Дифференцированный подход к диагностике и таргетной терапии интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными иммунодефицитными состояниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Родина Юлия Александровна

• Родина Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Родина Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение ИЛБЛ

1.2. Эпидемиология

1.2.1. Распространенность ИЛБЛ среди ПИДС

1.2.2. Выживаемость пациентов с ИЛБЛ

1.3. Основные патогенетические механизмы ИЛБЛ

1.4. Клинические симптомы

1.5. Лабораторные маркеры

1.5.1. Общеклинические лабораторные изменения

1.5.2 Иммунологические изменения

1.5.3. Гистологические признаки

1.5.4. Иммуногистохимические особенности

1.6. Инструментальная диагностика

1.6.1. Исследование функции внешнего дыхания с определением диффузионной способности легких

1.6.2. КТ - «симптомы»

1.6.3. МРТ диагностика

1.6.4. Позитронно-эмиссионная компьютерная томография с фтор -2-дезокси-Б - глюкозой

1.7. Дифференциальный диагноз

1.8. Терапия

.8.1. ВВИГ

.8.2. Иммуносупрессивная терапия

24

25

1.8.3. Трансплантация легких

27

1.8.4 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика пациентов

2.2.1. Шкала тяжести клинико-функциональных и рентгенологических симптомов

2.3. Методы исследования пациентов:

2.3.1. Клиническое обследование и сбор анамнеза заболевания

2.3.2. Лабораторные исследования

2.3.3. Инструментальная диагностика

2.3.4. Шкала тяжести рентгенологических симптомов

2.3.5. Оценка качества жизни

2.4. Схема проводимой терапии Абатацептом и Ритуксимабом

2.5. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общая клиническая и генетическая характеристика пациентов

3.2. Иммунологическая характеристика пациентов

3.3. Рентгенологическая характеристика ИЛБЛ

3.4. Патоморфологическая характеристика ИЛБЛ

3.5. Сравнительная характеристика пациентов в зависимости от гистологической картины легочного поражения

3.6. Предшествующее лечение, его эффективность и безопасность

3.7. Лечение биологическими препаратами (Абатацепт, Ритуксимаб) _ _ 51 3.7.1. Динамика клинико-рентгенологических симптомов на

фоне терапии Ритуксимабом

3.7.2. Динамика клинико-рентгенологических симптомов на фоне

терапии Абатацептом

3.7.3. Побочные явления и переносимость лечения

3.7.4. Динамика качества жизни на фоне лечения

3.8. Клинические примеры

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ,

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ИЗУЧЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ,

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ,

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЕМ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к диагностике и таргетной терапии интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными иммунодефицитными состояниями»

Актуальность

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) - это гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими дефектами иммунной системы, проявляющихся тяжелыми/хроническими инфекциями, аутоиммунными и аутовоспалительными заболеваниями и опухолями [3].

Хроническое поражение легких вследствие тяжелых инфекций ранее считалось наиболее частым пульмонологическим осложнением ПИДС [56].

В настоящее время, в связи с улучшением ранней диагностики, адекватной профилактической антимикробной терапии и заместительной терап с применением внутривенных иммуноглобулинов это проблема встречается намного реже. В составе легочных поражений при ПИДС все больше на первый план выходят состояния с иммунным поражением легких [87].

Интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких (ИЛБЛ) относится к неинфекционным незлокачественным легочным осложнениям вследствие реактивной гиперплазии бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани (БАЬТ) [70], приводящая к формирование пневмофиброза с прогрессивной потерей функции легких [40]. Частота развития ИЛБЛ у пациентов с ПИДС высока и составляет от 8 - 22% у пациентов взрослого возраста с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН) [15], до 52% среди недавно описанных синдромов дизрегуляции, таких как децифит СТЬА4 [46], недостаточность ЬЯБА [38]. ИЛБЛ включает в себя следующие морфо-гистологические формы фолликулярный бронхиолит (ФБ), нодулярную лимфоидную гиперплазию (НЛГ) и лимфоцитарную интерстициальную пневмонию (ЛИП) [70].

Диагностика и лечение ИЛБЛ основывается на тесной

междисциплинарной работе клиницистов, рентгенологов, патоморфологов, так как единого алгоритма верификации ИЛБЛ и дифференцированного подхода к терапии до сих пор нет.

Противомикробная и заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) позволяет профилактировать и/или контролировать инфекционную заболеваемость, но не оказывает положительного эффекта на прогноз и течение ИЛБЛ [23].

По данным литературы иммуносупрессивная терапия, включающая глюкокортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, циклофосфамид, гидроксихлорохин, метотрексат, мофетила микофенолат, циклоспорин А, инфликсимаб сопровождается лишь частичным или кратковременным эффектом при ИЛБЛ, и нередко сопровождается побочными эффектами [19, 29, 85]. В единичных исследованиях у взрослых пациентов с ПИДС наибольшую эффективность показала комбинация Ритуксимаба с азатиоприном в лечении ИЛБЛ [24, 65].

Однако отсутствуют данные о возможности дифференцированного подхода к терапии ИЛБЛ в зависимости от структуры патологического субстрата т-БЙи и преобладающих в нем субпопуляций лимфоцитов.

Кроме того, до настоящего времени информации об ИЛБЛ у пациентов ПИДС детского возраста в мировой и отечественной литературе не представлены, что подчеркивает актуальность этой работы.

С учетом вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.

Цель исследования

Разработка дифференцированных подходов к диагностике, а также оценка эффективности и безопасности таргетной терапии интерстициальной

лимфоцитарной болезни легких у детей с первичными иммунодефицитными состояниями.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать спектр генетических форм ПИД,

осложненных течением ИЛБЛ у детей.

2. Определить иммунологические и клинические особенности пациентов, развивших ИЛБЛ.

3. Установить клинические, рентгенологические и патоморфологические признаки ИЛБЛ у группы детей с ПИДС.

4. Разработать оценочные шкалы тяжести клинических и рентгенологических симптомов ИЛБЛ.

5. Предложить критерии выбора того или иного препарата (Абатацепт/Ритуксимаб) в таргетной терапии ИЛБЛ.

6. Оценить эффективность и безопасность таргетной терапии ИЛБЛ на основании динамики клинических и рентгенологических критериев оценки, разработанных для данных пациентов.

7. Изучить динамику качества жизни пациентов на фоне терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. ИЛБЛ развивается у пациентов с ПИДС, имеющих молекулярно-генетические, лабораторные и клинические признаки иммунной дизрегуляции.

2. ИЛБЛ у детей с ПИДС характеризуется скудной клинической симптоматикой в дебюте осложнения, однако с выраженной и вариабельной рентгенологической и патоморфологической картиной, что говорит о необходимости скрининговых исследований легких у пациентов с комбинированными ПИДС.

3. Патоморфологическая картина ИЛБЛ позволила выделить пациентов с преимущественно Т- и В- клеточной инфильтрацией, что послужило критериями выбора таргетных препаратов у исследуемой группы пациентов.

4. Препараты Абатацепт и Ритуксимаб эффективны и безопасны в лечении интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у детей с ПИДС с соответствующей патоморфологической картиной, терапия приводит е значимому улучшению качества жизни пациентов.

Новизна исследования

Впервые в Российской Федерации сформулированы показания к проведению КТ легких для исключения ИЛБЛ у детей с ПИДС, охарактеризованы клинико-рентгенологические и гистологические особенности ИЛБЛ, выявлен и описан спектр генетических вариантов ПИД с развитием ИЛБЛ, подтвержденных с использованием современных молекулярно-генетических методов исследования, сформулирован алгоритм диагностики ИЛБЛ.

Впервые в мире доказана эффективность и безопасность применения патогенетической таргетной терапии (Абатацепт, Ритуксимаб) в лечении ИЛБЛ у детей с ПИДС.

Научно-практическая значимость работы

1. Подробно описаны клинические, рентгенологические (МСКТ) и гистологические симптомы ИЛБЛ у детей с различными иммунологическими генетическими дефектами.

2. Предложен протокол диагностики и таргетной терапии ИЛБЛ.

3. Обоснованы клинические рекомендации по выбору таргетной терапии в зависимости от характера патологической лимфоцитарной инфильтрации легочной ткани.

Внедрение результатов работы в практику

Работа выполнена и внедрена в практику отделения иммунологии и отделения стационара кратковременного лечения ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации. Основные положения диссертации включены в учебный процесс сертификационного цикла врачей аллергологов-иммунологов, гематологов кафедры ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.

Апробация работы

Результаты представлены и обсуждены на международных и отечественных конференциях: 16th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies - 2014г (устный постерный доклад), 17th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies - 2016 (устный постерный доклад), на XXVII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (г. Санкт-Петербург, 2017; устный доклад). Устный доклад на научно-клиническом совете ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва, 2017 г). Устный доклад на международной конференции общества первичных иммунодефицитов (18th Biennial Meeting of The European Society for Immunodeficiencies (ESID 2018)), г.Лиссабон, 2018г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 в рекомендуемых ВАК РФ рецензируемых научных журналах.

Участие автора в получении результатов исследования

Автором проведен анализ литературных данных, посвященных эпидемиологии, патогенезу, клинико-лабораторным данным, инструментальным, гистологическим характеристикам и подходам к терапии ИЛБЛ у пациентов с ПИДС. Совместно с научными руководителями определены цель, задачи и методы исследования, разработана база данных для хранения и статистической обработки. Определен дизайн исследования, в соответствии с которым осуществлялся клинический осмотр пациентов, их динамическое наблюдение, оценка эффективности терапии (динамика клинических симптомов), а также качества жизни до и на фоне лечения. Проанализированы результаты исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации. Автор лично принимал участие в обследовании и лечении больных с ИЛБЛ, вошедших в данное исследование.

Заключение этического комитета

Включение пациентов в исследование осуществлялось при наличии информированного добровольного согласия пациента или законного представителя. Протокол исследования и лечения одобрены этическим комитетом ФГБУ НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева Министерства здравоохранения Российской Федерации. В случаях, когда имело место использование лекарственного препарата не по «показаниям», процедуру назначения лекарственных препаратов проводили в соответствии с частью 5 Статьи 37ФЗ от 21 ноября 2011г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 92 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных материалов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 22 рисунками. Библиография представлена 95 источниками литературы, в том числе отечественных ссылок - 7, иностранных 88.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИЛБЛ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Определение ИЛБЛ

Интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких (ИЛБЛ) относится к неинфекционным незлокачественным легочным осложнениям ПИДС и включает в себя следующие формы: фолликулярный бронхиолит (ФБ), нодулярная лимфоидная гиперплазию (НЛГ) и лимфоцитарная интерстициальная пневмония (ЛИП) [70]. Термин ИЛБЛ в данном случае является собирательным, так как эти морфологические формы нередко являются составляющими единого патологического процесса, и способны трансформироваться из одной формы в другую или сосуществовать вместе [9]. ИЛЛБ возникает в результате реактивной гиперплазии бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани (BALT- Bronchus-associated lymphoid tissue), что в конечном счете приводит к формированию пневмофиброза с прогрессивной потерей функции легких [40].

Нередко ИЛБЛ манифестирует раньше инфекционных осложнений ПИДС или является ведущей соматической проблемой пациента, существенно усугубляя тяжесть течения заболевания, снижая продолжительность жизни [23].

1.2. Эпидемиология

1.2.1. Распространенность среди пациентов с ПИДС

Несмотря на то, что первые описания единичных клинических случаев пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью и неинфекционной лимфоцитарной интерстициальной пневмонией датированы 70-80 годами прошлого столетия [45, 47], активное изучение ИЛБЛ началось лишь в последние 10 лет. Актуальность данной проблемы сохраняется и по сей день, особенно в когорте пациентов с ПИДС детского возраста, где частота данного осложнения не определена вовсе.

В настоящее время дефекты более чем в 300 генах лежат в основе первичных иммунодефицитных состояний. Современная классификация ПИД, разработанная Международным союзом иммунологических обществ (International Union of Immunologic Societies, IUIS) [68], построена на основном патогенетическом механизме заболеваний, однако, в большой мере опирается на наличие того или иного генетического дефекта и делит ПИД на 9 основных групп, которые в свою очередь подразделяются на подгруппы. Таким образом, роль молекулярно-генетических методов обследования пациентов выходит на первый план и нередко определяет подходы к таргетной консервативной и куративной терапии ПИД. [2]

В большинстве случаев ИЛБЛ описана у пациентов взрослого возраста с общей вариабельной иммунной недостаточностью (ОВИН), с частотой развития в этой группе по данным разных авторов от 8 до 22% [60, 86]. При относительно высокой общей распространенности ОВИН - 1:25 000 населения - эти пациенты представляют основную группу больных с ИЛБЛ [71]. В последние годы среди пациентов с клиникой ОВИН были выделены ряд «новых», моногенных комбинированных ИДС - таких, как дефект генов CTLA4, LRBA [46, 80]. При недостаточности LRBA у 52% пациентов выявлялись бронхоэктазы и гранулемы, в 10% случаев - лимфоцитарная интерстициальная пневмония [38], [10]. В ряде случаев фиброзирующий пневмонит и лимфоцитарная интерстициальная пневмония определялись и у пациентов с дефектом пути семейства транскрипционных факторов STAT3 с превнесением функции гена (gain of function - GOF) [36, 59]. Другую большую группу ПИД с высокой частотой ИЛБЛ представляют синдромы хромосомной нестабильности. Например, развитие лимфоцитарной интерстициальной болезни описано у 25 из 97 пациентов с атаксией-тельангиоэктазией в публикации M. Jayesh и соавт. [17] и у 4 из 35 пациентов с синдромом Ниймеген в публикации E. Deripapa и соавт. [30]. Интересно, что у пациентов с агаммаглобулинемией и различными формами гипер-IgM синдрома, как показывают исследования, развитие ИЛБЛ не отмечено

[22, 26, 72], что, очевидно, подтверждает необходимость нарушения Т -клеточного звена иммунитета по типу дизрегуляции для реализации ИЛБЛ.

1.2.2. Выживаемость пациентов с ИЛБЛ

При развитии любого аутоиммунного осложнения у пациента с ПИДС тяжесть заболевания возрастает. В равной степени это коррелирует и у пациентов с ИЛБЛ. Так, C. Bates и соавт. провели ретроспективный анализ 69 взрослых пациентов с ОВИН, 58% из которых развили неинфекционные легочные осложнения. В группе пациентов с ИЛБЛ медиана общей выживаемости была достоверно ниже, и составила 13,7 лет по сравнению с 28,8 годами у пациентов без ИЛБЛ [15].

1.3. Основные патогенетические механизмы

Учитывая многогранность патоморфологических особенностей ИЛБЛ единого понимания развития данного патологического иммунного процесса нет.

На протяжении более 10 лет многие исследовательские работы были посвящены изучению функции В - лимфоцитов как предиктору развития аутоиммунных осложнений, в том числе ИЛБЛ. В 2008г результаты крупного европейского мультицентрового исследования EUROclass достоверно выявили снижение количества переключенных В-лимфоцитов памяти (CD 19+27+) у пациентов с ОВИН, развивших ИЛБЛ [90]. Также S. Sanchez-Ramon и соавт. при изучении В - клеточного репертуара у 105 пациентов с ОВИН без ИЛБЛ констатировали, что наивные В-лимфоциты сами по себе, независимо от Т-лимфоцитов, способны сформировать аутореактивный пул с последующей его олигоклональной экспансией, что находит отражение в патоморфологии реактивных центров гранулем [77].

В норме формирование герминативных центров бронхо-ассоциированной лимфоидной ткани (БАЛТ) обусловлено привлечением Т-лимфоцитов антигенпрезентирующими клетками микроокружения. Одними из первых A. Levinson и шавт.[47] в группе пациентов в ОВИН предположили, что развитие

гранулем с патологической лимфоплазмоцитарной инфильтрацией при ИЛБЛ обусловлено пролиферацией Т лимфоцитов, возможно с аутореактивной направленностью. Однако наличие аутореактивных Т-лимфоцитов, специфичных к антигенам легочной ткани, им выявить не удалось. P. Kohler и соавт.[45] показали, что при хронической антигенной стимуляции, коей является в том числе и обычная микробиота бронхо-альвеолярной жидкости при несостоятельности функции Т-лимфоцитов, происходит их активная, неконтролируемая пролиферация с последующим привлечением В -лимфоцитов в «очаг» воспаления.

На сегодняшний день особую роль в развитии ИЛБЛ отводят Т-регуляторным лимфоцитам (Трег, СD4+FOXP3+CD127-), выполняющими роль ограничения иммунного ответа на чужеродные и собственные антигены [40]. Как показывают исследования, снижение количества и функции Трег лимфоцитов в периферической крови у пациентов с ОВИН напрямую коррелирует с развитием и степенью тяжести аутоиммунных осложнений, в том числе ИЛБЛ [93], [34]. Впервые в 2015 г N.Rao и соавт. [75] выявили отсутствие Трег лимфоцитов (CD4+FOXP3+) в гистопрепаратах легочной ткани у 16 пациентов с общей вариабельной иммунной недостаточностью и различными морфологическими вариантами ИЛБЛ.

Кроме того, немаловажную роль в формировании гранулем при ИЛБЛ отводят провоспалительным и иммунорегуляторным цитокинам, таким, как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа). В одном из исследований, например, показано, что наличие мутаций в промоторной части гена ФНО-альфа обеспечивает высокий уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-альфа, ИЛ6) и способствует формированию пролиферативных очагов (например, гранулем) у пациентов с ОВИН [61].

Среди инфекционных агентов, как возможных триггеров ИЛБЛ, рассматривают так называемые «лимфотропные» вирусы. В одном исследовании у 8 из 9 пациентов с ОВИН и ИЛБЛ отмечалась как виремия HHV8 (вирус герпеса человека 8 типа), так и экспрессия LANA-1 (латентный ядерный антиген

1) антигена HHV8 в гранулемах легочной ткани [92]. При изучении пациентов с болезнью Кастельмана, где вирусу HHV8 отведена важная патологическая роль, было показано, что HHV8, встраиваясь в клетку «хозяина», продуцирует белок, структурно схожий с человеческим провоспалительным цитокином интерлейкином 6 (ИЛ6). Синтезируемый «вирусный» ИЛ6 способен симулировать синтез «человеческого» ИЛ6, тем самым постоянно поддерживая активацию В - лимфоцитов. M. Du и соавт.показали, что HHV8 - инфицированные наивные В - лимфоциты способны дифференцироваться в плазмобласты, формируя очаги патологической лимфопролиферации [31].

Интересно, что роль широко распространенного Эпштейн-Барр вируса (EBV) не нашла достоверного подтверждения при ИЛБЛ, при доказанной его роли в генезе лимфопролиферативных и других осложнений у пациентов с ПИДС (лимфоматоидный гранулематоз, лимфома, гемофагоцитарный

лимфогистиоцитоз) [35, 63, 83]. P. Maglione и соавт. не обнаружили наличия маркеров EBV в биоптатах легких пациентов с ОВИН и ИЛБЛ [53].

Неожиданной находкой оказалось обнаружение вируса краснухи, в том числе и вакцинального штамма, в кожных гранулемах у пациентов с дефектами репарации ДНК [25, 48, 62, 66]. Хотя авторы не исследовали этот вирус в других тканях пациентов с синдромом Ниймеген и синдромом атаксии-тельангиэктазии, нельзя полностью исключить его роль, а также роль других вирусов, в патогенезе ИЛБЛ при синдромах хромосомных поломок.

1.4. Клинические симптомы

До 30 % случаев ИЛБЛ изначально может протекать бессимптомно, при наличии характерных изменений в легких при инструментальной визуализации, что затрудняет раннюю диагностику данного осложнения [89].

При клинической манифестации ведущей является бронхо-легочная симптоматика в виде сухого, малопродуктивного кашля, одышки, в редких случаях могут быть боли за грудиной, в нижних отделах грудной клетки (что может быть свидетельством развития пневмоторакса), в единичных случаях при

тяжелом поражении легких - кровохарканье. Аускультативно определяются преимущественно сухие или мелкопузырчатые хрипы, крепитация. Возможно снижение сатурации кислорода при пульсоксиметрии [43].

1.5. Лабораторные маркеры

1.5.1. Изменения в общеклинических анализах крови

Основные показатели гемограммы, биохимии крови, как правило, остаются без существенных отклонений. В некоторых случаях отмечено повышение С-реактивного белка, но это не является специфичным [81]. При прогрессировании ИЛБЛ показатели газового состава капиллярной крови отражают различную степень гипоксемии (снижение р02, повышение рС02 ) [52].

1.5.2 Иммунологические нарушения

Иммунологические нарушения, описанные у пациентов с ИЛБЛ, в большей степени отражают суть и глубину подлежащего иммунологического дефекта. Но некоторые из них могут быть расценены как предикторы развития аутоиммунных осложнений, в том числе и ИЛБЛ. Такими изменениями со стороны Т-клеточного звена является снижение наивных СЭ4+ лимфоцитов (СВ4+СВ45ЯЛ+), снижение Т - регуляторных клеток или нарушение их функции [11, 34, 75]. Со стороны В-клеточного звена возможными предикторами являются повышение транзиторных и непереключенных В - лимфоцитов (СБ19+ СБ211о№, СВ19+1§В-СБ27+ соответственно), снижение В-лимфоцитов памяти (СВ19+СЭ27+) [71]. Гипогаммаглобулинемия сама по себе не является патогномоничным симптомом в развитии ИЛБЛ, а вот дисгаммаглобулинемия в виде значимого повышения уровня 1§М на фоне снижения других классов иммуноглобулинов увеличивает риск развития аутоиммунных осложнений в принципе, включая ИЛБЛ [64].

1.5.3. Гистологические признаки

При гистологическом исследовании учитывается не только морфологический вариант ИЛБЛ, но и степень интерстициального фиброза и ремоделирования альвеол.

Фолликулярный бронхиолит (ФБ) характеризуется гиперплазированными лимфоидными фолликулами, расположенными вокруг мелких бронхов или бронхиол c частичной или полной облитерацией бронхиальной пластинки, но с минимальной заинтересованностью альвеолярной мембраны [40]. В отличие от ФБ лимфоцитарная интерстициальная пневмония (ЛИП) носит диффузный характер лимфоидной гиперплазии с повреждением альвеолярной мембраны и инфильтрацией легочного интерстиция [84]. Гистологическим маркером нодулярной гиперплазии служит «саркоидозоподобная» гранулема - плотное узелковое образование, с четко очерченными границами с наличием гистиоцитов и полиморфных по составу лимфоцитов с выраженной реактивной гиперплазией герминативного центра. Гранулемы могут располагаться как в паренхиме легочной ткани, так и периваскулярно, в сопровождении с симптомами ЛИП (диффузной лимфоцитарной инфильтрацией), так и без таковых [5, 42]. (Рис. 1).

Рисунок 1. Патоморфологическая картина ИЛБЛ (собственные данные). [5]

А,Б - диффузная перибронхиолярная гиперплазия с формированием герминативного центра с высокой экспрессией СЭ20+ (В) - ФБ;

Г,Д - диффузная инфильтрация интерстиция мелкими лимфоцитами, с тотальной экспресиией СБ3+ (Е) - ЛИП;

Ж,З - «саркоидозоподобные» гранулемы с тотальной экспрессией СЭ20+ и высокой пролиферативной активностью (И).

Г-Э - окраска гематоксилин-эозином; 40х/400х - увеличение.

Интерстициальный фиброз (неоднородные участки интерстиция с отложением коллагена) и ремоделирование альвеол (микроскпопические сотоподобные воздушные полости, выстланные метаплазированным бронхиолярным эпителием с наличием тракционных бронхоэктазов) в большей степени отражают степень тяжесть повреждения функционирующей легочной ткани [75]. Определение степени фиброза и ремоделирования служит критерием тяжести заболевания и прогноза эффективности лечения и дальнейшего качества жизни пациента.

1.5.4. Иммуногистохимические особенности

Перибронхиальные лимфоидные инфильтраты при ФБ, НГЛ представлены преимущественно СЭ20+лимфоцитами, а при диффузном интерстициальном поражении с повреждением альвеол, характерном для ЛИП, отмечается инфильтрация СЭ3+ СЭ4+ лимфоцитами [12, 55, 78]. Таким образом, анализируя полученные данные клеточного состава инфильтрата, можно выделить Т- и В -зависимые зоны лимфоидной гиперплазии с эктопией лимфоидных фолликулов. Такая «морфологическая картина» получила название «третичного лимфоидного неогенеза» [53]. При этом отмечено полное отсутствие экспрессии Т-регуляторных лимфоцитов (СВ4+Б0ХР3+) в субстратах легочной ткани, что, очевидно, обуславливает отсутствие контроля над воспалением и аутореактивностью [75].

1.6. Инструментальная диагностика

1.6.1. Функция внешнего дыхания с определением диффузионной способности легких.

Для комплексной оценки функции легких «золотым» стандартом остается спирометрия. Как известно, данное исследование позволяет оценить легочные объемы и емкости легких, вентиляционную функцию, состояние бронхиальной проводимости и эффективность легочного дыхания или газообмен. Основными параметрами служат жизненная емкость легких (ЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), диффузионная способность легких (ДЛСО) [55].

Показатели спирометрии у 53 % пациентов с ИЛБЛ характеризуются рестриктивными изменениями, у 7% отмечается обструкция, а 40% пациентов не имеют значимых отклонений от нормы [86]. Наиболее достоверно отражающим функцию легких среди этой когорты пациентов служит показатель ДЛСО, ввиду прямой зависимости от функционирующей площади альвеолярно-капиллярного газообмена. До 80% пациентов с ИЛБЛ имеют отклонения данного теста от нормы [67] и этот показатель может снижаться до 28 % [54]. При этом в нескольких исследованиях показано, что параметры ФВД (в том числе ДЛСО) могут оставаться в пределах нормы при наличии патологических инфильтративно-интерстициальных изменений в легких особенно в дебюте ИЛБЛ [54, 55, 75].

Поэтому следует помнить, что ФВД не может выступать маркером ранней диагностики ИЛБЛ, а в большей степени служит для оценки степени тяжести поражения легких и эффективности проводимой терапии ИЛБЛ.

Как и многие функциональные тесты, данный метод исследования имеет ограниченный потенциал использования у детей, а также у пациентов с неврологическими отклонениями, миопатией (например, у больных с атаксией -тельангиоэктазией) [79].

1.6. 2. КТ - «симптомы»

Все доступные современные радиологические методы исследования могут быть использованы для диагностики ИЛБЛ. Классическая рентгенография легких мало информативна ввиду своей низкой разрешающей способности и не применима в данном случае.

Патогномоничными для ИЛБЛ радиологическими находками являются узелки/очаги (собственно гранулемы), симптом «матового стекла» и интерстициальные изменения. В зависимости от морфологического варианта их характеристики имеют некоторые отличия.

Так, для нодулярной гиперплазии характерны четкоочерченные шаровидные одиночно расположенные крупные узелки/очаги или фокусы консолидации средним диаметром 2 см (от 0,6 до 6 см), так называемые саркоидозоподобные гранулемы, которые обычно не нарушают бронхиальной проводимости и не вызывают диффузных изменений в легких [5, 20, 42]. (Рис.2а)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Родина Юлия Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дерипапа, Е.В. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии/ Е.В. Дерипапа, Ю.А.Родина, А.Л. Лаберко, Д.Н. Балашов и др. // Журнал Педиатрия имени Г.Н.Сперанского. - 2018. - Т. 97, № 4. - С.116-124.

2. Кузьменко, Н.Б. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний (обзор литературы и собственные клинические наблюдения)/ Н. Б. Кузьменко, И. В. Мерсиянова, Е. В. Райкина, В. О. Бобрынина, А. Ю. Щербина // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 10-16.

3. Кузьменко, Н.Б. Классификация первичных иммунодефицитов как отражение современных представлений об их патогенезе и терапевтических подходах/ Н. Б. Кузьменко, А. Ю. Щербина // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). - 2017. - Т. 4, № 3. - С. 51-57.

4. Родина, Ю.А. Особенности лечения интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у пациентов с синдромами иммунной дизрегуляции: клинический пример/ Ю. А. Родина, А. Л. Хорева, И. Н. Абрамова, О. А. Швец, В. И. Бурлаков, Г. В. Терещенко, Д. С. Абрамов, Е. В. Дерипапа // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2018. - Т.17, № 3. - С. 3-28.

5. Родина, ЮА. Подходы к диагностике и терапии интерстициальной лимфоцитарной болезни легких у пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями/ Ю.А. Родина, Г.Н. Терещенко, Д.С. Абрамов Д.С., А.Ю. Щербина // Журнал Педиатрия имени Г.Н.Сперанского. Журнал Педиатрия имени Г.Н.Сперанского. - 2018. - Т. 97, № 5. - С.130-140.

6. Швец, О.А. Анализ частоты развития лимфом у детей с первичными иммунодефицитными состояниями/ О. А. Швец, Д. С. Абрамов, Н. В. Мякова, А.

Ю. Щербина // Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 1. - С. 61-65.

7. Швец, О.А. Эффективность сиролимуса в терапии аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома/ О. А. Швец, Е. А. Викторова, Е. А. Деордиева, Д. Д. Байдильдина, И. И. Калинина [и др.]// Вопросы Гематологии/Онкологии И Иммунопатологии В Педиатрии. - 2018. - Т. 17, № 1. -С. 46-53.

8. Aerni, M.R. Follicular bronchiolitis in surgical lung biopsies: clinical implications in 12 patients/ M. R. Aerni, R. Vassallo, J. L. Myers, R. M. Lindell, J. H. Ryu // Respiratory Medicine. - 2008. - Vol. 102, N 2. - P. 307-312.

9. Ahmed, S. Bronchial-associated lymphoid tissue lymphoma: a clinical study of a rare disease/ S. Ahmed, S. J. Kussick, A. K. Siddiqui, T. A. Bhuiya, A. Khan, [et.al]// European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990). - 2004. - Vol. 40, N 9. - P. 1320-1326.

10. Alkhairy, O.K. Spectrum of Phenotypes Associated with Mutations in LRBA/ O. K. Alkhairy, H. Abolhassani, N. Rezaei, M. Fang, K. K. Andersen, [et.al]// Journal of Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 36, N 1. - P. 33-45

11. Arandi, N. Evaluation of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells function in patients with common variable immunodeficiency/ N. Arandi, A. Mirshafiey, M. Jeddi-Tehrani, H. Abolhassani, B. Sadeghi, [et.al]// Cellular Immunology. - 2013. - Vol. 281, N 2. - P. 129-133.

12. Aubry, M.-C. Non-neoplastic pulmonary lymphoid proliferations/ M. Aubry // Pathology. - 2014. - Vol. 46. - P. S36-S37.

13. Ayubi, E. Predictors of granulomatous lymphocytic interstitial lung disease in common variable immunodeficiency: Methodological issues/ E. Ayubi, S. Safiri // Annals of Allergy, Asthma & Immunology: Official Publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. - 2017. - Vol. 119, N 3. - P. 296.

14. Barzaghi, F. Long-term follow-up of IPEX syndrome patients after different therapeutic strategies: An international multicenter retrospective study/ F. Barzaghi, L. C. Amaya Hernandez, B. Neven, S. Ricci, Z. Y. Kucuk, [et.al] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. . - 2018. - Vol. 141, N 3. - P. 1036-1049.

15. Bates, C.A. Granulomatous-lymphocytic lung disease shortens survival in common variable immunodeficiency/ C. A. Bates, M. C. Ellison, D. A. Lynch, C. D. Cool, K. K. Brown, [et.al]// The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2004. - Vol. 114, N 2. - P.110-119.

16. Baumann, U. The Lung in Primary Immunodeficiencies: New Concepts in Infection and Inflammation / U. Baumann, J. M. Routes, P. Soler-Palacín, S. Jolles // Frontiers in Immunology. - 2018. - Vol. 9. - P. 18-37

17. Bhatt, J.M. ERS statement on the multidisciplinary respiratory management of ataxia telangiectasia / J. M. Bhatt, A. Bush, M. Gerven, A. Nissenkorn, M. Renke, [et.al]// European Respiratory Review: An Official Journal of the European Respiratory Society. - 2015. - Vol. 24, N 138. - P. 565-581.

18. Bierry, G. Thoracic manifestations of primary humoral immunodeficiency: a comprehensive review/ G. Bierry, J. Boileau, C. Barnig, B. Gasser, A. S. Korganow, [et.al]// Radiographics: A Review Publication of the Radiological Society of North America, Inc. - 2009. - Vol. 29, N 7. - P. 1909-1920.

19. Boursiquot, J.-N. Granulomatous disease in CVID: retrospective analysis of clinical characteristics and treatment efficacy in a cohort of 59 patients/ J. Boursiquot, L. Gérard, M. Malphettes, C. Fieschi, L. Galicier, [et.al]// Journal of Clinical Immunology. - 2013. - Vol. 33, N 1. - P. 84-95.

20. Bouvry, D. Granulomatosis-associated common variable immunodeficiency disorder: a case-control study versus sarcoidosis/ D. Bouvry, L. Mouthon, P. Brillet, M. Kambouchner, J. Ducroix, [et.al]// The European Respiratory Journal. - 2013. - Vol. 41, N 1. - P. 115-122.

21. Burton, C.M. Common variable immune deficiency and lung transplantation/ C. M. Burton, N. Milman, C. B. Andersen, H. Marquart, M. Iversen // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. - 2007. - Vol. 39, N 4. - P. 362-367.

22. Cabral-Marques, O. First report of the Hyper-IgM syndrome Registry of the Latin American Society for Immunodeficiencies: novel mutations, unique infections, and outcomes / O. Cabral-Marques, S. Klaver, L. F. Schimke, É. H. Ascendino, T. A. Khan, [et.al]// Journal of Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 34, N 2. - P. 146-156.

23. Chapel, H. Cunningham-Rundles C. Update in understanding common variable immunodeficiency disorders (CVIDs) and the management of patients with these conditions / H. Chapel, C. Cunningham-Rundles // British Journal of Haematology. -2009. - Vol. 145, N 6. - P. 709-727.

24. Chase, N.M. Use of combination chemotherapy for treatment of granulomatous and lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in patients with common variable immunodeficiency (CVID)/ N. M. Chase, J. W. Verbsky, M. K. Hintermeyer, J. K. Waukau, A. Tomita-Mitchell, [ey.al] // Journal of Clinical Immunology. - 2013. - Vol. 33, N 1. - P. 30-39.

25. Chiam, L.Y.T. Cutaneous granulomas in ataxia telangiectasia and other primary immunodeficiencies: reflection of inappropriate immune regulation?/ L. Y. T. Chiam, M. M. M. Verhagen, A. Haraldsson, N. Wulffraat, G. -. Driessen, [et.al]// Dermatology (Basel, Switzerland). - 2011. - Vol. 223, N 1. - P. 13-19.

26. Costa-Carvalho, B.T. Pulmonary complications in patients with antibody deficiency / B. T. Costa-Carvalho, G. F. Wandalsen, G. Pulici, C. S. Aranda, D. Solé // Allergologia Et Immunopathologia. - 2011. - Vol. 39, N 3. - P. 128-132.

27. Criado, E. Pulmonary sarcoidosis: typical and atypical manifestations at highresolution CT with pathologic correlation/ / E. Criado, M. Sánchez, J. Ramírez, P. Arguis, T. M. Caralt, [et.al]// Radiographics: A Review Publication of the Radiological Society of North America, Inc. - 2010. - Vol. 30, N 6. - P. 1567-1586.

28. Cunningham-Rundles, C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients / C. Cunningham-Rundles, C. Bodian // Clinical Immunology (Orlando, Fla.). - 1999. - Vol. 92, N 1. - P. 34-48.

29. Davies, C.W. Lymphoid interstitial pneumonitis associated with common variable hypogammaglobulinaemia treated with cyclosporin A / C. W. Davies, M. C. Juniper, W. Gray, F. V. Gleeson, H. M. Chapel, [et.al]// Thorax. - 2000. - Vol. 55, N 1. - P. 88-90.

30. Deripapa, E. Prospective Study of a Cohort of Russian Nijmegen Breakage Syndrome Patients Demonstrating Predictive Value of Low Kappa-Deleting Recombination Excision Circle (KREC) Numbers and Beneficial Effect of Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)/ E. Deripapa, D. Balashov, Y. Rodina, A. Laberko, N. Myakova, [et.al]// Frontiers in Immunology. - 2017. - Vol. 8. -P. 807 - 815.

31. Du, M.Q. Kaposi sarcoma-associated herpesvirus infects monotypic (IgM lambda) but polyclonal naive B cells in Castleman disease and associated lymphoproliferative disorders/ M. Q. Du, H. Liu, T. C. Diss, H. Ye, R. A. Hamoudi, [et.al]// Blood. - 2001. - Vol. 97, N 7. - P. 2130-2136.

32. Eijkhout, H.W. The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia. A randomized, double-blind, multicenter crossover trial / H. W. Eijkhout, J. W. Der Meer, C. G. Kallenberg, R. S. Weening, J. T. Dissel, [et.al]// Annals of Internal Medicine. - 2001. - Vol. 135, N 3. - P. 165-174.

33. FLaberko, A.L. TCRaß+ and CD19+ depletion in unrelated and haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in children with primary immunodeficiencies/ A. L. Laberko, M. A. Maschan, L. N. Shelikhova, Y. V. Skvortsova, I. P. Shipitsyna, [et.al]// Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. - 2016. - T. 15, № 1. - C. 72-80.

34. Fevang, B. Low numbers of regulatory T cells in common variable immunodeficiency: association with chronic inflammation in vivo / B. Fevang, A. Yndestad, W. J. Sandberg, A. M. Holm, F. Müller, [et.al] // Clinical and Experimental Immunology. - 2007. - Vol. 147, N 3. - P. 521-525.

35. 30. Filipovich, A. Histiocytic disorders: recent insights into pathophysiology and practical guidelines / A. Filipovich, K. McClain, A. Grom // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2010. - Vol. 16, N 1 Suppl. - P. 82-89.

36. Flanagan, S.E. Activating germline mutations in STAT3 cause early-onset multiorgan autoimmune disease/ / S. E. Flanagan, E. Haapaniemi, M. A. Russell, R. Caswell, H. L. Allen, [et.al]// Nature Genetics. - 2014. - Vol. 46, N 8. - P. 812-814.

37. Franxman, T. J. Infliximab for treatment of granulomatous disease in patients with common variable immunodeficiency / T. J. Franxman, L. E. Howe, J. R. Baker // Journal of Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 34, N 7. - P. 820-827.

38. Gamez-Diaz, L. 98. The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency / L. Gamez-Diaz, D. August, P. Stepensky, S. Revel-Vilk, M. G. Seidel, [et/al]// The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 137, N 1. - P. 223-230.

39. Gracia, J. de. Immunoglobulin therapy to control lung damage in patients with common variable immunodeficiency immunodeficiency / J. Gracia, M. Vendrell, A. Alvarez, E. Pallisa, M. Rodrigo, [et.al]// International Immunopharmacology. - 2004. -Vol. 4, N 6. - P. 745-753.

40. Guinee, D. G. Update on nonneoplastic pulmonary lymphoproliferative disorders and related entities / D. G. Guinee // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. -2010. - Vol. 134, N 5. - P. 691-701.

41. Hagin, D. Hematopoietic Stem Cell Transplant for Immune Deficiency and Immune Dysregulation Disorders / D. Hagin, L. Burroughs, T. R. Torgerson // Immunology and Allergy Clinics of North America. - 2015. - Vol. 35, N 4. - P. 695-711.

42. Hare, S.S. The radiological spectrum of pulmonary lymphoproliferative disease / S. S. Hare, C. A. Souza, G. Bain, J. M. Seely, M. M. Gomes, [et.al]// The British Journal of Radiology. - 2012. - Vol. 85, N 1015. - P. 848-864.

43. Jesenak, M. 74. Pulmonary manifestations of primary immunodeficiency disorders in children / M. Jesenak, P. Banovcin, B. Jesenakova, E. Babusikova // Frontiers in Pediatrics. - 2014. - Vol. 2. - P. 77-85.

44. Jolles, S. FDG PET-CT imaging of therapeutic response in granulomatous lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in common variable immunodeficiency (CVID)/S. Jolles, E. Carne, M. Brouns, T. El-Shanawany, P. Williams, [et.al]// Clinical and Experimental Immunology. - 2017. - Vol. 187, N 1. - P. 138-145.

45. Kohler, P.F. Common variable hypogammaglobulinemia with T-cell nodular lymphoid interstitial pneumonitis and B-cell nodular lymphoid hyperplasia: different lymphocyte populations with a similar response to prednisone therapy/P. F. Kohler, R. D. Cook, W. R. Brown, R. L. Manguso // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 1982. - Vol. 70, N 4. - P. 299-305.

46. Kuehn, H.S. Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4/ H. S. Kuehn, W. Ouyang, B. Lo, E. K. Deenick, J. E. Niemela, [et.al]// // Science (New York, N.Y.). - 2014. - Vol. 345, N 6204. - P. 1623-1627.

47. Levinson, A.I. Coexistent lymphoid interstitial pneumonia, pernicious anemia, and agammaglobulinemia / A. I. Levinson, P. C. Hopewell, D. P. Stites, L. E. Spitler, H. H. Fudenberg // Archives of Internal Medicine. - 1976. - Vol. 136, N 2. - P. 213-216.

48. Liana, R. A. Cutaneous sarcoid-like granulomas in a child known with nijmegen breakage syndrome / R. A. Liana, G. Dan, M. Nicolae // Iranian Journal of Pediatrics. -2013. - Vol. 23, N 1. - P. 100-104.

49. Lo, B. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy / B. Lo, K. Zhang, W. Lu, L. Zheng, Q. Zhang, [et.al]// Science. - 2015. - Vol. 349, N 6246. - P. 436-440.

50. Lucas, M. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years / M. Lucas, M. Lee, J. Lortan, E. Lopez-Granados, S. Misbah, [et.al]// The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2010. - Vol. 125, N 6. - P. 1354-1360.

51. Luna, A. Diffusion-weighted imaging of the chest / A. Luna, J. Sanchez-Gonzalez, P. Caro // Magnetic Resonance Imaging Clinics of North America. - 2011. - Vol. 19, N 1. - P. 69-94.

52. Maarschalk-Ellerbroek, L.J. CT screening for pulmonary pathology in common variable immunodeficiency disorders and the correlation with clinical and immunological parameters /L. J. Maarschalk-Ellerbroek, P. A. Jong, J. M. Montfrans, J. W. J. Lammers, A. C. Bloem, A. I. M. Hoepelman, P. M. Ellerbroek // Journal of Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 34, N 6. - P. 642-654.

53. Maglione, P.J. Tertiary lymphoid neogenesis is a component of pulmonary lymphoid hyperplasia in patients with common variable immunodeficiency/ P. J. Maglione, H. M. Ko, M. B. Beasley, J. A. Strauchen, C. Cunningham-Rundles // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 133, N 2. - P. 535-542.

54. Maglione, P.J. Pulmonary radiologic findings in common variable immunodeficiency: clinical and immunological correlations / P. J. Maglione, J. R. Overbey, L. Radigan, E. Bagiella, C. Cunningham-Rundles // Annals of Allergy, Asthma & Immunology: Official Publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. - 2014. - Vol. 113, N 4. - P. 452-459.

55. Maglione, P. J. Progression of Common Variable Immunodeficiency Interstitial Lung Disease Accompanies Distinct Pulmonary and Laboratory Findings / P. J.

Maglione, J. R. Overbey, C. Cunningham-Rundles // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice. - 2015. - Vol. 3, N 6. - P. 941-950.

56. Mahlaoui, N. Advances in the Care of Primary Immunodeficiencies (PIDs): from Birth to Adulthood / N. Mahlaoui, K. Warnatz, A. Jones, S. Workman, A. Cant // Journal of Clinical Immunology. - 2017. - Vol. 37, N 5. - P. 452-460.

57. McGrath-Morrow, S.A. Evaluation and management of pulmonary disease in ataxia-telangiectasia / S. Bazregari, G. Azizi, M. Tavakol, M. H. Asgardoon, F. Kiaee, [et.al]// Central-European Journal of Immunology. - 2017. - Vol. 42, N 4. - P. 336341.

58. Milito, C. Lung magnetic resonance imaging with diffusion weighted imaging provides regional structural as well as functional information without radiation exposure in primary antibody deficiencies / C. Milito, F. Pulvirenti, G. Serra, M. Valente, A. M. Pesce, [et.al]// Journal of Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 35, N 5. - P. 491-500.

59. Milner, J.D. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations /J. D. Milner, T. P. Vogel, L. Forbes, C. A. Ma, A. Stray-Pedersen, [et.al]// Blood. - 2015. - Vol. 125, N 4. - P. 591-599.

60. Morimoto, Y. Granulomatous disease in common variable immunodeficiency / Y. Morimoto, J. M. Routes // Current Allergy and Asthma Reports. - 2005. - Vol. 5, N 5. -P. 370-375.

61. Mullighan, C.G. Variation in immunoregulatory genes determines the clinical phenotype of common variable immunodeficiency / C. G. Mullighan, S. E. Marshall, M. Bunce, K. I. Welsh // Genes and Immunity. - 1999. - Vol. 1, N 2. - P. 137-148

62. Neven, B. Cutaneous and Visceral Chronic Granulomatous Disease Triggered by a Rubella Virus Vaccine Strain in Children With Primary Immunodeficiencies/ / B. Neven, P. Perot, J. Bruneau, M. Pasquet, M. Ramirez, [et.al]// Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. -2017. - Vol. 64, N 1. - P. 83-86.

63. Niller, H. H. Regulation and dysregulation of Epstein-Barr virus latency: implications for the development of autoimmune diseases / H. H. Niller, H. Wolf, J. Minarovits // Autoimmunity. - 2008. - Vol. 41, N 4. - P. 298-328.

64. Park, M.A. 19. Common variable immunodeficiency: a new look at an old disease / M. A. Park, J. T. Li, J. B. Hagan, D. E. Maddox, R. S. Abraham // Lancet (London, England). - 2008. - Vol. 372, N 9637. - P. 489-502.

65. Pathria, M. Management of granulomatous lymphocytic interstitial lung disease in a patient with common variable immune deficiency / M. Pathria, D. Urbine, M. S. Zumberg, J. Guarderas // BMJ case reports. - 2016. - Vol. 2016. - P. 55-61.

66. Perelygina, L. Rubella persistence in epidermal keratinocytes and granuloma M2 macrophages in patients with primary immunodeficiencies / L. Perelygina, S. Plotkin, P. Russo, T. Hautala, F. Bonilla, [et.al]// The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 138, N 5. - P. 1436-1439.

67. Pérez, E. R. F. Granulomatous Lymphocytic Interstitial Lung Disease / E. R. F. Pérez // Immunology and Allergy Clinics. - 2012. - Vol. 32, N 4. - P. 621-632.

68. Picard, C. Primary Immunodeficiency Diseases: an Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015 / C. Picard, W. Al-Herz, A. Bousfiha, J. Casanova, T. Chatila, [et.al]// Journal of Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 35, N 8. - P. 696-726.

69. Pipavath, S.J. 78. Radiologic and pathologic features of bronchiolitis / S. J. Pipavath, D. A. Lynch, C. Cool, K. K. Brown, J. D. Newell // AJR. American journal of roentgenology. - 2005. - Vol. 185, N 2. - P. 354-363.

70. Poletti, V. Lymphoproliferative lung disorders: clinicopathological aspects / V. Poletti, C. Ravaglia, S. Tomassetti, C. Gurioli, G. Casoni,[et.al]// European Respiratory Review. - 2013. - Vol. 22, N 130. - P. 427-436.

71. Prasse, A. Common variable immunodeficiency-associated granulomatous and interstitial lung disease / A. Prasse, G. Kayser, K. Warnatz // Current Opinion in Pulmonary Medicine. - 2013. - Vol. 19, N 5. - P. 503-509.

72. P.Quartier P. Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to Activation-Induced Cytidine Deaminase deficiency / P. Quartier, J. Bustamante, O. Sanal, A. Plebani, M. Debré, [et.al]// Clinical Immunology (Orlando, Fla.). - 2004. - Vol. 110, N 1. - P. 22-29.

73. R. Hurst, J. British Lung Foundation/United Kingdom Primary Immunodeficiency Network Consensus Statement on the Definition, Diagnosis, and Management of Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease in Common Variable Immunodeficiency Disorders / J. R. Hurst, N. Verma, D. Lowe, H. E. Baxendale, S. Jolles, [et.al]// The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. - 2017. -Vol. 5. - P. 45-53.

74. Randall, K. L. Rituximab in autoimmune diseases / K. L. Randall // Australian Prescriber. - 2016. - Vol. 39, N 4. - P. 131-134.

75. Rao, N. Granulomatous and Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD): A Spectrum of Pulmonary Histopathological Lesions in Common Variable Immunodeficiency (CVID) - Histological and Immunohistochemical Analysis of 16 cases / N. Rao, A. C. Mackinnon, J. M. Routes // Human pathology. - 2015. - Vol. 46, N 9. - P. 1306-1314.

76. Ryu, J. H. Bronchiolar disorders / J. H. Ryu, J. L. Myers, S. J. Swensen // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2003. - Vol. 168, N 11. - P. 12771292.

77. Sánchez-Ramón, S. Memory B cells in common variable immunodeficiency: clinical associations and sex differences / S. Sánchez-Ramón, L. Radigan, J. E. Yu, S. Bard, C. Cunningham-Rundles // Clinical Immunology (Orlando, Fla.). - 2008. - Vol. 128, N 3. - P. 314-321.

78. Sato, A. Cellular distribution of bronchus-associated lymphoid tissue in rheumatoid arthritis / A. Sato, H. Hayakawa, H. Uchiyama, K. Chida // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1996. - Vol. 154, N 6 Pt 1. - P. 1903-1907.

79. Schroeder, S.A. Interstitial lung disease in patients with ataxia-telangiectasia / S. A. Schroeder, M. Swift, C. Sandoval, C. Langston // Pediatric Pulmonology. - 2005. - Vol. 39, N 6. - P. 537-543

80. Schubert, D. Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations / D. Schubert, C. Bode, R. Kenefeck, T. Z. Hou, J. B. Wing, [et.al] // Nature Medicine. - 2014. - Vol. 20, N 12. - P. 1410-1416.

81. Schussler, E. Lung Disease in Primary Antibody Deficiencies / E. Schussler, M. B. Beasley, P. J. Maglione // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. In Practice.

- 2016. - Vol. 4, N 6. - P. 1039-1052.

82. Shapiro, R. S. Malignancies in the setting of primary immunodeficiency: Implications for hematologists/oncologists / R. S. Shapiro // American Journal of Hematology. - 2011. - Vol. 86, N 1. - P. 48-55.

83. Sheehy, N. 88. Synchronous regression and progression of pulmonary nodules on chest CT in untreated lymphomatoid granulomatosis / N. Sheehy, B. Bird, D. S. O'Briain, P. Daly, G. Wilson // Clinical Radiology. - 2004. - Vol. 59, N 5. - P. 451454.

84. Tashtoush, B. Follicular Bronchiolitis: A Literature Review / B. Tashtoush, N. C. Okafor, J. F. Ramirez, L. Smolley // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR.

- 2015. - Vol. 9, N 9. - P. 01-05.

85. Thatayatikom, A. Infliximab treatment for severe granulomatous disease in common variable immunodeficiency: a case report and review of the literature / A. Thatayatikom, S. Thatayatikom, A. J. White // Annals of Allergy, Asthma & Immunology: Official Publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. - 2005. -Vol. 95, N 3. - P. 293-300.

86. Torigian, D.A. Granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease associated with common variable immunodeficiency: CT findings / D. A. Torigian, D. F. LaRosa, A. I. Levinson, L. A. Litzky, W. T. Miller // Journal of Thoracic Imaging. - 2008. - Vol. 23, N 3. - P. 162-169.

87. Touw, C.M.L. Detection of pulmonary complications in common variable immunodeficiency / C. M. L. Touw, A. A. Ven, P. A. Jong, S. Terheggen-Lagro, E. Beek, [et.al]// Pediatric Allergy and Immunology: Official Publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. - 2010. - Vol. 21, N 5. - P. 793-805.

88. Varni, J.W. The PedsQL 4.0 Generic Core Scales: sensitivity, responsiveness, and impact on clinical decision-making / J. W. Varni, M. Seid, T. S. Knight, K. Uzark, I. S. Szer // Journal of Behavioral Medicine. - 2002. - Vol. 25, N 2. - P. 175-193.

89. Ven, A. A. J.M. 4. Airway and interstitial lung disease are distinct entities in paediatric common variable immunodeficiency / A. A. J. M. Ven, P. A. Jong, D. P. Hoytema van Konijnenburg, O. A. M. Kessels, M. Boes, [et.al]// Clinical and Experimental Immunology. - 2011. - Vol. 165, N 2. - P. 235-242.

90. Wehr, C. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency / C. Wehr, T. Kivioja, C. Schmitt, B. Ferry, T. Witte, [et.al]// Blood. 2008. № 1 (111). C. 77-85.

91. Wehr , C. Multicenter experience in hematopoietic stem cell transplantation for serious complications of common variable immunodeficiency/ C. Wehr, A. R. Gennery, C. Lindemans, A. Schulz, M. Hoenig, [et.al] // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 135, N 4. - P. 988-997.

92. Wheat, W.H. Possible role of human herpesvirus 8 in the lymphoproliferative disorders in common variable immunodeficiency / W. H. Wheat, C. D. Cool, Y. Morimoto, P. R. Rai, C. H. Kirkpatrick, [et.al]// The Journal of Experimental Medicine. - 2005. - Vol. 202, N 4. - P. 479-484.

93. Yu, G.P. Regulatory T cell dysfunction in subjects with common variable immunodeficiency complicated by autoimmune disease / G. P. Yu, D. Chiang, S. J. Song, E. G. Hoyte, J. Huang, [et.al] // Clinical Immunology (Orlando, Fla.). - 2009. -Vol. 131, N 2. - P. 240-253.

94. Important Safety Information for ORENCIA® (abatacept) [Электронный ресурс]. Prescribtion. Bristol-Myers Squibb Company, 427US1800504-01-01, Mar/18.

95. ESID - European Society for Immunodeficiencies [Электронный ресурс]. URL: https://esid.org/ /Working-Parties/Registry/Diagnosis-criteria.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИЛБЛ - интерстициальная лимфоцитарная болезнь легких

ФБ - фолликулярный бронхиолит

НЛГ- нодулярная лимфоидная гиперплазия

ЛИП - лимфоцитарная интерстициальная пневмония

ПИДС - первичное иммунодефицитное состояние

КИН - комбинированная иммунная недостаточность

АВЗ - аутовоспалительное заболевание

А-Т - атаксия-тельангиоэктазия

АЛПС - аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

ВВИГ - внутривенный иммуноглобулин

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

СРБ - С-реактивный белок

NBS - Nijmegen breakage syndrome - синдром Ниймеген CTLA4 - Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 LRBA - Lipopolysaccharide - responsive beige-like anchor Treg - Т-регуляторные лимфоциты

TACI - transmembrane activator/calcium-modulator/cytophilin ligand interactor NFkB1/2 - nuclear transcriptional factor kappa B subunit 1/2

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

Таблица 4. Клиническая характеристика пациентов подгруппы 1

Характеры Возраст, Возраст Диагноз Ген, Гистология Другие Предшествующая Клин симптомы, МСКТ - симптомы,

стика/ годы ИЛБЛ, мутация ИЛБЛ аутоиммунные ИСТ терапия баллы баллы

пациенты годы осложнения 0 мес 12 мес 0 мес 12 мес

Схема Ритуксимаб 375 мг/м2 в/в кап еженедельно №4, далее - 375 мг/м2 каждые 3 мес - в течение 12 мес

терапии

П1 16 10 АВЗ неуточн безнектр. гранулемы (НЛГ) ЛПС, гранулемы кожи, увеит ГКС 0,5 0,5 37 13

П2 7 4 Дефицит CTLA CTLA, c.410C>T, het ФБ + НЛГ ЛПС, цитопения ГКС, МТХ, Аза, сиролимус, адалимумаб 0,5 0,5 29 9

П3 7 3,5 С-м ДиДжорджи 22q del нет цитопения, аутоим. гепатит ГКС, ММФ, ритуксимаб (иниц курс - 4 инфузии) 2,2 0,5 32 14

П4 16 12 Дефецит NFkB2 NFkB2, с.39+1 G>A, het ФБ+НЛГ цитопения, ЛПС, артрит ГКС, ММФ, ритуксимаб (иниц курс - 4 инфузии) 2,2 0,5 14 2

П5 8 6 С-м Ниймеген NBS, c.657_661del, hom ФБ + НЛГ нет нет 4,2 0,5 36 19

П6 18 17 Дефицит Artemis DCLRE1C, c.1478 1479 delTT; Del chr10 ЛИП дерматит, ЛПС пульмикорт 1,0 0,5 24 12

П7 15 12 С-м ДиДжорджи 22q del ФБ + НЛГ ЛПС нет 1,0 0,5 30 12

П8 15 14 С-м ДиДжорджи 22q del нет цитопения, ЛПС ГКС, Аза 2,2 0,5 35 14

П9 14 13 КИН неуточн НЛГ тромбоцитоп, спленомегалия нет 1,0 0,5 14 3

П10 11 7 Дефицит NFkBl NFkB1, c.1750-10C>G, het ФБ + НЛГ нет ГКС, пульмикорт 5,0 0,5 24 6

П11 16 14 Дефицит ТАС1 ТАС1, с.310Т>С, Ьег нет ЛПС, колит нет 6,0 0,5 24 6

П12 18 17 КИН неуточн НЛГ тромбоцитоп, спленомегалия нет 2,2 0,5 34 20

П13 15 12 КИН неуточн ФБ + НЛГ цитопения,гепатоспл еномегалия сиролимус 2,2 0,5 30 6

Таблица 5. Клиническая характеристика пациентов подгруппы 2.

Характери стика/ пациенты Возраст, годы Возраст ИЛБЛ, Годы Диагноз Ген, мутация Гистол. ИЛБЛ Другие аутоиммунные осложнения Предшествующая терапия Клин симптомы (общие), баллы МСКТ - симптомы, баллы

0 мес 12 мес 0 мес 12 мес

Схема терапии Абатацепт 10 мг/кг/введение в/в кап 0 - 1 4 дней, далее каждые 28 дней (1 раз в 4 недели) - 12 месяцев

П1 10 8 А-Т АТМ, с.3928С>Т, Ьот ЛИП дерматит ритуксимаб (иниц курс - 4 инфузии) 4,1 1 31 24

П2 7 4 А-Т АТМ, с.7088ае1А, Ьот ЛИП дерматит ГКС 2,8 0,5 12 3

П3 11 10 АТ АТМ, с.756 757аеЮ Т;с.*2756Т>С ЛИП дерматит ГКС 4,7 2,8 35 32

П4 9 6 Дефицит СТЬА4 СТЬА4, с.410С>Т, Ьег ФБ+ЛИП цитопения, ЛПС, колит ГКС, МТХ, сиролимус, буденофальк, адалимумаб 0,5 0,5 10 6

П5 6 6 А-Т неуточнен ЛИП нет ГКС, МТХ 4,0 0,5 19 6

П6 16 13 Дефицит ЬИБА ЬИБА, с.1568аирА ФБ+ЛИП цитопения, ЛПС ГКС, Аза, ММФ, сиролимус 3,3 0,5 19 9

П7 15 15 Дефицит СТЬА4 СТЬА4, с.5670>А, нет псориаз, гемол. анемия, колит ММФ 0,5 0,5 16 6

П8 16 15 Дефицит ОТкЬ2 ОТкБ2, с.39+1 о>л, ФБ + ЛИП цитопения, ЛПС, артрит ММФ 0,5 0,5 6 2

П9 12 9 КИН неуточ ЛИП ЛПС, тромбоцитопения, нейтропения ГКС, ритуксимаб (иниц курс - 4 инфузии) 4,6 1 34 16

П10 17 15 Дефицит СТЬЛ4 СТЬЛ4, с.1180>Л, ЛИП ЛПС, цитопения нет 2,1 0,5 11 2

П11 6 5 А-Т АТМ, с.2554С>Т; с.9088в>Л Нет дерматит, артрит нет 2,1 0,5 9 6

П12 10 10 А-Т АТМ, с.5036в>Л; ех50+ш1г50 Нет дерматит, артрит нет 2,8 0,5 6 2

П13 6 6 А-Т АТМ, с.7159 71601ш ЛвСС, Ьот ЛИП нет нет 4,6 1 31 24