Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Татьяничева, Наталья Валерьевна

• Татьяничева, Наталья Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Татьяничева, Наталья Валерьевна

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Метод изолированной регионарной перфузии конечности с цитостатиками (общие вопросы)

1.2 Изолированная регионарная перфузия в комбинированном лечении пациентов с саркомами мягких тканей конечностей

1.3 Изолированная регионарная перфузия в комбинированном лечении пациентов с меланомой кожи конечностей

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Отбор пациентов в исследование

2.2 Общая характеристика пациентов с саркомами мягких тканей конечностей, включённых в исследование

2.3 Общая характеристика пациентов с меланомой кожи конечностей, включённых в исследование

2.4 Методика выполнения изолированной регионарной перфузии конечности

2.5 Мониторинг, регулирование и определение сброса цитостатических агентов в системный кровоток

2.6 Определение газового состава перфузионного раствора

2.7 Оценка осложнений изолированной регионарной перфузии

2.8 Оценка лечебного эффекта изолированной регионарной перфузии в индукционном режиме

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка частоты выявления сарком мягких тканей конечностей и характера проводимого лечения

3.2 Оценка частоты выявления меланомы кожи конечностей и характера проводимого лечения

3.3 Непосредственные результаты применения метода изолированной регионарной перфузии в лечении больных с саркомами мягких тканей конечностей

3.4 Непосредственные результаты применения метода изолированной регионарной перфузии в лечении больных с меланомой кожи конечностей

3.5 Оценка осложнений изолированной регионарной перфузии

3.6 Количественное определение сброса мелфалана в системный кровоток

3.7 Определение газового состава перфузионного раствора

3.8 Отдалённые результаты лечения больных саркомами мягких тканей конечностей с применением метода изолированной регионарной перфузии

3.9 Отдалённые результаты лечения больных меланомой кожи конечностей с применением метода изолированной регионарной перфузии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности метода изолированной регионарной перфузии в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей»

Актуальность проблемы

Саркомы мягких тканей составляют всего 1% среди всех злокачественных новообразований (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Pollock R.E., 2008). При этом из-за низкой настороженности населения и врачей первичного звена в 30-60% случаев больные поступают в специализированный стационар уже в III стадии заболевания или с обширными местными рецидивами, когда одним из вариантов лечения становится калечащая операция (Феденко А.А., Горбунова В.А., 2009). Несмотря на то, что хирургическое лечение по-прежнему играет ведущую роль в лечебной тактике сарком, результаты последнего оставляют желать лучшего. Частота рецидивов у больных саркомами мягких тканей, после радикального иссечения новообразования составляют 25-60% (Тришкин В.А. и соавт., 2009; Лукина Е.Ю и соавт., 2010).

Также на протяжении многих лет наблюдается непрерывный рост заболеваемости меланомой кожи (Чиссов В.И. и соавт., 2009). При этом в 40% случаев опухоль локализуется на конечностях (Курбатов Г.К. и соавт., 2010). Хирургический метод является основным в лечении меланомы кожи, который при ранних стадиях процесса позволяет добиться полного выздоровления в 90% случаев (McDermott D.F et al., 2008). Однако частота возникновения местных рецидивов даже после широкого иссечения опухоли составляет 5,4% (Рязанцева А. А. и соавт., 2010). Особенностью неблагоприятного клинического течения меланомы является её способность к множественной диссеминации, то есть развитию сателлитов либо транспортных метастазов в коже и мягких тканях вблизи первичного очага при отсутствии генерализации процесса (Alexander Jr H.R. et al., 2010). В данной группе больных лекарственная терапия малоэффективна. При этом агрессивность меланомы зачастую проявляется в виде интенсивного роста метастатических узлов, их изъязвления, распада, кровоточивости, явно ухудшая качество жизни таких больных.

Проблема лечения местно-распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей до конца не решена. Неудовлетворительные результаты лечения, отсутствие чётких схем в лечении данных патологий, делает возможным изучение, разработку и применение новых методов лечения, одним из которых является изолированная регионарная перфузия. Изолированная регионарная перфузия - это хирургическая процедура, позволяющая изолировать от общего кровотока анатомический регион (конечность) и проводить в нём химиотерапию высокими системно непереносимыми дозами цитостатических препаратов и цитокинов (Cometí W.R et al., 2006; Duprat Neto J.P et al., 2009). Значительный лечебный эффект изолированной химиоперфузии конечностей достигается путём суммирования противоопухолевого воздействия высокой дозы цитостатика, локальной гипертермии и гипероксии. Данный метод лечения представляется перспективным в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, целью которого служит увеличение показателей выживаемости и улучшение качества жизни больных.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения местно распространённых форм сарком мягких тканей и меланомы кожи конечностей за счёт использования метода изолированной регионарной перфузии

Задачи исследования

1. Обосновать и усовершенствовать методику ИРП конечности, отработать основные параметры её проведения.

2. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.

3. Оценить непосредственные результаты ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи конечностей.

4. Оценить фармакокинетику мелфалана в биологических средах в процессе ИРП конечности.

5. Определить степень сброса противоопухолевого препарата в системный кровоток в ходе ИРП конечности.

6. Оценить осложнения, возникающие у больных после выполнения им ИРП конечности.

7. Оценить эффективность оксигенирования перфузионного раствора во время ИРП конечности.

8. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных саркомами мягких тканей конечностей.

9. Оценить отдалённые результаты применения ИРП конечности в лечении больных меланомой кожи.

Научная новизна

Впервые на большом отечественном клиническом материале была произведена оценка эффективности применения метода изолированной регионарной перфузии с мелфаланом в комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей. Усовершенствованна и отработана методика изолированной регионарной перфузии конечности в условиях гипертермии и гипероксии.

Практическая значимость

Применение высокотехнологичного метода изолированной регионарной перфузии конечности с мелфаланом в условиях гипертермии и гипероксии позволяет улучшать результаты лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей.

Положения, выносимые на защиту

1. ИРП конечности является процедурой высокотехнологичной и ревоспроизводимой в специализированных стационарах.

2. В процессе ИРП конечности наблюдается сброс цитостатика в системный кровоток.

3. В процессе ИРП конечности наблюдается гипероксия перфузионного раствора.

4. Проведение адъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей после широкого иссечения опухоли предупреждает возникновение местного рецидива и увеличивает общую выживаемость.

5. Поведение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей увеличивает время до прогрессировать опухолевого процесса и увеличивает общую выживаемость больных с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Онкология: достижения и перспективы», посвящённой 60-летию Санкт-Петербургского государственного учреждения «Городской клинический онкологический диспансер», СПб, 2006; на конференции молодых учёных в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова», СПб, 2011; на конференции, посвящённой 200-летию научного Пироговского хирургического общества, СПб, 2011; на 486-ом заседании Научного Общества Онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области, СПб, 24 ноября 2011 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 137 источников, в том числе 27 отечественных и 110 зарубежных авторов. Работа изложена на 159 страницах машинописного текста, иллюстрирована 42 таблицами и 72 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Татьяничева, Наталья Валерьевна

выводы

1 Метод ИРП конечности является высокотехнологичным методом лечения, направленным на редукцию опухоли и предупреждение возникновения рецидивов заболевания при саркомах мягких тканей и меланоме кожи конечностей.

2 Выполнение неоадъювантной ИРП конечности больным саркомами мягких тканей конечностей позволяет добиться редукции опухоли на 20%. При этом степень некроза опухоли, обусловленного противоопухолевым действием ИРП, достигает 75%).

3 Выполнение ИРП в индукционном режиме больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет в 56% случаев добиться частичного регресса опухоли.

4 К моменту завершения ИРП конечности концентрация мелфалана в перфузионном растворе уменьшается на 93% от исходной дозы, в основном, за счёт накапливания цитостатика в мягких тканях конечности и опухолевой ткани.

5 В процессе ИРП конечности имеет место сброс мелфалана в системный кровоток в объёме не более 1,6%) от используемой дозы. При этом концентрация цитостатика в плазме колебалась от 0,015 до 0,223 мг/л, что значительно ниже концентраций, наблюдаемых при введении более низких доз мелфалана при системной химиотерапии.

6 Местная токсичность, связанная с выполнением ИРП конечности, в большинстве случаев не превышала I (40%) и II (58%) степени. Системная токсичность, наиболее часто, проявлялась гранулоцитопенией 1-П степени (51%), тромбоцитопенией 1-П степени (42%), анемией III степени (31%).

7 ИРП конечности целесообразно проводить в условиях гипероксии перфузионного раствора, что оказывает дополнительное противоопухолевое действие. Во время ИРП конечности р02 должно быть в 5,4 раза выше верхней границы нормальных значений Р02 артериальной крови.

8 Выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме больным после широкого иссечения саркомы мягких тканей конечностей позволяет предупредить возникновение местных рецидивов (р=0,008) и увеличить показатели общей выживаемости (р=0,04), по сравнении только с одним иссечением опухоли.

9 Выполнение ИРП конечности больным меланомой кожи конечностей позволяет увеличить интервал времени до прогрессирования опухолевого процесса (р=0,039). Выполнение ИРП конечности больным с множественными транзитными метастазами меланомы кожи конечностей позволяет увеличить показатели общей выживаемости (р=0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Метод гипертермической изолированной регионарной перфузии с мелфаланом может быть рекомендован для применения в специализированных стационарах, в качестве дополнительного компонента комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей и меланомой кожи конечностей, с целью предотвращения возникновения рецидива и прогрессировать опухолевого процесса.

2. Дозу мелфалана рекомендуется рассчитывать индивидуально: 10 мг/л объёма для нижней конечности и 13 мг/л объёма для верхней конечности, либо 0,6-1,0 мг/кг - для верхней, 1,0-1,4 мг/кг - для нижней конечности. Максимальная доза цитостатика при ИРП нижней конечности - 140 мг, верхней конечности - 70 мг.

3. ИРП следует выполнять в условиях умеренной локальной гипертермии (температура перфузионного раствора = 40-41С0).

4. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в адъювантном режиме сразу после широкого иссечения опухоли.

5. При выявлении отдалённых метастазов у больных саркомами мягких тканей конечностей применение ИРП конечности не рекомендуется.

6. При лечении больных саркомами мягких тканей конечностей выполнение ИРП в неоадъювантном режиме рекомендуется применять только при категорическом отказе больного от предложенной ему калечащей операции.

7. При лечении больных меланомой кожи конечностей представляется наиболее эффективным выполнение ИРП конечности в индукционном режиме при местно распространённой форме меланомы и множественных транзитных метастазах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Татьяничева, Наталья Валерьевна, 2012 год

1. Алиев М.Д. Современные подходы к лечению сарком мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т.5. - №4. - С.250-255.

2. Анисимов В.В. Стандартное обследование пациентов с подозрением на меланому. Современная клиническая классификация. // Практическая онкология. 2001. - №4 (8). - С. 12-22.

3. Анисимов В.В. и соавт. Оценка метода регионарного распространения опухолевого процесса у больных первичной меланомой кожи // Усовершенственная медицинская технология. -2008. СПб.

4. Барчук A.C. Хирургическое лечение меланом // Практическая онкология. 2001. - №4 (8). - С. 30 - 36.

5. Веснин А.Г. Лучевая диагностика опухолей мягких тканей // Практическая онкология. 2004. - Т.5. - №4. - С.243-249.

6. Веснин А.Г., Семёнов И.И. и соавт. Комплексная рентгеноэхографическая и цитологическая диагностика злокачественных опухолей мягких тканей // СПб. 2006.

7. Гафтон Г.И., Пхакадзе Н.Р. и соавт. Перспективные методы терапии больных саркомами мягких тканей конечностей (изолированная регионарная перфузия, локальная гипертермия) // Практическая онкология. 2004. - Т.5. - №4. - С.276-284.

8. Зубарев А.Л. Комплексное лечение местно-распространённых сарком мягких тканей с применением интраоперационной лучевой терапии // Афтореферат. Обнинск. - 2008.

9. Зубарев А.Л., Кудрявцева Г.Т., Курильчик A.A., Стародубцев А.Л. Комплексное лечение распространённых сарком мягких тканей с использованием интраоперационной лучевой терапии // Онкохирургия. 2008. - №1.

10. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов A.A., Мусабаева Л.И. Интраоперационная лучевая терапия // Томск: STT. 1999. - С.288.

11. Канаев C.B. Возможности лучевой терапии сарком мягких тканей // Практическая онкология 2004. - Т.5. - №4. - С.256-263.

12. Курбатов Г.К. и соавт. Анализ лечения злокачественной меланомы кожи в отделении общей онкологии ГУЗ АКОД за период с 2007 по 2009 гг. Достижения современной онкологии. - под ред. д. м. н. проф. А.Ф.Лазарева. - Барнаул. - 2010.

13. Лукина Е.Ю и соавт. // Быстрые нейтроны в лечении сарком мягких тканей // Вопросы онкологии. 2010. - Т.56. - №4. - С.408-412.

14. Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных // СПб. -2006.

15. Мерабишвили В.М., Щербук Ю.А. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2009 году // Ежегодник популяционного ракового регистра (№16). 2010. - СПб.

16. Паливец А.Ю. и соавт. Результаты лечения больных с саркомой мягких тканей конечностей и туловища // Онкология. 2002 - Т.4. -№4. - С.277-280.

17. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии // Практическая медицина. 2005. - Москва. - С.336-343.

18. Пожарисский K.M. и соавт. Патоморфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы // Практическая онкология. 2001. - №4 (8). - С. 23-29.

19. Раков А.И., Чехарина Е.А. Злокачественные опухоли мягких тканей конечностей и туловища // Медицина 1968.

20. Рязанцева А.А. и соавт. Молекулярно-биологические подходы к дифференциальной диагностике меланомы кожи // Архив патологии.- Москва. 2009. - Т.71. - №5.

21. Соболев А.А. Опухоли мягких тканей // Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 1996. - №1 (15) - С.56-66.

22. Трапезников Н.Н., Кныш И.Т. и соавт. Злокачественные опухоли мягких тканей конечностей и туловища // Здоровье. Киев - 1981.

23. Тришкин В.А., Столяров В.И., Канаев С.В., Ювачева Т.П. Хирургическое, комбинированное и комплексное лечение злокачественных опухолей мягких тканей // Методические рекомендации. 1980. - Ленинград. - С. 6-15.

24. Тришкин В.А. и соавт. Оценка эффективности комбинированного лечения больных первичными саркомами мягких тканей конечностей, подвергшихся сберегательным операциям // Вопросы онкологии. 2009. - Т.55. - №6. - С.722-726.

25. Феденко А.А., Горбунова В.А. Лечение диссеминированных сарком мягких тканей. Состояние проблемы в России // Вопросы онкологии.- 2009. - Т.55. - №5. - С.644 - 648.

26. Чиссов В.И. и соавт. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (Заболеваемость и смертность). 2009. - Москва.

27. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Sarcoma Meta-analysis Collaboration // Lancet. 1997. - Vol.350(9092). - P.1647-1654.

28. Alektiar K.M et al. Influence of site on the therapeutic ratio of adjuvant radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the extremity // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - Vol.63(1). - P.202-208.

29. Bateman J.C., Klopp C.T., Cromer J.K. et al. Hematologyc effects of regional nitrogen mustard therapy // Blood. 1951. - Vol.6(1). - P.26-39.

30. Bateman J.C., Wiship T. Palliation of ovarian carcinoma with phosphoramide drugs // Surg.Gynecol.Obstr. 1958. - P.102,347.

31. Blazer D.G. et al. Clinical outcomes of molecularly confirmed clear cell sarcoma from a single institution and in comparison with data from the Surveillance, Epidemiology, and End Results registry // Cancer. 2009. -Vol.115(13).-P.2971-2979.

32. Bonner C.D., Thurman A., Homburger F.A., A critical study of regional intra-arterial nitrogenmustard therapy in cancer // Ann Surg. 1952. -P.136,912.

33. Bonvalot S. et al. Limb salvage with isolated perfusion for soft tissue sarcoma: could less TNF-alpha be better? // Ann Oncol. 2005. -Vol.16(7). - P.1061-1068.

34. Borden E.C., Baker L.N., Bell R.S. et al. Soft Tissue Sarcomas of Adults // Clinical Cancer Research. 2003. - Vol. 9. - P. 1941-1956.

35. Bujko K., Suit H.D. et al. Wound healing after preoperative radiation for sarcoma of soft tissues // Surg Gynecol Obstet. 1993. - Vol. 176(2). -P.124-134.

36. Cannon C.P. et al. // Complications of combined modality treatment of primary lower extremity soft-tissue sarcomas // Cancer. 2006. -Vol. 107(10).-P.2455-2461.

37. Canter R.J. et al. Interaction of histologic subtype and histologic grade in predicting survival for soft-tissue sarcomas // J Am Coll Surg. 2010. -Vol.210(2). — P. 191-198.

38. Cavaliere R., Di Filippo F. et al. Role of hyperthermic perfusion in the treatment of limb osteogenic sarcoma // Oncology. 1967. - Vol.44. -P.1-5.

39. Cheng E.Y., Dusenbery K.E. et al. Soft tissue sarcomas: preoperative versus postoperative radiotherapy // J Surg Oncol. 1996. - Vol.61(2). -P.90-99.

40. Coindre J.M., Terrier P. et al. Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma. A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group // J Clin Oncol. -1996. Vol. 14(3). - P.869-877.

41. Collin C.F., Friedrich C., Godbold J. et al. Prognostic factors for local recurrence and survival in patients with localized extremity soft-tissue sarcoma.// Seminars in Surgical Oncology. 1988. - Vol.4(l). - P. 30-37.

42. Cormier J.N., Pollock R.E. Soft Tissue Sarcomas // CA Cancer J Clin. -2004. Vol.54.-P.94.

43. Creech O.Jr., Krementz E.T., Ryan R.F. et al. Chemotherapy of cancer: regional perfusion utilizing extracorporeal circuit // Ann Surg. 1958. -Vol.148.-P.616-632.

44. Davis A.M., O'Sullivan B., Turcotte R. et al. Late radiation morbidity following randomization to preoperative versus postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma // Radiother Oncol. 2005. -Vol.75(1). - P.48-53.

45. Davidge K.M. et al. Function and health status outcomes following soft tissue reconstruction for limb preservation in extremity soft tissue sarcoma // Ann Surg Oncol. 2010. - Vol. 17(4). - P. 1052-1062.

46. DeLaney T.F., Spiro I.J. et al. Neoadjuvant chemotherapy and radiotherapy for large extremity soft-tissue sarcomas // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003. - Vol.56(4). - P.915-916.

47. De Wilt J.H., Manusama E.R. et al. Prerequisites for effective isolated limb perfusion using tumour necrosis factor alpha and melphalan in rats // Br J Cancer. 1999. - Vol.80(l-2). - P.161-166.

48. Deyrup A.T., Weiss S.W. Grading of soft tissue sarcomas: the challenge of providing precise information in an imprecise world // Histopathology. 2006. - Vol.48(l). - P.42-50.

49. Eggermont A.M.M., de Wilt J.H.W., ten Hagen T.L.M. Current uses of isolated limb perfusion in the clinic and a model system for new strategies // Lancet Oncol. 2003. - Vol.4. - P.429-437.

50. Eilber F.C. et al. Treatment-induced pathologic necrosis: a predictor of local recurrence and survival in patients receiving neoadjuvant therapy for high-grade extremity soft tissue sarcomas // J Clin Oncol. 2001. -Vol.19(13). - P.3203-3209.

51. Eilber F.C, Brennan M.F. Prognostic Factors for Survival in Patients With Locally Recurrent Extremity Soft Tissue Sarcomas // Annals of Surgical Oncology. 2005. - Vol.12. -P.228-236.

52. Flaker D.L. Regional therapy of cancer // Surgery: Basic science and clinical evidence. Norton J.A. et al. 2008. - P.2151-2175.

53. Fong Y., Coit D.G., Woodruff J.M., et al. Lymph node metastasis from soft tissue sarcoma in adults. Analysis of data from a prospective database of 1772 sarcoma patients // Annals of Surgery. 1993. - Vol.217(1). -P.72-77.

54. Frustaci B.S., Gherlinzoni F. et al. Adjuvant Chemotherapy for Adult Soft Tissue Sarcomas of the Extremities and Girdles: Results of the Italian Randomized Cooperative Trial // Journal of Clinical Oncology. 200 lr. -Vol.19.-P. 1238-1247.

55. Gaynor J.J., Tan C.C., Casper E.S. et al. Refinement of clinicopathologic staging for localized soft tissue sarcoma of the extremity: a study of 423 adults // Journal of Clinical Oncology. 1992. - Vol. 10(8). - P. 13171329.

56. Geer R.J., Woodruff J., Casper E.S. et al. Management of small soft-tissue sarcoma of the extremity in adults // Archives of Surgery. 1992. -Vol.l27(ll). - P. 1285-1289.

57. Gerrand C.H., Wunder J.S. et al. Classification of positive margins after resection of soft-tissue sarcoma of the limb predicts the risk of local recurrence // J Bone Joint Surg Br. 2001. - Vol.83(8). - P.l 149-1155.

58. Ghert M.A. et al. The surgical and functional outcome of limb-salvage surgery with vascular reconstruction for soft tissue sarcoma of the extremity // Ann Surg Oncol. 2005. - Vol. 12(12). - P.l 102-1110.

59. Goodnight J.E. Jr., Bargar W.L. et al. Limb-sparing surgery for extremity sarcomas after preoperative intraarterial doxorubicin and radiation therapy // Am J Surg. 1985. - Vol.150(1). P.109-113.

60. Gortzak Y. et al. Prediction of pathologic fracture risk of the femur after combined modality treatment of soft tissue sarcoma of the thigh // Cancer. 2010.-Vol.116(6).-P.1553-1559.

61. Gronchi A. et al. Extremity soft tissue sarcoma: adding to the prognostic meaning of local failure // Ann Surg Oncol. 2007. - Vol. 14(5). -P.1583-1590.

62. Gronchi A. et al. Extremity soft tissue sarcoma in a series of patients treated at a single institution: local control directly impacts survival // Ann Surg. -2010.- Vol.251(3). -P.506-511.

63. Grunhagen D.J. et al. Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor and melphalan prevents amputation in patients with multiple sarcomas in arm or leg // Ann Surg Oncol. 2005. - Vol. 12(6). - P.473-479.

64. Grunhagen D.J. et al. TNF dose reduction in isolated limb perfusion // Eur J Surg Oncol. 2005. - Vol.31(9). - P. 1011-1019.

65. Grunhagen D.J. et al. Outcome and prognostic factor analysis of 217 consecutive isolated limb perfusions with tumor necrosis factor-alpha and melphalan for limb-threatening soft tissue sarcoma // Cancer. 2006. -Vol.106(8). - P.1776-1784.

66. Hayes A.J. Isolated limb perfusion with melphalan and tumor necrosis factor alpha for advanced melanoma and soft-tissue sarcoma // Ann Surg Oncol. 2007. - Vol.14(1). - P.230-238.

67. Hegazy M.A. et al. Preoperative isolated limb infusion of Doxorubicin and external irradiation for limb-threatening soft tissue sarcomas // Ann Surg Oncol. 2007. - Vol. 14(2). - P.568-576.

68. Henshaw R.M., Priebat D.A. et al. Survival After' Induction Chemotherapy and Surgical Resection for High-Grade Soft Tissue Sarcoma. Is Radiation Necessary? // Annals of Surgical Oncology. -2001.-Vol.8.-P.484-495.

69. Hoeber I et al // Accuracy of biopsy techniques for limb and limb girdle soft tissue tumors // Ann Surg Oncol. 2001. - Vol.8(l). - P.80-7.

70. Italiano A., Penel N., Robin Y.M. et al. Neo/adjuvant chemotherapy does not improve outcome in resected primary synovial sarcoma: a study of the French Sarcoma Group // Annals of Oncology 2009. - Vol.20(3). -P.425-430.

71. Jakob J. et al. Preoperative intensity-modulated radiotherapy combined with temozolomide for locally advanced soft-tissue sarcoma // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009. - Vol.75(3). - P.810-816.

72. Karakousis C.P. et al. Limb salvage in soft tissue sarcomas with selective combination of modalities // Eur J Surg Oncol. 1991. - Vol. 17(1). -P.71-80.

73. Kepka L. et al. Results of radiation therapy for unresected soft-tissue sarcomas // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. - Vol.63(3). P.852-859.

74. Klaase J.M., Kroon B.B. et al. Relation between calculated melphalan peak concentrations and toxicity in regional isolated perfusion for melanoma.// Reg Cancer Treat. 1992. - Vol.4. - P.309-312.

75. Klaase J.M., Kroon B.B. et al. Prognostic factors for tumor response and limb recurrence-free interval in patients with advanced melanoma of the limbs treated with regional isolated perfusion with melphalan // Surgery. -1994.-Vol.115.-P.39-45.

76. Klauser J.M., Lev-Chelouche D., Meller I. et al. Isolated limb perfusion in the treatment of advanced soft-tissue sarcomas // Musculoskeletal Cancer Surgery.-2001.-P.75-84.

77. Klopp C.T., Alford T.C. et al. Fractional intra-arterial cancer chemotherapy // Ann. Surg. 1950. - Vol.132 - P.811-832.

78. Kuklo T.R. et al. Preoperative versus postoperative radiation therapy for soft-tissue sarcomas // Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2005. -Vol.34(2). - P.75-80.

79. Le Doussal V., Coindre J.M., Leroux A., et al. Prognostic factors for patients with localized primary malignant fibrous histiocytoma // Cancer. -1996. Vol.77(9). - P. 1823-1830.

80. Lejeune F.J. et al. Limb salvage by neoadjuvant isolated perfusion with TNFalpha and melphalan for non-resectable soft tissue sarcoma of the extremities // Eur J Surg Oncol. 2000. - Vol.26(7). - P.669-678.

81. Levine E.A, Trippon M., Das Gupta T.K. Preoperative multimodality treatment for soft tissue sarcomas // Cancer. 1993. - Vol.71(ll). -P.3469-3471.

82. Lienard D., Ewalenko P. et al. High-dose recombinant tumor necrosis factor alpha in combination with interferon gamma and melphalan in isolation perfusion of the limbs for melanoma and sarcoma // J Clin Oncol. 1992. - Vol.10(1). - P.52-60.

83. Maduekwe U.N. et al. Role of sentinel lymph node biopsy in the staging of synovial, epithelioid, and clear cell sarcomas // Ann Surg Oncol. -2009.- 16(5). P.1356-1363.

84. Manusama E.R., Nooijen P.T. et al. Synergistic antitumour effect of recombinant human tumour necrosis factor alpha with melphalan inisolated limb perfusion in the rat // Br J Surg. 1996. - Vol.83(4). -P.551-555.

85. Meric F., Hess K.R., Varma D.G. et al. Radiographic response to neoadjuvant chemotherapy is a predictor of local control and survival in soft tissue sarcomas // Cancer. 2002. - Vol.95(5). - P. 1120-1126.

86. Midis G.P., Pollock R.E., et al. Locally recurrent soft tissue sarcoma of the extremities.// Surgery. 1998. - Vol. 123(6). - P.666-671.

87. Minor D.R, Allen R.E et al // A clinical and pharmacokinetic study of isolated limb perfusion with heat and melphalan for melanoma // Cancer. -1985. Vol.55. - P.2638-2644.

88. Moen I., Tronstad K.J., Kolmannskog О et al. Hyperoxia increases the uptake of 5-fluorouracil in mammary tumors independently of changes in interstitial fluid pressure and tumor stroma // BMC Cancer. 2009. -Vol.9. - P.446.

89. Moen I., Oyan A.M., Kalland K.H. et al. Hyperoxic treatment induces mesenchymal-to-epithelial transition in a rat adenocarcinoma model // PLoS One. 2009. - Vol.4(7). - P.6381.

90. Moncrieff M.D. et al. Isolated limb infusion for advanced soft tissue sarcoma of the extremity // Ann Surg Oncol. 2008. - Vol.l5(10). -P.2749-2756.

91. Noorda E.M. et al. // Isolated limb perfusion with tumor necrosis factor-alpha and melphalan for patients with unresectable soft tissue sarcoma of the extremities // Cancer. 2003. - Vol.98(7). - P.1483-1490.

92. Ottaiano A. et al. Biological Prognostic Factors in Adult Soft Tissue Sarcomas // Anticancer Research. 2005. - Vol.25(6). - P.4519-4526.

93. Ottaiano A., De Chiara A. et al. Neoadjuvant chemotherapy for intermediate/high-grade soft tissue sarcomas: five-year results with epirubicin and ifosfamide // Anticancer Res. 2002. - 22(6B). - P.3555-3559.

94. Pennacchioli E. et al. Advanced extremity soft tissue sarcoma: prognostic effect of isolated limb perfusion in a series of 88 patients treated at a single institution // Ann Surg Oncol. 2007. - Vol. 14(2). - P.553-559.

95. Pervaiz N. et al. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma // Cancer. 2008. - Vol.113(3). - P.573-581.

96. Petrioli R., Coratti A., Correale P. et al. Adjuvant epirubicin with or without Ifosfamide for adult soft-tissue sarcoma // Am J Clin Oncol. -2002.- Vol.25(5). P.468-473.

97. Pollack A., Zagars G.K. et al. Preoperative vs. postoperative radiotherapy in the treatment of soft tissue sarcomas: a matter of presentation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998. - Vol.42(3). - P.563-572.

98. Pollock R.E. Soft Tissue Sarcoma: Setting the Stage // Annals of Surgical Oncology. -2001. Vol.8.-P.273-274.

99. Pollock R.E. The seminal role of Cancer in our understanding of sarcoma // Cancer. 2008. - Vol.113(7). - P.1969-1979.

100. Ramanathan R.C., A'Hern R. et al. Prognostic Index for Extremity Soft Tissue Sarcomas With Isolated Local Recurrence // Annals of Surgical

101. Oncology. 2001. - Vol.8. - P.278-289.

102. Remco van Horssen et al. TNF-a in Cancer Treatment: Molecular Insights, Antitumor Effects, and Clinical Utility // The Oncologist. -2006. Vol.11(4). - P.397-408.

103. Rossi C.R., Foletto M. et al. Hyperthermic Isolated Limb Perfusion With Low-Dose Tumor Necrosis Factor- and Melphalan for Bulky In-Transit Melanoma Metastases // Annals of Surgical Oncology. 2004. - Vol.11. - P.173-177.

104. Ryan R.F., Krementz E.T. et al. Selected perfusion of isolated viscera with chemotherapeutic agents an using an extra-corporeal circuit // S Forum. -1957. Vol.8. -P.158-161.

105. Schoenfeld G.S., Morris C.G. et al. Adjuvant radiotherapy in the management of soft tissue sarcoma involving distal extremities // J Clin Oncol 2006. - Vol.29(l). - P.62-65.

106. Singh H.K. et al. Fine needle aspiration biopsy of soft tissue sarcomas: utility and diagnostic challenges // Adv Anat Pathol. 2004. - Vol.11(1). -P.24-37.

107. Skubitz K.M., D'Adamo D.R. Sarcoma // Mayo Clin. Proc. 2007. -Vol.82(ll).-P.1409- 1432.

108. Tanabe K.K., Pollock R.E. et al. Influence of surgical margins on outcome in patients with preoperatively irradiated extremity soft tissue sarcomas.// Cancer. 1994. - Vol.73(6). - P. 1652-1659.

109. Temple W. J., Temple C. L. et al. Prospective cohort study of neoadjuvant treatment in conservative surgery of soft tissue sarcomas // Annals of Surgical Oncology. 1997. - Vol.4(7). - P.586-590.

110. Thompson J.F., Gianoutsos M.P. Isolated limb perfusion for melanoma: effectiveness and toxicity of cisplatin compared with that of melphalan and other drugs // World J Surg. 1992. - Vol. 16(2). - P.227-233.

111. Toma S. et al. Concomitant chemo-radiotherapy in the treatment of locally advanced and/or metastatic soft tissue sarcomas: experience of the National Cancer Institute of Genoa // Oncol Rep. 2003. - 10(3). - P.641-647.

112. Vraa S., Keller J. et al. Prognostic factors in soft tissue sarcomas: the Aarhus experience // Eur J Cancer. 1998. - Vol.34(12). - P. 1876-1882.

113. Watson D.I., Coventry B.J., Langlois S.L. et al. Soft-tissue sarcoma of the extremity: experience with limb-sparing surgery // Medical Journal of Australia. 1994. - Vol. 160(7). - P. 412-416.

114. Weinberg J.A. et al. Isolated regional Therapy. The Chemotherapy Source Book, Perry M.C. - 2008. - P.99-107.

115. WHO classification of tumors. Pathology and genetics of tumors of soft tissues and bone. Lyon: IARC Press. - 2002.

116. Williard W.C., Collin C., Casper E.S., et al. The changing role of amputation for soft tissue sarcoma of the extremity in adults // Surgery, Gynecology and Obstetrics. 1992. - Vol. 175(5). - P. 389-396.

117. Yang J.C., Chang A.E et al. Randomized prospective study of the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue sarcomas of the extremity // J.Clin Oncol. 1998. - Vol. 16(1). - P. 197-203.

118. Yang Y.J., Damron T.A. Comparison of needle core biopsy and fme-needle aspiration for diagnostic accuracy in musculoskeletal lesions // Arch Pathol Lab Med. 2004. - Vol. 128(7). - P.759-764.