Лечение детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Шварова, Анна Викторовна

• Шварова, Анна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шварова, Анна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ5 стр.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ8 стр.

1. Общая характеристика сарком мягких тканей8 стр.

2. Характеристика группы высокого риска13 стр.

3. Современное лечение детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска14 стр.

3.1 Современное лечение детей из группы неблагоприятного прогноза с рабдомиосаркомой и синовиальной саркомой16 стр.

3.2 Применение стволовых гемопоэтических клеток периферической крови в лечении детей24 стр.

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИХ

ЛЕЧЕНИЯ27 стр.

2.1 Характеристика контрольной группы больных29 стр.

2.1.1. Клинико-статистические данные контрольной группы29 стр.

2.1.2. Методы лечения пациентов контрольной группы35 стр.

2.2 Характеристика основной группы больных.38сгр.

2.2.1. Клинико-статистические данные основной группы38 стр.

2.2.2. Методы лечения пациентов основной группы44 стр.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С САРКОМАМИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ

ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ РИСКА54 стр.

3.1 Результаты лечения пациентов контрольной группы55 стр.

3.2 Результаты лечения пациентов основной группы63 стр.

3.2.1 Эффективность индуктивной фазы63 стр.

3.2.2 Отдаленные результаты лечения больных с саркомами мягких тканей высокой степени риска65 стр.

3.3 Сравнительный анализ выживаемости пациентов основной и контрольной группы77 стр.

3.4 Токсичность при проведении интенсивной химиотерапии, включающей индуктивную и консолидирующую химиотерапию85 стр.

3.4.1. Токсичность индуктивной химиотерапии90 стр.

3.4.2. Токсичность консолидирующей химиотерапии, проводимой при поддержке ПСК110 стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска»

Актуальность темы исследования.

Злокачественные опухоли мягких тканей составляют 6-8% всех злокачественных образований детского возраста. У новорожденных и детей моложе I года этот вид опухоли наблюдаются в 10-12% случаев. Около 38% сарком мягких тканей занимает рабдомиосаркома (С.А Stiller et ai^OOl), 22% - ангиогенные злокачественные опухоли и 19% - синовиальные саркомы. Остальные виды опухолей диагностируются значительно реже (Дурнов Л.А., Шароев Т.А., 1997).

К группе высокого риска относятся:

1. размеры опухоли более 5 см

2. наличие отдаленных метастазов и метастазов при первичной постановке диагноза

3. локализация опухоли на туловище, конечностях, особенно их проксимальных отделах

4. диагностически неблагоприятные варианты мягкотканных сарком, а именно: альвеолярный вариант РМС саркомы мягких тканей, отличные от РМС -синовиальная саркома.

5. первично неоперабельные опухоли, т.е. местно распространенный процесс

Еще 20 лет назад основным методом лечения сарком мягких тканей считался хирургический метод, но излечивалось не более 10% детей. В настоящее время методом выбора принята комплексная терапия, включающая первичное хирургическое вмешательство (в случае операбельности опухоли), либо предоперационную интенсивную полихимиотерапию и лучевую терапию (Mannor GE, Rose GE, Plowman PN, et al., 1997; Raney RB, Anderson JR, Barr FG, et al., 2000; Wolden SL, Anderson JR, Crist WM, et al., 1999). Излечение больных прогностически благоприятными формами мягкотканных сарком достигается, по данным различных авторов, 81-96% случаев, с редкими отдаленными побочными эффектами (Andrassy RJ, Corpron СА, Hays D, et al., 1996; Gurney JG, Young JL, Roffers SD, et al. 1995).

Выживаемость больных, относящихся к группе высокого риска, практически не претерпела изменений и остается крайне низкой (Anderson JR, Ruby Е, Link М, et al.

1997). В зарубежной литературе присутствуют лишь единичные публикации по лечению больных саркомами мягких тканей в группе неблагоприятного прогноза. Однако, ряд исследователей полагает, что интенсификация ПХТ при распространенном опухолевом процессе может повысить эффективность комплексного лечения, так как тумороцидный эффект химиопрепарата возрастает пропорционально увеличению его концентрации в кулыуральной среде (Frei Е., Cannelos GD. 1979).

Ввиду того, что детские опухоли более чувствительны к химиотерапии и чаще могут быть излечены при эскалации доз, разработка новых методов химиотерапии с применением агрессивных схем включающих цитостатики "резерва" - вепезида, карбоплатина, является актуальной задачей.

Основной проблемой ограничивающей интенсификацию лечения остается гематологическая токсичность, которая возрастает с увеличением доз химиопрепаратов. Применение только гематологических колониестимулирующих факторов (КСФ) не позволяет в полной мере решить эту проблему. Однако, применение субтрансплантационных доз периферических стволовых клеток (ПСК), мобилизованных с помощью КСФ после 1 курса интенсивной ПХТ, может способствовать сокращению периода нейтропенической лихорадки.

Таким образом, использование субтрансплантационных доз ПСК после 3-го и последующих курсов, а также у предлеченных детей можно считать эффективной методикой снижения гематологической токсичности немиелоаблативной интенсивной химиотерапии, проведение которой по стандартно принятой методике невозможно, несмотря на применение КСФ. Сокращение интервалов между курсами химиотерапии дает надежду на улучшение результатов лечения.

Следует заметить, что такие методики снижения гематологической токсичности, как применение КСФ и ПСК недостаточно изучены, особенно в детской клинике. Существуют отдельные публикации по применению КСФ и субтрансплантацнонных доз ПСК в лечении больных рецидивной и резистентной опухоли Вильмса, а также нейробластомы.

Применение интенсивной химиотерапии с включением таких препаратов, как: вепезид, циклофосфан, карбоплатин с использованием КСФ и субтрансплантационных доз ПСК в лечении детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска изучено впервые.

Цель работы:

Повышение лечебной эффективности, улучшение выживаемости и оценка возможности проведения интенсивной химиотерапии с использованием КСФ и субтрансплантационных доз ИСК у детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска.

Задачи работы:

1. Оценить непосредственную эффективность интенсивной химиотерапии сарком мягких тканей высокой степени риска в режиме: карбоплатин + вепезид + циклофосфан.

2. Изучить возможность проведения интенсивной химиотерапии с использованием КСФ и субтрансплантационных доз ПСК у детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска.

3. Дать характеристику токсичности режима химиотерапии.

4. Оценить полученные результаты лечения.

Научная новизна.

В результате проведенного исследования впервые в нашей стране изучена эффективность применения интенсивной химиотерапии с включением препаратов: вепезида, циклофосфана, карбоплатина с использованием КСФ и субтрансплантационных доз ПСК в лечении детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска.

Научно-практическое значение работы.

В результате проведенной работы впервые изучена эффективность и токсичность нового режима интенсивной ПХТ при прогностически неблагоприятных формах сарком мягких тканей у детей, отработана оптимальная методика, его проведения, которая позволит улучшить результаты лечения и снизить токсичность интенсивной химиотерапии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шварова, Анна Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Интенсивная индукционная химиотерапия на основе схемы циклофосфан-вепезид-карбоплатин (ЦВК) у больных с саркомами мягких тканей высокой степени риска является достаточно эффективной (ПЭ+ЧЭ=66,7%) по сравнению со стандартной терапией (21,7%) и вполне переносимой при условии проведения адекватной сопроводительной терапии.

2. Сбор стволовых клеток периферической крови после проведения химиотерапии ЦВК + Г-КСФ у детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска возможен после 1-2 курса индуктивной XT у всех больных.

3. Реинфузия малых доз периферических стволовых клеток (CD34+=1,58±0,17-lOe кг) при проведении адъювантной химиотерапии снижает гематологическую токсичность, что позволяет проводить консолидирующую химиотерапию в сроки, аналогичные срокам индуктивной химиотерапии (не получено достоверной разницы между длительностью лейкопении и тромбоцитопении при проведении индуктивной и консолидирующей химиотерапии).

4. На фоне гемопоэтической поддержки периферическими стволовыми клетками, при проведении консолидирующей химиотерапии, применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не влияло на тяжесть и длительность лейкопении и тромбоцитопении. Проведение всей программы химиотерапии возможно без постоянного профилактического применения КСФ после каждого курса. Отказ от постоянного применения КСФ снижает стоимость сопроводительной терапии протокола

5. Использование интенсивного режима химиотерапии по схеме ЦВК" с гемопоэтической поддержкой аутологичными стволовыми клетками периферической крови достоверно увеличивает 2-летнюю безрецидивную выживаемость пациентов с саркомами мягких тканей высокой степени риска по сравнению со стандартной программой терапии с 25,8±5,5% в контрольной группе до 51,9±11,7% в основной группе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для достижения высоких результатов лечения пациентов с прогностически неблагоприятными формами (наличие метастазов при постановке диагноза, рецидив заболевания, резистентную к первой линии химиотерапии опухоль) сарком мягких тканей необходимо применение интенсивных программ комплексного лечения, включающих XT с применением комбинации препаратов вепезид+циклофосфан+карбоплатин при гемопоэтической поддержке малыми дозами ПСК, оперативное вмешательство в объеме радикального иссечения опухоли и лучевую терапию в С0д=45,0 Гр.

2. Следует рекомендовать выполнение органосохраняющего оперативного лечения при использовании программы интенсивной XT, позволяющей свести к минимуму проведение калечащих операций у детей, что имеет большое значение с деонтологических и социальных позиций.

3. Применение малых доз ПСК нивелирует необходимость использования Г-КСФ между курсами интенсивной XT на этапе консолидации, что приводит к значительному удешевлению программы комплексной терапии СМТ у детей высокой степени риска.

4. Применение интенсивных химиотерапевтических программ возможно только при обеспечении адекватной сопроводительной терапии (активной антибактериальной терапии, трансфузиологическом пособии, трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови) в клиниках, имеющих специализированные отделения для проведения интенсивных программ лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шварова, Анна Викторовна, 2004 год

1. Долгополое И.С., Янкелевич М.Я. и др. Получение и использование периферических стволовых клеток в педиатрии новые пути интенсификации лечения онкологических больных. Педиатрия (Россия), №3,1999 с. 126-131.

2. И.С. Долгополов, М.Я. Янкелевич, Л.Ю. Андреева и др. Мобилизация и сепарация стволовых клеток из периферической крови в детской онкологии: результаты четырехлетнего поиска эффективной и безопасной методики. Педиатрия, 1999; 3:58-65.

3. Дурнов Л.А., Шароев Т.А. Рабдомиосаркома у детей. Реферат. «Южный Урал», г. Оренбург, 1997.

4. Исмаил-заде Р.С., Сачивко Н.В., и др. Результаты лечения рабдомиосаркомы у детей. Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии. Материалы VIII междунар. симп. 27-29 апреля 2000, г. Минск. Минск, БелЦНМИ, 2000.

5. Ковалевский Е. Опухоли мягких тканей. Мед. помощь. 2000, №2 с. 39-40.

6. Михайлова Н.Б и др. Трансплантация гемопоэтических клеток у больных с солидными опухолями. Терапевт, арх., 1998-70, №7 с.63-67.

7. Проценко P.M., Копосов П.В. и др. Применение доцетаксела в лечении сарком мягких тканей у детей. Современная онкология. Т.З №1,2001.

8. Цихисели Г.Р. Диссертация на соискание уч. степени д.м.н. УДК 616.31 — 006,6089. Москва, 1992, с. 11.

9. Шароев Т. А. Рабдомиосаркома у детей (клиника, диагностика, лечение). Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. д м н. Москва. 1999.

10. Andrassy RJ, Corpron CA, et al. Extremity sarcomas: an analysis of prognostic factors from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Ш. J Pediatr. Surg. 31, 1996, p 191196.

11. Andrassy RJ, Corpron CA, Hays D, et al. Extremity sarcomas: an analysis of prognostic factors from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study III. J Pediatr Surg 1996,31(1): 191-196.

12. Barr FG Molecular genetics and pathogenesis of rhabdomyosarcoma. J Pediatr Hematol Oncol, 1997,19 (6): 483-491, Nov-Dec.

13. Bensinger W, Appelbaum F, Rowley S et al. Factors that influence collection and engraftment of autologous peripheral-blood stem cells. Journal of Clinical Oncology 1995; 13:2547-55.

14. Breitfeld PP, Lyden E, et al. Ifosfamide and etoposide are superior to vincristine and melphalan for pediatric metastatic rhabdomyosarcoma when administered with irradiation and combination chemotherapy: a report from the Intergroup

15. Rhabdomyosarcoma Study Group. J Pediatr Hematol Oncol. 2001 May; 23(4): 225233.

16. Brugger W, Brass K, Glatt M et al. Mobilization of tumor cells and hematopoietic stem cells into peripheral blood in patients with solid tumors. Blood 1994; 83:636-40.

17. Cairo MS The use of ifosfamide, carboplatin, and etoposide in children with solid tumors. Semin Oncol, 1995,22 (3 Suppl 7): 23-27.

18. Casanova M, Ferrari A, Spreafico F, et al. Vinorelbine in previously treated advanced childhood sarcomas: evidence of activity in rhabdomyosarcoma. Cancer, 2002, 94(12): 3263-3268.

19. Casper J, Link H. Status quo des klinischen Einsatzes von Stammzellpraparaten. Klin. Lab. 1995, (41), №6:466-467.

20. Cavins JA, Scheer SC, Thomas ED, Ferrebee JW. The recovery of lethally irradiated dogs given infusions of autologous leukocytes preserved at -80°C. Blood 1964; 21:3843.

21. Cosetti M, Wexler LH et al. Irinotecan for pediatric solid tumors: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Pediatr Hematol Oncol. 2002, Feb; 24(2): 101-105.

22. Crist W, Gehan EA, Ragab AH, et al. The Third Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. J Clin Oncol, 1995 13 (3): 610-630.

23. Crist W.M., Anderson J.R. et al. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study-IV: Reults for Patients with Nonmetastatic Disease. J Clin Oncol, 2001,19 (12): 3091-3102.

24. DeBaun MR, Tucker MA Risk of cancer during the first four years of life in children from The Beckwith-Wiedemann Syndrome Registry. J Pediatr, 1998, 132 (3 Pt 1): 398-400.

25. Diller L, Sexsmith E, Gottlieb A, et al. Germline p53 mutations are frequently detected in young children with rhabdomyosarcoma. J Clin Invest, 1995,95 (4): 16061611.

26. Felgenhauer J., Hawkins D., Thomas Pendergrass et al. Veiy Intensive, Short-Term Chemotherapy for Children and Adolescents With Metastatic Sarcomas. Med. and Ped. Oncology, 2000,34:29-38

27. Ferrari A, Casanova M., et al. Synovial sarcoma: Report of a series of 25 consecutive children from a single institution. Med. and Pediat. Oncol. 32 (1), 1999,32-37.

28. Frei E., Cannelos GD. Dose: a critical Factor in cancer chemotherapy. Am. J. Med. 1979,69585-69594

29. Freireich EJ, Judson G, Livin RH. Separation and collection of leukocytes. Cancer Res 1965;25:1516-1520.

30. Frey E., Niggly F., et al. Primary resection of soft-tissue sarcomas: yes or no. Eur. J. Pediat Surg. 1997, 7(4), 227-229.

31. Garcia MG. Analisis de las causas del incremento de la supervivencia en los tumors solidos infantiles. An. Esp. pediat. 1997,98:173-174.

32. Garmendia G. Pronostico de los rabdomiosarcomas infantiles. Acta otorrinolaringol. Esp. 1997-48, №7,591-594.

33. Goldman JM, Catovsky D, Goolden AWG et al. Byffy coat autografts for patients in chronic granulocytic leukemia in transformation. Blood 1981; 42:149-55.

34. Goodman JW, Hodgson GS. Evidence of stem cells in the peripheral blood of mice. Blood 1962; 19:702-714.

35. Hartley AL, Birch JM, Marsden HB, et al. Neurofibromatosis in children with soft tissue sarcoma. Pediatr Hematol Oncol 1988,5 (1): 7-16.

36. Hawkins D., Felgenhauer J. et al. Peripheral blood stem cell support reduces the toxicity of intensive chemotherapy for children and adolescents with metastatic sarcomas. Cancer, 2002,95(6): 1356-1365.

37. Hawkins DS, Anderson JR, Paidas CN, et al. Improved outcome for patients with middle ear rhabdomyosarcoma: a children's oncology group study. J Clin Oncol. 2001, 19 (12): 3073-3079.

38. Hohneker JA. A summary of vinorelbine (Navelbine) safety data from North American clinical trials. Semin. Oncol., 1994,21:42-47.

39. Hosoi H, Sugimoto T, Hayashi Y et al. Differential expression of myogenic regulatory genes, MyoDl and myogenin, in human rhabdomyosarcoma sublines. Int J Cancer 1992; 50:977 -983.

40. Houghton PJ, Cheshire PJ, Myers L, et al. Evaluation of 9-dimethylaminomethyl-10-hydroxycamptothecin against xenografts derived from adult and childhood solid tumors. Cancer Chemother Pharmacol, 1992,31 (3): 229-39.

41. Huvos A., Bone Tumors. W.B. Saunders Company. 1993.

42. Kampe CE et al. Synovial sarcoma. A studyof intensive chemotherapy in 14 patients with localized disease. Cancer, 1993; 72:2161-2169

43. Kanold J., Hall P., Rapatel C. et al. Efficient and safe of PBSC collection in children. Med Ped Oncol 1996;4:249.

44. Karakouses С., Driscoll D. Local management of primary extremity soft tissue sarcomas. J. Surg. Oncol. 1999,70(2), 138.

45. Kelly KM, Womer RB, Sorensen PH et al. Common and variant gene fusions predict distinct clinical phenotypes in rhabdomyosarcoma. J Clin Oncol 1997; 15: 1831 -1836.

46. Klingebiel T, Pertl U, Hess CF, et al. Treatment of children with relapsed soft tissue sarcoma: report of the German CESS/CWS REZ 91 trial. Med Pediatr Oncol, 1998,30 (5): 269-75.

47. Koscielniak E, Jurgens H, Winkler K, et al. Treatment of soft tissue sarcoma in childhood and adolescence. A report of the German Cooperative Soft Tissue Sarcoma Study. Cancer, 1992,70 (10): 2557-67.

48. Koscielniak E, Rodary C, Flamant F, et al. Metastatic rhabdomyosarcoma and histologically similar tumors in childhood: a retrospective European multi-center analysis. Med Pediatr Oncol, 1992,20 (3): 209-214.

49. Kulaulat M.N., King B. et al. Posterior compartment resection of the thigh for the soft-tissue sarcomas. J. Surg. Oncol. 1999,71(4), 243-245.

50. Kung FH, Desai SJ, Dickerman JD, et al. Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE) for recurrent malignant solid tumors of childhood: a Pediatric Oncology Group Phase 1/П study. J Pediatr Hematol Oncol, 1995, 17 (3): 265-269.

51. Ladenstein R et al. Synovial sarcoma of childhood and adolescence. Report of the German CWS-81 study. Cancer, 1993; 71:3647-3655.

52. Lawrence W, Anderson JR, Gehan EA, et al. Pretreatment TNM staging of childhood rhabdomyosarcoma: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Children's Cancer Study Group. Pediatric Oncology Group. Cancer, 1997, 80 (6): 1165-1170.

53. Lawrence W, Neifeld JP Soft tissue sarcomas. Curr Probl Surg, 1989, 26 (11): 753827.

54. Lawrence W. J., Anderson J.R., et al. TNM staging of childhood rhabdomyosarcoma: a report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Cancer 80 , 1997, 11651170.

55. Lewis JJ, Antonescu CR, et al. Synovial Sarcoma: A Multevariate Analysis of Prognostic Factors in 112 Patients with Primary Localized Tumors of the Extremity. J Clin Oncol, 2000,18 (10): 2087- 2094.

56. Li FP, Fraumeni JF Rhabdomyosarcoma in children: epidemiologic study and identification of a familial cancer syndrome. J Natl Cancer Inst, 1969,43 (6): 1365-73.

57. Machinami R. et al. Poorly differentiated synovial sarcoma in a 14-year-old girl. J. Pathol., 2000,190:224.

58. Machinami R. et aL Synovial sarcoma of the abdominal wall. J. Pathol., 1997, 182: 225.

59. Madden T. et al. The pharmacokinetics of vinorelbine (Navelbine) in pediatric cancer patients. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995; 14.

60. Mannor GE, Rose GE, Plowman PN, et al. Multidisciplinaiy management of refractory orbital rhabdomyosarcoma. Ophthalmology, 1997,104 (7): 1198-201.

61. Mantadakis E., Herrera L. et al. Fractionated Cyclophosphamide and Etoposide for children with advanced or refractory solid tumors: a phase П window study. . J Clin Oncol, 2000,18 (13): 2576-2581.

62. Marcus КС, Grier HE, Shamberger RC, Gebhardt MC, Perez-Atayde A, Silver B, Tarbell NJ. Childhood soft tissue sarcoma:A 20 year experience. J Pediatr 1997;131:603-607.

63. Mathe G., Rheizenstein P., Phase I pharmacologic study of a new Vinca alkaloid: navelbine. Cancer Lett., 1985,27:285-293.

64. Matsui I, Tanimura M, Kobayashi N, et al. Neurofibromatosis type 1 and childhood cancer. Cancer, 1993,72 (9): 2746-54.

65. Maurer HM, Soft Tissue Sarcoma Committee IRS Study IV: Phase III Comparison of VM (VCR/L-PAM) vs IE (IFF/VP-16) vs ID (IFF/DOX) in Patients with Stage 4 Rhabdomyosarcoma, IRS-IV-STAGE/GROUP-4, Clinical trial, Closed.

66. Maximov A. Der lymphozyt als gemeinsame stamzelle der verschieden Blutelemente in der embryonalen Entwicklunge und postfetalen leben der saugetiere. Folia Haematal 1909; 8:134-35.

67. Metcalf D. Hematopoietic Colonies. Springer-Verlag: Berlin, 1977.

68. Meyer W.H., Breitfeld P.P. et al. The drug pair, topotecan\cyclophosphamide, is active in previously untreated rhabdomyosarcoma: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Proc.Am. Soc. Clin. Oncol. 10:582a, 2000 (abstr.2288)

69. Miser JS, Kinsella TJ, Triche TJ, et al. Ifosfamide with mesna uroprotection and etoposide: an effective regimen in the treatment of recurrent sarcomas and other tumors of children and young adults. J Clin Oncol, 1987,5 (8): 1191-1198.

70. Newton WA, Gehan EA, Webber BL et al. Classification of rhabdomyosarcomas and related sarcomas. Pathologic aspects and proposal for a new classification—an Intergroup Rhabdomyosarcoma Study. Cancer 1995; 76 :1073 -110875.

71. Okcu MF, Despa S, et al. Synovial sarcoma in children and adolescents: thirty three years of experience with multimodal therapy. Med Pediatr OncoL 2001 Aug;37(2):90-96.

72. Okcu MF, Munsell M et al. Synovial sarcoma of childhood and adolescence: a multicenter, multivariate analysis of outcome. J Clin Oncol. 2003 Apr 15;21(8):1602-1611.

73. Pappo AS, Anderson JR, Crist WM, et al. Survival after relapse in children and adolescents with rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. J Clin Oncol, 1999,17 (11): 3487-3493.

74. Pappo AS, Lyden E, Breneman J, et al. Up-front window trial of topotecan in previously untreated children and adolescents with metastatic rhabdomyosarcoma: an intergroup rhabdomyosarcoma study. J Clin Oncol, 2001,19 (1): 213-219.

75. Pappo AS, Parham DM et al. Soft tissue sarcomas in children. Semin. In Surgical Oncol. 1999, 16:121-143.

76. Pappo AS, Rao BN et al. Metastatic nonrhabdomyosarcomatous soft tissue sarcomas in children and adolescents. Med Pediatr. Oncol. 1999,33:76-82.

77. Parham DM Pathologic classification of rhabdomyosarcomas and correlations with molecular studies. Mod Pathol, 2001,14 (5): 506-514.

78. Parham DM, Webber BL, Jenkins JJ, et al.: Nonrhabdomyosarcomatous soft tissue sarcomas of childhood: formulation of a simplified system for grading. Mod Pathol, 1995,8 (7): 705-10.

79. Pisters PW, Harrison LB, Leung DH et al. Long-term results of a prospective randomized trial of adjuvant brachytherapy in soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 1996;14:859-868.

80. Pratt CB, Pappo AS, Gieser P, et al.: Role of adjuvant chemotherapy in the treatment of surgically resected pediatric nonrhabdomyosarcomatous soft tissue sarcomas: A Pediatric Oncology Group Study. J Clin Oncol, 1999,17 (4): 1219.

81. Raney R, Hays D, Tefft M, et al. Rhabdomyosarcoma and the undifferentiated sarcomas. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds.: Principles and Practice of Pediatric Oncology. Philadelphia: JB Lippincott, 1989, pp 635-658.

82. Raney RB, Tefft M, Maurer HM et al. Disease patterns and survival rate in children with metastatic soft-tissue sarcoma. A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-I. Cancer 1988; 62 :1257 -1266.

83. Roberts I. Meeting report. Bone marrow transplantation in children: current results and controversion. Bone Marrow Transplant., 1994-14, №2,197-199.

84. Rosen G et al. Synovial sarcoma. Uniform response of metastases to high dose ifosfamide. Cancer, 1994; 73:2506-2511.

85. Rosenfeld CS, Nemunaitis Y. The role of GM-CSF-stimulated progenitor cells in oncology. Semin Hematol 1992; 29:19-26

86. Russell W.O., et al. A clinical and pathologic staging system for soft tissue sarcomas. Cancer 1977,40:1562-1570.

87. Saylors RL, Stine КС, Sullivan J, et al. The Pediatric Oncology Group: Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid tumors: a Pediatric Oncology Group phase П study. J Clin Oncol , 2001, 19 (15): 3463-3469.

88. Skytting B, Meis-Kindblom JM, Larsson O, et al.: Synovial sarcoma—identification of favorable and unfavorable histologic types: a Scandinavian sarcoma group study of 104 cases. Acta Orthop Scand, 1999,70 (6): 543-54.

89. Smith TJ, Linch DC, Dreger P et al. Randomised trial of filgrastime-mobilised peripheral blood progenitor cell transplantation versus autologous bone-marrow transplantation in lymphoma patients. Lancet 1996; 347:353-58.

90. Stevens MCG et al. On behalf of the SIOP MMT committee: Progress in the treatment of nonmetastatic rhabdomyosarcoma. Med Pediatr Oncol. 1999,33:177.

91. Stiller CA et al. Survival of children with soft tissue sarcomas in Europe since 1978: results from the EUROCARE study. Europ. Jorn. of Cancer 37(2001), p 767-774.

92. Teppler I. et al. Use of peripheral blood progenitor cells abrogates in myelotoxicity of repetitive out-patients high-dose carboplatin and cyclophosphamide chemotherapy. J Clin Oncol. 1993, 1(8): 1584-91.

93. Territo M The use of autologous transplantation in the treatment of malignant disorders. J. Rheumatol., 1997,24(48):36-40.

94. Till JE, McCulIoch EA. A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells. Radiat Res 1961; 14:213-222.

95. Tonin PN, Scrable H, Shimada H et al. Muscle-specific gene expression in rhabdomyosarcomas and stages of human fetal skeletal muscle development Cancer Res 1991; 51:5100-5106.

96. Trovic CS et al. Surgical margins, local reccurence and metastasis in soft tissue sarcomas. Eur. Jorn. Cancer, 2000-36, №6,710-716.

97. Van de Rijn M, Barr FG, Collins MH, et al.: Absence of SYT-SSX fusion products in soft tissue tumors other than synovial sarcoma. Am J Clin Pathol, 1999,112 (1): 43-9.

98. Welte K, Gabrilove J, Bronchud MH et al. Fulgrastime (r-metHuG-CSF): the first 10 years. Blood 1996; 88:1907-29.

99. Wexler L, Helman L. Rhabdomyosarcoma and the \ undifferentiated sarcomas. Itu Pizzo P, Poplack D, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology, 3rd Edition. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:799-829.

100. Wharam M, Beltangady M, Hays D, et al. Localized orbital rhabdomyosarcoma. An interim report of the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Committee. Ophthalmology, 1987,94 (3): 251-254.

101. Wolden SL, Anderson JR, Crist WM, et al. Indications for radiotherapy and chemotherapy after complete resection in rhabdomyosarcoma: A report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Studies I to III. J Clin Oncol, 1999, 17 (11): 34683475.

102. Yang-Rong Sen et al. High grade soft tissue sarcoma of the flexor fossae: size rather than compartmental status determine prognosis. Cancer, 1995; 76:1398-1405