mellitus susceptibility in obese individuals with the PNPLA3 148M

variant / C. N. Palmer, C. Maglio, C. Pirazzi, M.A. Burza, M. Adiels et al. // PloS one. - 2012. - Vol. 7. - № 6. - P. e39362.

147. Patel K. Limitations of non-invasive tests for assessment of liver fibrosis / K. Patel, G. Sebastiani // JHEP reports: innovation in hepatology. - 2020.

- Vol. 2. - № 2. - P. 100067.

148. Pelusi S. Prevalence and risk factors of significant fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver without steatohepatitis / S. Pelusi, A. Cespiati, R. Rametta et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2019. - № 17. - P. 2310-2319.

149. Perazzo H. Prognostic value of liver fibrosis and steatosis biomarkers in type-2 diabetes and dyslipidaemia / H. Perazzo, M. Munteanu, Y. Ngo // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2014. - Vol. 40. - № 9. - P. 1081-1093.

150. Popa S. L. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Implementing Complete Automated Diagnosis and Staging. A Systematic Review. / S. L. Popa, A. Ismaiel, P. Cristina, M. Cristina, G. Chiarioni, L. David, D. L. Dumitrascu // Diagnostics. - 2021. - Vol. 11. - № 6. - P. 1078.

151. Poynard T. Alpha-2-Macroglobulin and Hepatic Fibrosis Diagnostic Interest / S. Naveau, T. Poynard, C. Benattar, P. Bedossa, J. C. Chaput // Digestive Diseases and Sciences. - 1994. - Vol. 39. - № I1. - P. 2426-2432.

152. Poynard T. Diagnostic performance of a new noninvasive test for nonalcoholic steatohepatitis using a simplified histological reference / T. Poynard, M. Munteanu, F. Charlotte, H. Perazzo, Y. Ngo, O. Deckmyn, R. Pais, W. Merrouche, V. De Ledinghen, P. Mathurin, V. Ratziu // European journal of gastroenterology & hepatology - 2018. - Vol. 30. - № 5. - P. 569-577.

153. Public health round-up // Bulletin of the World Health Organization.

- Vol. 98. - № 2. - P. 81-82.

154. Rich N. E. Racial and ethnic disparities in nonalcoholic fatty liver disease prevalence, severity, and outcomes in the United States: a systematic review and meta-analysis / N. E. Rich, S. Oji, A. R. Mufti et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2018. - № 16. - P. 198-210.

155. Ridderstrale M. Increased risk of obesity associated with the variant allele of the PPAR GC1A Gly482Ser polymorphism in physically inactive elderly men / M. Ridderstrale, L.E. Johansson, L. Rastam, U. Lindblad // Diabetologia. -2006. - № 49. - P. 496-500.

156. Rives C. Oxidative Stress in NAFLD: Role of Nutrients and Food Contaminants / C. Rives, A. Fougerat, S. Ellero-Simatos, N. Loiseau, H. Guillou, L. Gamet-Payrastre, W. Wahli // Biomolecules. - 2020. - Vol. 10. - № 12. - P. 1702.

157. Roehlen N. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives / N. Roehlen, E. Crouchet, T.F. Baumert // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 4. - P. 875.

158. Romeo S. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / S. Romeo, J. Kozlitina, C. Xing et al. // Nature Genetetics. - 2008. - № 40. - P.1461-1465.

159. Sartini A. Non-alcoholic fatty liver disease phenotypes in patients with inflammatory bowel disease / A. Sartini, S. Gitto, M. Bianchini et al. // Cell death & disease. - 2018. - Vol. 9. - № 2. - P. 87.

160. Schober P. Nonparametric Statistical Methods in Medical Research / P. Schober, T. R. Vetter // Anesthesia and analgesia. - 2020. - Vol. 131. - № 6. - P. 1862-1863.

161. Seen T. K. Clinical indicators for progression of nonalcoholic steatohepatitis to cirrhosis / T. K. Seen, M. Sayed, M. Bilal, J. V. Reyes, P. Bhandari, V. Lourdusamy, A. Al-Khazraji, U. Syed, Y. Sattar, R. Bansal // World journal of gastroenterology. - 2021. - Vol. 27. - № 23. - P. 3238-3248.

162. Selvaraj E. A. Diagnostic accuracy of elastography and magnetic resonance imaging in patients with NAFLD: A systematic review and meta-analysis / E. A. Selvaraj, F. E. Mozes, A. Jayaswal et al. // Journal of hepatology. - 2021. -Vol. S0168-8278. - № 21. - P. 00309-3.

163. Shaunak M. Non-alcoholic fatty liver disease and childhood obesity / M. Shaunak, C. D. Byrne, N. Davis, P. Afolabi, S. N. Faust, J. H. Davies // Archives of disease in childhood. - 2021. - Vol. 106. - № 1. - P. 3-8.

164. Sherif Z. A. Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Perspectives on US Minority Populations / Z. A. Sherif, A. Saeed, S. Ghavimi, S. M. Nouraie, A. O. Laiyemo, H. Brim, H. Ashktorab // Digestive diseases and sciences. - 2016. - Vol. 61. - № 5. - P. 1214-1225.

165. Shiha G. Non-alcoholic steatohepatitis or metabolic-associated fatty liver: time to change / G. Shiha, N. Mousa // Hepatobiliary surgery and nutrition. -2021. - Vol. 10. - № 1. - P. 123-125

166. Shojaie L. Cell Death in Liver Diseases: A Review / L. Shojaie, A. Iorga, L. Dara // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21. -№24. - P. 9682.

167. Sporea I. Liver Stiffness Evaluation by Transient Elastography in Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Ultrasound-proven Steatosis / Sporea I., Mare R., Lupusoru R. et al. // Journal of gastrointestinal and liver diseases. - 2016. - Vol. 25. - № 2. - P. 167-174.

168. Sud A. Improved prediction of fibrosis in chronic hepatitis C using measures of insulin resistance in a probability index / A. Sud, J. M. Hui, G.C. Farrell, P. Bandara et al. // Hepatology. - 2004. - № 39. - P. 1239-1247.

169. Tada T. Type 2 diabetes mellitus: A risk factor for progression of liver fibrosis in middle-aged patients with non-alcoholic fatty liver disease / T. Tada, H. Toyoda, Y. Sone et al. // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2019. -Vol. 34. - № 11. - P. 2011-2018.

170. Tanase D. M. The Intricate Relationship between Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM), Insulin Resistance (IR), and Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) / D. M. Tanase, E. M. Gosav, C. F. Costea, M. Ciocoiu, C. M. Lacatusu, M. A. Maranduca, A. Ouatu, M. Floria // Journal of diabetes research. - 2020. - P. 3920196.

171. Tapper E. B. The Performance of Vibration Controlled Transient Elastography in a US Cohort of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / E. B. Tapper, T. Challies, I. Nasser, N. H. Afdhal, M. Lai // The American journal of gastroenterology.- 2016. - Vol. 111. - № 5. - P. 677-684.

172. Tapper E. B. Use of Liver Imaging and Biopsy in Clinical Practice / E. B. Tapper, A. S. Lok // The New England journal of medicine. - 2017. - Vol. 377. - № 8. - P. 756-768.

173. Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach / G. Targher, H. Tilg, C.D. Byrne // The Lancet. Gastroenterology & hepatology/ - Vol. 6. - №7. - P. 578-588.

174. Tilg H. From NAFLD to MAFLD: when pathophysiology succeeds / H. Tilg, M. Effenberger // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. - 2020.

- Vol. 17. - № 7. - P. 387-388.

175. Torres J. L. Role of microRNAs in alcohol-induced liver disorders and non-alcoholic fatty liver disease / J. L. Torres, I. Novo-Veleiro, L. Manzanedo, L. Alvela-Suarez, R. Macias, F. J. Laso, M. Marcos // World journal of gastroenterology. - 2018. - Vol. 24. - № 36. - P. 4104-4118.

176. Tsai E. Diagnosis and Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis, Including Noninvasive Biomarkers and Transient Elastography / E. Tsai, T. P. Lee // Clinics in liver disease. - 2018. - Vol. 22. - № 1. - P. 73-92.

177. Ullah R. Role of Nutrition in the Pathogenesis and Prevention of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Recent Updates / R. Ullah, N. Rauf, G. Nabi, H. Ullah, Y. Shen, Y.D. Zhou, J. Fu // International journal of biological sciences.

- 2019. - Vol. 15. - № 2. - P. 265-276.

178. Umezaki N. Lysyl oxidase induces epithelial-mesenchymal transition and predicts intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma / N. Umezaki, S. Nakagawa, Y.I. Yamashita, Y. Kitano, K. Arima // Cancer science. - 2019. - Vol. 110. - № 6. - P. 2033-2043.

179. Urata N. Fatty Liver, and Not Visceral Fat, Is More Associated with Liver Fibrosis and Diabetes in Non-Obese Japanese Individuals: A Cross-Sectional Study / N. Urata, M. Kawanaka, K. Nishino et al // Life (Basel, Switzerland). - 2020.

- Vol. 10. - № 9. - P. 175.

180. Valencia-Rodríguez A. Looking into a new era for the approach of metabolic (dysfunction) associated fatty liver disease / A. Valencia-Rodríguez, A. Vera-Barajas, N. C. Chávez-Tapia, M. Uribe, N. Méndez-Sánchez // Annals of hepatology. - 2020. - Vol. 19. - № 3. - P. 227-229.

181. Vali Y. FibroTest for Evaluating Fibrosis in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis / Y. Vali, J. Lee, J. Boursier, R. Spijker, J. Verheij et al., On Behalf Of The Litmus Systematic Review Team // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol. 10. - № 11. - P. 2415.

182. VanWagner L. B. Lean NAFLD: A not so benign condition? / L. B. VanWagner, M. J. Armstrong // Hepatology communications. - 2018. - Vol. 2. -№1. - P. 5-8.

183. Varganova D. L. Essential phospholipids for people with nonalcoholic fatty liver disease (Protocol) / D. L. Varganova, C. S. Pavlov, D. Nikolova, C. Gluud, G. Casazza // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2019. - Vol. 2019. - № 4. - P. CD013301.

184. Vilar-Gomez E. Non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease: Clinical prediction rules and blood-based biomarkers / E. Vilar-Gomez, N. Chalasani // Journal of hepatology. - 2018. - Vol. 68. - № 2. - P. 305-315.

185. Vilar-Gomez E. Weight Loss Through Lifestyle Modification Significantly Reduces Features of Nonalcoholic Steatohepatitis / E. Vilar-Gomez, Y. Martinez-Perez, L. Calzadilla-Bertot et al. // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149. - № 2. - P. 367-378.

186. Wai C. T. A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C / C. T. Wai, J. K. Greenson, R. J. Fontana, J. D. Kalbfleisch, J. A. Marrero, H. S. Conjeevaram, A. S. Lok // Hepatology. - 2003. - Vol. 38. - № 2. - P. 518-526

187. Weng S. W. Gly482Ser polymorphism in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha gene is associated with oxidative stress and abdominal obesity / S. W. Weng, T. K. Lin, P. W. Wang, I. Y. Chen, H. C. Lee,

S. D. Chen, Y. C. Chuang, C. W. Liou // Metabolism: clinical and experimental. -2010. - Vol. 59. - № 4. - P. 581-586.

188. Wong V. W. Unified interpretation of liver stiffness measurement by M and XL probes in non-alcoholic fatty liver disease / V. W. Wong, M. Irles, G. L. Wong, S. Shili, A. W. Chan, W. Merrouche, S. S. Shu et al. // Gut. - 2019. - Vol. 68. - № 11. - P. 2057-2064.

189. Yan F. Statistical methods and common problems in medical or biomedical science research / F. Yan, M. Robert, Y. Li. International journal of physiology, pathophysiology and pharmacology. - 2017. - Vol. 9. - №2 5. - P. 157163.

190. Yang J. Oxidative Stress and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Effects of Omega-3 Fatty Acid Supplementation / J. Yang, M. Fernández-Galilea, L. Martínez-Fernández, P. González-Muniesa, A. Pérez-Chávez, J. A. Martínez, M.J. Moreno-Aliaga // Nutrients. - 2019. - Vol. 11. - № 4. - P. 872.

191. Yki-Jarvinen H. Heterogeneity of nonalcoholic fatty liver disease / H. Yki-Jarvinen, P.K. Luukkonen // Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. - 2015. - Vol. 35. - № 12. - P. 2498- 2500.

192. Younossi Z. M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes / Z. M. Younossi, A. B. Koening, D. Abdelatif, Y. Fazel, L. Henry, M. Wymer // Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - № 1. - P. 73-84.

193. Younossi Z. M. Non-alcoholic fatty liver disease - A global public health perspective / Younossi Z. M. // Journal of hepatology. - 2019. - Vol. 70. - №2 3. - P. 531-544.

194. Younossi Z.M. Nonalcoholic steatofibrosis independently predicts mortality in nonalcoholic fatty liver disease / Z. M. Younossi, M. Stepanova, N. Rafiq, L. Henry, R. Loomba, H. Makhlouf, Z. Goodman // Hepatology Communications. - 2017. - № 1. - P. 421-428.

195. Yu S. J. Visceral Obesity Predicts Significant Fibrosis in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / S. J. Yu, W. Kim, D. Kim, D // Medicine. -2015. - Vol. 94. - № 48. - P. e2159

196. Zang S. Haptoglobin Genotype and Vitamin E Versus Placebo for the Treatment of Nondiabetic Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis in China: A Multicenter, Randomized, Placebo-Controlled Trial Design / S. Zang, J. Chen, Yu Song, L. Bai, J. Chen // Advances in Therapy. - 2018. - Vol. 35. -№ 2. - P. 218231.

197. Zhang X. Application of transient elastography in nonalcoholic fatty liver disease / X. Zhang, G. L. Wong, V. W. Wong // Clinical and molecular hepatology. - 2020. - Vol. 26. - № 2. - P. 128-141.

198. Zhao H. Risk factors associated with nonalcohol fatty liver disease and fibrosis among patients with type 2 diabetes mellitus / H. Zhao, X. Song, Z. Li, X. Wang // Medicine. - 2018. - Vol. 97. - № 37. - P. 1-5

199. Zhou J. Gut microbiota and their metabolites in the progression of non-alcoholic fatty liver disease / J. Zhou, M. Tripathi, R.A. Sinha, B.K. Singh, P.M.Yen // Hepatoma research. - 2021. - № 7. - P. 11.

200. Zhou J. H. Noninvasive evaluation of nonalcoholic fatty liver disease: Current evidence and practice / J. H. Zhou, J. J. Cai, Z. G. She, H. L. Li // World journal of gastroenterology. - 2019. - Vol. 25. - №11. - P. 1307-1326.

201. Zhou J. Haptoglobin 2-2 Genotype is Associated with More Advanced Disease in Subjects with Non-Alcoholic Steatohepatitis: A Retrospective Study / J. Zhou, J. Liu, H. Sheng, N. You, N., Chinese NAFLD Clinical Research Network (CNAFLD CRN) // Advances in therapy. - 2019. - Vol. 36. - № 4. - P. 880-895.