Анализ эпидемиологических, клинических особенностей первичных иммунодефицитных состояний в Российской Федерации на основе популяционного регистра как инструмента для улучшения их диагностики и терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мухина Анна Александровна

• Мухина Анна Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Мухина Анна Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие вопросы первичных иммунодефицитных состояний

1.2. Классификация первичных иммунодефицитных состояний

1.3. Эпидемиология первичных иммунодефицитных состояний

1.3.1. Методология сбора данных

1.3.1.1. Регистры пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями

1.3.1.2. Глобальный проект Jeffry Modell Foundation

1.3.1.3. Популяционные исследования

1.3.2. Основные эпидемиологические характеристики

1.3.2.1. Распространенность: демографические особенности регионов

1.3.2.1.1. Первичные иммунодефицитные состояния в странах Ближнего Востока и Северной Африки

1.3.2.1.2. Первичные иммунодефицитные состояния в странах Европы

1.3.2.1.3. Первичные иммунодефицитные состояния в США

1.3.2.1.4. Первичные иммунодефицитные состояния в России

1.3.2.2. Выявляемость пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями

1.3.2.3. Рождаемость

1.3.2.3.1. Рождаемость по данным неонатального скрининга

1.3.2.4. Задержка постановки диагноза

1.4. Терапия

1.5. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты

2.1.1. Формирование когорт

2.1.1.1. Демографическая характеристика

2.1.1.2. Терапия пациентов с первичными иммунодефицитами

2.1.1.3. Оценка потребности в препаратах иммуноглобулинов

2.2. Дизайн регистра

2.2.1. Определения

2.2.1.1. Обоснование выбора эпидемиологических показателей

2.2.1.2. Определения регистрируемых эпидемиологических показателей

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика пациентов

3.2. Нозологическая структура первичных иммунодефицитных состояний в России

3.2.1. Комбинированные первичные иммунодефицитные состояния с синдромальным фенотипом

3.2.2. Гуморальные иммунодефициты

3.2.3. Аутовоспалительные заболевания

3.2.4. Дефекты комплемента

3.2.5. Дефекты фагоцитоза

3.2.6. Комбинированные иммунодефицитные состояния

3.2.7. Состояния с иммунной дисрегуляцией

3.2.8. Дефекты врожденного иммунитета

3.2.9. Семейный анамнез

3.3. Распространенность первичных иммунодефицитов в регионах РФ

3.4. Рождаемость пациентов с первичными иммунодефицитами в РФ

3.5. Выявляемость пациентов с первичными иммунодефицитами в России80

3.6. Задержка постановки диагнозов

3.7. Смертность

3.8. Региональные особенности выявления пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями

3.9. Структура первичных иммунодефицитов в регионах РФ

3.10. Терапия первичных иммунодефицитов в России и анализ потребностей в препаратах иммуноглобулинов для регулярной заместительной терапии

3.10.1. Терапия препаратами иммуноглобулинов

3.10.2. Оценка потребности в препаратах иммуноглобулинов

3.10.3. Терапия наследственного ангионевротического отека

3.10.4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Особенности распространенности первичных иммунодефицитов в России

4.2. Особенности нозологической структуры первичных иммунодефицитных состояний

4.3. Возрастные особенности первичных иммунодефицитов в России

4.4. Смертность

4.5. Рождаемость и выявление новых случаев

4.6. Терапия

4.7. Особенности анализа эпидемиологических показателей

ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ

ГЛАВА 6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ эпидемиологических, клинических особенностей первичных иммунодефицитных состояний в Российской Федерации на основе популяционного регистра как инструмента для улучшения их диагностики и терапии»

Актуальность

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - это большая группа моногенных заболеваний иммунной системы (ИС), фенотипическое разнообразие которой определяется функциональным дефектом пораженного звена ИС. В настоящее время выделяют 10 основных групп ПИДС [1].

Частота встречаемости отдельных нозологических форм ПИДС в мире колеблется от 1 : 6000 до 1 : 100 000 и во многом зависит от методологии получения и анализа информации. Максимальные цифры распространенности ПИДС продемонстрированы во Франции, где частота встречаемости ПИДС в отдельных регионах достигает 8 : 100 000 человек, в среднем же показатель по Европе составляет 2-4 : 100 000 чел. [2]. В странах Ближнего Востока большая встречаемость ПИДС, до 6 : 100 000 человек, связана с распространенностью близкородственных браков, высокой частотой рождения детей с ПИДС с аутосомно-рецессивным типом наследования, большим числом семейных случаев ПИДС [3]. Экстраполируя средние показатели распространенности ПИДС в мире, можно спрогнозировать вероятное число пациентов с ПИДС в РФ, которое составляет не менее 12 - 14 тысяч пациентов.

Во всем мире базы данных являются единственным способом для объективного сбора и накопления информация по различным нозологическим группам пациентов [4]. Наиболее эффективно работают популяционные регистры, объединяющие в себе данные из национальных регистров отдельных стран [5]. Регистр Европейского общества иммунодефицитных состояний (ESID), например, существует с 2004 года и содержит информацию о более чем 28 тысячах пациентов, проживающих не только на территории Европы, но и ряда близлежащих стран [6].

Степень разработанности темы исследования

В Российской Федерации неоднократно предпринимались попытки создания регистров пациентов с ПИДС, локализованные на уровне регионов, федеральных центров. Такие проекты описывали преимущественно госпитальный опыт разрозненных научных групп и не отражали ситуацию в целом по стране, а также не охватывали амбулаторный этап ведения пациентов с ПИДС. В 2017 г. по инициативе Национальной Ассоциации экспертов в области ПИД (НАЭПИД) был создан популяционный регистр пациентов с ПИДС, который успешно функционирует и на настоящий момент насчитывает более 4,5 тысяч пациентов ПИДС [7; 8].

Первый анализ данных, полученный по результатам работы регистра, продемонстрировал значительную гиподиагностику ПИДС в целом по стране, существенную отсрочку постановки диагноза, а также высокую смертность пациентов с диагнозом ПИДС на первом году жизни [9; 10]. Таким образом, с использованием регистра, получены данные, необходимые для принятия организационных решений, позволяющих улучшить диагностику и лечение пациентов всех возрастных групп с ПИДС.

Цель исследования

Провести анализ эпидемиологических и клинических особенностей первичных иммунодефицитных состояний в России для определения путей улучшения диагностики и лечения с использованием популяционного регистра НАЭПИД.

Задачи исследования

1. Определить медицинскую значимость всей группы ПИДС и их отдельных нозологий в РФ в сравнении с данными регистра Европейского общества первичных иммунодефицитов (ESID).

2. Описать распространенность ПИДС в различных регионах РФ, выявить региональные закономерности с целью улучшения выявляемости ПИДС.

3. Охарактеризовать рождаемость, выявляемость пациентов с ПИДС в контексте планирования терапевтических возможностей.

4. Охарактеризовать структуру смертности пациентов с ПИДС.

5. Проанализировать своевременность диагностики ПИДС в РФ.

6. Охарактеризовать виды и частоту применения различных методов терапии ПИД в РФ, разработать алгоритм расчета потребности в препаратах иммуноглобулинов для регулярной заместительной терапии.

Научная новизна

1. Впервые на основании данных, накопленных в регистре НАЭПИД в течение 5 лет, сформирована и охарактеризована репрезентативная когорта российских пациентов детского и взрослого возраста с диагнозом ПИДС, подлежащая системному анализу и сравнительной оценке с международным регистром ESID.

2. Впервые проведен подробный анализ эпидемиологии ПИДС в РФ на большой группе пациентов с ПИДC всех возрастов.

3. Впервые дана сравнительная характеристика региональных особенностей выявления пациентов с ПИДС в РФ.

4. Впервые в РФ проведена оценка потребностей пациентов с ПИДС в лекарственной терапии препаратами иммуноглобулинов.

5. Созданная непрерывная система накопления данных в регистре в течение жизни пациента обеспечивает проспективный мониторинг пациента, возможность пересмотра диагноза и терапевтических подходов в зависимости от результатов генетического исследования.

6. Впервые в России реализована возможность для проспективного формирования групп пациентов с различными редкими формами ПИДС для их последующего фундаментального изучения.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Детально описаны эпидемиологические аспекты ПИДС, как в целом по РФ, так и по отдельным регионам с акцентами на наиболее острых проблемах диагностики ПИДС.

2. Сформулированы практические задачи, решение которых приведет к улучшению диагностики пациентов с ПИДС, уменьшению смертности детей от осложнений ПИДС.

3. Созданы инструменты для проспективного мониторинга диагностики пациентов с ПИДС и оценки эффективности проводимых мер, направленных на улучшение выявления пациентов с ПИДС всех возрастов.

4. Разработан алгоритм расчета потребности в препаратах иммуноглобулинов для регулярной заместительной терапии, что позволит провести планирование бюджетов регионов и унифицировать лечение групп пациентов с ПИДС.

Методология и методы исследования

В ходе работы применялся комплексный методологический подход к изучению эпидемиологии редких заболеваний, к которым относятся ПИДС. Работа носила ретроспективный характер, анализировались данные, накопленные в базе данных в течение 5 лет. Этапы работы включали формирование когорт пациентов, выбор эпидемиологических показателей и проведение анализа на большом числе пациентов.

На первом этапе были стратифицированы пациенты по нозологическим формам ПИДС, согласно общепринятой классификации Международного союза иммунологических сообществ (International Union of Immunologic Societies, IUIS), определены группы пациентов, необходимые для анализа основных демографических показателей. Так же для анализа лечения пациентов с ПИДС, в частности характеристики заместительной терапии, были сформированы отдельные подгруппы пациентов.

На втором этапе были выбраны и рассчитаны эпидемиологические показатели, характеризующие диагностику и лечение пациентов с ПИДС с РФ в целом, а также в отдельных субъектах федерации, с акцентами на динамическом изменении показателей в течение нескольких лет.

На третьем этапе был проведен комплексный анализ эпидемиологических показателей с последующим сравнением полученных результатов с зарубежными данными, выявлены различные региональные и возрастные особенности в общей нозологической структуре ПИДС в РФ и в диагностических подходах к выявлению пациентов с ПИДС в отдельных регионах. Так же проведен анализ методов лечения пациентов с ПИДС в РФ, дана оценка потребности в препаратах иммуноглобулинов для регулярной заместительной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность ПИДС в РФ составляет 2,09±0,93 на 100 тыс населения. населения, что в 2-4 раза меньше, чем в странах Европы и Северной Америке.

2. Низкая распространенность ПИДС в РФ обусловлена гиподиагностикой ПИДС в большинстве регионов РФ, в основном за счет взрослых пациентов с гуморальными дефектами иммунной системы.

3. Особенности структуры ПИДС, описанные для каждого региона РФ, являются основанием для проведения организационно-методических мероприятий по улучшению диагностики пациентов с ПИДС.

4. Летальность при ПИДС в РФ представлена в основном высокой смертностью от осложнений ПИДС у детей первых лет жизни. Этот факт, а также поздняя диагностика ПИДС являются основанием для введения неонатального скрининга на ПИДС в РФ.

5. Для эпидемиологической характеристики ПИДС в регионе следует использовать несколько показателей: распространенность, нозологическую и возрастную структуру ПИДС, динамику выявления числа новых случаев ПИДС и анализ смертности. Данные параметры являются эффективным инструментом мониторинга ПИДС в регионах и в РФ в целом.

6. С помощью инструментов регистра возможно планирование потребности в лекарственных средствах по отдельным регионам и стране в целом, исходя из точных данных о числе пациентов региона, нуждающихся в отдельных видах лечения, с учетом показателя ежегодной выявляемости и смертности пациентов с ПИДС.

Степень достоверности и апробация работы

Степень достоверности результатов диссертации подтверждается большим числом пациентов (3479) с различными формами ПИД из всех субъектов РФ. Статистическая обработка данных проведена с применением стандартных подходов биомедицинской статистики. Репрезентативность выборки, корректность выбранных эпидемиологических показателей и сравнительного анализа обеспечивает достоверность выводов в соответствии с поставленными задачами. Выводы исследования строго обоснованы, основываются на результатах проведенного исследования.

Результаты исследования представлены и обсуждены на международных и российских конференциях в формате устных докладов: 18th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (г. Лиссабон, 2018г), на научно-клиническом совете ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (г. Москва, 2018 год), Межрегиональных совещаниях НОДГО (2017-2019г), конференции с международным участием «Актуальные вопросы первичных иммунодефицитов» (г. Минск, 2021), конференции «Клиническая иммунология в практике современного врача» (г. Иркутск, 2021), конференции «Первичные иммунодефициты - редкие или частые» (г. Красноярск, 2022), Межрегиональной научно-практической конференции «Мультидисциплинарный подход к диагностике и лечению иммунозависимых заболеваний» (г. Улан-Удэ, 2022), на ежегодных научно-практических конференциях НАЭПИД (г. Москва, 2019-2022г).

Внедрение результатов работы в практику

Сбор данных с помощью регистра внедрен в практику отделений иммунологии федеральных центров (ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева»

Минздрава России, ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, РДКБ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России), профильных отделений региональных центров и консультативных отделений, оказывающих помощь пациентам с ПИДС.

Ежегодно публикуются открытые аналитические отчеты по данным регистра. При подготовке выступлений на конференциях и написании научных работ проводится анализ когорт пациентов по необходимым кастомизированным параметрам. Анализ данных регистра был использован при планировании закупок препаратов иммуноглобулинов для заместительной терапии в 2022 году.

Публикации по теме работы

По теме диссертации опубликованы девять печатных работ в рецензируемых научных журналах, из них 4 в журналах, входящих в перечень рецензируемых научных изданий Высшей аттестационной комиссии (ВАК) при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 5 в зарубежных журналах, индексируемых реферативными базами данных Web of Science или Scopus.

Участие автора в получении результатов исследования

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных эпидемиологии различных форм ПИДС в мире. Автор участвовал в разработке индивидуальных регистрационных карт (ИРК) регистра и внедрении работы регистра в профильных отделениях федеральных и региональных клиник РФ. Автор осуществлял сбор и анализ данных. Совместно с научными руководителями определены цель, задачи и методы исследования, разработан алгоритм статистической обработки данных, проанализированы результаты исследования,

сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие в ведении пациентов с ПИДС, усовершенствовании функционала регистра, пополнении регистра данными пациентов, а также в разработке алгоритмов анализа накопленной информации.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 146 страницах печатного текста и включает в себя следующие разделы: введение (состоящее из актуальности проблемы, целей, задач, научной новизны, практической значимости и внедрения результатов в практику), обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты, обсуждение полученных результатов, выводы и указателя используемой литературы.

Работа проиллюстрирована 5 таблицами и 29 рисунками, содержит приложение с 2 таблицами.

Библиография содержит 142 ссылки, в том числе 17 отечественных источников и 1 25 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие вопросы первичных иммунодефицитных состояний

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - большая группа генетически обусловленных заболеваний с широким спектром клинической симптоматики [11]. Сам термин «первичные иммунодефицитные состояния» во всем мире постепенно уступает место более современному и точному -«врожденные ошибки иммунитета» [12], однако, в данной работе по-прежнему будет использована аббревиатура ПИДС, как более привычная и устоявшаяся в русскоязычном научном сообществе [13; 14].

Клинические проявления ПИДС разнообразны [14; 15]. Исторически считалось, что ПИДС характеризуются в первую очередь предрасположенностью к инфекциям, часто тяжелым, и без адекватного лечения приводящим к быстрой инвалидизации и смерти пациента [16]. Однако в настоящее время характеристика клинических проявлений ПИДС невозможна без описания аутоиммунных и онкологических осложнений, а также аутовоспалительных процессов [17]. Отдельное место среди всех ПИДС занимают дефекты иммунной системы, которые приводят к развитию ангионевротических отеков, при этом не предрасполагая к развитию инфекционных или аутоиммунных осложнений [18; 19].

Число генов, поломки в которых приводят к развитию ПИДС, ежегодно увеличивается на 10-15%, и на настоящий момент по разным источникам превышает 450 [20; 21]. За последние 10 лет произошел фактически экспоненциальный рост числа новых моногенных вариантов ПИДС [22]. Разнообразие клинических фенотипов ПИДС обусловлено не только большим числом причинно--значимых генов, но и различными вариантами изменения функций белка, возникающих при мутациях в одном и том же гене [23]. Систематика вариабельных фенотипов ПИДС основана на определении ведущего патогенетического механизма с особым

акцентом на изменении функциональных свойств белков вследствие генетических поломок (потеря или усиление функции) [1].

1.2. Классификация первичных иммунодефицитных состояний

Последняя версия классификации ПИДС, подготовленная Международным союзом иммунологических сообществ (International Union of Immunologic Societies, IUIS) в 2019 году, делит все ПИДС на 10 групп (Таблица 1), которые в свою очередь подразделяются на подгруппы и отдельные нозологии [12]. Учитывая стремительный рост числа новых причинно-значимых генов, в 2021 году был опубликован дополнительный перечень новых генетических дефектов [22].

Таблица 1 - Классификация ПИДС, ШК 2019г [12] с дополнениями 2021 года [22], число генов суммировано

№ Название группы ПИДС Разнообразие форм и генов ПИДС

1 Комбинированные иммунодефициты с дефектом клеточного и гуморального звена 3 подгруппы, 52 формы ИД, 60 генов

2 Комбинированные иммунодефициты с синдромальной патологией 9 подгрупп, 60 форм ИД, 64 гена

3 Гуморальные иммунодефициты 4 подгруппы, 49 форм ИД, 42 гена

4 Иммунная дисрегуляция 7 подгрупп, 46 форм ИД, 47 генов

5 Дефекты фагоцитоза 4 подгруппы, 35 форм ИД, 42 гена

6 Дефекты врожденного иммунитета 9 подгрупп, 59 форм ИД, 70 гена

7 Аутовоспалительные заболевания 3 подгруппы, 52 форм ИД, 49 генов

8 Дефекты системы комплемента 30 форм ИД, 36 генов

9 Костно-мозговая недостаточность 43 форм ИД, 43 гена

10 Фенокопии ПИД 13 форм: соматические мутации - 5 генов, 8 форм ИД с аутоантителами к цитокинам

В актуальной классификации охарактеризованы и отдельно выделены разные фенотипы ПИДС, развивающиеся в следствие мутаций в одном гене, с указанием типа наследования и повреждающего эффекта: усиление функции белка (GOF), потеря функция белка (LOF), дефицит функции белка в результате гаплонедостаточности неповрежденного аллеля или доминантно-негативного эффекта мутантного аллеля. Например, для гена STAT1 описано три фенотипа ИД: два с дефицитом функции белка - предрасположенность к микобактериальным инфекциям (MSMD) (STAT1 LOF, АД [24], предрасположенность к тяжелым вирусным инфекциями (STAT1 LOF, АР) [25] и фенотип хронического кожно-слизистого кандидоза (ХКСК) вследствие активирующей мутации STAT1 GOF, АД [26]. Такое же многообразие фенотипов и генотипов, отнесенных к разным группам в классификации ПИДС, описано для следующих генов: IKZF1, STAT3, NLRP1, RAC2, ZAP70, CARD11, IKBKB, WAS, JAK1, IFIH1, C3, C1R, C1S, STAT5b, CARD11, CFH, CFHR1-5, FOXN1, TCF3, AICDA, PIK3R1, IFNGR1, TREX1, IRF8, PIK3CD.

Непрерывно пополняется число новых генов, дефекты в которых приводят к сходной клинико-лабораторной симптоматике. Например, в классификацию 2019 года впервые включены три гена (ZNF341, Il6ST, IL6R), биаллельные мутации в каждом из которых приводят к развитию фенотипа, идентичного с аутосомно-доминантым гипер-IgE синдромом, с дефектом гена STAT3 LOF [27; 28; 29].

Дополнения 2021 года к классификации включают кроме 22 новых генов ПИДС 4 ранее известных гена с описанием нового повреждающего эффекта или типа наследования. Например, для генов с известным ранее аутосомно-рецессивным типом наследованием IL6ST, RIPK1 описан аутосомно-доминантный эффект повреждающих мутаций [30; 31]. В случае гена STAT2 описаны биаллельные варианты с усилением функции белка и развитию фенотипа интерферонопатии 1 типа [32]. Для гена CEBP, биаллельные мутации в котором приводят к потери функции белка и развитию нейтропении, описан GOF эффект в результате гомозиготных мутаций с развитием фенотипа аутовоспалительного заболевания

[33]. Наибольшее число новых генов появилось в группах аутовоспалительных заболеваний и дефектов врожденного иммунитета.

В последнюю версию классификации ПИДС впервые включены гематологические заболевания - апластическая анемия и врожденный дискератоз. Пока, за прошедшие два года, расширение классификации ПИДС за счет синдромов костно-мозговой недостаточности не привело к изменению критериев включения пациентов в крупнейшие регистры ПИДС [6; 34].

1.3. Эпидемиология первичных иммунодефицитных состояний

Точная эпидемиологическая характеристика гетерогенной группы ПИДС затруднительна, т.к. во всем мире не существует единых подходов к накоплению и анализу данных по этим заболеваниям, поэтому первоочередной задачей является описание мирового опыта по систематизированию данных пациентов с ПИДС.

1.3.1. Методология сбора данных

1.3.1.1. Регистры пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями

По мере роста знаний о ПИДС появилась необходимость понимания распространенности этой группы заболеваний и оценки объемов потребности лекарственных препаратов, в первую очередь для заместительной терапии иммуноглобулинами. Систематизация и подсчет пациентов происходил на уровне крупных центров, наблюдавших пациентов с ПИДС, стран и географических регионов. В отдельных случаях создавались международные регистры по отдельным нозологиям, например, по наследственному ангионевротическому отеку [35; 36; 37; 38], и аутовоспалительным заболеваниям [39; 40].

К середине первой декады 2000-х во многих странах был налажен непрерывный сбор данных о пациентах с ПИДС с помощью регистров пациентов. В настоящее время наиболее значимыми, являются отдельные национальные регистры, а также крупные базы данных, объединяющие несколько стран одного географического региона: регистр европейского общества иммунологов ESID, регистр стран средиземноморского бассейна и ближнего Востока (MENA), панконтинентальный LASID.

Большинство таких популяционных регистров охватывают формы ПИДС согласно регулярно обновляемой классификации IUIS [12; 15; 23]. Однако, критерии включения пациентов в регистры неодинаковы. В национальный регистр Германии не включено большинство случаев дефектов комплемента, в связи с тем, что пациенты с наследственным ангионевротическим отеком (НАО) не наблюдаются иммунологами в Германии [5]. Регистр Великобритании UKPID включает в том числе и вторичные формы ПИДС [41]. Регистр Франции CEREDIH не включает пациентов с НАО, пациентов с селективным IgA дефицитом без значимых инфекционных проявлений [42], и кроме этого придерживается классификации пациентов, немного отличной от классификации IUIS. Кроме особенностей включения пациентов существуют отличия по анализу данных, например, пациент расценивается в системе регистров как взрослый после 15 лет в странах Ближнего Востока и Северной Африки [43], после 16 лет в Финляндии [44], тогда как в большинстве случаев к взрослым относят людей старше 18 лет [6; 34].

Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) лишь сравнительно недавно выделены из группы врожденных дефектов иммунитета в отдельную самостоятельную группу в классификации IUIS [45], но на протяжении многих лет все пациенты с АВЗ систематически репортировались в специализированный регистр EUROFEVERS [40]. По этим причинам в большинстве регистров ПИДС группа АВЗ представлена крайне малой долей (0,1-3%) от общего числа пациентов [5; 41; 46] или полностью отсутствует [47], и только в единичных случаях, например, в Турции, составляет максимально до 8.5% от всех ПИДС [48].

Самостоятельный регистр существует и для пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (HLH), что тоже приводит к неполному репортированию пациентов с HLH в регистры ПИДС [49; 50]. Такая же ситуация существует и с тяжелыми врожденными нейтропениями (ТВН): в большинство европейских национальных регистров данная группа ПИДС не попадает или попадает лишь частично в силу того, что пациенты с ТВН наблюдаются гематологами. Для сравнения, в регистре Франции CEREDIH нет ни одного пациента с мутациями гена ELANE [51], тогда как в самостоятельном регистре врожденных нейтропений Франции таких пациентов 143 [52]; в национальном регистре Германии 11 пациентов с ТВН с дефектом гена ELANE [5], а в международном регистре SCNIR в Германии репортировано 126 пациентов [53; 54]. Аналогичная ситуация по ТВН наблюдается и в регистре ПИДС США USIDNET [34].

1.3.1.2. Глобальный проект Jeffry Modell Foundation

Параллельно с работой национальных регистров по инициативе некоммерческого фонда Jeffry Modell Foundation (JMF) была создана глобальная международная сеть профильных центров и врачей иммунологов, репортирующих данные о пациентах с ПИДС в единую базу данных. Методология сбора данных, осуществляемая JMF, основана на получении информации об общем числе пациентов центра или врача с указанием формы ПИДС и вида терапии. Такой неперсонализированный формат накопления данных однозначно приводит к высокой вероятности дублирования пациентов и не является инструментом точной эпидемиологической характеристики редких заболеваний. По данным, публикуемым фондом JMF, можно однозначно говорить лишь о непрерывном росте абсолютного числа пациентов во всех центрах и странах за счет повышения настороженности в отношении ПИДС, что и является основополагающей целью данной организации. В глобальном отчете V. Modell (2018 г.) сообщается о более 94

тысячах пациентах в мире с диагностированным ПИДС; при этом 5-ти летний мировой прирост числа новых пациентов составляет 35% [55].

В России рабочая группа JMF объединяла центры, специализирующихся на диагностике и лечении пациентов с ПИДС: ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России, НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Минздрава России, ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени А.М. Никифорова МЧС России, консультативно-диагностический центр ФГБУ ВПО «СПбГПМУ» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, ФГБУН «Институт иммунологии и физиологии» Уральского отделения Российской академии наук. По данным Е.А. Латышевой, к 2013 году на учет в базе данных JMF были поставлены 1421 российских пациентов [56]. В более поздних отчетах JMF данные по работе российских центров не представлены [55; 57; 58].

1.3.1.3. Популяционные исследования

Еще одним подходом к пониманию частоты ПИДС являются социологические и популяционные исследования на небольших когортах населения с последующей экстраполяцией данных.

В 2007 году в США был реализован социологический проект оценки распространенности ПИДС, минуя медицинский персонал - по телефонному опросу населения на предмет наличия диагноза ПИДС [59]. В этой работе Boyle J. и Buckley R. среди более 27 тысяч респондентов, выбранных по случайному принципу, нашли 23 пациента с диагнозом ПИДС (ОВИН - 8 человек; селективный IgA дефицит - 6; КИН, ХГБ и дефицитом субклассов IgG по 2 пациента каждый; агаммаглобулинемией 3 человека). На основании проведенных расчетов была заявлена частота встречаемости ПИДС как 1 : 1 200 населения или 86,3 : 100 000

(0,086% населения), а с учетом доверительного интервала 95% число пациентов с ПИДС в США на 2007 г должно было составлять от 151 до 361 тысяч человек.

В 2009 году было проведено популяционное исследование с целью анализа ежегодной заболеваемости пациентов ПИДС. Для это были изучены данные медицинских карт всех жителей округа Олмстед, штат Миннесота, США за 30 летний промежуток времени [60]. Критериями диагноза ПИД в ретроспективной группе, кроме соответствующего кода по МКБ-9, являлись результаты лабораторных исследований (концентрация сывороточных иммуноглобулинов, поствакцинальный ответ, а с 1990-х число В- и Т- лимфоцитов). Из исследования были исключены пациенты со вторичными иммунодефицитными состояниями. Среди 127 000 населения округа диагноз ПИДС был зафиксирован у 172 человек в течение всего периода наблюдения, что соответствовало средней ежегодной заболеваемости 4,6 человека на 100 тыс человеко-лет, и максимальной в 10,3 человека на 100 тыс человеко-лет в течение последних 5 лет ретроспективного анализа (2001-2006 гг.). Среди обнаруженных пациентов у 78% был дефект В-клеточного звена, у 10% - комбинированный ИД, у 8,5% - дефект фагоцитоза и у 3% - дефект системы комплемента. У большинства пациентов (82 из 172 пациентов; 47,6%) были диагностированы формы гуморальных ПИДС, не требующие терапии: селективный дефицит IgA - 22,6%, дефицит субклассов IgG - 20,3%, транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия и нарушение специфического антител образования - по 2,3%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мухина Анна Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кузьменко, Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах / Н.Б. Кузьменко, А.Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии.

- 2017. - Т. 4 - №3. - С. 51-57.

2. Mahlaoui, N. Prevalence of primary immunodeficiencies in France is underestimated / N. Mahlaoui, J. Jais, P. Brosselin, C. Mignot, B. Beaurain et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2017. - T. 140 - № 6.- C.- 1731-1733.

3. Abolhassani, H. Fourth Update on the Iranian National Registry of Primary Immunodeficiencies: Integration of Molecular Diagnosis / H. Abolhassani, F. Kiaee, M. Tavakol et al. // J Clin Immunol. 2018. - Т. 38. - № 7. - C. 816-832.

4. Abolhassani, H. Global systematic review of primary immunodeficiency registries / H. Abolhassani, G. Azizi, L. Sharifi et al. // Expert Review of Clinical Immunology. -2020. - Т. 16. - № 7. - С. 717-732.5.

5. El-Helou, S.M. The German National Registry of Primary Immunodeficiencies (2012-2017) / S. M. El-Helou, A.-K. Biegner, S. Bode et al. // Frontiers in Immunology.

- 2019. - T. 10. - C. 1272.

6. ESID - European Society for Immunodeficiencies [Электронный ресурс]. -https://esid.org/Working-Parties/Registry-Working-Party/Reporting-website (дата обращения: 17.11.2021).

7. Регистр пациентов с ПИДС [Электронный ресурс] . - http://naepid-reg.ru/ (дата обращения: 27.08.2022)

8. Mukhina, A.A. Primary Immunodeficiencies in Russia: Data From the National Registry / A.A. Mukhina, N.B. Kuzmenko, Y.A. Rodina, A.Y. Shcherbina et al. // Frontiers in Immunology. - 2020. - Т. 11 - С. 1491.

9. Мухина, А. А. Характеристика пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями в Российской Федерации: от рождения до смерти / А.А. Мухина, Н.Б. Кузьменко, Ю.А. Родина и др. // Педиатрия. - 2019. - Т. 3 - № 19. - С. 24-31.

10. Мухина, А.А. Эпидемиология первичных иммунодефицитов в Российской Федерации / А.А. Мухина, Н.Б. Кузьменко, Ю.А. Родина и др.// Педиатрия. - 2020. -Т. 99. -№ 2. - С. 16-32.

11. Thalhammer, J. Initial presenting manifestations in 16,486 patients with inborn errors of immunity include infections and noninfectious manifestations / J. Thalhammer, G. Kindle, A. Nieters et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2021. - Т. 148

- № 5. - С. 1332-1341.e5.

12. Tangye, S.G. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee / S.G. Tangye,

W. Al-Herz, A. Bousfiha et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2020. - Т. 40 - № 1.

- С. 24-64.

13. Кан, Н.Ю. Течение инфекции COVID-19 у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями / Н.Ю. Кан, А.А. Мухина, Ю.А. Родина и др. // Педиатрия. - 2020. - Т. 99 - № 6. - С. 83-90.

14. Щербина, А.Ю. Маски первичных иммунодефицитных состояний: проблемы диагностики и терапии / А.Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2016. - Т. 3 - № 1. - С. - 52-58.

15. Bousfiha, A. The 2015 IUIS Phenotypic Classification for Primary Immunodeficiencies / A. Bousfiha, L. Jeddane, W. Al-Herz et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2015. - Т. 35 - № 8. - С. 727-738.

16. Stonebraker, J.S. Modeling primary immunodeficiency disease epidemiology and its treatment to estimate latent therapeutic demand for immunoglobulin / J.S. Stonebraker, A. Farrugia, B. Gathmann et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2014. - Т. 34 - № 2.

- С. 233-244.

17. Sullivan, K. Stiehm's immune deficiencies / K. Sullivan, E. Stiehm. - London: Academic Press: Elsevier, 2020. - 1294 с.

18. Pappalardo, E. Mechanisms of C1-inhibitor deficiency / E. Pappalardo, L.C. Zingale, A. Terlizzi et al. // Immunobiology. - 2002. - Т. 205 - № 4-5. - С. 542-551.

19. Кузьменко, Н.Б. Принципы диагностики и лечения наследственного ангионевротического отека / Кузьменко Н.Б., Дибирова С.А., Варламова Т.В. и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2016. Т. 15 - № 1. - С. 54-60.

20. Seth, N. Inborn errors of immunity: Recent progress / N. Seth, K.S. Tuano, J. Chinen et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2021. - T. 148 - № 6. - C. 14421450.

21. Demirdag, Y. New primary immunodeficiencies 2021 context and future / Y. Demirdag, R. Fuleihan, J.S. Orange et al. // Current Opinion in Pediatrics. - 2021. - Т. 33

- № 6 - С. 657-67522.

22. Tangye, S.G. The Ever-Increasing Array of Novel Inborn Errors of Immunity: an Interim Update by the IUIS Committee / S.G. Tangye, W. Al-Herz, A. Bousfiha et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2021. - Т. 41 - № 3. - С. 666-679.

23. Picard, C. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity / C. Picard, H. Bobby Gaspar, W. Al-Herz et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2018. - Т. 38 -№ 1. - С. 96-128.

24. Tsumura, M. Dominant-negative STAT1 SH2 domain mutations in unrelated patients with Mendelian susceptibility to mycobacterial disease / M. Tsumura, S. Okada, H. Sakai et al. // Human Mutation. - 2012. - Т. 33 - № 9. - С. 1377-1387.

25. Dupuis, S. Impaired response to interferon-alpha/beta and lethal viral disease in human STAT1 deficiency / S. Dupuis, E. Jouanguy, S. Al-Hajjar et al. // Nature Genetics.

- 2003. - Т. 33 - № 3. - С. 388-391.

26. Carey, B. Chronic mucocutaneous candidiasis due to gain-of-function mutation in STAT1 / B. Carey, J. Lambourne, S. Porter et al. // Oral Diseases. - 2019. - Т. 25 - № 3 -

C. 684-692.

27. Béziat, V. A recessive form of hyper-IgE syndrome by disruption of ZNF341-dependent STAT3 transcription and activity / V. Béziat, J. Li, J.-X. Lin et al. // Science Immunology. - 2018. - Т. 3 - № 24. - С. eaat4956.

28. Shahin, T. Selective loss of function variants in IL6ST cause Hyper-IgE syndrome with distinct impairments of T-cell phenotype and function / T. Shahin, D. Aschenbrenner,

D. Cagdas et al. // Haematologica. - 2019. - Т. 104 - № 3. - С. 609-621.

29. Spencer, S. Loss of the interleukin-6 receptor causes immunodeficiency, atopy, and abnormal inflammatory responses / S. Spencer, S. Köstel Bal, W. Egner et al. // Journal of Experimental Medicine. - 2019. - Т. 216 - № 9. - С. 1986-1998.

30. Béziat, V. Dominant-negative mutations in human IL6ST underlie hyper-IgE syndrome / V. Béziat, S.J. Tavernier, Y.H. Chen et al. // Journal of Experimental Medicine.

- 2020. T. 217 - № 6. - С. e20191804.

31. Lalaoui, N. Mutations that prevent caspase cleavage of RIPK1 cause autoinflammatory disease / N. Lalaoui, S.E. Boyden, H. Oda et al. // Nature. - 2020. -Т. 577 - № 7788 - С. 103-108.

32. Gruber, C. Homozygous STAT2 gain-of-function mutation by loss of USP18 activity in a patient with type I interferonopathy / C. Gruber, M. Martin-Fernandez, Ailal F. et al. // Journal of Experimental Medicine. - 2020. - Т.217 - №5. - Ce20192319.

33. Göös, H. Gain-of-function CEBPE mutation causes noncanonical autoinflammatory inflammasomopathy / H. Göös, C.L. Fogarty, B. Sahu et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2019. - Т. 144 - № 5 - С. 1364-1376.

34. Registry-Reported Statistics- USIDNET [Электронный ресурс]. -https://usidnet.org/registry-data/stats-registry-enrollment/ (accessed: 21.12.2021).

35. Cancian, M. Pediatric angioedema: Essential features and preliminary results from the Hereditary Angioedema Global Registry in Italy / M. Cancian, F. Perego, R. Senter et al. // Pediatric Allergy and Immunology. - 2020. - Т. 31 - № S24. - С. 22-24.

36. Gabos, G. Hereditary Angioedema Due to C1 -Inhibitor Deficiency in Romania: First National Study, Diagnostic and Treatment Challenges / G. Gabos, V. Nadasan, E. Mihaly et al. // Iranian Journal of Immunology. - 2020. - Т. 17 - № 3. - С. 226-235.

37. Mendivil, J. Clinical characteristics and burden of illness in patients with hereditary angioedema: findings from a multinational patient survey / J. Mendivil, R. Murphy, M. de la Cruz et al. // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2021. - T. 16 - № 1 - C. 94.

38. Psarros, F. Hereditary Angioedema in Greece: The First Results of the Greek Hereditary Angioedema Registry / F. Psarros, N. Koutsostathis, E. Farmaki et al. // International Archives of Allergy and Immunology. - 2014. - T. 164 - №2 4. - C. 326-332.

39. Toplak, N. An international registry on autoinflammatory diseases: the Eurofever experience / N. Toplak, J. Frenkel, S. Ozen et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. -2012. - T. 71 - № 7. - C. 1177-1182.

40. Papa, R. INSAID Variant Classification and Eurofever Criteria Guide Optimal Treatment Strategy in Patients with TRAPS: Data from the Eurofever Registry / R. Papa, T. Lane, K. Minden et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice.

- 2021. - T. 9 - № 2. - C. 783-791.

41. Shillitoe, B. The United Kingdom Primary Immune Deficiency (UKPID) registry 2012 to 2017: The UKPID registry report: 2012-2017 / B. Shillitoe, C. Bangs, D. Guzman et al. // Clinical & Experimental Immunology. - 2018. - T. 192 - № 3. - C. 284-291.

42. CEREDIH: The French PID study group The French national registry of primary immunodeficiency diseases // Clinical Immunology. Series: Primary Immunodeficiency. -2010. - T. 135 - № 2. - C. 264-272.

43. Aghamohammadi, A. Consensus Middle East and North Africa Registry on Inborn Errors of Immunity / A. Aghamohammadi, N. Rezaei, R. Yazdani et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2021. - T. 41 - № 6. - C. 1339-1351.

44. Selenius, J.S. Unexpectedly High Prevalence of Common Variable Immunodeficiency in Finland / J.S. Selenius, T. Martelius, S. Pikkarainen et al. // Frontiers in Immunology. - 2017. - T.28 - № 8. - C. 1190.

45. Al-Herz, W. Primary Immunodeficiency Diseases: An Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency / W. Al-Herz, A. Bousfiha, J-L. Casanova et al. // Frontiers in Immunology. - 2011. - T. 2 - C. 54.

46. Lougaris, V. The Italian Registry for Primary Immunodeficiencies (Italian Primary Immunodeficiency Network; IPINet): Twenty Years of Experience (1999-2019) / V. Lougaris, A. Pession, M. Baronio et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2020. - T. 40

- № 7. - C. 1026-1037.

47. Kirkpatrick, P. Primary immunodeficiency diseases in Australia and New Zealand / P. Kirkpatrick, S. Riminton et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2007. - T. 27 - №2 5.

- C. 517-524.

48. Kilic, S.S. The prevalences and patient characteristics of primary immunodeficiency diseases in Turkey-two centers study / S.S. Kilic, M. Ozel, D. Hafizoglu et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2013. - T. 33 - № 1. - C. 74-83.

49. Yang, L. Phenotype, genotype, treatment, and survival outcomes in patients with X-linked inhibitor of apoptosis deficiency / L. Yang, C. Booth, C. Speckmann et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2021. - Т. 150 - №2. - С. 456-466.

50. Histiocyte Society - HLH Registry [Электронный ресурс]. -https://histiocytesociety.wildapricot.org/HLH-Registry (дата обращения: 21.12.2021).

51. Mahlaoui, N. Genetic diagnosis of primary immunodeficiencies: A survey of the French national registry / N. Mahlaoui, C. Picard, P. Bach et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2019. - Т. 143 - № 4. - С. 1646-1649.

52. Rotulo, G.A. Recurrent bacterial infections, but not fungal infections, characterise patients with ELANE-related neutropenia: a French Severe Chronic Neutropenia Registry study / G.A. Rotulo, G. Plat, B. Beaupain et al. // British Journal of Haematology. - 2021. - Т. 194 - № 5. - С. 908-920.

53. Severe Chronic Neutropenia - SCNIR [Электронный ресурс]. - https://www.scmr-neutropenia.uw.edu/severe-chronic-neutropenia/ (дата обращения: 21.12.2021).

54. Links - SCNIR [Электронный ресурс]. - https://severe-chronic-neutropenia.org/en/links (дата обращения: 23.12.2021)].

55. Global report on primary immunodeficiencies: 2018 update from the Jeffrey Modell Centers Network on disease classification, regional trends, treatment modalities, and physician reported outcomes / SpringerLink: https://link. springer. com/article/10.1007%2Fs12026-018-8996-5.

56. Е.А. Латышева Первичные иммунодефициты: состояние проблемы на сегодняшний день. JMF-центры в России / Е.А. Латышева. - 2013. - Т. 12 - № 6. -C. 73-76.

57. Sediva, A. Primary immunodeficiencies in Central and Eastern Europe—the power of networking Report on the activity of the Jeffrey Modell Foundation Centers Network in Central and Eastern Europe / A. Sediva, M. Bataneant, M. Belevtsev et al. // Immunologic Research. - 2019. - Т. 67 - № 4. - P. 358-367.

58. Modell, V. Primary immunodeficiencies worldwide: an updated overview from the Jeffrey Modell Centers Global Network / V. Modell, J. Quinn, J. Orange et al. // Immunologic Research. - 2016. - Т. 64 - № 3. - С. 736-753.

59. Boyle, J.M. Population prevalence of diagnosed primary immunodeficiency diseases in the United States / J.M. Boyle, R.H. Buckley et al. // Journal of Clinical Immunology. -2007. - Т. 27 - № 5. - С. 497-502.

60. Joshi, A.Y. Incidence and temporal trends of primary immunodeficiency: a population-based cohort study / A.Y. Joshi, V.N. Iyer, J.B. Hagan et al. // Mayo Clinic Proceedings. - 2009. - Т. 84 - № 1. - С. 16-22.

61. Bousfiha, A.A. Primary Immunodeficiency Diseases Worldwide: More Common than Generally Thought / A.A. Bousfiha, L. Jeddane, F. Ailal et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2013. - Т. 33 - № 1. - С. 1-7.

62. Meyts, I. Primary Immunodeficiencies: A Decade of Progress and a Promising Future / I. Meyts, A. Bousfiha, C. Duff et al. // Frontiers in Immunology. - 2021. - Т. 11

- С. 625753.

63. GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 / GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators // Lancet (London, England). - 2020. - Т. 396 - № 10258. - С. 1204-1222.

64. Qureshi, S. The spectrum of primary immunodeficiencies at a tertiary care hospital in Pakistan / S. Qureshi, F. Mir, S. Junejo et al. // The World Allergy Organization Journal.

- 2020. - Т. 13 - № 7. - С. 100133.

65. Galal, N. Patterns of Primary Immunodeficiency Disorders Among a Highly Consanguineous Population: Cairo University Pediatric Hospital's 5-Year Experience / N. Galal, S. Meshaal, R. Elhawary et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2016. - Т. 36 -№ 7. - С. 649-655.

66. Al-Tamemi, S. Primary Immunodeficiency Diseases in Oman: 10-Year Experience in a Tertiary Care Hospital / S. Al-Tamemi, S.U.R. Naseem, N. Al-Siyabi et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2016. - Т. 36 - № 8. - С. 785-792.

67. Tadmouri, G.O. Consanguinity and reproductive health among Arabs / G.O. Tadmouri, P. Nair, T. Obeid et al. // Reproductive Health. - 2009. - Т. 6 - С. 17.

68. Modell, V. Global report on primary immunodeficiencies: 2018 update from the Jeffrey Modell Centers Network on disease classification, regional trends, treatment modalities, and physician reported outcomes / V. Modell, J.S. Orange, J. Quinn et al. // Immunol Res. - 2018. Т. 66 - № 3. - С. 367-380.

69. Mellouli, F. Report of the Tunisian Registry of Primary Immunodeficiencies: 25-Years of Experience (1988-2012) / F. Mellouli, I.B. Mustapha, M.B. Khaled et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2015. - Т. 35 - № 8. - С. 745-753.

70. Bousfiha, A.A. Primary Immunodeficiencies: Epidemiology in the Maghreb. / A.A. Bousfiha, A. Errami, L. Jeddane et al. // Tunis Med. - 2018. - Т.96 - №10. - С. 672-677.

71. Смертность по данным Росстат: официальная статистика [Electronic resource].

- https://rosinfostat.ru/smertnost/#i-2 (accessed: 25.12.2021).

72. Информация здравоохранения для Европейского региона [Electronic resource].

- https://gateway.euro.who.int/ru/indicators/h2020_20-infant-mortality/ (accessed: 26.12.2021).

73. Pac, M. Comprehensive activities to increase recognition of primary immunodeficiency and access to immunoglobulin replacement therapy in Poland / M. Pac,

E. Bernatowska et al. // European Journal of Pediatrics. - 2016. - T. 175 - .№ 8. - C. 10991105.

74. PIDcare - PIDcare [Electronic resource]. - https://pidcare.se/ (accessed: 25.12.2021).

75. Stray-Pedersen, A. Primary immunodeficiency diseases in Norway / A. Stray-Pedersen, T.G. Abrahamsen, S.S. Fraland // Journal of Clinical Immunology. - 2000. -T. 20 - № 6. - C. 477-485.

76. Marschall, K. The Swiss National Registry for Primary Immunodeficiencies: report on the first 6 years' activity from 2008 to 2014 / K. Marschall, M. Hoernes, M. Bitzenhofer-Grüber et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 2015. - T. 182 - № 1 - C. 4550.

77. Luzi, G. Primary immunodeficiency syndromes in Italy: a report of the national register in children and adults / G. Luzi, L. Businco, F. Aiuti et al. // Journal of Clinical Immunology. - 1983. - T. 3 - № 4. - C. 316-320.

78. Mahlaoui, N. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry: recent advancements in the epidemiology of Primary Immunodeficiencies and how does that translate in clinical care / N. Mahlaoui, B. Gathmann, G. Kindle et al. // Rare Diseases and Orphan Drugs. - 2014. - T. 1 - № 4. - C. 26-27.

79. Odineal, D.D. The Epidemiology and Clinical Manifestations of Autoimmunity in Selective IgA Deficiency / D.D. Odineal, M.E. Gershwin et al. // Clinical Reviews in Allergy & Immunology. - 2020. - T. 58 - № 1. - C. 107-133.

80. Yazdani, R. Selective IgA Deficiency: Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Phenotype, Diagnosis, Prognosis and Management / R. Yazdani, G. Azizi, H. Abolhassani et al. et al.// Scandinavian Journal of Immunology. - 2017. - T. 85 - № 1. - C. 3-12.

81. Singh, K. IgA deficiency and autoimmunity / K. Singh, C. Chang, M.E. Gershwin et al. // Autoimmunity Reviews. - 2014. - T. 13 - № 2. - C. 163-177.

82. Seidel, M.G. The European Society for Immunodeficiencies (ESID) Registry Working Definitions for the Clinical Diagnosis of Inborn Errors of Immunity / M.G. Seidel, G. Kindle, B. Gathmann et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice. - 2019. - T. 7 - № 6. - C. 1763-1770.

83. Scheible, R. The NEW ESID online database network / R. Scheible, S. Rusch, D. Guzman, N. Mahlaoui, S. Ehl, G. Kindle et al. // Bioinformatics. - 2019. - T. 35 - № 24. - C. 5367-5369.

84. Gasteiger, L.M. Supplementation of the ESID registry working definitions for the clinical diagnosis of inborn errors of immunity with encoded human phenotype ontology (HPO) terms / L.M. Gasteiger, P.N. Robinson, J. Pazmandi et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. - 2020. - T. 8 - № 5. - C. 1778.

85. Ameratunga, R. Comparison of diagnostic criteria for common variable immunodeficiency disorder / R. Ameratunga, M. Brewerton, C. Slade et al. // Frontiers in Immunology. - 2014. - Т. 5 - С. 415.

86. Bethune, C. British Society for Immunology/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network consensus statement on managing non-infectious complications of common variable immunodeficiency disorders / C. Bethune, W. Egner, T. Garcez et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 2019. - Т. 196 - № 3. -С. 328-335.

87. Lopes, J.P. The Importance of Primary Immune Deficiency Registries: The United States Immunodeficiency Network Registry / J.P. Lopes, C. Cunningham-Rundles // Immunology and Allergy Clinics of North America. - 2020. - Т. 40 - № 3. - С. 385-402.

88. Пащенко, О.Е. Регистр как инструмент контроля качества диагностики и лечения первичных иммунодефицитов: дис. ... кандидата медицинских наук : 14.00.09, 14.00.36 / Науч.-исслед. ин-т дет. гематологии МЗ РФ. - Москва, 2003. - 24 с.

89. Сибгатуллина, Ф. И. Первичные иммунодефициты у детей в Республике Татарстан / Ф. И. Сибгатуллина, Р.С. Фатхуллина // Практ. медицина. - 2009. - Т. 35

- № 3. - С. 46-51.

90. Пролыгина, Д.Д. Регистр первичных иммунодефицитов республики Башкортостан / Д.Д. Пролыгина, Р.М. Хайруллина, Г.А. Давлетбаева // Материалы межрегионального форума с международным участием «Клиническая иммунология и аллергология - междисциплинарные проблемы». Казань. - 2016. - С. 94-96.

91. Троицкая, Е.В. Первичные иммунодефициты: актуальная проблема современной медицины / Е.В. Троицкая, Л.В. Софронова, Т.Ю. Цветкова // Терапевтический Архив. - 2014. - Т. 86 - № 11. - С. 12-15.

92. Тузанкина, И.А. Анализ клинических проявлений дебюта первичных иммунодефицитов у взрослых / И.А. Тузанкина, М.Л. Каракина, Е.В. Власова // Медицинская Иммунология. - 2016. - № 4. - С. 367-374.

93. Notarangelo, L.D. Primary immunodeficiencies / L.D. Notarangelo // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2010. - Т. 125 - № 2 - С. S182-194.

94. McDonald-McGinn, D.M. 22q11.2 deletion syndrome / D.M. McDonald-McGinn, K.E. Sullivan, B. Marino // Nature Reviews. Disease Primers. - 2015. - Т. 1 - С. 15071.

95. Winkelstein, J.A. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients / J.A. Winkelstein, M.C. Marino, R.B. Johnston et al. // Medicine. - 2000. -Т. 79 - № 3. - С. 155-169.

96. Dunogue, B. Chronic Granulomatous Disease in Patients Reaching Adulthood: A Nationwide Study in France / B. Dunogue, B. Pilmis, N. Mahlaoui et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America.

- 2017. - Т. 64 - № 6. - С. 767-775.

97. Puck, J.M. Lessons from the Wiskott-Aldrich syndrome / J.M. Puck, F. Candotti // The New England Journal of Medicine. - 2006. - T. 355 - № 17. - C. 1759-1761.

98. Winkelstein, J.A. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients / J.A. Winkelstein, M.C. Marino, H.M. Lederman et al. // Medicine. - 2006.

- T. 85 - № 4. - C. 193-202.

99. Alterman, N. Ataxia-telangiectasia: Mild neurological presentation despite null ATM mutation and severe cellular phenotype / N. Alterman, A. Fattal-Valevski, L. Moyal et al. // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2007. - T. 143A - № 16. -C. 1827-1834.

100. Teive, H.A.G. Ataxia-telangiectasia — A historical review and a proposal for a new designation: ATM syndrome / H.A.G. Teive, A. Moro, M. Moscovich et al. // Journal of the Neurological Sciences. - Elsevier, 2015. - T. 355 - № 1. - C. 3-6.

101. Swift, M. The incidence and gene frequency of ataxia-telangiectasia in the United States / M. Swift, D. Morrell, E. Cromartie et al. // American Journal of Human Genetics.

- 1986. - T. 39 - № 5. - C. 573-583.

102. Rothblum-Oviatt, C. Ataxia telangiectasia: a review / C. Rothblum-Oviatt, J. Wright, M.A. Lefton-Greif, S.A. McGrath-Morrow et al. // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2016. - T. 11 - C. 159.

103. Suspitsin, E. ATM mutation spectrum in Russian children with ataxia-telangiectasia / E. Suspitsin, A. Sokolenko, I. Bizin et al. // European Journal of Medical Genetics. -2020. - T. 63 - № 1. - C. 103630.

104. Telatar, M. A model for ATM heterozygote identification in a large population: four founder-effect ATM mutations identify most of Costa Rican patients with ataxia telangiectasia / M. Telatar, S. Wang, S. Castellvi-Bel et al. // Molecular Genetics and Metabolism. - 1998. - T. 64 - № 1. - C. 36-43.

105. Chan, K. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency / K. Chan, J.M. Puck et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2005. - T. 115 - № 2. - C. 391-398.

106. Pai, S.-Y. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 20002009 / S.-Y. Pai, B.R. Logan, L.M. Griffith et al. // The New England Journal of Medicine.

- 2014. - T. 371 - № 5. - C. 434-446.

107. Chan, K. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency / K. Chan, J.M. Puck // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2005. - T. 115 - № 2. - C. 391-398.

108. Kwan, A. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States / A. Kwan, R.S. Abraham, R. Currier et al. // JAMA. - 2014. - T. 312 - № 7. - C. 729-738.

109. Dorsey, M.J. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in the United States: Lessons Learned / M.J. Dorsey, J.M. Puck et al. // Immunology and Allergy Clinics of North America. - 2019. - T. 39 - № 1. - C. 1-11.

110. Gizewska, M. Newborn Screening for SCID and Other Severe Primary Immunodeficiency in the Polish-German Transborder Area: Experience From the First 14 Months of Collaboration / M. Gizewska, K. Durda, T. Winter et al. // Frontiers in Immunology. - 2020. - T. 11 - C. 1948.

111. Barbaro, M. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden-a 2-Year Pilot TREC and KREC Screening Study / M. Barbaro, A. Ohlsson, S. Borte et al. // Journal of Clinical Immunology. - 2017. - T. 37 - № 1. - C. 51-60.

112. Argudo-Ramírez, A. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain) / A. Argudo-Ramírez, A. Martín-Nalda, J.L. Marín-Soria et al. // Frontiers in Immunology. -2019. - T. 10 - C. 2406.

113. Lucas, M. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years / M. Lucas, M. Lee, J. Lortan, E. Lopez-Granados, S. Misbah, H. Chapel et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2010. - T. 125 - № 6. - C. 1354-1360.

114. Chapel, H. Common variable immunodeficiency disorders: division into distinct clinical phenotypes / H. Chapel, M. Lucas, M. Lee et al. // Blood. - 2008. - T. 112 - № 2. - C. 277-286.

115. Jolles, S. Current treatment options with immunoglobulin G for the individualization of care in patients with primary immunodeficiency disease / S. Jolles, J.S. Orange, A. Gardulf et al. // Clinical and Experimental Immunology. - 2015. - T. 179 - №2 2. - C. 146160.

116. Durandy, A. Primary antibody deficiencies / A. Durandy, S. Kracker, A. Fischer et al. // Nature Reviews. Immunology. - 2013. - T. 13 - № 7. - C. 519-533.

117. Milito, C. Double-blind, placebo-controlled, randomized trial on low-dose azithromycin prophylaxis in patients with primary antibody deficiencies / C. Milito, F. Pulvirenti, F. Cinetto et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2019. -T. 144 - № 2. - C. 584-593e7.

118. Fischer, A. Autoimmune and inflammatory manifestations occur frequently in patients with primary immunodeficiencies / A. Fischer, J. Provot, J.-P. Jais et al. // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2017. - T. 140 - № 5. - C. 1388-1393.e8.

119. Chellapandian, D. Precision Therapy for the Treatment of Primary Immunodysregulatory Diseases / D. Chellapandian, M. Chitty-Lopez, J.W. Leiding et al. // Immunology and Allergy Clinics of North America. - 2020. - T. 40 - № 3. - C. 511526.

120. Hadjadj, J. Emerging Place of JAK Inhibitors in the Treatment of Inborn Errors of Immunity / J. Hadjadj, M.-L. Fremond, B. Neven et al. // Frontiers in Immunology. - 2021.

- Т. 12 - С. 3711.

121. Hoffman, H.M. Prevention of cold-associated acute inflammation in familial cold autoinflammatory syndrome by interleukin-1 receptor antagonist / H.M. Hoffman, S. Rosengren, D.L. Boyle et al. // Lancet. - 2004. - Т. 364 - № 9447. - С. 1779-1785.

122. Козлова А.Л. Опыт ведения больных с ranep-IgD-синдромом (синдромом дефицита мевалонаткиназы) / А.Л. Козлова, Т.В. Варламова, А.Ю. Щербина и др. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - T.15

- №1. - 46-53.

123. Bodar, E.J. On-demand anakinra treatment is effective in mevalonate kinase deficiency / E.J. Bodar, L.M. Kuijk, J.P.H. Drenth et al. // Annals of the Rheumatic Diseases. - 2011. - Т. 70 - № 12. - С. 2155-2158.

124. Vinit, C. Real-Life Indications of Interleukin-1 Blocking Agents in Hereditary Recurrent Fevers: Data From the JIRcohort and a Literature Review / C. Vinit, S. Georgin-Lavialle, A. Theodoropoulou et al. // Frontiers in Immunology. - 2021. - Т. 12 - С. 4636.

125. Ba§, M. A randomized trial of icatibant in ACE-inhibitor-induced angioedema / M. Ba§, J. Greve, K. Stelter et al. // The New England Journal of Medicine. - 2015. - Т. 372

- № 5. - С. 418-425.

126. Craig, T.J. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks / T.J. Craig, R.J. Levy, R.L. Wasserman et al. // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. - Т. 124 - № 4. - С. 801-808.

127. Banerji, A. Long-term prevention of hereditary angioedema attacks with lanadelumab: The HELP OLE Study / A. Banerji, J.A. Bernstein, D.T. Johnston, H. Zafra et al. // Allergy. - 2021. - Т.77 - № 3. - С. 979-990.

128. Johnston, D.T. Effectiveness of lanadelumab for preventing hereditary angioedema attacks: Subgroup analyses from the HELP study / D.T. Johnston, P.J. Busse, M.A. Riedl,

B.L. Zuraw et al. // Clinical & Experimental Allergy. - 2021. - Т. 51 - № 10. - С. 13911395.

129. Slatter, M.A. Treosulfan-based conditioning for inborn errors of immunity / M.A. Slatter, A.R. Gennery et al. // Therapeutic Advances in Hematology. - SAGE Publications, 2021. - Т. 12. - C. 20406207211013984.

130. Lankester, A.C. EBMT/ESID inborn errors working party guidelines for hematopoietic stem cell transplantation for inborn errors of immunity / A.C. Lankester, M.H. Albert, C. Booth et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2021. - Т. 56 - № 9. -

C. 2052-2062.

131. Passweg, J.R. Use of haploidentical stem cell transplantation continues to increase: the 2015 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report / J.R.

Passweg, H. Baldomero, P. Bader et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2017. - Т. 52 - № 6. - С. 811-817.

132. Passweg, J.R. Is the use of unrelated donor transplantation leveling off in Europe? The 2016 European Society for Blood and Marrow Transplant activity survey report / J.R. Passweg, H. Baldomero, P. Bader et al.// Bone Marrow Transplantation. - 2018. - Т. 53 -№ 9. - С. 1139-1148.

133. Passweg, J.R. Hematopoietic cell transplantation and cellular therapy survey of the EBMT: monitoring of activities and trends over 30 years / J.R. Passweg, H. Baldomero, C. Chabannon et al. // Bone Marrow Transplantation. - 2021. - Т. 56 - №2 7. - С. 1651-1664.

134. Niederwieser, D. One and a half million hematopoietic stem cell transplants: continuous and differential improvement in worldwide access with the use of non-identical family donors / D. Niederwieser, H. Baldomero, N. Bazuaye et al. // Haematologica. -2022. - Т. 107. - №. 5. - С. 1045.

135. Booth, C. Gene therapy for primary immunodeficiency / C. Booth, R. Romano, M.G. Roncarolo, A.J. Thrasher et al. // Human Molecular Genetics. - 2019. - Т. 28 - № R1. -С. R15-R23.

136. Aiuti, A. Gene therapy for ADA-SCID, the first marketing approval of an ex vivo gene therapy in Europe: paving the road for the next generation of advanced therapy medicinal products / A. Aiuti, M.G. Roncarolo, L. Naldini et al. // EMBO molecular medicine. - 2017. - Т. 9 - № 6. - С. 737-740.

137. Zhang, Z.-Y. Gene therapy and genome editing for primary immunodeficiency diseases / Z.-Y. Zhang, A.J. Thrasher, F. Zhang et al.// Genes & Diseases. - 2020. - Т. 7 -№ 1. - С. 38-51.

138. Общая численность населения России по годам с 1897 по 2021 [Electronic resource]. - https://infotables.ru/statistika/31-rossijskaya-federatsiya/782-obshchaya-chislennost-naseleniya-rossii (accessed: 24.01.2022).

139. Principles of Epidemiology: Lesson 3 - Section 3 [Electronic resource]. -https://www.cdc.gov/csels/dsepd/ss1978/lesson3/section3.html (accessed: 29.05.2022).

140. Gathmann, B. The European internet-based patient and research database for primary immunodeficiencies: results 2006-2008 / B. Gathmann, B. Grimbacher, J. Beauté et al. // Clinical & Experimental Immunology. - 2009. - Т. 157 - С. 3-11.

141. Латышева, Е.А. Первичные иммунодефициты у взрослых: особенности диагностики и лечения: автореферат дис. ... доктора медицинских наук : 14.03.09 / Латышева Елена Александровна. - М., 2019. - 48 с.

142. Wolska-Kusnierz, B. Hematopoietic Stem Cell Transplantation Positively Affects the Natural History of Cancer in Nijmegen Breakage Syndrome / B. Wolska-Kusnierz, A. Pastorczak, W. Fendler et al. // Clinical Cancer Research: An Official Journal of the American Association for Cancer Research. - 2021. - Т. 27 - № 2. - С. 575-584.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица А.1 - Распространенность ПИД по регионам Российской Федерации

Распространенность, Число Численность Плотность

на100 тыс пациентов населения населения

Высокая 03 (>2,63) региона региона

Средняя 02 Низкая (<1,48)

Дальневосточный федеральный округ 1,69 137 8124053 1,2

Республика Бурятия 2,64 26 985431 2,81

Камчатский край 2,25 7 311667 0,67

Амурская область 1,79 14 781846 2,18

Сахалинская область 1,65 8 485621 5,61

Хабаровский край 1,61 21 1301127 1,67

Забайкальский край 1,61 17 1053485 2,45

Республика Саха (Якутия) 1,53 15 981971 0,31

Приморский край 1,44 27 1877844 11,51

Магаданская область 0,72 1 139034 0,3

Еврейская автономная область 0,64 1 156500 4,37

Приволжский федеральный округ 2,09 607 29070827 28,3

Республика Башкортостан 3,31 133 4013786 28,25

Пермский край 2,75 71 2579261 16,22

Республика Татарстан 2,65 103 3894120 57,52

Чувашская республика 2,15 26 1207875 66,39

Кировская область 2,00 25 1250173 10,49

Республика Мордовия 1,93 15 778965 30,27

Республика Марий Эл 1,92 13 675332 29,05

Пензенская область 1,78 23 1290898 30,1

Самарская область 1,68 53 3154164 59,35

Ульяновская область 1,64 20 1218319 33,07

Удмуртская республика 1,54 23 1493356 35,69

Оренбургская область 1,49 29 1942915 15,81

Нижегородская область 1,42 45 3176552 41,81

Саратовская область 1,17 28 2395111 23,92

Северо-Западный

федеральный округ 2,46 343 13941959 8,3

Ненецкий автономный округ 4,51 2 44389 0,25

Вологодская область 3,82 44 1151042 8,02

Мурманская область 3,55 26 732864 5,12

Архангельская область 3,33 36 1082662 1,93

Республика Карелия 2,63 16 609071 3,4

Санкт-Петербург 2,43 131 5384342 3843,9

Республика Коми 2,21 18 813590 1,97

Калининградская область 1,87 19 1018624 66,93

Распространенность, на100 тыс Число Численность Плотность

Высокая 03 (>2,63) пациентов населения населения

Средняя 02 Низкая (<1,48) региона региона

Ленинградская область 1,80 34 1892711 22,36

Новгородская область 1,52 9 592415 10,94

Псковская область 1,29 8 620249 11,3

Северо-Кавказский

федеральный округ 1,96 195 9967301 57,9

Ставропольский край 2,51 70 2792796 42,37

Кабардино -Балкарская республика 2,30 20 869191 69,62

Карачаево-Черкесская республика 1,93 9 465357 32,61

Чеченская республика 1,87 28 1497992 91,35

Республика Дагестан 1,76 55 3133303 61,89

Республика Ингушетия 1,36 7 515564 162,24

Республика Северная Осетия — Алания 0,87 6 693098 87,27

Сибирский федеральный округ 1,40 238 17003927 3,9

Иркутская область 2,65 63 2375021 3,09

Республика Хакасия 2,63 14 532036 8,68

Томская область 2,15 23 1070339 3,43

Омская область 1,73 33 1903675 13,65

Кемеровская область 1,18 31 2633446 27,76

Алтайский край 0,96 22 2296353 13,79

Республика Алтай 0,91 2 220954 2,37

Красноярский край 0,88 25 2855899 1,21

Новосибирская область 0,86 24 2785836 15,74

Республика Тыва 0,30 1 330368 1,94

Уральский федеральный округ 1,86 229 12329500 6,8

Свердловская область 2,54 109 4290067 22,19

Тюменская область 2,07 32 1543389 9,6

Ямало-Ненецкий

автономный округ 1,83 10 547010 0,71

Челябинская область 1,45 50 3442810 39,15

Ханты-Мансийский

автономный округ - Югра 1,13 19 1687654 3,13

Курганская область 1,10 9 818570 11,57

Центральный федеральный округ 3,66 1435 39250960 60,6

Москва 4,95 627 12655050 4956,06

Ярославская область 4,19 52 1241424 34,64

Тверская область 4,01 50 1245619 14,97

Московская область 3,81 294 7708499 173,42

Тульская область 3,52 51 1449115 57,09

Распространенность, на100 тыс Число Численность Плотность

Высокая 03 (>2,63) пациентов населения населения

Средняя 02 Низкая 01 (<1,48) региона региона

Брянская область 3,21 38 1182682 34,21

Калужская область 3,10 31 1000980 33,59

Орловская область 2,90 21 724686 29,76

Липецкая область 2,84 32 1128192 47,39

Тамбовская область 2,82 28 994420 29,22

Костромская область 2,71 17 628423 10,52

Владимирская область 2,53 34 1342099 46,71

Белгородская область 2,47 38 1541259 57,03

Ивановская область 2,43 24 987032 46,52

Рязанская область 2,19 24 1098257 28

Курская область 1,73 19 1096488 36,77

Воронежская область 1,65 38 2305608 44,5

Смоленская область 1,41 13 921127 18,78

Южный федеральный округ 1,81 299 16482488 36,7

Республика Калмыкия 2,96 8 269984 3,63

Республика Адыгея 2,16 10 463167 59,48

Краснодарский край 2,15 122 5683947 75,22

Ростовская область 1,84 77 4181486 41,55

Астраханская область 1,70 17 997778 20,52

Республика Крым 1,47 28 1901578 73,31

Волгоградская область 1,41 35 2474556 22,07

Севастополь 0,39 2 509992 519,48

Таблица А.2 - Сравнительная характеристика крупнейших мировых регистров первичных иммунодефицитных состояний

ESID, [6]

MENA, [41]

ША, [32]

РФ

Возраст пациентов,%

ОА

о

• дети ■ взрослые, %

Гуморальные ПИДС А. Доля в регистре

Б. Число человек с ОВИН и АГА, в скобках доля от общего числа

пациентов регистра

t

# Î

50%

40%

51%

19%

Б.

Комбинированные ПИДС

А. Доля в регистре

комбинированные ■ синдромальные

28%

30%

30%

25%

ESID, [6]

MENA, [41]

USA, [32]

РФ

Б. Число человек с наиболее частыми комбинированными ПИДС

1608

1524

562

1360

Л

196 142 163

с.ДиДжорджи ■ с.Луи-Бар ТКИН