Оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.04, кандидат медицинских наук Петрыкина, Мария Викторовна

• Петрыкина, Мария Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Петрыкина, Мария Викторовна

Условные сокращения, используемые в тексте.

Введение.

Глава I. Аналитический обзор литературы.

1.1.Современные представления о проблеме бронхиальной астмы.

1.2.Профессиональная бронхиальная астма.

1.3 Современные взгляды об этиологической роли лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы.

1.4. Роль хронического воспаления при профессиональной бронхиальной астме.

1.5. Антилейкотриеновые препараты на примере препарата с действующим веществом монтелукаст натрия.

Глава II. Общая характеристика материала, объем и методы исследования.

2.1. Методы общеклинического обследования.

2.2.Аллергологическое обследование.

2.3. Методы биохимических исследований.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. Результаты клинико-функционального обследования больных с различными формами профессиональной бронхиальной астмой.

3.1. Общая характеристика обследованных групп.

3.2. Результаты клинико-функционального обследования до лечения.

3.3. Результаты клинико-функционального обследования после лечения

Глава IV. Результаты клинико-биохимических исследований в обследованных группах.

4.1. Биохимические исследования, характеризующие состояние аденилатциклазной системы у обследованных больных.

4.2.Результаты исследования С-реактивного белка.

4.3 Изучение биологического эффекта оксида азота у больных профессиональной бронхиальной астмой.

4.4 Индивидуальные клинико-биохимические характеристики больных с различными формами профессиональной бронхиальной астмы.

Глава V. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии профессиональной бронхиальной астмы»

Актуальность работы. В наш современный век человечество находится под постоянным воздействием неблагоприятных природных и антропогенных факторов окружающей и производственной среды, что обуславливает рост аллергопатологии. Бронхиальная астма занимает одно из ведущих мест в ее структуре. Это положение наблюдается и в клинике профессиональных заболеваний. Анализ первично-установленных профессиональных заболеваний в 2005-2006 годах показал возрастающее число случаев профессиональной бронхиальной астмы. Обращают внимание довольно поздняя диагностика профессиональной бронхиальной астмы и значительное увеличение числа случаев астмы тяжелого течения.

Исследования последних лет, проведенные в НИИ Медицины Труда РАМН, позволили установить многообразные патогенетические механизмы, участвующие в развитии профессиональной бронхиальной астмы. Указанное положение обусловлено широким спектром вредных производственных факторов, различными путями поступления их в организм. Комбинированное (в-ва раздражающего, сенсибилизирующего действия и др.) и комплексное (ингаляционный, чрезкожный пути) воздействие этих факторов определяет участие как иммунных так и неиммунных механизмов. Полученные данные последних лет свидетельствуют о возрастающей роли именно неиммунных механизмов в патогенезе профессиональной бронхиальной астмы (Снегова Е.А., Кузьмина Л.П., Стесикова В.А.,Лазарашвили H.A.). Запуск, регуляция и проявление всех симптомов являются следствием воздействия многочисленных медиаторов воспаления. Основными из них являются гистамин, серотонин, метаболиты арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены). Среди последних большое значение в патогенезе при бронхиальной астме придается' метаболитам липоксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, исследованию действия которых посвящены многочисленные работы крупных научных коллективов

Henderson W.C.,1998). Доказана роль продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - лейкотриенов, которые вносят существенный вклад в патогенез указанной нозологии.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия, с учетом характера его воздействия на основные патогенетические механизмы профессиональной бронхиальной астмы, в целях возможности его использования в комбинированной терапии при данной патологии.

Задачи:

1. Охарактеризовать особенности клинического развития и течения профессиональной бронхиальной астмы в зависимости от участия различных патогенетических механизмов в реализации данного заболевания.

2. Разработать комплекс клинико-биохимических показателей для оценки эффективности применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия.

3. Оценить в динамике эффективность препарата с действующим веществом монтелукаст натрия на основании клинико-функциональных данных до и после лечения.

4. Оценить состояние показателей аденилатциклазной системы (цАМФ, цГМФ, цАМФ/цГМФ), медиаторов воспаления (серотонин, гистамин) и биохимических показателей характеризующих воспалительные процессы (СРБ, NO).

5. Выделить наиболее информативные клинико-лабораторные критерии оценки эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия для включения в комплексную терапию у больных ПБА.

Научная новизна. Впервые проведена оценка влияния препарата с действующим веществом монтелукаст натрия на неиммунные патогенетические механизмы, в целях возможности его использования в комплексной терапии и контроле за течением1 профессиональной бронхиальной астмы различных форм, в том числе с преимущественным нарушением обмена простагландинов. Определен информативный комплекс клинико-биохимических показателей, с учетом патогенетических механизмов развития ПБА, которые могут служить критериями оценки данного препарата.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

На основании проведенных исследований предлагается методический комплекс разработанных информативных клинико-функциональных и лабораторных методов исследований для оценки эффективности» препарата с действующим веществом» монтелукаст натрия. Разработаны^ схемы патогенетической терапии с применением данного препарата.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.В структуре аллергопатологии бронхиальная астма с участием как иммунных так и неиммунных механизмов занимает одно из ведущих мест.

2.Среди патогенетической терапии бронхиальной астмы с преимущественным нарушением простагландинового обмена!эффективным в комплексной терапии является препарат с действующим веществом монтелукаст натрия.

3.Положительная динамика клинико-функциональных и биохимических показателей у больных ПБА после применения в комплексной терапии препарата с действующим веществом монтелукаст натрия характеризуется снижением частоты обострений, улучшением показателей ФВД, снижением суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, уменьшением воспалительной реакции, обусловленной образованием цистеиновых лейкотриенов.

4.Разработанный комплекс клинико-функциональных и лабораторных исследований является информативным для оценки эффективности применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии ПБА.

Заключение диссертации по теме «Медицина труда», Петрыкина, Мария Викторовна

ВЫВОДЫ:

1. В структуре профессиональной аллергопатологии бронхиальная астма, с преимущественными неиммунными патогенетическими механизмами занимает одно из ведущих мест. Для данной нозологии характерно тяжелое и средне - тяжелое течение.

2. У всех обследованных больных до лечения были выявлены: нарушение бронхиальной проходимости, выраженные нарушения дыхательной недостаточности, изменения биохимических показателей -достоверное по сравнению с контролем повышение уровней С-реактивного белка, оксида азота, цГМФ и снижение уровня цАМФ и коэффициента цАМФ/цГМФ за счет значительного превышения количества цГМФ.

3. В результате применения препарата с действующим веществом монтелукаст натрия достигнуто улучшение клинического течения, снижение частоты обострений, снижение суточной дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, отмечена нормализация показателей аденилатциклазной системы, снижение уровня С-реактивного белка. Наиболее выраженная положительная динамика отмечена у больных профессиональной бронхиальной астмой с нарушением простагландинового обмена.

4. Полученные результаты подтверждают целесообразность включение препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексную терапию больных профессиональной бронхиальной астмой.

5. Разработанный комплекс клинико-лабораторных критериев является информативным и может быть использован при оценке эффективности препарата с действующим веществом монтелукаст натрия в комплексной терапии больных профессиональной бронхиальной астмой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Петрыкина, Мария Викторовна, 2010 год

1. Абросимов В.Н., Порядин Г.В. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. // Терапевт, архив 1994.-№11.-с.60-64.

2. Адо А.Д. Патофизиология бронхиальной астмы. // Новые аспекты бронхиальной астмы. Международный симпозиум. М.,1981.- с. 1-9.

3. АлексееваО.Г., Дуева JI.A. Аллергия к промышленным химическим соединениям. М., Медицина, 1978. - 271с.

4. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г. Роль в2-агонистов при лечении больных с тяжелым обострением бронхиальной астмы.// Терапев. архив.-2000.-№12.-с.75-78.

5. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лютов А.Г., Алешкина Т.Н. Белки острой фазы и их клиническое значение.// Клиническая медицина.- 1988.-№8.-с.39-47.

6. Викторов И.В. Роль оксида азота и других свободных радикалов в ишемической патологии мозга. // Вестник РАМН. 2000.№4.С.5-10.

7. Апульцина И. Д. Роль простагландинов серии F26 и Е2 в патогенезе атопической и инфекционно-аллергической форм бронхиальной астмы. Автореф. дис.канд. мед. наук.- М. 1980.- 22 е., табл.

8. Емельянов A.B., Линцов А.Е., Краснощекова О.И., Зинако-ва М.К.

9. Новое направление в лечении бронхиальной астмы:антилейкотриеновые препараты // Аллергология.—- 1998.-№1.-С. 27-31.

10. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев: Наукова думка, 1988.-192с.

11. Ю.Бондарева Г.П., Ильина Н.И., Симонова A.B. Рецидивирующий полипоз носа при бронхиальной астме; клиника, состояние местного иммунитета. Materia medica 1999; 3: 8-40.

12. Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Совместный доклад национального института Сердце, Легкие, Кровь и Всемирная организация Здравоохранения// Пульмонология.-1996.-Приложение.- 165с.

13. Волков В.Т., Стрелис А.К. Бронхиальная астма (метаболическая концепция, новое в патогенезе и лечении). Томск: Сиб. мед. университет, 1996.-586с.

14. Гембицкий Е.В., Печатников JI.M. Нарушение холинэргической регуляции у больных бронхиальной астмой .//Терапевт. архив.-1986.-№4.-с.9

15. Алексеева О.Г., Дуева JI.A., Аллергия к промышленным химическим соединениям. М., Медицина, 1978.- 271с.

16. Гомазков O.A., Комиссарова Н.В. Типы реагирования каллекреин-кининовой системы при различных функциональных и патологических изменения в организмею// Патол. физиол.-1082.-№1.-с.70-76.

17. Горячкина JI.A., Куря В.Ф., Скворцова В. А. Особенности «астматической триады» в зависимости от форм бронхиальной астмы.// Клин. мед.-1085.-№7.-с.39-42.

18. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.-М.: «Фармарус принт», 1998.-251с.

19. Гущин И.С. Контроль глюкокортикостероидами клеточных функций в аллергическом ответе.// Inter. J. Immunorehab. — 1999. №11. - с108 -116.

20. Емельянов A.B., Щербак И.Г., Абулимити А., Краснощекова О.И., Синицина Т.М., Рудинский К.А., Федулов A.B., Карабанов A.B. Перекись водорода как маркер воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.// Терапевт. архив.-2000.-№12.-с.27-30.

21. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза: Практическое пособие для врачей.- Минск: Беларусь, 1983 .-222с.

22. Ильина Н.И., Бондарева Т.П., Симонова A.B. Классификация полиппозных риносинуситов. Иммунологические аспекты ринологии. Материалы II Международной научной конференции, г.Самара 14-16 декабря 1999; 67-79.

23. Йегер J1. Клиническая иммунология и аллергология. В 3-х т.: Пер. с нем. М.: Медицина, 1986.-Т.1.

24. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма./ АМН СССР. М. Медицина, 1989.-320с.

25. Караулов A.B. Бронхиальная астма: новое понимание, проблемы диагностики и лечения.// Практикующий врач: Приложение к журналу «Медикал Маркет».-1995 .-№1 .-с.23-25.

26. Кирей Е.Я., Казанкевич В.П. Гормонально-иммунологические нарушения при бронхиальной астме.//Международный симпозиум по спелеотерапии. Солотвино (Украина), Тезисы.-1993.-с.31-32.

27. Княжеская Н.'П. Аспириновая астма (клиника, патогенез, лечение). // Терапевт, архив. №3. -1997. - с. 64-68.

28. Корнева Е.Э., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. Л.: Наука, 1988.-251с.

29. Куря В.Ф. Клинико-патогенетические особенности бронхиальной астмы в сочетании с лекарственной непереносимостью ацетилсалициловой кислоты и пиразолоновых преперетов: Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1985.- 24с., таб.

30. Кулакова H.B. Диагностическая оценка некоторых биохимических маркеров воспаления и обструкции дыхательных путей при хроническом бронхите и бронхиальной астме.// Автореф. дис.,канд. мед. наук.-1999.-Владивосток.-23с.

31. Мотавкин П.А., Гельцер Б.И. Клиническая и экспериментальная патофизиология легких.// М.-«Наука»-1998.-362с.

32. Митина Т.В. Антиоксиданты в аллергии.//Аллергия и иммунопатология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.2-й мед. Ин-т им. Н.И. Пирогова. М., 1988.-е. 103-107.

33. Новиков Ю.К. Клинико-патогенетические варианты воспаления: особенности и возможности коррекции. Докт.дисс., Москва, 1995.-400с.

34. Платков Е.М., Захаров Г.Т. Особенности клиники и диагностики бронхиальной астмы от воздействия профессиональных химических аллергенов. // Киев. 1972. -С. -170-173.

35. Потапнев М.П., Печковский Д.В. Молекулярные и клеточные механизмы иммунологии при бронхиальной астме.// Пульмонология.-1997.-№3.-с.74-81.

36. Петров Р.В., Михайлова A.A. Взаимодействие клеток при иммунном ответе: кооперация на уровне зрелых антигенпродуцентов./Щитология.-1973 .-Т. 15 .-№6.-с.766-773.

37. Сильверстов В.П., Караулов A.B., Помойнецкий В.Д. и др. Роль эйкозаноидов: простагландинов, простациклина, тромбоксана и лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы и других заболеваний легких.// Терапевт.архив.-1983 .-№3 .-с 123-130.

38. Соодаева C.K. Оксидантные и антиоксидантные системы легких при хронических обсруктивных заболеваниях // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ЗАО БИНОМ; СПб.: Невский диалект, 1998. С.92-111.

39. Суточникова O.A. Ингаляционные глюкокортикостероиды-наиболее эффективные и безопасные противовоспалительные препараты для лечения астмы.// Русский мед.журнал.-1997.-Т.5.-№1.-с.1115-1120.

40. Татарский А.Р., Эмирова A.C. Роль тромбоцитов в патогенезе некоторых форм бронхиальной астмы.//Терапев. архив.-1990.-№3.-с.149-151.

41. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких. Пер. с англ. М.: Медицина, 1982.-336с.

42. Трофимов В.М. Кортизолпоглощение лимфоцитов у больных бронхиальной астмой.//Аллергия и иммунология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.-М.:Изд-во 2-го мед. ин-та,1986.-с.48-51.

43. Убайдуллаев A.M., Узакова Г.Т. Анализ состояния гиперчувствительности бронхов больных бронхиальной астмой.// Терапев. архив.-№8.-2000.-с.17-19.

44. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов.// С.-Петербург: Мед. информац. агентство.-1995.-ЗЗЗс.

45. Федосеев Г.Б., Емельянов A.B., Потоцкий А.Ю. Значение биологических дефектов в возникновении бронхиальной астмы.// Мед. иммунология.-1999.-Т.1.-№1-2.-с. 133-140.

46. Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П. Бронхиальная астма.- М.Медицина, 1988.- 272с.

47. Федосеев Г.Б.,, Жихарев С.С., Гончарова В.А., Качанова Т.А., Разумовская T.JI. Роль серотонина, гистамина и калликреин-кининовой системы в патогенезе приступов удушья при бронхиальной астме.// Терапевт, архив.-1992.-№ 1 .-с.47-53.

48. Хачапуридзе Д.Р. Фагоцитарная активность лейкоцитов как системный показатель противомикробной защиты у детей раннего возраста с бронхолегочной патологией. Автореф. дис.канд. мед. наук. Пермь, 1990.-26с.

49. Чернушенко Е.Ф., Когосова JT.C., Курная Л.Ф., Лернер С.И. Аутоиммунные процессы при бронхиальной астме и предастматическом состоянии.// Пульмонология. Вып.5.-Киев,1981.-с.92-94.

50. Чучалин А.Г., Сулаквелидзе И.В. Бронхиальноая астма. Нестероидные противовоспалительные препараты и липидные медиаторы воспаления.// Аллергия и иммуннопатология в клинике и эксперименте: Сб. науч.тр.2-й мед. Ин-т им. Н.И.Пирогова. М., 1988.-е. 19-25.

51. Чучалин А.Г., Третьяков А.В. Астматический статус.// Бронхиальная астма / Под ред. Акад. РАМН А.Г. Чучалина.-М.,1997.-Т.2.-с.151-160.

52. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Издательство в 2х томах.// М. ¡Медицина.-1997.

53. Чучалин А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития.// Пульмонология.-1998.-№4.-с.6-22.

54. Ярилкин А.А. Система цитокинов и принцип ее функционирования в норме и патологии.//Иммунология.-1997.-№5.-с.7-14.

55. Adelroth Е. Cell, mediator and mucosal inflammation in asthma. Characterization and effect of treatment./ University of Umea.-Umea, Sweden,! 990.-93p.

56. Balmes J.R. Occupational asthma. // West J. Med. 1992. - Vol. 157 N. 2.-P. 169.

57. Barry S. Levy & Devid H. Wegman.// Occupation health: recognizing and prevention work-related disease.-3d ed. 1995. 772 p.

58. Borgeat, P., and Samuelsson, B. (1979). Arachidonic acid metabolism in polymorphonuclear leukocytes: Effects of ionophore A23187. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 76:2148-2152.

59. Borgeat, P., Picard, S., Vallerand, P., and Sirois, P. (1981). Transformation of arachidonic acid in leukocytes: Isolation and structural analysis of a novel dihydroxy derivative. Prostaglandins Med. 6:557-580.

60. Boushey, H. A., and Holtzman, M. J. (1985). Experimental airway inflammation and hyperresponsiveness: Searching for cells and mediators. Am. Rev. Respir. Dis. 131:312-313.

61. Brash, A. R. (1985). Review of the possible roles of the platelet 12-lipoxygenase. Circulation 72:702-707.

62. Bruynzeel, P. L., Kok, P. T., Hamelink, M. L., Kigne, A. M., and Verhangen, J. (1985a). Exclusive leukotriene C4 synthesis by purified human eosinophils induced by opsonized zymosan. FEES Lett. 189:35-354.

63. Bruynzeel, P.L.B., Kok, P.T.M., Vietor, R.J., and Verhagen, J. (1985b). On the optimal conditions of LTC4 formation by human eosinophils in vitro. Prostaglandins Leukotrienes and Med. 20:11-12.

64. Bryant, R. W, and Bailey, J. M. (1979). Isolation of a new lipoxygenase metabolite from arachidonic acid, 8, ll,12-trihydroxy-5, 9,14-eicosatrienoic acid from human platelets. Prostaglandins 17:9-18.

65. Bryant, R. W., Bailey, J. M., Schewe, T., and Rapoport, S. M. (1982). Positional specificity of a reticulocyte lipoxygenase. J. Biol. Chem. 257:60506055.

66. Bryant, R. W., Schewe, T., Rapoport, S. M., and Bailey, J. M. (1985). Leukotriene formation by a purified reticulocyte lipoxygenase enzyme. J. Biol. Chem. 260:3548-3555.

67. Bryant, R. W., Simon, T. C., and Bailey, J. M. (1983). Hydroperoxy fatty acid formation in selenium deficient rat platelets: Coupling of glutathione peroxidase to the lipoxygenase pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 117:183-189.

68. Burch, R. M., Luini, A., and Axelrod, J. (1986). Phospholipase A2 and phospholipase C are activated by distinct GTP-binding proteins in response to al-adrenergic stimulation in FRTL5 thyroid cells. Proc. Natl. Acad: Sci. USA 83:7201-7205.

69. Yoon S., Moon J., Shin C. et al. Smoking status-dependent association of the 27-bp repeat polymorhism in intron 4 of endothelial nitric oxide synthase gene with plasma nitric oxide concentrations //Clin Chim Acta —2002 Oct.-p.324.

70. Burrall, B. A., Cheung, M., Chiu, A., and Goetzl, E. J. (1988). Enzymatic properties of the 15-lipoxygenase of human cultured keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 91:294-297.

71. Cowburn AS, Sladek K, Soja J el al. Overexpression of leukotriene B4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J Clin Invest 1998; 101: 834-46.

72. Chan-Yeung M., Malo J.L. Occupational asthma. // Chest. -1978. Vol. 91, N.6. -P. 130-136.

73. Left J.A., Israel E., Nooman M.J. et al. Montelukast (MK0476) allows tapering of inhaled corticosteroids in asthmatic patients while maintaning clinical stability // Europ. Respir. J.—1997,— Vol. 10, suppl. 25.-A976.

74. Cellular Receptors for Hormones and Neurotransmitters. Ed. Schulster D., Levitzki A. Chichester N.Y. - Brisbane - Toronto, 1999.

75. Capdevila, 1, Chacos, N., Werringloer, J., Prough, R. A., and Estabrook, R. W. (1981). Liver microsomal cytochrome P-450 and the oxidative metabolism of arachidonic acid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:5362-5366.

76. Capdevila, J., Snyder, G., and Faick, J. R. (1985). In Microsomes and Drug Oxidations. Edited by A. R. Boobis, J. Caldwell, F. DeMatteis; and C. R. Eicombe. London, Taylor and Francis.

77. Castro, G. A. (1982). Immunological regulation of epithelial function. Am. J. Phsyiol. 243:G321-329.

78. Chen, Y.-N.P., Bienkowski, M. J., and Marnett, L. J. (1987). Controlled tryptic digestion of prostaglandin H synthase. J. Biol. Chem. 262:16892-16899.

79. Christ-Hazelhof, E., and Nugteren, D. H. (1979). Purification and characterisation of prostaglandin endoperoxide D-isomerase, a cytoplasmic glutathione-requiring enzyme. Biochem. Biophys. Acta 572:43-51.

80. Chopra I.J., et al. Thyroid function in nonthyroidal illnesses. Ann. Intern. Med. 98:946, 1993.

81. Christie PE, Tagari P, Ford-Hutchinson AW et al. Urinary leukotriene E4 concentrations increase after aspirin challange in aspirin-sensitive asthmatics subjects. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1025-9.

82. Coleridge, H. M., Coleridge, J. C. G., Ginzel, K. H., Baker, D. G., Banzett, R. B., and Morrison, M. A. (1976). Stimulation of irritant' receptors and afferent C-fibres in the lungs by prostaglandins. Nature 264:451-453.

83. Dahlen B, Zetterstrom 0. Comparison of bronchial and per oral provocation with aspirin in aspirin-sensitive asthmatics. EurRespirJ 1990; 3: 52734.

84. Drazen JM. Cysteinyl leukotrienes. In: Barnes PJ, Rodger IW, Thomson NC Asthma Basic Mechanisms and Clinical Management. New York: Academic Press, 1988: 281-95.

85. DeWitt, D. L., and Smith, W. L. (1983). Purification of prostacyclin synthase from bovine aorta by immunoaffinity chromatography. J. Biol. Chem. 258:3285-3293.

86. DeWitt, D. L., Day, J. S., Sonnenburg, W. K., and Smith, W. L. (1983). Concentrations of prostaglandin endoperoxide synthase and prostaglandin L synthase in the endothelium and smooth muscle of bovine aorta. J. Clin. Invest. 72:1882-1888.

87. De Week AL, Stadler BM, Urwyler A, Wehner HU. Buhlmann RP. Cellular antigen stimulation test (CAST): a new dimension in allergy diagnostics. Allergy Clin Immunol News 1993; 5: 9-14.

88. Steinshmann S., Sandsund M., Sue-Chu M., Bjermer L. Effects of montelukast and salmeterol on physical performance and exercise economy in adult asthmatics with exercise-induced bronchoconsriction// Chest.-2004.-V.126.-P. 147-152.

89. Endocrinology and Metabolism. Ed. Feling P., Baxter I. Et al., N.4, 1991.

90. Evans, J., Ford-Hutchinson, A. W., Fitzsimmons, B., and Rokach, J. (1984). Biological activities of isomers of 8, 15-dihydroxyeicosatetra-enoic acid. Prostaglandins 28:435-438.

91. Evers, A. S., Dunkel, C. G., Saffitz, J. E., and Needleman, P. (1987). Exaggerated atrial arachidonate metabolism in rabbit left ventricular myocardial infarction. J. Clin. Invest. 79:155-162.

92. Faden, H., Hong, J. J., and Ogra, P. L. (1984). Interaction of polymorpho-nuclear leukocytes and viruses in humans: Adherence of polymorphonuclear leukocytes to repiratory syncytial virus infected cells. J. Virol. 52:16-23.

93. Fagan, J. M., and Goldberg, A. L. (1986). Inhibitors of protein and RNA synthesis cause a rapid block in prostaglandin production at the prostaglandin synthase step. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:2771-2775.

94. Faick, J. R., Manna, S., Moltz, J. Chacos, N., and Capdevila, J. (1983). Epoxyeicosatrienoic acids stimulate glucagon and insulin release from isolated rat pancreatic islets. Biochem. Biophys. REs. Commun. 114:743-749.

95. FitzGerald, G. A., Brash, A. R., Oates, J. A., and Pedersen, A. K. (1983). Endogenous prostacycin biosynthesis and platelet function during selective inhibition of thromboxane synthase in man. J. Clin. Invest. 71:1336-1343.

96. Ford-Hutchinson, A. W., Bray, M. A., Doig, M. V., Shipley, M. E., and Smith, M. J. (1980). Leukotriene B, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leukocytes. Na-ture 286:264-265.

97. Frigas, E., and Gleich, G. J. (1986). The eosinophil and the pathophysiology of asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 77:527-537.

98. Fruteau de Laclos, B., Braquet, P., and Borgeat, P. (1984). Characteristics of leukotriene (LT) and hydroxyeicosatetraenoic acid (HETE)

99. Funk, C. D., and Powell, W. S. (1985). Release of prostaglandins and monohydroxy and trihydroxy metabolites of linoleic and arachidonic acids by adult and fetal aortae and ductus arteriosus. J. Biol. Chem. 260:7481-7488.

100. Gilman A.G. G-Proteins and regulation of adenylyl cyclase. JAMA 262: 1819, 1989.

101. Global Initiative for asthma: NHLB/WHO workshop report. (Natoinal Heart Lung Blood Institute, Publication number 95-3659,1995.

102. Goetzl, E. J., Woods, J. M., and Gorman, R. R. (1977). Stimulation of human eosinophil and neutrophil polymorphonuclear leukocyte chemotaxis andrandom migration by 12-L-hydroxy-5, 8,10,14-eicosate-traenoic acid. /. Clin. Invest. 59:179-183.

103. Goven, A. J., and DeBuysscher, E. V. (1985). Intestinal phospholipase A activity in pigs inoculated with transmissible gastroenteritis virus. Am. J. Vet. Res. 46:1530-1505.

104. Griffin, M., Weiss, J. W., Leitch, A. G., McFadden, E. R., Corey, E. J., Austen, K. F., and Drazen, J. M. (1983). Effects of leukotriene D on the airways in asthma. N. Engl. J. Med. 308:436-440.

105. Gryglewski, R. J., Bunting, S., Moncada, S., Flower, R. J., and Vane, J. R. (1976). Arterial walls are protected against deposition of platelet thrombi by a substance which they make from prostaglandin endoperoxides. Prostaglandins 12:685-713.

106. Gryglewski RJ. Screening and assessment of the potency of antiinflammatory drugs in vitro. In: Vane JR, Ferreira SH eds. Anti-Inflammatory Drugs Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin: Springer Verlag, 1979; 1-43.

107. Glasgow, W. C., Harris, T. M., and Brash, A. R. (1986). A short-chain aldehyde is a major lipoxygenase product in arachidonic acid-stimulated procine leukocytes. / Biol. Chem. 261:200-204.

108. Goetzl, E. J., and Pickett, W. C. (1980). The human PMN leukocyte chemo-tactic activity of complex hydroxy-eicosatraenoic acids (HETEs). J. Immunol. 125:1789-1791.

109. Goetzl, E. J., Phillips, M. J., and Gold, W. M. (1983). Stimulus specificity of the generation of leukotrienes by dog mastocytoma cells. /. Exp. Med. 158:731-737.

110. Horn C.K., Cochrane J.M. Management of asthma in general practice. Respir. Med., 1989, 83, p. 67-70.

111. Hood PP, Cotter TP, Costello JF, Sampson AP. Effect of intravenous corticosteroid on ex vivo leukotriene generation by blood leucocytes of normal and asthmatic patients. Thorax 1999; 54:1075-82.

112. Helfand M., Crapo L.M. Screening for thyroid disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 51:387, 1990.

113. Hamberg, M., and Samuelsson, B. (1974). Prostaglandin endoperoxides. Novel transformations of arachidonic acid in human platelets. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 71:3400-3404.

114. Hendrick D. Formaldehyde asthma: challenge exposure and fate after five year. J. Occup. Med. 1982. - Vol. 24. - P. 893 - 897.

115. Hamberg, M., Svensson, J., and Samuelsson, B'. (1975). Thromboxanes: A new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proc. Natl: Acad.' Sci. USA 72:2994-2998: .

116. Highnam K., Hill L., The- comparative Endocrinology of the Invertebrate. London,- Dtccles - Colchester, 1998

117. Jakschik, B: A., and Kuo, C. G. (1983): Characterization of leukotriene A4 and B4 biosynthesis. Prostaglandins 25:767-782.

118. Jakschik, B. A., and Lee, L. H. (1980). Enzymatic assembly of slow reacting substance. Nature 287:51-52.

119. Jakschik, B. A., Sams, A. R., Sprecher, H., and Needleman, P. (1980). Fatty acid structural requirements for leukotriene biosynthesis. Prostaglandins 20:401-410.

120. Jakschik, B. A., Harper, T., and Murphy, R. C. (1982). Leukotriene C4 and D4 formation by particulate enzymes. J. Biol. Chem. 257:5346-5349.

121. Johnson, R.; A., Morton, D. R., Kinner, J. H., German, R. R., McGuire, J: C., and Sun, F. F. (1976). The chemical structure of prostaglandin E (prostacyclin). Prostaglandins 12:915-928.

122. Kenakin T. Drugs and receptors. Drugs 40:766, 1999.

123. Kowalski ML, Pawliczak R, Wozniak J et al. Differential metabolism of arachidonic acid in nasal polyp epithelial cells cultured from aspirin-sensitive and aspirin-tolerant patients. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 391-8.

124. Kent, R. S., Diedrich, S. L., and Whorton, A. R. (1983). Regulation of vascular prostaglandin synthesis by metabolites and arachidonic acid in perfused rabbit aorta. J. Clin. Invest. 72:455-465.

125. Kohn, A., Gitelman, J., and Inbar, M. (1980). Unsaturated free fatty acids inactivate animal enveloped viruses. Arch. Virol. 66:301-307.

126. Landolt A.M., et al. Corticotropin-releasing factor-test used with bilateral simultaneous inferior petrosal sinus blood sampling for the diagnosis o pituitary-dependent Cushing's disease. Clin. Endocrinol. (Oxf) 25:687, 1986.

127. Le Breton, G. C., Venton, D. L., Enke, S. E., and Halushka, P. V. (1979). 13-Azaprostanoic acid: A specific antagonist of the human blood platelet thromboxane/endoperoxide receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76:4097-4101.

128. Lefkowitz R., et al. Hormones, receptors, and cyclic AMP: Their role in target cell refractoriness. CurrTop Cell Regul 17:205, 1999.

129. Lewis, R. A., and Austen, K. F. (1984). The biologically active leuko-trienes. J. Clin. Invest. 73:889-897.

130. Maas, R. L., Brash, A. R'., and Oates, J. A. (1981). A second pathway of leukotriene biosynthesis in porcine leukocytes. Proc. Natl- Acad. Sci. USA 78:5523-5527.

131. Picado C, Pernandez-Morata JC, Juan M et al. Cycolo-oxygenase-2 mRNA is downexpressed in nasal polyps from aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 291-6.

132. Pcpys J. Occupational asthma. // J. All- Clin. Immunol. 1980. - Vol. 66. N.3-P. 179-189.

133. Pash.J. M., and Bailey, J. M. (1988). Inhibition by corticosteroids of epidermal growth factor-induced recovery of cyclooxygenase after aspirin inactivation. FASEB J. 2:2613-2618.

134. Pawlowski, N. A., Scott, W. A., Andreach;M., and Cohn, Z. A. (1982): Uptake and metabolism of monohydroxyeicosatetraenoic acids by macrophages. J: Exp. Medi 155:1653-1664:

135. Ramstedt, I.J., Serhan, C. N., Lundberg, U, Wigzell, H., and Samu-elsson, B. (1984);,Inhibitiom6f human natural killer cell activity by (14R, 15S) -:.14, 15; dihydroxy■ - 5, 8j. 10; 12-icosatetraenoic . acid; Proc. Natl; Acad; Sci. USA 81:6914-6918.

136. Rapoport, S., Hartel, B., and Hausdorf, G. (1984). Methionine sulfoxide: formation: The cause of self-inactivation of reticulocyte lipoxygenase. Eur. J. Biochem. 139: 573 576.

137. Rapoport- S. M;, Schewe, T., Wiesner, R., Halangk, W., Ludwig, P:, Janicke-Hohne, M^, Tannert, C., Hiebsch, G., and Klatt, D. (.1979);,' The lipoxygenase of reticulocytes. .Eur. J. Biochem. 96: 545- 561.

138. Raz, A., Wyche, A., Siegel, N., and Necdleman, P. (1988). Regulation of fibroblast cyclooxygenase synthesis, by interleukin-1. J. Biol. Chem.263:; 3022.3028. '

139. Robert, A. (1979). Gytoprotection by prostaglandins. Gastroenterology 77: 761-767.

140. Samuelson B. leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983; 220:568-75. Sont J.K. Airway inflammation in asthma: repeatability and" therapeutic implications. Eur. Respir.Rev. 1998; 8:1089-1094.

141. Szczeklik A., Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management// J.Fllergy Clin. Immunol. 104: 5-13, 1999.

142. Szentivanyi A. The beta-adrenergic theory of the atopic abnormality in bronchial asthma. J. Allergy. 1968.42,№4., p.203-232.

143. Szentivanyi A. The Conformational Flexibility of Adrenoreceptors and Constitucional Basis of Atopy. Triangl. 1979, v. 18, №4, p. 199-215.

144. SettipaneO.G., Lung V.G., Bernstein J.M:, Tos M. Nasal polips: epidemiology, pathogenesis and treatment. Pitsburg.Ed., 1999.

145. Sampson AP, Cowburn AS, Sladek K et al. Profound Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. Int Arch Allergy Immunol 1997; 113:355-7.

146. Szczeklik A, Gryglewski RJ; Czerniawska-Mysik G. Clinical patterns of hypersensitivity to nonsteroidal antiinflamatory drugs and their pathogenesis. J Allergy Clin Immunol 1977; 60: 276-84.

147. Stevenson DD, Simon RA. Sensitivity to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs. In: Middleton P, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Junginger JW, Busse WW eds. Allergy: Principles and Practice. St Louis: Mosby-Year Book Inc., 1998: 1225-34.

148. Shuaib Nasser SM, Lee TO. Leukotrienes in aspirin-sensitive asthma. In: Szczeklik A. Gryglewski RJ, Vane JR. eds. Eicosanoids, Aspirin and Asthma. New York: Marcel Dekker, Inc., 1998: 317-32.

149. Szczeklik A, Sladek K, Dworski R et al. Bronchial aspirin challenge causes specific eicosanoid response in aspirin-sensitive asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1608-14.

150. Sanak M, Simon H-U, Szczeklik A. Leukotriene G4 synthase promoter polymorphism and risk of aspirin-induced asthma. Lancet 1997; 350: 1599-600.

151. Schafer D, Schmid M, Gode UC, Baenkler H-W. Dynamics of eicosanoids in peripheral blood during bronchial provocation in aspirin-intolerant asthmatics. Eur Res J 1999; 13:638-46.

152. Stenson, W. F, and Parker, C. W. (1983). Metabolites of arachidonic acid. Clin. Rev. Allergy 1:369-384.

153. Tenor H, Hatzelmann A, Church MK, Schudt C, Shute JK. Effect of theophiline and rolipram« on leukotriene C4 synthesis and' chemotaxis of human eosinophils from normal and atopic subjects. Br J Pharmacol. 1996; 118:1727-35.

154. Taylor, G. W., and Morris, H. R. (1983). Lipoxygenase pathways. Br. Med. Bull. 39:219-222.

155. Thiele, B. J., Fleming, J., Kasturi, K., O'Prey, J., Black, E., Chester, J., Rapoport, S. M., and Harrison, P. R. (1987). Cloning of a rabbit erythroid-cell-specific lipoxygenase mRNA. Gene 57:111-119.

156. Turk, J., Maas, R. L., Brash, A. R., Roberts, L. J.', and Oates, J: A. (1982). Arachidonic acid. 15-lipoxygenase products from human eosinophils. J. Biol. Chem: 257:7068-7076.

157. Ueno, R., Honda, K.,4noue, S., and Hayaishi, 0. (1983). Prostaglandin D2, a cerebral sleep-inducing substance in rats. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80:1735-1737.

158. Ullrich, V., Castle, L., and Weber, P. (1981). Spectral evidence for the cytochrome P450 nature of prostacyclin synthetase. Biochem. Pharmacol. 30:2033-2036.

159. Wedi B, Eisner J, Kapp A. In vitro diagnosis of Pseudoallergie reactions new aspects. ACI Int 1996; 8:113-5.

160. Yin M-N, Yamamoto Y, Gaynor RB. The anti-inflammatory agents aspirin and sahcylate inhibit the activity of IkB kinase-B. Nature 1998; 396(5): 7780.

161. Zaitsu M, Hamasaki Y, Yamamoto S. et al. Effect of dexamethasone on leukotriene synthesis in DMSO-stimulated HI-60 cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1998; 59: 385-93.