Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей: клиника, диагностика и терапия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Плоскирева, Антонина Александровна

• Плоскирева, Антонина Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Плоскирева, Антонина Александровна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................7

Актуальность темы исследования.........................................................................7

Степень разработанности темы исследования...................................................10

Цель исследования................................................................................................11

Задачи исследования.............................................................................................12

Научная новизна исследования...........................................................................12

Теоретическая и практическая значимость исследования................................14

Методология и методы исследования.................................................................15

Положения, выносимые на защиту.....................................................................15

Степень достоверности и апробация результатов исследования.....................17

Публикации............................................................................................................19

Личное участие автора в получении результатов..............................................19

Объем и структура диссертации..........................................................................20

Глава 1. Обзор литературы...................................................................................21

1.1. Эпидемиологические аспекты вирусных острых кишечных инфекций у детей........................................................................................................................21

1.2. Клинические и патогенетические аспекты вирусных ОКИ удетей..........24

1.3. Терапия острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей на современном этапе................................................................................................31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..............................................................48

2.1. Общая характеристика исследуемых групп и дизайн исследования........48

2.2.Методы исследования.....................................................................................82

2.3. Методы статистической обработки материала...........................................89

ГЛАВЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.................................................90

Глава 3. Эпидемиологические особенности вирусных острых кишечных инфекций у детей.....................................................................................................................90

3.1. Этиологическая структура моноэтиологичных и сочетанных форм острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей............................................90

3.2. Сравнительный анализ параметров эпидемического процесса при острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей при первичном инфицировании и ИСМП................................................................................................................102

3.2.1. Анализ предполагаемых мест инфицирования......................................102

3.2.2. Анализ предполагаемых путей передачи возбудителя инфекции.......108

3.2.3. Характеристика восприимчивого контингента при моноэтиологичных и сочетанных формах острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей .......................................................................................................................118

3.3. Возрастные особенности моноэтиологичных и сочетанных форм острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей..........................................120

3.3. Сезонные проявления моноэтиологичных и сочетанных форм острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей..................................138

3.4. Концепция зависимости между путем передачи инфекции, вариантом дебюта клинических проявлений и формой тяжести ОКИ..........................................147

3.5. Алгоритм долабораторного прогноза этиологии ОКИ при первичном инфицировании и ИСМП...................................................................................150

4. Патогенетические особенности вирусных острых кишечных инфекций . 158

4.1. Патогенетические аспекты поражения кишечника и дисбаланса адаптационных реакций при вирусных острых кишечных инфекциях (экспериментальное исследование)...................................................................158

4.1.1. Патогенетические аспекты вирусной острой кишечной инфекции в зависимости от дозы инфекционного агента и при динамическом наблюдении на примере биологической модели...........................................................158

4.1.2. Патогенетические аспекты сорбционной и цитомукопротективной терапии при вирусных острых кишечных инфекциях на примере биологической модели...........................................................................................................174

4.2. Патогенетические аспекты поражения микробиоценоза ЖКТ при ОКИ 194

4.2.1. Интегральная оценка микробиоценоза (индекс колонизационной резистентности) при ОКИ у детей.............................................................194

4.2.2. Оценка микробиоценоза при ОКИ у детей с позиции теории систем . 198

4.2.3. Эффективность пробиотической терапии с позиции теории систем .. 215

4.2.4. Концепция организации системы микробиоценоза..............................216

Глава 5. Клинические, лабораторные особенности и дифференциальная диагностика моноэтиологичных и сочетанных вирусных острых кишечных инфекций..............................................................................................................218

5.1. Клинические особенности РВИ у детей....................................................218

5.1.1. Сравнительная характеристика и клинические особенности РВИ при первичном инфицировании и ИСМП........................................................218

5.1.2. Поражение толстого кишечника при РВИ у детей................................237

5.1.3. Респираторная форма РВИ.......................................................................261

5.1.4. Гематологические особенности проявлений РВИ.................................269

5.2. Клинические особенности НВИ у детей....................................................274

5.2.1. Сравнительная характеристика и клинические особенности НВИ при первичном инфицировании и ИСМП........................................................ 275

5.2.2. Клинико-лабораторные особенности НВИ............................................289

5.3. Сравнительная характеристика и клинические особенности моно- и сочетанных форм ротавирусной и НВИ при первичном инфицировании и ИСМП ...............................................................................................................................295

5.3.1. Сравнительная характеристика клинических особенностей моно- и сочетанных форм ротавирусной и норовирусной инфекций при первичном инфицировании............................................................................................ 295

5.3.2. Сравнительная характеристика лабораторных и инструментальных данных при моноэтиологичных и сочетанных формах ротавирусной и норовирусной инфекций при первичном инфицировании..............................................312

5.4. Клинические и прогностические особенности тяжелых форм ОКИ вирусной

этиологии..............................................................................................................325

5.4.1. Анализ факторов риска развития тяжелых форм вирусных ОКИ.......325

5.4.2. Клинические особенности тяжелых форм вирусных ОКИ..................346

Глава 6. Комплексная терапия острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей......................................................................................................................366

6.1. Анализ существующих в амбулаторно-поликлинической практике схем терапии острых кишечных инфекций у детей.................................................366

6.2. Сорбционная и цитомукопротективная терапия вирусных острых кишечных инфекций у детей................................................................................................369

6.2.1. Сорбционная терапия................................................................................369

6.2.2. Цитомукопротективная терапия..............................................................378

6.3. Патогенетическая терапия вирусных острых кишечных инфекций у детей392

6.3.1. Регидратационная терапия.......................................................................392

6.3.2. Пробиотическая терапия..........................................................................404

6.4. Иммунотропная терапия вирусных острых кишечных инфекций у детей417

6.4.1. Релиз-активные антитела к гамма интерферону человека в терапии вирусных ОКИ у детей...............................................................................417

6.2.2. Интерфероны в терапии вирусных ОКИ у детей...................................421

6.5. Ступенчатая диетотерапия острых кишечных инфекий у детей............431

6.5.1. Разработка схемы ступенчатой диетотерапии ОКИ у детей................431

6.5.2. Оценка клинической эффективности предложенной схемы ступенчатой диетотерапии................................................................................................436

6.5.3. Оценка пробиотической эффективности ступенчатой диетотерапия. 438

6.4. Алгоритм терапевтической тактики при ОКИ вирусной этиологии у детей. ...............................................................................................................................449

Обсуждение результатов исследования

454

выводы..................................................................................................................482

Практические рекомендации..............................................................................484

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ............................486

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ..............................................487

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................488

Приложение 1......................................................................................................515

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острые кишечные инфекции вирусной этиологии у детей: клиника, диагностика и терапия»

Актуальность темы исследования

Острые кишечные инфекции (ОКИ) были и остаются одной из важнейших проблем как отечественной, так и зарубежной педиатрии [В.Ф.Учайкин и соавт, 2005; Л.В. Феклисова, 2014; H. Szajewska, 2014]. Так в 2015 году по сравнению с тем же периодом 2014 года отмечался рост заболеваемости острыми кишечными инфекциями установленной этиологии на 7,8%, а в первом полугодии 2016 года данная тенденция продолжилась - отмечен рост на 4,3% суммарно для всех ОКИ. Дети первого года жизни составляют 46,7% среди госпитализированных с ОКИ в стационар и 30,1% - в отделение реанимации и интенсивной терапии [Г.Г. Онищенко, 2008; А.Я. Миндлина, 2010; «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях», 2015, 2016].

Важным аспектом эпидемиологии ОКИ у детей является смена доминирующих возбудителей - в настоящее время лидирующие позиции занимают вирусные агенты, среди которых наиболее значимыми являются ротавирусы и норовирусы [M. Kosek, 2003; Госдоклад «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2014 году», 2015; Н.И. Брико, 2015; А.Т. Подколзин, 2015], при этом отмечается увеличение доли сочетанных форм [World Health Organization, 2011; А.Т. Подколзин, 2015]. Однако до настоящего времени не определено их место и спектр у пациентов разного возраста, не установлены отличительные клинические особенности и не оценены риски неблагоприятного течения по сравнению с моноэтиологичными ОКИ.

Следует подчеркнуть, что ОКИ в педиатрической практике характеризуются не только большим уровнем заболеваемости, но и более высокой летальностью [World Health Organization, 2011]. Однако в настоящее время не разработаны системы оценки прогноза развития тяжелых форм ОКИ у детей. Так на современном этапе особую значимость приобретает курация пациентов с развитием синдрома обезвоживания. Имеющиеся в настоящее время методы диагностики эксикоза [Г.И. Диенко, 1984; М. Gorelick, 1997; В.И. Покровский, В.В. Малеев, 1998; Н.В. Воротынцева, 2001; Р. Parkin, 2010; шкала VESIKARI,

2011] не всегда могут быть применены в педиатрии из-за возрастных особенностей динамики массы тела ребенка, в связи со сменой этиологической структуры ОКИ, а так же в связи с их невысокой чувствительностью и специфичностью [S. Smith, 2007; К. Pringle, 2011]. Так же в настоящее время отсутствуют алгоритмы оценки прогностических маркеров риска развития обезвоживания.

Особую значимость ротавирусная (РВИ) и норовирусная (НВИ) инфекции приобретают при развитии ОКИ, связанных с оказанием медицинской помощи (ОКИСМП). Так ранее было установлено, что в детских стационарах в 2010 году было зафиксировано 2518 случаев ИСМП, из которых 34,8% были ОКИ. При этом были зарегистрированы вспышки ОКИ в лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ), в этиологической структуре которых 30% приходилось на долю РВИ и 31,6% - на долю НВИ [Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году», 2011], что диктует необходимость установления значимости ОКИ вирусной этиологии в этиологической структуре ОКИСМП для стационаров инфекционного профиля. Так же остаются недостаточно изученными вопросы клинических особенностей, дифференциальной диагностики и прогноза неблагоприятного течения при ОКИСМП.

В настоящее время в клинической картине ОКИ у детей отмечается преобладание гастроэнтеритов над формами с поражением толстого кишечника. Однако у некоторых пациентов с РВИ отмечается поражение толстого кишечника, проявляющиеся характерными болями в животе, преимущественно в левой подвздошной области, выраженными симптомами интоксикации и изменением характера стула (наличие патологических примесей) и увеличением числа лейкоцитов в копрофильтратах более 10 в поле зрения [R.P. Bendall, 1991; S. Hashavya, 2010; Е.В. Михайлова, 2006; Л.С. Намазова-Баранова, 2013; Н.И. Брико, 2015; А.Т. Подколзин, 2015]. При этом часть авторов отрицает возможность развития колита при РВИ, некоторые относят данные ситуации к диагностическим ошибкам или недостаточной этиологической расшифровке сочетанных форм вирусно-бактериальных ОКИ, что требует уточнения

патогенетических аспектов поражения толстого кишечника при вирусных ОКИ установленной этиологии.

Изменение этиологической структуры ОКИ у детей требует переосмысления терапевтических подходов к этиотропной и патогенетической терапии. Необходимо определение места препаратов, обладающих противовирусным и иммунотропным действием. Так к настоящему времени была показана эффективность лишь умифеновира в терапии РВИ у детей старше 3 лет [В.Ф.Учайкин, 2012; Е.В. Михайлова, 2012], однако эффективность и безопасность в педиатрической практике релиз-активных препаратов и интерферонов до настоящего времени не определены.

Этиопатогенетическая необходимость, высокая эффективность и безопасность применения энтеросорбентов при ОКИ была неоднократно показана ранее [А.В. Горелов, 2003]. Однако расширение имеющегося в настоящее время спектра препаратов, обладающих сорбционным действием, требует проведение сравнительного анализа между ними для установления их эффективности и определения прогноза фармакологической целесообразности их применения при вирусных ОКИ.

Современные подходы к терапии дегидратационного синдрома подразумевают использование низкоосмолярных растворов для оральной регидратации - 245 мосмоль/л и ниже [United Nations International Children's Emergency Fund, 2011]. Однако оценка в клинических исследованиях их эффективности и безопасности в литературе представлена единичными публикациями [N.H. Alam, 2006; А.В. Глазова, 2010; Л.Н. Мазанкова, 2013]. Также требуется определение места в интенсивной терапии дегидратационного синдрома при ОКИ у детей нового препарата, содержащего меглюмина натрия сукцинат (Реамберин), который ранее показал свою эффективность и безопасность в купировании гипоксии, интоксикационного синдрома, нарушений окислительно-восстановительных процессов и др. [А.Ю. Яковлев, 2005; В.В. Афанасьев, 2005; А.А. Николаев, 2009; О.В.Тихомирова, 2010].

ОКИ у детей являются одной из значимых причин развития нарушений микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ранее было показано, что такие нарушения отмечаются при дизентерии Зонне у 67,8 - 85,1% пациентов, при

сальмонеллезе у 95,1%, при иерсиниозе у 94,9%, при РВИ у 37,2-62,8 % больных [Л.И. Железнова, 2006; Л.В. Крамарь, 2014; С.В. Бельмер, 2015]. Однако до настоящего времени не было определено место пробиотиков в стартовой терапии ОКИ - до сих пор существует мнение, что данная группа лекарственных средств должна использоваться только в периоде реконвалесценции, как компонент реабилитационной терапии. Также остается открытым вопрос эффективности применения комплексных препаратов, т.к. международные рекомендации предполагают использование монокомпонентных пробиотических лекарственных средств [ББРОИЛК, 2014]. Отказ от культуральных методов диагностики в мире в последние 5 - 7 лет и отсутствие универсальных методов оценки микрофлоры различных биотопов организма человека диктуют необходимость разработки новых подходов, в частности системы интегративной оценки изменений микрофлоры ЖКТ, в том числе при ОКИ, для понимания патогенетических механизмов реакции микробиоценоза ЖКТ на стрессорное воздействие и направления коррекции данных изменений.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения диссертационного исследования послужила актуальность ОКИ для педиатрической практики, которые являются вторыми по значимости в общей структуре инфекционной патологии у детей. Данная ситуация стала триггером для большого числа исследований, направленных на изучение ОКИ у детей. Существенный вклад в изучение проблем этиологии, диагностики, клиники и терапии ОКИ у детей внесли В.А. Анохин, Р.К. Бабик, А.Г. Боковой, Н.И. Брико, А.В. Горелов, И.Н.Захарова, О.А. Каншина, Е.В. Михайлова, В.Л. Мельников, Ю.В. Лобзин, А.А. Новокшонов, С.Г. Пак, А.Т. Подколзин, Л.В. Титова, О.В. Тихомирова, В.Ф.Учайкин, О.В. Шамшева, Г.А. Шипулин, Л.В. Феклисова, Н.Д. Ющук, Я ОаШ:ат, Б. Hayakawa, ЦБ РагаБИаг и другие. В работах данных ученых показано изменение этиологической структуры ОКИ у детей, заключающееся в доминировании вирусных агентов, при этом значимость сочетанных вирусных ОКИ, особенности их клинических проявлений в данных трудах не рассматриваются. Особое значение вирусные ОКИ приобретают в случае развития ИСМП, что было продемонстрировано в

исследованиях таких авторов, как В.Г. Акимкин, М.И. Никовская, А.Т. Подколзин, В.В. Яний, PH. Dennehy, TK Fischer. При этом распространенность РВИСМП, НВИСМП и их сочетанных форм в России до настоящего времени не установлена, требуют уточнения такие аспекты ИСМП, как возрастные особенности, зависимость клинических проявлений от разных сроков инфицирования. В последние годы к проблеме курации пациентов с тяжелыми формами ОКИ, особенно связанных с развитием обезвоживания, как наиболее частой причины развития неотложных состояниях при вирусных ОКИ у детей, уделяли пристальное внимание в своих работах Н.В. Воротынцева, Г.И. Диенко, В.В. Малеев, В.И. Покровский, М. Gorelick, Р. Parkin. Фундаментальные исследования Н.В. Воротынцевой, В.В. Малеева, В.И. Покровского по оценки выраженности обезвоживания на основе динамики массы тела не всегда применимы в педиатрии, что требует разработки новых научных подходов к объективной оценке эксикозов разной степени выраженности у детей. Проблемам повышения эффективности терапии ОКИ посвящены труды авторов С.В. Бельмер, А.В. Горелов, А.В. Глазова, И.Н.Захарова, Л.Н. Мазанкова, Е.В. Михайлова, Ю.В. Лобзин, В.Ф.Учайкин, A. Allegrini, N.H. Alam, M. Meloni и др. Их работы в значительной мере способствовали изучению различных аспектов терапевтической тактики, однако, изменение этиологической структуры ОКИ у детей в настоящее время требует пересмотра подходов к комплексному лечению с учетом патогенетических особенностей вирусных ОКИ.

В связи с этим, учитывая результаты многолетних предыдущих исследований, проведенных как в нашей стране, так и за рубежом, разработка новых подходов к диагностике и терапии вирусных ОКИ у детей приобретает большое значение.

Цель исследования

Оптимизация диагностики и терапии острых кишечных инфекций вирусной этиологии у детей на основании изучения эпидемиологических, клинических и лабораторных особенностей, патогенетических механизмов и объективизации критериев оценки тяжести течения заболевания.

Задачи исследования

1. Определить распространенность, эпидемиологические, клинические и клинико-лабораторные особенности моноэтиологичных и сочетанных форм вирусных острых кишечных инфекций при первичном инфицировании и ИСМП.

2. Выявить патогенетические механизмы поражения кишечника при вирусных ОКИ. Обосновать показания к цитомукопротективной терапии и коррекции микробиоценоза.

3. Определить клинико-лабораторные особенности тяжёлых форм вирусных острых кишечных инфекций у детей разного возраста, установить критерии оценки тяжести и прогноза неблагоприятного их течения.

4. Сравнить клинико-лабораторную эффективность различных терапевтических подходов при острых вирусных диареях у детей (базисная терапия, иммунотропная терапия, диетотерапия). Установить показания к назначению иммунотропной терапии у детей, больных острыми кишечными инфекциями вирусной этиологии.

5. Создать на основе анализа эпидемиологических, клинических и клинико-лабораторных особенностей вирусных ОКИ математически обоснованные алгоритмы диагностики, прогнозирования неблагоприятного исхода, выбора схем комплексной терапии.

Научная новизна исследования

• Установлены неизвестные ранее эпидемиологические, клинические и лабораторные особенности моноэтиологичных и сочетанных форм вирусных ОКИ при первичном инфицировании и ИСМП. Разработаны методы прогноза этиологии ОКИ и оценки вероятности развития сочетанных форм и ИСМП.

• Сформулирована и научно обоснована новая научная концепция зависимости между путями передачи инфекции, вариантом дебюта клинических проявлений и формой тяжести ОКИ вирусной этиологии.

• Впервые выделена респираторная форма ротавирусной инфекции, характеризующаяся изолированным поражением верхних дыхательных путей с

развитием умеренных ринита, ларинготрахеита и гиперемии слизистых оболочек ротоглотки.

• Раскрыты неизвестные ранее аспекты патогенеза вирусных ОКИ, заключающиеся в дестабилизации иерархической структуры микробиоценоза, снижении протективных свойств муцинового слоя и адаптационного потенциала макроорганизма.

• Предложена оригинальная научная гипотеза этиопатогенеза поражения толстого кишечника при ротавирусной инфекции, обусловленного сочетанным течением с антибиотикоассоциированной диареей.

• Определена значимость клинических симптомов, лабораторных и инструментальных данных в диагностике и прогнозе развития тяжелых форм вирусных ОКИ. Доказана перспективность использования новой идеи применения интегративных подходов к оценке форм тяжести ОКИ, а также методов математического моделирования для объективизации критериев оценки прогноза неблагоприятного течения заболевания у детей.

• Разработан новый алгоритм определения степени выраженности эксикоза у больных ОКИ вирусной этиологии на основании определения диагностической значимости клинических (увеличение времени капиллярной реперфузии, сухость слизистых оболочек), анамнестических (выраженность диареи и рвоты), инструментальных (оценка влажности кожных покровов) и лабораторных (дефицит буферных оснований сыворотки крови) данных.

• Разработана новая концепция системного подхода к оценке микробиоценоза ЖКТ, показаны универсальность стрессорной реакции микрофлоры ЖКТ при ОКИ вирусной этиологии и ее способность к самовосстановлению при устранении фактора агрессии, значительно возрастающая при использовании в комплексной терапии пробиотиков.

• Впервые дано патогенетическое обоснование, в том числе с использованием биологических моделей, и проведена сравнительная оценка эффективности различных новых терапевтических подходов (терапия релиз-активными препаратами, иммунотропная, сорбционная и цитомукопротективная,

регидратация и пробиотическая терапия) и разработан оригинальный ступенчатый подход к диетотерапии при вирусных ОКИ у детей.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Разработанные в ходе исследования алгоритм прогноза вероятной этиологии ОКИ в зависимости от возраста ребенка и сезона года, индекс сочетанных форм и метод оценки вероятности развития ИСМП, интегрированные в оригинальную компьютерную программу, позволяют на основе автоматического анализа данных пациента предположить этиологию заболевания и рассчитать риски развития сочетанных форм и ИСМП.

Внедрение концепции зависимости между путями передачи инфекции, вариантом дебюта клинических проявлений и формой тяжести ОКИ в практическое здравоохранение позволит оценить риск развития тяжелых форм.

Научно обоснованный комплекс мероприятий в очагах РВИ у пациентов с изолированным поражением верхних дыхательных путей, подразумевающий необходимость проведения диагностических мероприятий, включающих определение ротавирусов методом ИФА или ПЦР в биологических образцах (анализ кала, смыв со слизистых оболочек ротоглотки), дает возможность выявления больных с респираторной формой ротавирусной инфекции.

Доказанная при РВИ взаимосвязь между поражением толстого кишечника и антибиотикоассоциированной диареей обосновывает необходимость уточнения анамнеза (установление факта приема антибактериальных средств в течение 8 недель до настоящего заболевания), повторение клинического анализа крови (на наличие лейкоцитоза), копрограммы (выявление повышения уровня фекальных лейкоцитов), а также проведение анализа кала на скрытую кровь, выявление токсинов C. Difficile, определение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника.

Разработанная и внедренная новая система практических рекомендаций по объективизации диагностики тяжелых форм ОКИ и эксикоза разной степени выраженности, позволяет своевременно и адекватно оценивать состояние пациента, а также выявлять больных, находящихся в зоне риска неблагоприятного исхода, что дает возможность оптимизировать терапию.

Модель эффективного применения системного интегративного подхода к оценке состояния микробиоценоза ЖКТ позволяет комплексно оценивать изменения в данном биотопе и оптимизировать подходы к пробиотической терапии.

На основании полученных экспериментальных и клинических данных об эффективности современных подходов к этиотропной, сорбционной, цитомукопротективной, регидратационной, пробиотической, иммунотропной и диетической терапии научно обоснован с позиций доказательной медицины и внедрен в практику новый алгоритм комплексной терапии вирусных ОКИ.

Методология и методы исследования

Методологическая основа диссертационной работы спланирована согласно поставленной цели исследования и включает последовательное применение методов научного познания с целью решения поставленных задач.

Исследование эпидемиологических и клинических особенностей моноэтиологичных и сочетанных вирусных ОКИ выполнено по принципу сплошного скрининга, дизайн клинических исследований представляет собой сравнительный открытый рандомизированный характер с использованием эпидемиологических, клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов исследования.

Положения, выносимые на защиту

• На основе оценки этиологической структуры ОКИ у детей доказана доминирующая роль ротавирусной инфекции при первичном инфицировании, ИСМП и в сочетанных формах, при этом спектр сочетанных форм в значительной мере определяется этиологической структурой первичных ОКИ.

• Риск развития сочетанных форм вирусных ОКИ наиболее высок для норовирусной, астровирусной и аденовирусной инфекций (индекс сочетанных форм от 0,9 до 1,8) и определяется возрастом пациентов (при первичной инфекции возрастает для пациентов первых трех лет жизни и снижается для детей старше 3 лет; при ИСМП является максимальным для детей первого года жизни и исчезает у пациентов старше 3 лет).

• Зависимость между путями передачи возбудителя инфекции, вариантом дебюта клинических проявлений и формой тяжести вирусных ОКИ носит универсальный характер, позволяет прогнозировать риски неблагоприятного течения заболевания, говорить о возможности передачи ротавирусной инфекции в том числе и воздушно-капельным путем, наличии ее респираторной формы.

• В патогенезе поражений ЖКТ при вирусных ОКИ ключевыми факторами являются снижение протективных свойств муцинового слоя и адаптационного потенциала макроорганизма, а также дестабилизация иерархической структуры микробиоценоза.

• Основные проявления сочетанных ротавирусной и норовирусных инфекций характеризуются доминированием клинико-эпидемиологических характеристик ротавирусной инфекции.

• Динамика выраженности клинических проявлений как при первичных инфекциях (ротавирусной и норовирусной), так и при ИСМП разных сроков инфицирования носит универсальный характер, не зависит от вида первичной инфекции и характеризуется снижением степени выраженности клинических проявлений при повторном инфицировании.

• Риск развития тяжелых форм вирусных ОКИ выше при ротавирусной инфекции, в том числе при сочетанном течении с норовирусной инфекцией; у больных с отягощенным преморбидным фоном (паратрофия, аллергические заболевания), а также при первой встрече с возбудителем ОКИ. Значимыми факторами, повышающими риск развития тяжелых форм вирусных ОКИ у детей являются наличие наискусственного вскармливания с рождения (вне зависимости от возраста пациента), дебют заболевания с одновременного появления рвоты и диареи, назначение в остром периоде вирусной ОКИ антибактериальных лекарственных средств и ферментных препаратов, наличие у пациента лимфо- и моноцитопении.

• В комплексной клинико-лабораторной диагностике эксикоза при вирусных ОКИ у детей наиболее диагностически значимыми являются уровень влажности кожных покровов, определяемый инструментально, частота диареи

и рвоты, увеличение времени капиллярной реперфузии, дефицит буферных оснований (моль/л).

• Стартовая терапия ОКИ вирусной этиологии с позиций доказательной медицины должна базироваться на полном отказе от использования антибактериальных средств, быть комплексной, включать в себя раннее назначение низкоосмоляных растворов для оральной регидратации (при неэффективности оральной регидратации или при наличии показаний для парентеральной регидратации препаратом выбора является Реамберин), энтеросорбентов с цитомукопротективными свойствами, пробиотиков, иммунотропных препаратов (по показаниям) и ступенчатой диетотерапии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется соответствием его критериям доказательной медицины, репрезентативностью выборок обследованных пациентов, достаточным объёмом поведенных наблюдений и использованием современных аналитических методов исследования. Примененные статистические методы адекватны поставленным задачам, а сформулированные положения, выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из анализа полученных данных.

Результаты исследования оформлены в виде 4 Патентов РФ на изобретение (Горелов А.В., Плоскирева А.А. Способ оценки состояния колонизационной резистентности микробиоценоза биотопа организма человека (варианты) // Патент РФ на изобретение RUS 2381504, 2008; Горелов А.В., Плоскирева А.А. Способ коррекции функциональных нарушений билиарного тракта у детей, больных острыми кишечными инфекциями // Патент РФ на изобретение RUS 2419422, 2009; Горелов А.В., Кирилличева Г.Б., Плоскирева А.А. Способ оценки энтропии лейкоцитарной формулы человек // Патент РФ на изобретение RUS 2466402, 2011; Горелов А.В., Плоскирева А.А. с соавт. Способ оценки степени тяжести острых кишечных инфекций у детей // Патент РФ на изобретение RUS № 2525050, 2014), 1 авторского свидетельства (№013-003049 Плоскирева А.А., Горелов А.В. Ступенчатая диетотерапия острых кишечных инфекций у детей, 2013) использованы при написании 3 пособий для врачей («Кисломолочные

продукты в питании детей первого года жизни, больных острыми кишечными инфекциями» (Москва, 2004); «Интерфероны в лечении вирусных кишечных инфекций у детей» (Москва, 2012), «Острые кишечные инфекции в таблицах и схемах» (Москва, 2014)), внедрены в вебинары, лекции и практические занятия на курсах повышения квалификации и первичной подготовки специалистов на кафедре педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. кафедрой д.м.н., профессор Л.А. Харитонова), а так же в системе непрерывного медицинского образования на базе учебного центра Российского научного медицинского общества терапевтов (Президент академик РАН А.И.Мартынов). Разработанные рекомендации были внедрены в лечебно-диагностический процесс Детской инфекционной больницы № 5 Департамента Здравоохранения г. Москвы (главный врач Е.В. Власов), в практику работы инфекционных отделений Государственного Автономного Учреждения Здравоохранения Химкинская Центральная Клиническая Больница (главный врач А.В. Власов) и Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Мытищинская городская клиническая больница» (ГБУЗ МО «МГКБ») (главный врач В.А. Янин).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 34 конгрессах и научно-практических конференциях, в том числе на 4 - за рубежом: на 1-УШ Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2009 - 2016 г.г.); II-VI Всероссийских научно-практических конференциях «Инфекционные болезни взрослых и детей: актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Казань, 2011; Астрахань, 2012; Саратов, Рязань, 2014; Обнинск, 2015); VI, VIII, X, XI Конгрессах детских инфекционистов «Педиатрия и инфекция» (Москва, 5-7 декабря 2007 г.; Москва, 16-18 декабря 2009 г.; Москва, 7-9 декабря 2011 г.; Москва, 5-7 декабря 2012 г.); ХЬХУ1 Ежегодных Конгрессах диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье» (30 ноября-2 декабря 2009 г., Москва; 29 ноября-1 декабря 2010 г., Москва; 5-7 декабря 2011 г., Москва; 3-5 декабря 2012 г., Москва; 13-15 декабря 2013 г., Москва; 4-6 декабря 2014 г., Москва); Ежегодных Всероссийских Конгрессах «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (17-18

октября 2012 г., Санкт-Петербург; 8-9 октября 2013 г., Санкт-Петербург); XII и XVII Конгрессах педиатров (Москва, 20-22 февраля 2008 г.; Москва, 14-17 февраля 2013 г.); VI Научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» 29-30 ноября 2010 г., Москва; Internation Scientific conference "Public health and education", Turkmen dowlet nesiryat gullugy, Asgabat, 2012; 31st Annual Meeting of the European Society for Paediatric and Infectious Diseases, Milan, Italy, 30.05.2013; Научной конференции «Исследования в области прикладных наук» 17 декабря 2013 г., Арад, Израиль; Конференции Израильской Академии развития наук 19 марта 2014 г., Ашдод, Израиль; The 3rd Global Congress for Consensus in Pediatrics & Child Health, to be held in Bangkok, Thailand on February 13-16, 2014; II съезде инфекционистов Узбекистана (Ташкент, 2015); Межрегиональной конференции РНМОТ, Ростов-на-Дону, 2016; XIX Конгрессе педиатров России с международным участием (Москва,2016).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Плоскирева, Антонина Александровна, 2017 год

- 36 с.

124. Agus, M.S.D. Nutritional support of the critically ill child / M.S.D. Agus, Tom Jaksic // Current Opinion in Pediatrics. - 2002. - №14. - Р. 470-481.

125. Akaoka A, Hayakawa S, Yanai H, «Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence». Nature. -№ 424, 2003, P. 516-23.

126. Alam N.H. Symptomatic Hyponatremia During Treatment of Dehydrating Diarrheal Disease With Reduced Osmolarity Oral Rehydration Solution./ Alam N.H.// JAMA. Aug. 2, 2006;296:567-573.

127. Allegrini A., Costantini M. Gelatine tannate for the treatment of acute diarrhoea in adults // J. Gastrointest. Digest. Sys. 2012. N 2. P. 110.

128. Allen, SJ. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea. / Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, et al. //Cochrane Database Syst Rev 2010; CD003048.

129. Amund, OD.. Assessing the effects of exposure to environmental stress on some functional properties of Bifidobacteriumanimalis ssp. Lactis /Amund OD, Ouoba LI, Sutherland JP, Ghoddusi HB // Benef Microbes. 2014 Dec;5(4):461-9.

130. Angel, M. Gelatine tannate and associations thereof for use in the treatment of inflammatory gastrointestinal diseases./ Angel M., Cohen A., Di Fulvio M.// Patent EP 2526939 A1. Paris, 2012. 23 p.

131. Angel, М. Gelatine tannate and associations thereof for use in the treatment of inflammatory gastrointestinal diseases. / Angel М, lonso Cohen A,Marco Di Fulvio М. // Patent EP 2526939 A1.

132. Ayoub, D. Epidemiological evaluation of acute gastroenteritis and therapeutic approaches in Middle East Countries. / Ayoub D, Lopetuso LR, Chamseddine F, Dajani A, Lahiri K, Mahmoud H, Miqdady MS, Zirizzotti G, Sultan MA, Franceschi F, Gasbarrini A.// Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016 Sep;20(18):3891-3901.

133. Azim, T. Rotavirus-specific subclass antibody and cytokine responses in Bangladeshi children with rotavirus diarrhea. / Azim T, Zaki MH, Podder G, Sultana N, Salam MA, Rahman SM, Sefat-e-Khuda, Sack DA.// J Med Virol. 2003 Feb; 69(2): 286-95.

134. Beersma, MF. Norovirus in a Dutch tertiary care hospital (2002-2007): frequent nosocomial transmission and dominance of Glib strains in young children / Beersma MF, Schutten M, Vennema H, Hartwig NG, Mes TH, Osterhaus AD, van Doornum GJ, Koopmans M.//J Hosp Infect. - 2009. - V. 71, N 3, 199-205.

135. Belardelli, F. The neglected role of type I interferon in the T cell response: implications for its clinical use /Beersma MF, Schutten M, Vennema H, Hartwig NG, Mes TH, Osterhaus AD, van Doornum GJ, Koopmans M.// Immunol. Today. - 1996. - Vol.17. - P. 369-372.

136. Bendall RP, Gray JJ. Haemorrhagic colitis and haemolytic-uraemic syndrome: false positive reaction with a rotavirus latex agglutination test. J Clin Pathol. 1991 Jul;44(7):609-10.

137. Blutt S.E. Rotavirus antigenemia and viremia: a common event? / S.E. Blutt, C.D.Kirkwood, V.Parreno et al.// Lancet. — 2003. — V. 362. — P. 1445-1449.

138. Bon, A. Type I interferons potently enhance humoral immunity and can promote isotype switching by stimulating dendritic cells in vivo / Bon A., Schiavoni G., D_Agostino G. et al. //Immunity. - 2001. - Vol.14. - P.461-470

139. Booth, I. Recommendations for composition of oral regidratation solution from the children of Europe. Report of an ESPGAN working group. / Booth I., Cunha Ferreira R., Desjeux J. F., et al. //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1992, vol 14, p. 113 - 115.

140. Carlin, J.M. Interferon-induced indoleamine 2,3-dioxygenase activity inhibits Chlamydia psittaci replication in human macrophages / Carlin J.M., Borden E.C., Byrne G.I.// J. Interferon Res. - 1989. Vol. 9. - P. 329-337.

141. Carretero, EJ. A comparative analysis of response to vs. ORS + gelatin tannate pediatric patients with acute diarrhea / Esteban Carretero J., Durbán Reguera F., López-Argüeta Alvarez S., López Montes J.// Rev. Esp. Enferm. Dig. 2009. Vol. 101. N 1. P. 41-48.

142. Chatterjee, S. Randomised placebo-controlled double blind multicentric trial on efficacy and safety of Lactobacillus acidophilus LA-5® and Bifidobacterium BB-12® for prevention of antibiotic-associated diarrhoea. / Chatterjee, S.; Kar, P.; Das, T.; Ray, S.; Ganguly, S.; Rajendiran, C.; Mitra, M. // JAPI 2013, 61, 708712.

143. Chen, YM. Lactobacillus plantarum TWK10 Supplementation Improves Exercise Performance and Increases Muscle Mass in Mice /Chen YM, Wei L, Chiu YS, Hsu YJ, Tsai TY, Wang MF, Huang CC.// Nutrients. 2016 Apr 7;8(4). pii: E205. doi: 10.3390/nu8040205.

144. Chung M. Acute gastroenteritis: from guidelines to real life. / Chung M Chow, Alexander KC Leung, Kam L Hon. //Clinical and Experimental Gastroenterology. - 2010. - №3. - p. 97-112.

145. Collado, M.C. Role of commercial probiotic strains against human pathogen adhesion to intestinal mucus. / Collado, M.C.; Meriluoto, J.; Salminen, S.// Lett. Appl. Microbiol. 2007, 45, 454-460.

146. Cummings, J.H.. Prebiotic digestion and fermentation / Cummings J.H., Macfarlane G.T., Englyst H.N. // Am.J.Clin.Nutr. - 2001. - 73(suppl.) . - p.415-420.

147. De Veer, MJ. «Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays». / de Veer, MJ; Holko M, Frevel M, Walker E, Der S, Paranjape JM, Silverman RH, Williams BR // Journal of leukocyte biology 69 (6): 912-20.

148. Denis M. Recombinant murine beta interferon enhances resistance of mice to systemic Mycobacterium avium infection // Infect. Immun. - 1991.- Vol. 59. -P.1857-1859.

149. Desselberger U. Global issues related to enteric viral infections. Virusdisease. 2014;25(2):147-9. doi: 10.1007/s13337-014-0223-y. Epub 2014 Jun 27.

150. Dormitzer PR. Rotaviruses. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. New York, NY: Churchill Livingstone; 2004:1902-1913.

151. Droy, M. T. Morphological lesions of intestinal mucosa in Campylobacter jejuni infection: protective effect of smectite and erythromycin / Droy M. T., Fauchere J. l., Moyen E. N. // Gastroenterology. 1985. Vol. 88. N 5. P. 1369.

152. Dupont, C.. Oral diosmectite reduces stool output and diarrhea duration in children with acute watery diarrhea. / Dupont C., Foo J.L.K., Garnier P., Moore N., Mathiex-Fortunet H., Salazar-Lindo E. //Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2009; Vol. 7. N 4. P. 456-462..

153. Estes MK, Greenberg HB (2013) Rotaviruses. In: Knipe DM, Howley, P.M., editor. Fields Virology. 6th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins. pp. 1347-1401.

154. Estes, MK.Pathogenesis of rotavirus gastroenteritis / Estes MK, Kang G, Zeng CQ, Crawford SE, Ciarlet M // Novartis Found Symp. 2001. -№238. - P. 8296.

155. Estimated rotavirus deaths for children under 5 years of age. // http://www.who. int/immunization/monitoring_surveillance/burden/estimates/rotavi rus/en/ -Date of access: 24.08.2016.

156. Festini, F. Nosocomial rotovirus gastroenteritis in pediatric patient: a multi -center prospective cohort study / Festini F., Cocchi P., Mambretti D., Tagliabue B., Carotti M., Ciofi D., Biermann KP., Schiatti R., Ruggeri FM., De Benedictis FM., Plebani A., Guarino A., Martino M. // BMC Infect Diseases. - 2010. - V. 10, 235 - 243.

157. Fischer, TK. Rotavirus vaccines and the prevention of hospital-acquired diarrhea in children. / Fischer TK, Bresee JS, Glass RI // Vaccine. 2004;22S:S49-S54.

158. Fons, M. Mechanisms of colonization and colonization resistance of the digestive tract. / Fons M, Gomez A, Karjalainen T. // Microbial Ecol.Health Dis.Suppl.,2000;2:240-6.

159. Fragoso, M. Rotavirus in nasopharyngeal secretions of children with upper respiratory tract infections / Fragoso M., Kumar A., Murray D.L. // Diagn Microbiol Infect Dis. -1986 Jan. -№4(1). - p. 87-8. PMID: 3002710.

160. Frasca, G. Gelatin tannate reduces the proinflammatory effects of lipopolysaccharide in human intestinal epithelial cells / Frasca G., Cardile V., Puglia C., Bonina C. et al. // Clin. Exp. Gastroenterol. 2012. N 5. P. 61-67.

161. Fruhwirth, M. Economic impact of community- and nosocomially acquired rotavirus gastroenteritis in Austria / Fruhwirth M, Berger K, Ehlken B, Moll-Schuler I, Brosl S, Mutz I. // Pediatr Infect Dis J. - 2001. -V. 20, N 2, 184-8.

162. Garrigues, C. Characterisation of Bifidobacterium animalissubsp. lactis BB-12 and other probiotic bacteria using genomics, transcriptomics and proteomics / Garrigues, C.; Stuer-Lauridsen, B.; Johansen, E. // Aust. J. Dairy Technol. 2005, 60, 84-92.

163. Gleizes, O. Nosocomial rotavirus infection in European countries: a review of the epidemiology, severity and economic burden of hospital-acquired rotavirus disease / Gleizes O, Desselberger U, Tatochenko V, Rodrigo C, Salman N, Mezner Z, Giaquinto C, Grimprel E.// Pediatr Infect Dis J. - 2006. - V. 25, S12-21.

164. Gomez, L.A. Astrovirus infections in children with gastroenteritis/ Gomez, L.A., Diez R., Coperias J. et al. // Enferm. Microbiol. Clin.-2001.-Vol.19.-P.1999-2001.

165. González-Castro, AM. Mucosal pathobiology and molecular signature of epithelial barrier dysfunction in the small intestine in Irritable Bowel Syndrome /González-Castro AM, Martínez C, Salvo-Romero E, Fortea M, Pardo-Camacho C, Pérez-Berezo T, Alonso-Cotoner C, Santos J, Vicario M. // J Gastroenterol Hepatol. 2016 Apr 18.

166. Gorelick, MH. Vaildity and reliability of clinical signs in the diagnosis of dehydration in children. / Gorelick MH, Shaw KN, Murphy KO// Pediatrics 99 (5),E6 (1997).

167. Grisham, MB. Chlorination of endogenous amines by isolated neutrophils. Ammonia-dependent bactericidal, cytotoxic, and cytolytic activities of the chloramines. / Grisham MB, Jefferson MM, Melton DF, Thomas EL.// J Biol Chem 1984; 259 (16): 10404-13.

168. Guarino A. Тактика ведения детей с острым гастроэнтеритом на догоспитальном этапе: внедрение международных рекомендаций в практику

педиатра / Guarino A., A. Lo Vecchio, И.Н.Захарова, и соавт. // - Русский мед. Журнал. Педиатрия. - 2014. - №21. - с. 1483-1488.

169. Gurwith M. А prospective study of rotavirus infection in infants and young children / Gurwith M., Wenman W., Hinde D., Feltham S., Greenberg H.//J. Infect. Dis. 1981. Vol. 144. № 3. P. 218-224.

170. Gutiérrez-Gimeno, MV. Nosocomial rotavirus gastroenteritis in Spain: a multicenter prospective study /Gutiérrez-Gimeno MV, Martin-Moreno JM, Díez-Domingo J, Asensi-Botet F, Hernández-Marco R, Correcher-Medina P, Sánchez-Fauquier A.// Pediatr Infect Dis J. - 2010. - V. 29, N 1, 23-7.

171. Hahn, S. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating dehydration due to diarrhoea in children: systematic review. / Hahn S, Kim Y, Garner P. // BMJ 2001; 323: 81-85.

172. Hahn, S. Reduced osmolarity oral rehydration solution for treating dehydration caused by acute diarrhoea in children./ Hahn S, Kim Y, Garner P. //Cochrane Database Syst Rev(2): http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD002847/abstract;jsessioni d =17D131F17917F3A78F2BF3A5E06A3B6F.f04t02-Date of access: 28.08.2016.

173. Haslam E. Natural polyphenols (vegetable tannins) as drugs: possible modes of action // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59. N 2. P. 205-215.

174. Hutsko, SL. Early intestinal development and mucin transcription in the young poult with probiotic and mannan oligosaccharide prebiotic supplementation /Hutsko SL, Meizlisch K, Wick M, Lilburn MS. // Poult Sci. 2016 May;95(5):1173-8. doi: 10.3382/ps/pew019.

175. Hutton D.A. Mucolysis of the colonic mucus barrier by faecal proteinases: inhibition by interacting polyacrylate / Hutton D.A., Pearson J.P., Allen A., Foster S.N.// Clin. Sci. - 1990. - Vol. 78. - № 3. - P. 265-271.

176. Hashavya, S. Rotavirus-associated colitis in a six-month-old baby /Hashavya S, Wilscrhanski M, Averbuch D, Arbell D, Pappo O, Shteyer E.// Pediatr Int. 2010 Aug;52(4).

177. Junquera, CG. Prevalence and clinical characteristics of norovirus gastroenteritis among hospitalized children in Spain / Junquera C G., de Baranda C

S, Mialdea O G, Serrano E B, Sa'nchez-Fauquier A. // Pediatr Infect Dis J. - 2009, - V. 28, 604-607.

178. Juntunen, M. Adherence of probiotic bacteria to human intestinal mucus in healthy infants and during rotavirus infection / Juntunen M, Kirjavainen PV, Ouwehand AC, Salminen SJ, Isolauri E.// Clin Diagn Lab Immunol. 2001 Mar;8(2):293-6.

179. Kimberly P. Comparing the accuracy of the three popular clinical dehydration scales in children with diarrhea // Int J Emerg Med. 2011; 4: 58.

180. Koopmans M. Lessons learned on norovirus epidemiology and disease burden from the FBEV Network / - 2008. - P. 11.

181. Kroneman, A. Proposal for a unified norovirus nomenclature and genotyping / Kroneman A., Vega E, Vennema H et al. // Arch Virol. - 2013 - Vol.158 N.10 -P.2059-2068.

182. Laparra, JM. Comparison of in vitro models to study bacterial adhesion to the intestinal epithelium / Laparra JM, Sanz Y. // Lett Appl Microbiol. 2009 Dec;49(6):695-701.

183. Li ST. Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic review and meta-analysis./ Li ST, Grossman DC, Cummings P. // PLoS Med 2007; 4: e98.

184. Liu, L. Epidemiological aspects of rotavirus and adenovirus in hospitalized children with diarrhea: a 5-year survey in Beijing. / Liu L, Qian Y, Zhang Y, Zhao L, Jia L, Dong H.// BMC Infect Dis. 2016 Sep 23;16(1):508.

185. Liu, X. Etiological Role and Repeated Infections of Sapovirus among Children Aged Less than 2 Years in a Cohort Study in a Peri-urban Community of Peru./ Liu X, Jahuira H, Gilman RH, Alva A, Cabrera L, Okamoto M, Xu H, Windle HJ, Kelleher D, Varela M, Verastegui M, Calderon M, Sanchez G, Sarabia V, Ballard SB, Bern C, Mayta H, Crabtree JE, Cama V, Saito M, Oshitani H. // J Clin Microbiol. 2016 Jun;54(6):1598-604. doi: 10.1128/JCM.03133-15. Epub 2016 Apr 13.

186. Lopman, BA. Institutional risk factors for outbreaks of nosocomial gastroenteritis: survival analysis of a cohort of hospital units in south - west England, 2002 - 2003 / Lopman BA., Andrews N., Sarangy J. et al. // J Hosp Infect. - 2005. - V. 60, 135 - 143.

187. Lund, B. Probiotic Enterococcus faecium strain is a possible recipient of the vanA gene cluster. / Lund B, Edlund C. // Clin Infect Dis 2001; 32:1384-1385.

188. Lynch M. Rotavirus and central nervous system symptoms: cause or contaminant? Case reports and review / M.Lynch, B.Lee, P.Azimi et al. // Clin. Infect. Dis.- 2001,V. 33. - P. 932-938.

189. Machado, MV. Diet, Microbiota, Obesity, and NAFLD: A Dangerous Quartet /Machado MV, Cortez-Pinto H.// Int J Mol Sci. 2016 Apr 1;17(4). pii: E481. doi: 10.3390/ijms17040481.

190. Mahalanabis D. Development of an Improved Formulation of oral Regidratation Salts (ORS) with Antidiarrhoeal and nutritional Properties: A «Super ORS». In: Development of Vaccines Drugs against Diarrhoea. J. Holmgren, A. Lindberg & R. Mollmy (Eds), 11th Nobel Conference, Stockholm, 1985. Lund, Sweden: Studentliteratur, 1986, p. 240 - 256.

191. Marc, E. Nosocomial rotavirus infections in a pediatric unit: surveillance during four successive winters / Marc E, Biscardi S, Soulier M, Lebon P, Gendrel D. // Med Mal Infect. - 2007. - V. 37, 61-6.

192. Martins, F.S. Comparative study of Bifidobacterium animalis, Escherichia coli, Lactobacillus casei and Saccharomyces boulardii probiotic properties./ Martins, F.S.; Silva, A.A.; Vieira, A.T.; Barbosa, F.H.; Arantes, R.M.; Teixeira, M.M.; Nicoli, J.R. // Arch. Microbiol. 2009, 191, 623-630.

193. Matsumoto, M. H+-ATPase activity in Bifidobacterium with special reference to acid tolerance / Matsumoto M, Ohishi H, Benno Y. // Int J Food Microbiol. 2004 May 15;93(1):109-13.

194. Mattar, AF. Probiotics up-regulate MUC-2 mucin gene expression in a Caco-2 cell-culture model. / Mattar AF, Teitelbaum DH, Drongowski RA, Yongyi F, Harmon CM, Coran AG. // Pediatr Surg Int. 2002 0ct;18(7):586-90.

195. Meijerink, M. Probiotic modulation of dendritic cells and T cell responses in the intestine /Meijerink M., Wells J.M.// Benef Microbes.-2010.-Vol. 1, № 4.-P.317-326.

196. Meloni M et al., New insights into the mechanism of action of Gelatine Tanate for Acute diarrhoea, protection against bacterial infection. Presented at the GFHGHP Congress, March 2012. Nantes, France.

197. Mischke, M. The Gut Microbiota and their Metabolites: Potential Implications for the Host Epigenome. / Mischke M, Plosch T. // Adv Exp Med Biol. 2016;902:33-44. doi: 10.1007/978-3-319-31248-4_3.

198. Moiseeva, O. «DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged P-Interferon Stimulation». / Moiseeva O, Mallette FA, Mukhopadhyay UK, Moores A, Ferbeyre G // Mol. Biol. - 2006. - №17 (4): 1583-92.

199. Murphy M. S. Guidelines for managing acute gastroenteritis, based on a systematic review of published research. Review. / Murphy M. S. // Arch Dis Child, 1998, vol 79, p. 279 - 284.

200. Narkeviciute I. Peculiarities of norovirus and rotavirus infections in hospitalized young children / I. Narkeviciute // J. Pediatr. Gastroenterol. Nut. -2008.- Vol. 46.- P. 289-292.

201. Navetat, H. Infection par le Rotavirus chez le veau: effet protecteur de la smectite / Navetat H., Espinasse J.// Bull. Acad. Vet. de France. 1987. Vol. 60. P.

55-61.

202. Neville KA. Isotonic is better than hypotonic saline for intravenous rehydration of children with gastroenteritis: a prospective randomised study. / Neville KA, Verge CF, Rosenberg AR, et al.// Arch Dis Child 2006; 91:226.p. 3345.

203. Nguen, T.V.Diarrhea caused by rotavirus in children less than 5 years of age in Hanoi, Vietnam / T.V.Nguen, P. Le Van, C. Le Huy et al.// J Clin Micriobiol.-2004.-Vol.76(12).-P.5745-5750

204. Orellana, M.A. Role of beta interferon in resistance to Toxoplasma gondii infection / Orellana M.A., Suzuki Y., Araujo F., Remington J.S. // Infect. Immun. -1991. - Vol. 59. - P.3287-3290.

205. O'Ryan, M. An update on management of severe acute infectious gastroenteritis in children./ O'Ryan M, Lucero Y, O'Ryan-Soriano MA, Ashkenazi S. // Expert Rev Anti Infect Ther. 2010 Jun;8(6):671-82.

206. Parashar, U.D. Global mortality associated with rotavirus disease among children in 2004 / U.D.Parashar, A.Burton,C.Lanata, et al // J. Infect. Dis.- 2009.-Vol. 200.- P. 9- 15.

207. Parashar, U.D. Rotavirus and severe childhood diarrhea / U.D. Parashar //Emerg. Infect. Dis. -2006. -Vol. 12, № 2. -P. 304-306.

208. Paul, MO. Influence of humidity on rotavirus prevalence among Nigerian infants and young children with gastroenteritis. / Paul MO, Erinle EA. // J Clin Microbiol. 1982;15:212-215.

209. Quigley, E. M. Gut microbiota and the role of probiotics in therapy // Curr Opin Pharmacol.-2011.Vol. 11, № 6.- p.593-603.

210. Radlovic, N. Acute Diarrhea in Children. / Radlovic N, Lekovic Z, Vuletic B, Radlovic V, Simic D. // Srp Arh Celok Lek. 2015 Nov-Dec;143(11-12):755-62. Review.

211. Ramig, R.F. Pathogenesis of intestinal and systemic rotavirus infection / Ramig R.F. // J. Virol. — 2004. — V. 78, № 19. — P. 10213-10220.

212. Ramig, R.F. Systemic rotavirus infection/ Ramig R.F. / Ramig R.F. // Expert Rev. Anti.Infect. Ther. — 2007. — V. 5, № 4. — P. 591-612.

213. Redondo-González, O. A multifactorial regression analysis of the features of community-acquired rotavirus requiring hospitalization in Spain as represented in the Minimum Basic Data Set. / Redondo-González O, Tenías-Burillo JM. // Epidemiol Infect. - 2016 Sep. - 144(12) - p.2509-16. doi: 10.1017/S0950268816000881. Epub 2016 May 6.

214. Reid, G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action. / Reid G. // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016 Feb;30(1):17-25. doi: 10.1016/j.bpg.2015.12.001.

215. Rey, C. Rotavirus viral diarrhoea. The advantages of Smectite / Rey C. // International Review of Pediatric.1989. Vol. 196. P. 26-30.

216. Rosefeldt, V. Viral etiology and incidence of acute gastroenteritis in young children attending day-care centres / Rosefeldt V., Vescari T., Pang X.L. / Pediatrics Infection Diseases // 2005, Vol. 24. - p. 962-965.

217. Ruszczynski, M. Gelatin tannate for treating acute gastroenteritis: a systematic review. / Ruszczynski M, Urbanska M., Szajewska H. // Ann Gastroenterol. 2014; 27(2): 121-124.

218. Ruxin, JN. "Magic bullet: the history of oral rehydration therapy" . Medical History. 1994. 38 (4): 363-397.

219. Saavedra, J.M. Feeding of Bifidobacterium bifidum and Streptococcus thermophilus to infants in hospital for prevention of diarrhoea and shedding of rotavirus. / Saavedra, J.M.; Bauman, N.A.; Oung, I.; Perman, J.A.; Yolken, R.H. // Lancet 1994, 344, 1046-1049.

220. Sack, D.A. Oral regidratation in rotavirus diarrhea: a duble blind comparison of sucrose with glucose electrolyte solution. / Sack D.A., Chowdbury A., Euso F. A. // Lancet, 1978, ii, 80 - 82.

221. Sanderson, C. Global review of rotavirus morbidity and mortality data by age and region / Sanderson C., Clark A., Taylor D., Bolanos B. // http://www.who. int/immunization/sage/meetings/2012/april/Sanderson_et_al_SAG E_April_rotavirus.pdf -Date of access: 24.08.2016.

222. Sandle, M. Handbook of Animal Models of Infection /M. Sandle, O. Zak.// Academic Press- 1999.- 1136 p.

223. Sekirov, I. Gut Microbiota in Health and Disease / I. Sekirov, S.L. Russell, L.C. Antunes, B.B. Finlay // Physiol Rev.-2010.-Vol.90, № 3.-P. 859-904.

224. Sekirov, I.. The role of the intestinal microbiota in enteric infection / I. Sekirov, B.B.Finlay //J Physiol.- 2009.-Vol.587, Pt. 17.-P. 4159-4167.

225. Shenderov, B.A.. Metabiotics: novel idea or natural development of probiotic conception / Shenderov B.A.// Microbial Ecology in Health & Disease 2013, 24: 20399 - http://dx.doi.org/10.3402/mehd.v24i0.20399.

226. Shenderov, BA. Probiotic (symbiotic) bacterial languages /Shenderov BA. // Anaerobe. 2011 Dec;17(6):490-5.

227. Soriano-Gabarry, M. Burden of rotavirus disease in European Union countries/M. Soriano-Gabarry //The Pediatric Infectious Disease journal -2006. -Vol. 25, Suppl 1. -P. 7-11.

228. Staat, M.A. Clinical presentations of rotavirus infection among hospitalized children / M.A.Staat, P.H.Azimi,T.Berke et al.// Pediatr Infect Dis J. -2002.-Vol.21(3). -P.221-227.

229. Stark, G. R. How cells respond to interferons / Stark G. R., Kerr I. M., Williams B. R. G. et al. //Annu. Rev. Biochem. - 1998.- Vol.67. - P.227-264.

230. Stecher, B. The role of microbiota in infectious disease /Stecher B., Hardt W.D.// Trends Microbiol.-2008.-Vol.16, № 3.-P. 107-114.

231. Szajewska H. Use of Probiotics for Management of Acute Gastroenteritis: A Position Paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics// JPGN. 2014.v55: 4. 531-539.

232. Szajewska, H. Meta-analysis shows limited for using Lactobacillus acidophilus LB to treat acute gastroenteritis in children. / Szajewska H, Ruszczynski M, Kolac^ek S. //Acta Paediatr 2014;103:249-55.

233. Szajewska, H. Meta-analysis: Lactobacillus GG for treating acute gastroenteritis in children—updated analysis of randomised controlled trials. / Szajewska H, Skórka A, Ruszczynski M, et al.// Aliment Pharmacol Ther 2013; 38:467-476.

234. Szajewska, H. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics./ Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, Indrio F, Kolacek S, Shamir R, Vandenplas Y, Weizman Z. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Apr;58(4):531-9.

235. Taboada, B. Is there still room for novel viral pathogens in pediatric respiratory tract infections? / Taboada B, Espinoza MA, Isa P, Aponte FE, Arias-Ortiz MA, Monge-Martínez J, Rodríguez-Vázquez R, Díaz-Hernández F, Zárate-Vidal F, Wong-Chew RM, Firo-Reyes V, del Río-Almendárez CN, Gaitán-Meza J, Villaseñor-Sierra A, Martínez-Aguilar G, Salas-Mier Mdel C, Noyola DE, Pérez-Gónzalez LF, López S, Santos-Preciado JI, Arias CF.// PLoS One. - 2014 Nov. -№20;9(11):e113570.

236. Tacket, C. Humoral, mucosal, and cellular immune responses to oral Norwalk virus-like particles in volunteers / C.Tacket, M. Sztein, G. Losonsky et al // Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 108. - № 3. - P. 241-247.

237. Thushara, RM Cardiovascular benefits of probiotics: a review of experimental and clinical studies / Thushara RM, Gangadaran S, Solati Z, Moghadasian MH. // Food Funct. - 2016, Feb, 17- № 632-42.

238. UNICEF: New formulation of Oral Rehydration Salts (ORS) with reduced osmolarity. Retrieved 2009-02-16.

239. Van der Waaij, D. Evidence of immunoregulation of comporetion of intestinal microflora and itspractica on seguences / D.Van der Waaij // Eur. J. Clin. Microbiol. - 1988. - Vol. 7(1). - P. 101-106.

240. Vesicari, T. Rotavirus antigenemia in children is associated with more severe clinical manifestations of acute gastroenteritis./ Vesikari T., Hemming M, Huhti L, Rasanen S, Salminen M. // Pediatr Infect Dis J. - 2014. -33(4). - p.366-71.

241. Vu, DL Novel human astroviruses: Novel human diseases? / Vu DL, Cordey S, Brito F, Kaiser L. //J Clin Virol. - 2016, Sep, 82. - P. 56-63.

242. Weiss, SJ Chlorination of taurine by human neutrophils. Evidence for hypochlorous acid generation. / Weiss SJ, Klein R, Slivka A, Wei M. // J Clin Invest. - 1982, № 70 (3) - P. 598-607

243. Whiting, C.V. The role of up-regulated serine proteases and matrix metalloproteinases in the pathogenesis of a murine model of colitis. / C.V. Whiting, D. Tunmore, S. Bregenholt et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 157 (6). -P. 1927-1935.

244. World Gastroenterology Organisation Practice Guideline - Probiotics -May 2008.- URL: http://www.worldgastroenterology.org/probiotics-prebiotics.html. / -Date of access: 24.08.2016.

245. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines Acute diarrhea in adults and children: a global perspective - February 2012 - URL: http://www.worldgastroenterology.org/ -Date of access: 24.08.2016.

246. World Health Organization. International study group on reduced-osmolarity ORS solutions. Multicentre evaluation of reduced-osmolarity oral rehydration salts solution. -Lancet 1995; 345: - P. 282-285

247. Wu, T.C. Comparison of clinical features of childhood norovirus and rotavirus gastroenteritis in Taiwan / T.C. Wu, H.H. Liu, Y.J. Chen, et al. // J. Chin. Med. Assoc. - 2008. - Vol. 71. - P. 566-570.

248. Yee, E.L. Burden of rotavirus disease among children visiting pediatric emergency departments in Cincinnati, Ohio, and Oakland, California, in 19992000 / E.L. Yee, M.A. Staat, P. Azimi, et al. // Pediatr. 2008. - Vol. 122. - P. 971977.

249. Yu, A.Q.The Potential Role of Probiotics in Cancer Prevention and Treatment / Yu AQ, Li L. // Nutr Cancer. 2016 May-Jun;68(4):535-44.

250. Zeng, M. Clinical and molecular epidemiology of rotavirus in children with community-acquired and hospital-acquired diarrhea in Shanghai, China / M. Zeng , Y. Zhang , Zhu Q, Wang X, Yu H. // Pediatr Infect Dis J. - 2010. - V. 29, N 2, -P.177-80.

251. Zhang, M. A functional NSP4 enterotoxin peptide secreted from rotavirus infected cells / M. Zhang, C.Q. Zeng, A.P. Morris, M.K. Estes // J. Virol. - 2000. -V. 74, № 24. — P. 11663-11670.

252. Zhaori, G.T. Detection of rotavirus antigen in tracheal aspirates of infants and children with pneumonia / G.T. Zhaori, L.T. Fu, Y.H. Xu, Y.R. Guo, Z.J. Peng, W.S. Shan // Chin. Med. J. (Engl.). -1991. Vol. 104. № 10. - P. 830-833.

253. Zheng, B.J. Rotavirus infection of the oropharynx and respiratory tract in young children / B.J. Zheng, R.X. Chang, G.Z. Ma, J.M. Xie, Q. Liu, X.R. Liang, M.H. Ng // J Med Virol. - 1991 May. - № 34(1). - p.29-37.

254. Zhirakovskaia, E.V. Rotaviruses in younger children in Novosibirsk 20052007: detection and genotyping / E.V. Zhirakovskaia, W. Maleev, W. Klemashova et al. // J. microbiol., epidemiol., immunol. - 2008. Vol.4 - p.12-16.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1.

Текст компьютерной программы «Алгоритм долабораторной оценки прогноза этиологии острых кишечных инфекций у детей и оценки риска развития острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской

помощи»

using System;

using System.Collections.Generic; using System.Linq; using System.Threading.Tasks; using System.Windows.Forms;

namespace Infection {

static class Program {

/// <summary>

/// Главная точка входа для приложения.

/// </summary>

[STAThread]

static void Main() {

Reader data = new Reader(Age.SelectedIndex, Season.SelectedIndex);

Distribution(data.getAges(),

new

Distribution predict =

data.getSeasons(), data.getUnionValues()); }

}

public class Distribution {

double[] value = new double[9];

public Distribution(int[] valuesAges, {

int summ = unionValies.Sum();

unionValies)

int[] valuesSeason, int[]

float[] valuesAges1 = new float[9]; float[] valuesSeason1 = new float[9]; float[] unionValies1 = new float[9];

for (int i = 0; i < 9; i++) {

valuesSeason1[i] = (float)valuesSeason[i] * 100 / summ; unionValies1[i] = (float)unionValies[i] * 100 / summ; valuesAges1[i] = (float)valuesAges[i] * 100 / summ; valuesAges1[i] = valuesAges1[i] * 100 / unionValies1[i];

value[i] = valuesAges1[i] * valuesSeason1[i] / unionValies1[i];

}

double summ1 = value.Sum();

for (int i = 0; i < 9; i++) {

}

value[i] = Math.Round(value[i] * 100 / summ1, 2);

public double[] getValuesP() {

return value;

}

}

public class Reader {

int[] valuesAges; int[] valuesSeason; int[] unionValies;

public Reader(int age, int season) {

try {

valuesAges = new int[9]; valuesSeason = new int[9]; unionValies = new int[9];

string[] lines = System.IO.File.ReadAllLines(@"distribution.txt");

if (season == 0) {

for (int i = 21; i < 30; i++) {

valuesSeason[i - 21] = int.Parse(lines[i]);

}

}

else if (season == 1) {

for (int i = 31; i < 40; i++) {

valuesSeason[i - 31] = int.Parse(lines[i]);

}

}

else if (season == 2) {

for (int i = 1; i < 10; i++) {

valuesSeason[i - 1] = int.Parse(lines[i]);

}

}

else if (season == 3) {

for (int i = 11; i < 20; i++) {

valuesSeason[i - 11] = int.Parse(lines[i]);

}

}

if (age == 0) {

for (int i = 41; i < 50; i++) {

valuesAges[i - 41] = int.Parse(lines[i]);

}

}

else if (age == 1) {

for (int i = 51; i < 60; i++) {

valuesAges[i - 51] = int.Parse(lines[i]);

}

}

else if (age == 2) {

for (int i = 61; i < 70; i++) {

valuesAges[i - 61] = int.Parse(lines[i]);

}

}

else if (age == 3) {

for (int i = 71; i < 80; i++) {

valuesAges[i - 71] = int.Parse(lines[i]);

}

}

for (int i = 81; i < 90; i++) {

unionValies[i - 81] = int.Parse(lines[i]);

}

}

catch (Exception ex) {

MessageBox.Show(MessageBoxButtons.OK, MessageBoxIcon.Asterisk);

}

}

public int[] getAges() {

return valuesAges;

}

public int[] getSeasons() {

return valuesSeason;

}

public int[] getUnionValues() {

return unionValies;

}

}

}