Клинико-патогенетическая характеристика вирусных кишечных инфекций и их роль в развитии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Ермоленко, Константин Дмитриевич

• Ермоленко, Константин Дмитриевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ермоленко, Константин Дмитриевич

ВВЕДЕНИЕ..................................................................... 5

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................... 11

1.1 Современные аспекты эпидемиологии

и этиологии вирусных кишечных инфекций............................. 12

1.1.1 Характеристика ротавирусов................................... 12

1.1.2 Характеристика норовирусов................................... 14

1.1.3 Эпидемиология вирусных кишечных инфекций..................... 17

1.1.4 Эпидемиологические особенности ротавирусной инфекции......... 18

1.1.5 Эпидемиологические особенности норовирусной инфекции......... 20

1.1.6 Эпидемиологические особенности

сочетанной рота-норовирусной инфекции......................... 21

1.2 Патогенез ротавирусной и норовирусной инфекций.................... 21

1.2.1 Особенности иммунного ответа при вирусных кишечных инфекциях... 23

1.2.2 Изменение микробиоценоза кишечника

при вирусных кишечных инфекциях............................... 26

1.3 Особенности клинического течения вирусных кишечных инфекций

различнойэтиологии................................................. 28

1.3.1 Характеристика клинического течения вирусных кишечных инфекций. 28

1.3.2 Характеристика лабораторных показателей

при вирусных кишечных инфекциях............................... 32

1.4 Механизмы формирования и структура функциональных расстройств

желудочно-кишечного тракта......................................... 33

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ................... 39

2.1 Характеристика групп больных...................................... 39

2.2Дизайнисследования................................................. 40

2.3 Критерии оценки тяжести состояния пациентов

в остром периоде вирусных кишечных инфекций........................ 41

2.4 Методы оценки микробиоценоза кишечника............................ 43

2.4.1 Молекулярно-генетические методы.............................. 43

2.4.2 Бактериологические методы.................................... 44

2.4.3 Исследование СИБР с помощью водородного дыхательного теста... 44

3

2.5 Иммунологические методы исследования.......................... 45

2.6 Методы катамнестического наблюдения........................... 47

2.7 Методы оценки качества жизни.................................. 48

2.8 Методы статистической обработки результатов................... 49

Глава 3 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОГО ПЕРИОДА

ВИРУСНЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ.............................................. 51

3.1 Ротавирусная инфекция......................................... 51

3.2 Норовирусная инфекция......................................... 58

3.3 Сочетанная рота-норовирусная инфекция......................... 63

3.4 Сравнительная характеристика вирусных кишечных инфекций

различной этиологии............................................ 67

Глава 4 ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО ОТВЕТА И СОСТОЯНИЯ МИКРОБИОТЫ

КИШЕЧНИКА ПРИ ВИРУСНЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ............................... 70

4.1 Особенности иммунного ответа.................................. 70

4.1.1 Уровень субпопуляций лимфоцитов.......................... 70

4.1.2 Уровень сывороточных антител............................. 73

4.1.3 Исследование интерферонового статуса..................... 74

4.2 Изменения микробиоты кишечника................................ 77

4.2.1 Результаты изучения микробиоты кишечника методом ПЦР

в режиме реального времени................................. 77

4.2.2 Результаты бактериологического исследования фекалий...... 82

4.2.3 Результаты водородного дыхательного теста................ 84

Глава 5 РЕЗУЛЬТАТЫ КАТАМНЕСТИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ ДЕТЕЙ................... 87

5.1 Клиническая симптоматика функциональных расстройств

желудочно-кишечного тракта в различные периоды катамнеза....... 87

5.2 Нозологическая структура функциональных расстройств

желудочно-кишечного тракта..................................... 93

5.3 Оценка качества жизни......................................... 95

Глава 6 ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПОСТИНФЕКЦИОННЫХ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ

РАССТРОЙСТВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА................................. 100

6.1 Ротавирусная инфекция........................................ 102

6.2 Норовирусная инфекция........................................ 106

6.3 Рота-норовирусная инфекция..................................... 109

4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ............................................. 113

ВЫВОДЫ................................................. 120

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.............................. 122

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................... 123

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................... 124

5

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются одной из актуальных проблем здравоохранения [61, 92], нанося серьезный экономический ущерб, как в нашей стране, так и во всем мире [87, 120, 144]. Уровень заболеваемости ОКИ у детей значительно выше, чем у взрослых, а наибольшее количество регистрируемых случаев приходится на детей в возрасте до 7лет[1, 7].

Среди ОКИ стабильно высокой остаётся частота острых вирусных кишечных инфекций (ОВКИ) [10, 44, 59], достигая 56,5-77,4% [7, 6]. Не менее половины всех случаев вирусных диарей приходится на ротавирусную инфекцию (РВИ) [32, 44, 125, 199], около четверти - на норовирусную инфекцию (НВИ) [38, 184]. Существенна доля сочетанных вирусных инфекций [124], среди которых рота-норовирусная инфекция (РНВИ) составляет не менее 3-8% верифицированных эпизодов ОКИ у детей [29, 169].

ОВКИ характеризуются большим разнообразием клинических форм по тяжести, топике поражения органов пищеварения и наличию внекишечных проявлений [9, 16]. Помимо прямого вреда здоровью, существует высокий риск развития постинфекционных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ФРЖКТ) [12, 155, 211], приводящих к снижению качества жизни детей [175].

В настоящее время частота развития и нозологическая структура постинфекционных ФРЖКТ остаются недостаточно изученными. Требуется дальнейшее исследование патогенетических механизмов и факторов, предрасполагающих к формированию ФРЖКТ у реконвалесцентов ОВКИ [222, 231], в частности, роли постинфекционных нарушений микробиоценоза кишечника. Представляет интерес изучение количества и состава трудно культивируемых на обычных питательных средах симбиотических микроорганизмов у реконвалесцентов ОВКИ, которые играют важную роль в репарации и поддержании барьерной функции слизистой оболочки кишечника [4, 24, 128, 173], а также в гомеостазе противовоспалительных и провоспалительных цитокинов [188]. Остаются недостаточно изученными особенности клеточного и гуморального иммунного ответа при ОВКИ [40]. Эти вопросы имеют существенное значение, поскольку иммунные механизмы задействованы в формировании висцеральной гиперчувствительности и хронического воспаления в кишечнике [223]. Большое практическое значение представляет расширение знаний об особенностях психоэмоционального статуса реконвалесцентов ОВКИ как важнейшего элемента

6

«биопсихосоциальной модели» развития постинфекционных ФРЖКТ, одним из выражений которого служит снижение качества жизни пациентов [13, 118].

Таким образом, необходимость изучения роли ОВКИ различной этиологии в формировании ФРЖКТ у детей обусловлена сложностью их патогенеза. Определение факторов риска развития ФРЖКТ позволяет прогнозировать развитие данной патологии у детей, что является актуальным, своевременным и социально значимым.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для проведения диссертационного исследования послужили научные открытия в области изучения микробиоценоза кишечника, состояния иммунной системы и характера изменений слизистой оболочки кишечника у детей с ОВКИ [7, 11, 32, 40, 61] и ФРЖКТ [8, 28, 48, 56, 118, 155].

Доказано, что ОКИ могут запускать механизмы формирования ФРЖКТ. Однако практически отсутствуют исследования, посвященные комплексному изучению взаимосвязи особенностей клинической картины, иммунологического статуса и состояния микробиоценоза кишечника при ОВКИ с возможностью формирования ФРЖКТ в катамнезе, а также недостаточно изучены изменения качества жизни реконвалесцентов при различных исходах заболевания.

Решение задач по выявлению предикторов развития постинфекционных ФРЖКТ, уточнению структуры и частоты формирования данной патологии у детей имеет теоретическое и практическое значение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетическая характеристика вирусных кишечных инфекций и их роль в развитии функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей»

Цель работы

На основании изучения клинико-патогенетических особенностей вирусных кишечных инфекций определить прогностические факторы развития функциональных заболеваний органов пищеварения у детей.

Задачи исследования

1. Установить особенности клинического течения ротавирусной, норовирусной и сочетанной рота-норовирусной инфекций у детей.

2. Охарактеризовать иммунный ответ и состав микробиоты кишечника при вирусных кишечных инфекциях с учетом этиологии и периода заболевания.

3. Определить частоту и структуру функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей, перенесших вирусные кишечные инфекции.

7

4. Оценить изменения качества жизни у детей после вирусных кишечных инфекций в зависимости от этиологии.

5. Разработать модели прогнозирования развития функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей, перенёсших вирусные кишечные инфекции.

Научная новизна

В соответствии с Римскими критериями IV пересмотра установлена частота формирования (21,0%) и нозологическая структура ФРЖКТ у детей, перенёсших ОВКИ: функциональные запоры - 11,2%, синдром раздражённого кишечника - 3,5%, функциональная диспепсия - 2,8%, функциональная абдоминальная боль - 2,1% и функциональная диарея - 1,4%.

Установлены особенности микробиоценоза кишечника в зависимости от этиологии ОВКИ. Как РВИ, так и РНВИ характеризуются выраженным снижением уровня симбиотических микроорганизмов җр., м

рг^мзи/Yzn' на фоне повышения уровня условно-патогенных Вашего? 6^3^ag;7z3. При РВИ имеет место избыточный рост зрр. у 11,5% детей. Особенностью РНВИ

является достоверное повышение уровня общей бактериальной массы по сравнению с НВИ за счет повышения содержания УПМ. При НВИ отмечается достоверное снижение уровня зр/?., а также избыточный ростХ/е&.ме//а җр. у 14,0% детей.

Выявлены клинико-патогенетические факторы формирования ФРЖКТ у детей, перенёсших ОВКИ различной этиологии. Для реконвалесцентов РВИ неблагоприятными прогностическими факторами служат: тяжесть инфекции, частота рвоты в первые сутки болезни, выраженность внекишечных проявлений (повышение уровня ACT, катаральный респираторный синдром), повышение уровня /rpg/7/з; для НВИ - длительность

сохранения симптомов заболевания, снижение содержания типичной 7Г. сс7? и зрр., а также избыточный рост УПМ; для РНВИ - длительность сохранения симптомов, тяжесть инфекции, признаки колитического синдрома в копрограмме, снижение количества җр. и7?<ясй2гс7<7ез

Теоретическая значимость работы

Результаты исследования обобщают и дополняют современные представления о течении ОВКИ различной этиологии и механизмах развития постинфекционных ФРЖКТ у детей. Доказана роль изменений микробиоценоза кишечника и особенностей иммунного реагирования, предопределяющих формирование неблагоприятных исходов ОВКИ и снижение качества жизни детей в катамнестическом периоде.

8

Практическая значимость работы

Детально изучены и представлены клинико-лабораторные параметры моно- (РВИ, НВИ) и микст-(РНВИ) форм ОВКИ у детей, дана характеристика катамнестического периода реконвалесцентов, которые раскрывают механизмы формирования постинфекционных ФРЖКТ. Продемонстрировано значение изменений состава микробиоценоза кишечника в реализации неблагоприятных исходов ОВКИ. Разработаны прогностические критерии исходов заболевания, что имеет значение для усовершенствования тактики ведения детей с ОВКИ и профилактики постинфекционных ФРЖКТ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ротавирусная инфекция в виде моноинфекции и в сочетании с норовирусной инфекцией характеризуется более длительным сохранением диспептических симптомов и лихорадки, частым наличием внекишечных проявлений, значительным и длительным угнетением симбиотических (ТлсГо&ас/7/мз лрр. и В. ^еГд/оУяоти/сгор), избыточным ростом условно-патогенных (ВосГсго/б/с^ /rogz'/z'^ микроорганизмов, а также снижением относительного уровня CD8+ и CD4+ лимфоцитов, что определяет тяжесть течения заболевания в сравнении с норовирусной инфекцией.

2. В период катамнеза после перенесенных вирусных кишечных инфекций у 21,0% детей происходит формирование функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, среди которых функциональные запоры составляют 11,2%, синдром раздражённого кишечника -3,5%, функциональная диспепсия - 2,8%, функциональная абдоминальная боль - 2,1% и функциональная диарея - 1,4%.

3. По данным результатов математическо-статистического моделирования установлен комплекс неблагоприятных прогностических факторов, определяющих формирование функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей после вирусных кишечных инфекций. Для ротавирусной инфекции таковыми прогностическими факторами являются: тяжесть заболевания, частота рвоты в первые сутки; повышение уровня ACT, катаральный респираторный синдром, повышение уровня условно-патогенных Вашего/Вез jr%g/7/3 в составе микробиоты кишечника, для норовирусной - длительность заболевания, снижение уровня Е. со// и В//?Во&дс?егшти зрр., а также избыточный рост УПМ; для рота-норовирусной -длительность заболевания, тяжесть инфекции, признаки колитического синдрома в копрограмме, пониженный уровень ВясГсВясВ/мз җр. и Bocfero/Вез В/еГя/о^о/я/'сгол.

9

Степень достоверности

Степень достоверности результатов исследования определяется обследованием 143 пациентов с ОВКИ, применением современных методов клинико-лабораторной, инструментальной диагностики и статистической обработки. Для определения достоверности различий между сравниваемыми выборками применяли t-критерий Стьюдента, ранговый U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, для сравнение частоты признаков в группах -%2-критерий Пирсона и точный метод Фишера, для создания математических моделей прогнозирования неблагоприятных исходов применяли дискриминантный анализ, при оценке результатов опросников качества жизни определяли альфа-коэффициент Кронбаха и d-коэффициент Коэна с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003-2007 и Statistica 10 для Windows.

Апробация и внедрение результатов в практику

По материалам диссертации опубликованы 24 печатные работы, в том числе 7 публикаций в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией, подана заявка на изобретение «Способ экспресс-диагностики антигенов ротавируса у больных острыми гастроэнтеритами». Результаты исследования доложены на 16 научно-практических конференциях: «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2015, 2016, 2017); Всероссийском конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2015, 2016); XV Всероссийском научном форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе <^Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015); XXI и XXII Объединенных российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2015, 2016); XXIII Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2016); заседании Санкт-Петербургского отделения «Союза педиатров России» (2016); 18-ом и 19-ом Международном медицинском Славяно-Балтийском научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-2016» и «Санкт-Петербург - Гастро-2017»; IV Конгрессе Евро-Азиатского Общества по Инфекционным Болезням (Санкт-Петербург, 2016); Международной конференции «8-th Probiotics, prebiotics & newfoods for microbiota and human health» (Рим, Италия, 2015); Научно-практической конференции педиатров и детских гастроэнтерологов «Современные проблемы детской гастроэнтерологии. Апостоловские чтения» (Санкт-Петербург, 2016); III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2016).

10

Основные материалы диссертационной работы введены в практику отделений клиники ДНКЦИБ ФМБА России, детской городской больницы г. Пскова, детской городской больницы № 22 г. Колпино, Республиканской детской больницы, г. Сыктывкар, а также внедрены в практику преподавания студентам и клиническим ординаторам СЗГМУ им. И. И. Мечникова и СПбГПМУ.

Получено разрешение на выдачу патента РФ на изобретение «Способ прогнозирования развития постинфекционной гастроэнтерологической патологии у детей, реконвалесцентов» №2016125183 от 23.06.2017.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в составлении плана исследования, разработке компьютерной базы данных, сборе и обработке медицинской информации, математической и статистической обработке и анализе полученных результатов. Автор лично проводил опрос родителей и детей, динамическое наблюдение детей, оценку качества жизни с помощью опросника QUALIN, а также исследование микробиоценоза тонкой кишки с помощью водородного дыхательного анализатора.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 70 отечественных и 176 зарубежных источников. Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, иллюстрирована 39 таблицами и 23 рисунками.

п

Глава 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ОКИ являются одной из ведущих проблем детской инфектологии во всем мире, что обусловлено их широчайшей распространённостью и высокой социально-экономической значимостью. Ежегодно регистрируется 1-1,2 млрд, диарейных заболеваний и 0,6-1,2 млн. смертей от кишечных инфекций [140]. Актуальность изучения ОВКИ подтверждается большим количеством работ, публикуемых ежегодно в научных журналах. Так, в течение последних лет, по данным национальной электронной медицинской библиотеки США, каждый год публиковалось не менее 1 000 оригинальных исследований (рисунок 1.1). Причем, не менее двух третей работ были посвящены изучению особенностей распространения ротавирусов и норовирусов, что говорит об их лидирующем значении в инфекционной патологии ЖКТ.

800

700

2012 2013 2014 2015 2016

с Острый гастроэнтерит и Ротавирусный гастроэнтерит И Норовирусный гастроэнтерит

Рисунок 1.1- Количество публикаций в период с 2012 по 2016 гг., посвященных вирусным гастроэнтеритам различной этиологии в медицинских журналах, по данным PubMed.

На сегодняшний день известны как минимум восемь различных семейств вирусов, инфицирование которыми приводит к развитию острой диареи у человека: (род

Cah'cA/'п'^яб (роды Norovirus, Sapovirus), (род

(род Аз&*оу?гмз), (роды Хо&му/гмз - агент

Аичи), (роды Согоидтчгмз, Тогоу/гмз), (род Восду/гмз),

12

(родР?со&?ги^?гмз) [221]. Среди перечисленных вирусов наибольшее значение в клинической практике имеют ротавирусы и норовирусы. Суммарная доля этих двух возбудителей в структуре ОКИ составляет от 40 до 79%, в зависимости от возрастной группы детей и региона [125, 242].

Анализ доступных на сегодняшний день научных данных об этиологии, патогенезе, методах диагностики, клинико-лабораторных особенностях ОВКИ представляет несомненный научный интерес и имеет большую практическую значимость. Пристального внимания заслуживает изучение ключевых особенностей течения указанных заболеваний, с учетом этиологического фактора, а также их роли в изменении состава микробиоты кишечника, формировании иммунных реакций и развитии ФРЖКТ.

1.1 Современные аспекты этиологии и эпидемиологии вирусных кишечных инфекций

Ротавирусы и норовирусы объединяет ряд общих свойств: сравнительно небольшие размеры, высокая устойчивость в окружающей среде, повсеместная распространённость и отчетливая тропность к эпителию кишечника [30]. Очевидно, что особенности строения, антигенные свойства, репродукция ротавирусов и норовирусов, их взаимодействие с микробиотой кишечника во многом определяют патогенез, клинику и отдалённые последствия ОВКИ.

Ротавирусы человека впервые были обнаружены в 1973 г. группой ученых под руководством R. Bishop в эпителиальных клетках слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у детей с острым гастроэнтеритом с помощью иммунной электронной микроскопии [86]. Последующие исследования подтвердили их этиологическую роль в возникновении энтеритов и гастроэнтеритов.

По таксономической классификации ротавирусы относятся к семейству 2?еоу/п<2ле, роду (от латинского го&з - колесо). Как и другие представители этого семейства, они обладают двунитевой фрагментированной РНК и не имеют суперкапсида. Внешний вид ротавирусов напоминает «колесо с широкой ступицей, короткими спицами и четко очерченным ободком» [30]. Диаметр вирусных частиц составляет от 65 до 75 нм. РНК ротавирусов подразделяется на 11 сегментов (рисунок 1.2).

13

Сегмент 1 Сегмент 8

VPIPo! ғ=* Сегмент 5 *— NSP2

Сегмент 2 NSp1 Сегмент 9

VP2 t=w ' -! VP7(1)

Сегмент 6 I VP7M

Сегмент 3

*=) VP6 Сегмент 10 *&={ ҒЕм ]=^

VPT

Сегмент 4 Сегмент 7 11

HI VP4 NSp3 b=w NSp5 NSp6

t *

E VW ][ VP5* J

Рисунок 1.2 - Организация генетического материала ротавирусов. Заимствовано с изменениями [141].

Каждый сегмент кодирует свой белок: б структурных белков, формирующих основные элементы вирусной частицы (VP, virus particle), и б неструктурных белков (NSP, non-structural proteins), обеспечивающих важнейшие аспекты функционирования вируса: репликацию, проникновение и повреждение энтероцитов, а также взаимодействие вируса с иммунной системой организма хозяина (рисунок 1.3).

Рисунок 1.3 - Строение ротавирусов. Заимствовано с изменениями [141].

Внешняя «оболочка» капсида образована вирусными белками VP7 и VP4, необходимыми для связывания с рецепторами клеток хозяина и являющимися основной мишенью вируснейтрализующих антител.

По VP7 ротавирусы разделяют на G-типы (от англ, glycoprotein), а по VP4 - на Р-типы (protease-sensitive). На сегодняшний день известно 20 [Р]-типов ротавирусов, из которых 10 являются патогенными для человека, и 14 G-типов, из них 10 циркулируют в человеческой

14

популяции. Гены, кодирующие VP4 и VP7, могут подвергаться независимому перераспределению, что увеличивает многообразие природных штаммов ротавируса за счет существования различных комбинаций G и [Р].

В зависимости от строения основного структурного белка VP6 внутреннего капсида, выделяют 7 серологических групп ротавирусов: А, В, С, D, Е, F и G, из которых 3 (А, В, С) обнаружены у человека и животных, остальные - только у животных [218].

Ротавирусы культивируются на первично-трипсинизированных или вторичных культурах клеток (в частности, полученных из почек зеленых мартышек), однако не культивируются в клетках куриного эмбриона [111]. В качестве биологических моделей ротавирусной инфекции используются новорожденные крысята и минипиги [217].

Ротавирусы сохраняют жизнеспособность от 10-15 дней до 1 месяца на различных объектах окружающей среды, в фекалиях - до 7 мес. В водопроводной воде при 20-40° С ротавирусы сохраняются более 2 месяцев, на овощах при 4° С - 25-30 суток. Они устойчивы к замораживанию, нагреванию, действию некоторых дезинфицирующих средств (этанол, эфир, жирорастворители) и ультрафиолетовому излучению. Представители этого рода инактивируются при pH 3,0-5,0, воздействии температуры выше 60° С и обработке 0,1-0,5% раствора хлорамина. Наличие у ротавирусов трехслойного капсида обеспечивает им устойчивость к действию желудочного сока и пищеварительных ферментов [30].

История изучения норовирусной инфекции (НВИ) началась в 1968 году при эпидемиологическом расследовании вспышки острого гастроэнтерита у учеников начальной школы города Норфол, Соединенные Штаты Америки. Возбудителя удалось идентифицировать в 1972 году, им оказался мелкий РНК-содержащий вирус, названный впоследствии норфолкподобным вирусом. В настоящее время норовирусы отнесены к семейству родуМзгоу/гмз (рисунок 1.4).

Они представляют собой небольшие (27-40 нм), простые вирусы, имеющие линейный одноцепочечный + РНК-геном. Геном норовирусов состоит из 3 участков (открытых рамок считывания), кодирующих 8 вирусных белков (рисунок 1.5) [238].

15

Саповирусы

Норовирусы

Hu/Chiba

Ca/Bari Hu/Hawaii

Sw/918 Hu/Lordsdate

Bo/Jena

Ov/Norsewood

Bo/Newbury2

Po/Brazi)

Po/OHJJ681

Po/SaV1

Po/CaV

Hu/Bristo)98

Hu/London

Hu/Angelhotm

Hu/Houston7-1181

Ca/Viseu

Hu/FtLauderdate

La/EBHSV-BS89

Fe/FCV68

Fe/FCV9

Po/VESV-A48

Pi/SMSV4

Bo/Newbury1

Небовирүсы

BO/CV23OH

Hu/Norwatk

Лаговирусы

La/RHDV-FRG

Hu/Atphatron Mu/MNV

Hu/NongKhai24

Hu/Arg39

0.1

Po/0618p3

PO/F1910 Hu/Manchester Hu/Sapporo

CHO/CaV Ca/CaV P'/SMSV1

Hu/Southampton

Pi/SMSV17

Pi/wcv^^^ Везивирусы

Рисунок 1.4- Филогенез представителей семейства

Заимствовано с изменениями [244].

ORF 1 ORF 2 ORF 3

у У X ^АААп 3'

р48 NTPase р22 VPg Рю Ро) VP1 VP2

ORF (open reading frame) - открытая рамка считывания; р48 (NS1/NS2) - терминальный пептид;

NTPase (NS3) - нуклеозид трифосфатаза; р22 (NS4) - 3 A-подобный белок;

VPg (NS5) - геном-связанный вирусный белок; Pro (NS6) - протеиназа;

Pol (NS7) - РНК-зависимая РНК полимераза; VP1, VP2 - капсидные белки.

Рисунок 1.5 - Организация генетического материала норовирусов.

Заимствовано с изменениями [210].

Капсид икосаэдрической формы содержит один главный (VP1) и один второстепенный (VP2) белки (рисунок 1.6). Экспрессия VP1 в экспериментальных условиях приводит к образованию пустых капсидов или вирусоподобных частиц (VLPs), которые являются полезными инструментами для создания вакцин и исследования патогенеза НВИ.

16

Рисунок 1.6 - Строение норовирусов. Заимствовано с изменениями [159].

Важной особенностью калицивирусов является их способность к рекомбинации с вирусами других семейств [108]. Норовирусы чрезвычайно изменчивы и постоянно эволюционируют под влиянием типоспецифического воздействия иммунной системы [153]. Известны 7 геногрупп (GI, GII, GUI, GIV, GV, GVI, GVII) и не менее 40 генотипов норовирусов [179]. Для человека патогенны представители GI, GII и GIV геногрупп. Геногруппы норовирусов вариабельны и разделяются на генотипы на основе анализа последовательностей генома. Геногруппа I включает норовирусы, поражающие только человека (16 генотипов). Геногруппа П объединяет норовирусы человека (23 генотипа) и норовирусы свиней (3 генотипа). Геногруппа III состоит из норовирусов крупного рогатого скота (2 генотипа). Вгеногруппу IV входят норовирусы человека (1 генотип), львов (2 генотипа) и собак (2 генотипа). В геногруппу V отнесены только норовирусы мышей (1 генотип). С геногруппами VI и VII связывают покалишь отдельные изоляты, выделенные у людей [196]. В свою очередь, генотипы норовирусов разделяются на субгенотипы или киноварианту. Наиболее распространённой геногруппой норовирусов считается геногруппа П, с которой связаны 23 генотипа возбудителя, патогенных для человека. Эпидемиологические исследования, проведённые в различных регионах Земного шара, показали, что возможна параллельная циркуляция различных генотипов норовирусов [191].

Норовирусы обладают высокой устойчивостью к неблагоприятным факторам окружающей среды и сохраняют патогенность при pH 2,7 в течение 3-х часов при комнатной температуре, при обработке 20% эфиром при 4° С - 18 часов, при нагревании до 60° С -30 минут. Они устойчивы к замораживанию, нагреванию, действию некоторых дезинфицирующих средств (этанол, эфир, жирорастворители) и ультрафиолетовому излучению. Инактивируются при pH 3,0-5,0, воздействии температуры выше 60° С и обработке 0,1-0,5% раствора хлорамина [30].

17

7.7. J? инфекций

Ротавирусы и норовирусы выделяются во внешнюю среду с фекалиями и рвотными массами. Кроме фекально-орального механизма передачи инфекции, реализуемого пищевым, водным и контактно-бытовым путем значимость имеет также воздушно-капельный путь передачи - через образующиеся при рвоте и диарее вируссодержащие аэрозоли, которые загрязняют окружающие предметы [21]. Особенностью, присущей обоим возбудителям, является низкая инфицирующая доза: для развития инфекции достаточно попадания в кишечник менее 100 вирионов ротавирусов или норовирусов [30].

Этиологическая структура ОВКИ имеет целый ряд региональных особенностей. На формирование баз данных о структуре вирусных кишечных инфекций существенное влияние оказывает недостаточная регистрация и верификация выявленных случаев ОКИ не только в странах Азии, Африки и Южной Америки, но и в Европе и США. Большинство случаев ОВКИ протекают в легкой и среднетяжелой форме и не требуют обращения за медицинской помощью, что также приводит к занижению истинных показателей заболеваемости РВИ и НВИ.

Распространённость ОВКИ в Российской Федерации сопоставима с данными полученными исследователями в других регионах мира (рисунок 1.7). При этом, в нашей стране отмечается относительное доминирование вирусных возбудителей, превосходящее некоторые страны Европейского региона.

В мире

Российская Федерация

"Кишечные инфекции другой этиологии

" Вирусные кишечные инфекции:

" Ротавирусы

я Аденовирусы

" Норовирусы

" Астровирусы

Рисунок 1.7 - Частота острых вирусных кишечных инфекций различной этиологии среди детей, госпитализированных в круглосуточные стационары [7, 92].

18

Этиологическая диагностика ОВКИ осуществляется с использованием разнообразных методик. Иммунологические методы, и, в частности, иммуноферментный анализ (ИФА), направленные на выявление антигенов вирусов в фекалиях, и серологические реакции наиболее широко используются в диагностике ротавирусных инфекций. Золотым стандартом выявления вирусных кишечных инфекций является использование генетических методов (ПЦР и ПЦР с обратной транскрипцией) [112]. Помимо «традиционных» методов всё активнее внедряются способы автоматизированной диагностики ОВКИ. Разработаны биочипы, предназначенные для максимально быстрой идентификации всего спектра основных возбудителей диарей [116]. Для диагностики вирусных диарей, вызванных сравнительно редко встречающимися вирусами, или поиска новых возбудителей применяется полногеномное секвенирование [167].

2.2.4 ЭииЭ&миоло2ич^ски^ особеннос/яи ро/яд#ирусной инфекции

В настоящее время наиболее хорошо изучена распространённость РВИ, показатели которой в различных регионах мира значительно варьируют (таблица 1.1).

Таблица 1.1- Распространённость ротавирусной инфекции у детей в различных регионах [9, 29, 92, 107]

Г оды проведения исследований Регион Количество исследований Диагностический метод Заболеваемость РВИ

2006-2014 Европа 23 ПЦР, ИФА 32,3%

2010-2015 Азия 12 ПЦР, ИФА 37,2%

2012 Австралия 1 ПЦР 37,8%

2006-2009 Северная Америка 3 ПЦР 22,1%

2005-2006 Южная Америка 2 ПЦР, ИФА 20,2%

2012-2015 Африка 4 ПЦР 44,3%

2010-2013 Весь мир 242 ПЦР, ИФА 38,2%

До внедрения вакцинации против РВИ, даже в экономически развитых странах в холодные месяцы года частота данного заболевания составляла не менее 50% всех эпизодов

19

диарейных заболеваний. Однако, в последнее время доля РВИ в странах, где подобные профилактические мероприятия проводятся, стала значительно снижаться.

Наиболее высокая распространенность РВИ отмечается в развивающихся странах Азии и Африки. В Европе доля данной инфекции варьирует от 19,1% до 55,2% [92]. В тоже время в нашей стране сохраняется тенденция к высокой заболеваемости РВИ среди детского населения. По данным разных авторов, ротавирус ответственен за развитие 40% случаев ОКИ у детей до 14 лет [29], а в возрастной категории до 5 лет - 55-60% [16].

К настоящему времени показано существование географических различий в распространенности различных серотипов и генотипов ротавирусов (таблица 1.2).

Таблица 1.2 - Доминирующие и редкие серотипы ротавирусов в регионах мира [15, 163]

Регион Комбинация G-P Годы наблюдений

доминирующие серотипы редкие серотипы

Европа G2P[8], G1P[8], G2P[4], G9P[8] G2P[10], G4P[10],G8P[4], G9P[ll],G10P[8] 2006-2007

Азия G1P[8], G9P[8], G2[4], G12P[6] G2[4], G12P[6] 2001-2006

Северная Америка G1P[8], G2P[4], G3P[8] G9P[8], G9P[6], G1P[4], G1P[6], G2P[8], G3P[9] 1996-1999

Южная Америка G1P[8], G4 P[8], G2 P[4], G3P[8] G9P[8], G9P[4], G9P[6], G1P[4], G1P[6], G2P[6], G4P[4] 1996-2003

Африка G1P[8], G8P[6] G4P[6] 2007-2010

Большинство случаев РВИ у детей связано с генотипами G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8]. В Российской Федерации доминирующим (до 50% случаев) серотипом РВИ является G4P[8], реже встречаются вирусы серотипа G1P[8] [218].

Накоплено много сведений о значительном генетическом и антигенном многообразии ротавирусов, вызывающих ОКИ у людей [163]. В большинстве случаев РВИ у детей ассоциирована с вирусами серогруппы А (98% случаев РВИ). Ротавирусы серогруппы С распространены повсеместно и ответственны за возникновение спорадических случаев РВИ. Вирусы серогруппы В имеют эндемическое распространение в ряде стран Юго-Восточной Азии и Африки [241]. В Российской Федерации до 50% случаев РВИ связано с серотипом ротавируса G4P [8], реже встречаются вирусы серотипа G1P [8] [15, 29].

20

2.2.5 ЭинЭ&миолюические нбу?о^и^снои инфекции

Норовирусы ответственны за возникновение не менее 20% всех ОВКИ у детей в странах с низкой смертностью от диарейных заболеваний [7, 75]. Среди кишечных инфекций НВИ занимает третье место по количеству летальных случаев у детей, уступая только РВИ и шигеллезам. По данным ВОЗ, только в 2013 году от НВИ погибло не менее 71 тыс. детей [92].

НВИ у детей инициируется небольшим количеством вирусных частиц и характеризуется кратковременным постинфекционным иммунитетом. Последнее, наряду с выраженной способностью вируса к изменчивости, является причиной высокой заболеваемости и низкой эффективности вакцинальных препаратов, доступных для практического использования [159].

Норовирусы являются наиболее частой причиной эпидемических вспышек кишечных инфекций [138]. Частота выявления данного возбудителя в различных регионах земного шара варьирует от 5 до 60% [29, 183]. В странах, где осуществляется массовая вакцинация населения против РВИ, норовирусы становятся самым распространённым возбудителем ОКИ. Более того, данный возбудитель был определен в качестве основной причины диареи путешественников в странах Азии, Карибской Америки и Африки [181].

Распространенность НВИ в разных странах у детей младше 5 лет зависит от принадлежности стран к тому или иному континенту (таблица 1.3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ермоленко, Константин Дмитриевич, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Актуальные проблемы, итоги и перспективы изучения острых кишечных инфекций /

B. В. Малеев [и др.] // Эпидемиология и инфекц. болезни. Актуальные вопр. - 2014. - № 1. - С. 4-8.

2. Бабик, Р.К. Клинико-иммунологические особенности ротавирусной инфекции у детей / Р.К. Бабик, Е.В. Корнеева// Человек. Спорт. Медицина. - 2011. -№ 26. - С. 243.

3. Безроднова, С.М. Клинико-эпидемиологические черты ротавирусной инфекции у детей в ставропольском крае / С.М. Безроднова, Е.В. Алиева, О.В. Гунченко // Экология человека. -2013.-№3.-С. 12-15.

4. Бельмер, С.В. Функциональные и структурные нарушения органов пищеварения у детей: в поисках границ и критериев / С.В. Бельмер // Рос. вести, перинатологии и педиатрии. -2013.-Т. 58, № 1. - С. 4-7.

5. Бениова, С.Н. Роль цитокинов в патогенезе ротавирусной инфекции у детей / С.Н. Бениова, Е.М. Жидков, Е.В. Маркелова // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 6. - С. 627-630.

6. Бехтерева, М.К. Антибактериальная терапия инфекционных диарей у детей / М.К. Бехтерева, О. А. Волохова, А.В. Вахнина//Лечащий врач. - 2013. - Т. 8. - С. 31.

7. Вирусные диареи у детей: особенности клинической картины и тактика диетической коррекции / О.В. Тихомирова, М.К. Бехтерева, И.В. Раздьяконова, О.И. Ныркова // Вопр. соврем, педиатрии. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 98-103.

8. Гончар, Н.В. Пробиотические штаммы энтерококков как средства терапии и профилактики заболеваний кишечника у детей (обзор литературы) / Н.В. Гончар, Л.А. Алехина,

А.Н. Суворов // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. - 2013. - № 1. - С. 74-78.

9. Горелов, А.В. Ротавирусная инфекция у детей / А.В. Горелов, Д.В. Усенко // Вопр. соврем, педиатрии. - 2008. - Т. 7, № 6. - С. 78-84.

10. Горелов, А.В. Современные подходы к патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей / А.В. Горелов, А.А. Плоскирева, Д.В. Усенко // Инфекц. болезни. -2013.-Т. 11, №1.-С. 87-92.

11. Горелов, А.В. Современные принципы лечения ротавирусной инфекции у детей дошкольного возраста / А.В. Горелов, Д.В. Усенко, Н.Х. Тхакушинова // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 6. - С. 50-54.

12. Григорович, М.С. Особенности эпидемиологического процесса и медико-социальные факторы развития острых кишечных инфекций и их исходов у детей / М.С. Григорович,

C. В. Славинская // Вятский мед. вести. - 2015. - Т. 46, № 2. - С. 34-37.

125

13. Григорович, М.С. Функциональное состояние желудочно-кишечного тракта и особенности исходов при острых кишечных инфекциях / М.С. Григорович // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2012. - № 3. - С. 56-59.

14. Денисов, Н.Л. Иммунная система и микробиоценоз пищеварительного тракта при хронических заболеваниях желудка и кишечника : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 / Денисов Николай Львович. - М., 2011. - 41 с.

15. Денисюк, Н.Б. Современные аспекты лабораторной диагностики и профилактики ротавирусной инфекции у детей / Н.Б. Денисюк // Журн. инфектологии. - 2015. - Т. 7, № 1. -С. 31-38.

16. Денисюк, Н.Б. Этиологическая структура и некоторые клинические особенности кишечных инфекций у детей, госпитализированных в инфекционный стационар г. Оренбурга / Н.Б. Денисюк, Ю.Д. Каган // Мед. альманах. - 2013. - Т. 30, № 6. - С. 143-146.

17. Динамика микроэкологии кишечника у детей, больных моно- и микст-вариантами ротавирусной инфекции / В.Г. Майданник, К.О. Смиян- Горбунова, О.И. Смиян, Т.П. Бинда // Современная педиатрия. - 2015. - Т. 70, № 6. - С. 79-81.

18. Думова, Н.Б. Функциональные заболевания органов пищеварения у детей / Н.Б. Думова // Детская гастроэнтерология : рук. для врачей / под ред. Н.П. Шабалова. - М.: МЕД пресс-информ, 2013. - С. 202-252.

19. Еременко, С.А. Ротавирусные гастроэнтериты: особенности клинического течения в зависимости от наличия микст-инфекции / С.А. Еременко // Актуальш проблеми сучасно! медицини : Вюник украшсько! медично! стоматолопчно! академй. - 2013. - Т. 13, № 3 (43).-С. 124-129.

20. Ермоленко, К.Д. Вирусные гастроэнтериты у детей: современные представления об эпидемиологии и профилактике / К.Д. Ермоленко, Ю.В. Лобзин, Н.В. Гончар // Журн. инфектологии. - 2015. - Т. 7, № 3. - С. 22-32.

21. Иванова, В.В. Инфекционные болезни у детей / В.В. Иванова. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. - С. 488-502.

22. Ивашкин, В.Т. О сочетании синдрома функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника / В.Т. Ивашкин, Е.А. Полуэктова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 4. - С. 75-81.

23. Использование иммунотропного препарата в лечении ротавирусных гастроэнтеритов у детей / А.В. Гордеец [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. - 2013. - Т. 76, № 2. -С. 17-19.

126

24. Кветная, А. С. Этиопатогенетические механизмы формирования дисбиоза просвета толстой кишки при острых кишечных инфекциях у детей / А.С. Кветная, Л.И. Железова // Профилакт. и клин, медицина. - 2008. - № 3. - С. 41-43.

25. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям, больным ротавирусной инфекцией [Электронный ресурс] / М.К. Бехтерева, Л.Н. Мазанкова, С.Г. Горбунов, А.М. Комарова. - 2015. - Режим доступа: http://niidi.ru/ dotAsset/91e2802d-ed31-40а1-Ь32Ь-с888 fl2cl96c.pdf.

26. Корниенко, Е.А. Результаты исследования эффективности пробиотиков и коррекции моторики кишечника у детей / Е.А. Корниенко, М.Ю. Типикина // Фарматека. - 2014. -№ 2. - С. 33-37.

27. Корниенко, Е.А. Роль воспалительных и микробиологических изменений в патогенезе функциональных расстройств кишечника у детей / Е.А. Корниенко, М.Ю. Типикина // Вопр. дет. диетологии. - 2012. - Т. 76, № 3. - С. 8.

28. Корниенко, Е.А. Роль кишечной микробиоты в развитии целиакии / Е.А. Корниенко // Мед. совет. - 2013. - № 1, Ч. 3. - С. 44-52.

29. Лукьянова, А.М. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусных диарей у детей /

А.М. Лукьянова, М.К. Бехтерева, Н.Н. Птичникова // Журн. инфектологии. - 2014. - Т. 6, № 1.-С. 60-66.

30. Львов, Д.К. Руководство по вирусологии. Вирусы и вирусные инфекции человека и животных / Д.К. Львов, М.Ю. Щелканов; под ред. Д.К. Львова. - М.: МИ А, 2013. - С. 205-208.

31. Ляховская, Н.В. Ротавирусная инфекция: клинические особенности, эффективность терапии / Н.В. Ляховская // Вести. Витебского гос. мед. ун-та. - 2013. - Т. 12, № 3. -С. 116-124.

32. Маянский, Н. А. Ротавирусная инфекция: эпидемиология, патология, вакцинопрофилактика / Н.А. Маянский, А.Н. Маянский // Вести. Рос. академии мед. наук. - 2015. - № 1. - С. 47-54.

33. Медицинские лабораторные технологии : справочник : В 2-х т. / под ред. А.И. Карпищенко. - 2-е изд., перераб. и доп. - Т. 1. - СПб.: Интермедика, 2002. - 406 с.

34. Минушкин, О.Н. Нарушение баланса микрофлоры и ее коррекция / О.Н. Минушкин, Г.А. Елизаветина, М.Д. Ардатская // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - Т. 41. - С. 4-8.

35. Некоторые клинико-эпидемиологические аспекты ротавирусной инфекции на современном этапе / А.И. Бобровицкая [и др.] // Актуальная инфектология. - 2013. - Т. 1, № 1.-С. 61-64.

36. Новик, А.А. Концепция исследования качества жизни в педиатрии / А.А. Новик, Т.Н. Ионова, Т.П. Никитина // Педиатрия. - 2002. - № 6. - С. 83-88.

127

37. Норовирусная инфекция: клинико-лабораторная характеристика и интерфероновый статус у детей раннего возраста / Н.А. Полянская, Е.Ф. Лобова, Ш.Д. Мунаева, В.И. Забара // Вести, новых мед. технологий. - 2012. - Т. 19, № 2. - С. 195-196.

38. Норовирусная инфекция на современном этапе: клинические проявления и терапевтические подходы / А.В. Горелов [и др.] // Инфекц. болезни. - 2011. - Т. 9, № 2. -С. 100-105.

39. Определение интерферонового статуса в цельной крови у людей при массовых исследованиях : метод, рекомендации / С.С. Григорян, А.М. Иванова, А.Д. Прицкер, Ф.И. Ершов. - М.: Академия медицинских наук СССР, 1989. - С. 1-14.

40. Особенности продукции цитокинов при калицивирусной инфекции у детей / И.В. Раздьяконова, Г.Ф. Железникова, О.В. Тихомирова, Н.Е. Монахова // Мед. иммунология. - 2007. - Т. 9, № 2-3. - С. 241-242.

41. Отраслевой стандарт ОСТ 91500.11.0004-2003. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника : Приказ М3 РФ № 231. - М., 2003. - 112 с.

42. Оценка состояния здоровья детей раннего возраста в рамках абилитации на амбулаторно-поликлиническом этапе / Е.П. Зубова, Н.Н. Насыбуллина, Г.М. Хузиева, М.М. Садыков // Практ. медицина. -2013.-Т. 75,№6.-С. 19-24.

43. Патогенетическое значение изменений кишечной микрофлоры у больных с синдромом раздраженного кишечника и возможности их коррекции / Е.А. Полуэктова [и др.] // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, коло проктологии. - 2014. - Т. 24, № 3. - С. 89-97.

44. Подколзин, А.Т. Сезонные и территориальные особенности распределения заболеваемости ротавирусной инфекции в РФ / А.Т. Подколзин, Д.Е. Курочкина, Г.А. Шипулин // Эпидемиология и инфекц. болезни. - 2015. - № 2. - С. 52-54.

45. Подопригора, Г.И. Гнотобиология в современных медико-биологических исследованиях / Г.И. Подопригора, Л.И. Кафарская, Н.А. Байнов // Вести. Рос. академии мед. наук. - 2012. -№5.-С. 63-70.

46. Показатели качества жизни детей раннего возраста с хронической диареей / Ф.Ф. Жвания [и др.] // Вопр. соврем, педиатрии. - 2009. - Т. 2, № 8. - С. 16-18.

47. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника / А.И. Парфенов [и др.] // Тер. архив. - 2009. - Т. 81, № 2. - С. 39-45.

48. Привороте кий, В.Ф. Синдром раздраженной кишки у детей / В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова// Вопр. соврем, педиатрии. - 2012. - Т. 11, № 3. - С. 43-48.

49. Приворотский, В.Ф. Современные подходы к лечению функциональных запоров у детей /

В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 1. - С. 59-65.

128

50. Ротавирусная инфекция у детей: клинико-лабораторная характеристика и

катамнестические данные / Е.В. Михайлова [и др.] // Саратовский науч.-мед. журн. - 2013. -№3.-С. 504-508.

51. Ротавирусная инфекция у детей: клиническая картина, оценка эффективности противовирусной терапии / Е.В. Михайлова [и др.] // Вопр. соврем, педиатрии. - 2012. -Т. 11, №6.-С. 98-102.

52. Сапожников, В. Г. Особенности клинических проявлений ротавирусной инфекции у детей /

B. Г. Сапожников, Т.В. Федулова, С.Н. Дёмина // Вести, новых мед. технологий. - 2014. -№ 1.-С. 2-116.

53. Симаненков, В.И. Пробиотики в терапии постинфекционного синдрома раздраженного кишечника / В. И. Симаненков // Гастроэтерология Санкт-Петербурга. - 2009. - Т. 9, № 4. -

C. 23.

54. Синдром персистирующих диарей у детей / Ю.Г. Мухина, П. Шумилов, М. Дубровская, М. Ипатова // Эффективная фармакотерапия. - 2011. - № 8. - С. 28-37.

55. Ситкин, С.И. Филометаболическое ядро микробиоты кишечника / С.И. Ситкин, Е.И. Ткаченко, Т.Я. Вахитов // Альманах клин, медицины. - 2015. - № 40. - С. 12-34.

56. Типикина, М.Ю. Новые аспекты механизмов развития и лечения синдрома раздраженного кишечника / М.Ю. Типикина, Е. А. Корниенко // Педиатрия. - 2013. - Т. 4, № 3. - С. 29-35.

57. Тотолян А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний / А. А. Тотолян // Мед. иммунология. - 1999. - Т. 1, № 1-2. - С. 75-108.

58. Угнетение репродукции вируса простого герпеса 1-го типа пробиотическими бактериями в системе in vitro / Е.И. Ермоленко [и др.] // Вопр. вирусологии. - 2010. - № 4. - С. 25.

59. Усенко, Д.В. Острые кишечные инфекции у детей в практике педиатра: возможности диагностики и терапии / Д.В. Усенко, А.А. Плоскирева, А.В. Горелов // Вопр. соврем, педиатрии. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 12-20.

60. Успенский, Ю.П. Перспективы использования мультивидовых пробиотиков для профилактики развития антибиотик-ассоциированной диареи / Ю.П. Успенский,

С.М. Захаренко, Ю.А. Фоминых // Эксперим. и клин, гастроэнтерология. - 2013. - № 2. -С. 054-064.

61. Учайкин, В.Ф. Противовирусный препарат в комплексной терапии острых кишечных инфекций вирусной и вирусно-бактериальной этиологии у детей / В.Ф. Учайкин, А. А. Новокшонов // Дет. инфекции. - 2012. - Т. 11. - С. 37-43.

62. Фоминых, Ю.А. Синдром раздраженного кишечника и инфекционные агенты / Ю.А. Фоминых, Ю.П. Успенский, С.М. Захаренко // Дневник казанской мед. школы. -2016.-№ 1.-С. 58-61.

129

63. Харченко, Ю.П. Моделирование степени тяжести и вариантов течения ротавирусной диареи у детей / Ю.П. Харченко // Актуальная инфектология. - 2014. - № 2. - С. 24-26.

64. Харченко, Ю.П. Современное течение ротавирусного гастроэнтерита у детей раннего возраста / Ю.П. Харченко, И.В. Юрченко, С. А. Еременко // Одесский мед. журн. - 2012. -№2.-С. 52-55.

65. Черников, В.В. Разработка русской версии опросника QUALIN для изучения качества жизни детей раннего возраста / В.В. Черников // Вопр. соврем, педиатрии. - 2009. - Т. 1, №8.-С. 14-18.

66. Шадрин, О. Г. Новые возможности лечения сочетанных функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей / О.Г. Шадрин, Е.М. Платонова, Т. Гарынычева // Здоровье ребенка. - 2012. - № 5. - С. 40.

67. Шептулин, А. А. Новые Римские критерии функциональной диспепсии IV пересмотра / А.А. Шептулин, А.А. Курбатова // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - № 26. - С. 4.

68. Шестакова, И.В. Ротавирусная инфекция / И.В. Шестакова // Consilium medicum. - 2013. -Т. 15, № 12. - С. 29-34.

69. Щеплягина, Л.А. Возрастные особенности иммунитета у детей / Л.А. Щеплягина, И.В. Круглова // Рус. мед. журн. - 2009. - Т. 17, № 23. - С. 1564-1569.

70. Этиологическая структура ОКИ у детей, госпитализированных в крупный стационар г. Москвы / Э.П. Каджаева [и др.] // Инфекц. болезни. - 2006. - Т. 3, № 2. - С. 34-36.

71. A decrease of the butyrate-producing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis in patients with ulcerative colitis / K. Machiels [et al.] // Gut. - 2014. - Vol. 63, №8.-P. 1275-1283.

72. Activation of calcium/calmodulin-dependent kinase II following bovine rotavirus enterotoxin NSP4 expression / H. Razavinikoo [et al.] // Iranian journal of basic medical sciences. - 2015. -Vol. 18,№4.-P. 393.

73. Activation of the endoplasmic reticulum calcium sensor STIM1 and store-operated calcium entry by rotavirus requires NSP4 viroporin activity / J.M. Hyser [et al.] // Journal of virology. - 2013. -Vol. 87, № 24. - P. 13579-13588.

74. Ahmad, O.F. Microbiome, antibiotics and irritable bowel syndrome / O.F. Ahmad, A. Akbar // Int Rev Neurobiol. - 2016. - Vol. 131. - P. 247-261.

75. Ahmed, S.M. Global prevalence of norovirus in cases of gastroenteritis: a systematic review and meta-analysis / S.M. Ahmed, A.J. Hall, A.E. Robinson // The Lancet infectious diseases. - 2014. - Vol. 14, № 8. - P. 725-730.

130

76. Ambert-Balay, К. Evaluation of immunochromatographic tests for rapid detection of norovirus in faecal samples / K. Ambert-Balay, P. Pothier // Journal of Clinical Virology. - 2013. - Vol. 56, №3.-P. 278-282.

77. Aminotransferase elevations in rotavirus positive and negative acute gastroenteritis and its relation with disease severity / I. A. I§ik, Y. Tokgoz, B.C. Erdur, N. Arslan , // Minerva pediatrica. -2015.-Vol. 69.-P. 36-41.

78. Analysis of prognostic factors for infantile rotavirus infection / R. Zhou [et al.] // Genet Mol Res.

- 2015. - Vol. 14. - P. 790-796.

79. Angel, J. Rotavirus immune responses and correlates of protection / J. Angel, M.A. Franco, H.B. Greenberg // Current opinion in virology. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 419-425.

80. Antibiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs in outpatient practice: indications and unwanted effects in a gastroenterological setting / G. Actis [et al.] // Current drug safety. - 2014. -Vol. 9,№2.-P. 133-137.

81. Ashkenazi, S. Travelers' Diarrhea in Children: What Have We Learnt? / S. Ashkenazi, E. Schwartz, M. O'Ryan // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2016. - Vol. 35, № 6. - P. 698-700.

82. Assessing infant's quality of life: validation of a new questionnaire. A multicentric European study / S. Manificat [et al.] // Arch Pediatr. - 2000. - Vol. 7, № 6. -P. 605-614.

83. Bacteroides thetaiotaomicron and Faecalibacterium prausnitzii influence the production of mucus glycans and the development of goblet cells in the colonic epithelium of a gnotobiotic model rodent/L. Wrzosek [etal.] //BMCbiology. -2013. - Vol. 11, № 1. -P. 1.

84. Ballotti, S. Rotavirus infections and development of type 1 diabetes: an evasive conundrum /

S. Ballotti, M. de Martino // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2007. -Vol. 45,№2.-P. 147-156.

85. Barro, M. Rotavirus NSP1 inhibits expression of type I interferon by antagonizing the function of interferon regulatory factors IRF3, IRF5, and IRF7 / M. Barro, J.T. Patton // Journal of virology.

- 2007. - Vol. 81, № 9. - P. 4473-4481.

86. Bishop, R. Discovery of rotavirus: Implications for child health / R. Bishop // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2009. - Vol. 24, № s3. - P. S81-S85.

87. Burden of Childhood Rotavirus Disease in the Outpatient Setting of the Russian Federation / Y.V. Lobzin [et al.] // The Pediatric Infectious Disease Journal. - 2017. - Vol. 36, Iss. 5. -P. 472-476.

88. Burden of community-acquired and nosocomial rotavirus gastroenteritis in the pediatric population of Western Europe: a scoping review / I. Ogilvie [et al.] // BMC infectious diseases. -2012.-Vol. 12, № l.-P. 1.

131

89. Calloway, D.H. Determination of lactose intolerance by breath analysis / D.H. Calloway, E.L. Murphy, D. Bauer // The American journal of digestive diseases. - 1969. - Vol. 14, № 11. -P. 811-815.

90. Campylobacter infection in children in Malawi is common and is frequently associated with enteric virus со-inf ections / J. Mason [et al.] // PloS one. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. 1-5.

91. Child abuse in the irritable bowel syndrome / S. Grad, C. Grad, A. Baban, D. Dumitrascu // Romanian Journal of Internal Medicine. - 2014. - Vol. 52, № 3. - P. 183-188

92. Child Health Epidemiology Reference Group of the World Health Organization and UNICEF Global causes of diarrheal disease mortality in children younger 5 years of age: a systematic review / C.F. Lanata [et al.] // PLoSOne. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P. e72788.

93. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent / J.S. Hyams [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 6. - P. 1456-1468.

94. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler / M.A. Benninga [et al.] // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 6. - P. 1443-1455.

95. Clinical characteristics and outcome in norovirus gastroenteritis /M.S. Ku [et al.] // The Indian Journal of Pediatrics. - 2014. - Vol. 81, № 12. - P. 1321-1326.

96. Clinical presentations of rotavirus infection among hospitalized children / M. Staat [et al.] // The Pediatric infectious disease journal. - 2002. - Vol. 21, № 3. - P. 221-227.

97. Cocciolillo, S. The long-term functional consequences of acute infectious diarrhea / S. Cocciolillo., S.M. Collins // Current opinion in gastroenterology. - 2016. - Vol. 32, № 1. -P. 1-6.

98. Colfins, S.M. A role for the gut microbiota in IBS / S.M. Collins // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. - 2014. - Vol. 11, № 8. - P. 497-505.

99. Comparison of immunologic and molecular assays for the diagnosis of gastrointestinal viral infections / F. Rovida [et al.] // Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2013. -Vol. 75, № 1. -P. 110-111.

100. Comparison of Vesikari and Clark scales regarding the definition of severe rotavirus gastroenteritis in children / A. Aslan [et al.] // Infectious Diseases. - 2015. - Vol. 47, № 5. -P. 332-337.

101. Composition and temporal stability of gastrointestinal microbiota in irritable bowel syndrome - a longitudinal study in IBS and control subjects / J. Matto [et al.] // FEMS Immunology & Medical Microbiology. - 2005. - Vol. 43, № 2. - P. 213-222.

102. Corcoran, M.S. Diagnosis of viral gastroenteritis in children: interpretation of real-time PCR results and relation to clinical symptoms / M.S. Corcoran, G.T.J. van Well, I.H.M. van Loo //

132

European journal of clinical microbiology & infectious diseases. - 2014. - Vol. 33, № 10. -P.1663-1673.

103. Cotter, P. Beneficial modulation of the gut microbiota / P. Cotter // International Journal of Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 45. - P. 38.

104. Curtis, M.M. The gut commensal Bacteroides thetaiotaomicron exacerbates enteric infection through modification of the metabolic landscape / M.M. Curtis // Cell host & microbe. - 2014. -Vol. 16, № 6. - P. 759-769.

105. Cytokine imbalance in irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis / M. Bashashati [et al.] // Neurogastroenterology & Motility. - 2014. - Vol. 26, № 7. -P.1036-1048.

106. Cytokine responses in gnotobiotic pigs after infection with virulent or attenuated human rotavirus / M.S.P. Azevedo [et al.] // Journal of virology. - 2006. - Vol. 80, № 1. - P. 372-382.

107. Das, J.K. Global burden of childhood diarrhea and interventions / J.K. Das, R.A. Salam, Z.A. Bhutta // Current opinion in infectious diseases. - 2014. - Vol. 27, № 5. - P. 451-458.

108. Davidson, I. Creation of diversity in the animal virus world by inter-species and intra-species recombinations: lessons learned from poultry viruses / I. Davidson, R.F. Silva // Virus Genes. -2008.-Vol. 36,№1.-P. 1-9.

109. Desselberger, U. Immune responses to rotavirus infection and vaccination and associated correlates of protection / U. Desselberger, H.I. Huppertz // Journal of Infectious Diseases. - 2011. -Vol. 203, № 2.-P. 188-195.

110. Detection of rotavirus RNA and antigens in serum and cerebrospinal fluid samples from diarrheic children with seizures / B. Liu [et al.] // Jpn J Infect Dis. - 2009. - Vol. 62, № 4. - P. 279-283.

111. Detection of rotavirus species A, В and C in domestic mammalian animals with diarrhoea and genotyping of bovine species A rotavirus strains / P.H. Otto [et al.] // Veterinary microbiology. -

2015. - Vol. 179, № 3. - P. 168-176.

112. Diagnosis of Norovirus outbreaks by commercial ELISA or RT-PCR / E. De Bruin, E. Duizer, H. Vennema, M.P. Koopmans // J Virol Meth. - 2006. - Vol. 137. - P. 259.

113. Diagnostic Accuracy of Seven Commercial Assays for Rapid Detection of Group A Rotavirus Antigens / J. Kaplon [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2015. - Vol. 53, № 11. -P. 3670-3673.

114. Differences in the Biodiversity of the Fecal Microbiota of Infants With Rotaviral Diarrhea and Healthy Infants / P. Fei [et al.] // Jundishapur Journal of Microbiology. - 2016. - Vol. 9, № 4. -P.1-8.

115. Disruption of the human gut microbiota following Norovirus infection / A.M. Nelson [et al.] // PloS one. - 2012. - Vol. 7, № 10. - P. e48224.

133

116. DNA microarray for detection of gastrointestinal viruses / M.A. Martinez [et al.] // J of ClinMicrobiol. - 2015. - Vol. 53, № 1. - P. 136-145.

117. Donowitz, J.R. Pediatric small intestine bacterial overgrowth in low-income countries /

J.R. Donowitz, W.A. Petri // Trends in molecular medicine. - 2015. - Vol. 21, № 1. - P. 6-15.

118. Drossman, D.A. Functional Gastrointestinal Disorders: History, Pathophysiology, Clinical Features and Rome IV / D.A. Drossman // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, № 6. -P.1262-1279.

119. Drossman, D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process / D.A. Drossman // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130, № 5. - P. 1377-1390.

120. Economic costs of rotavirus gastroenteritis and cost-effectiveness of vaccination in developing countries / R.D. Rheingans [et al.] // Journal of Infectious Diseases. - 2009. - Vol. 200, Suppl. 1. -P. S16-S27.

121. Effectiveness of pentavalent and monovalent rotavirus vaccines in concurrent use among US children<5 years of age, 2009-2011 / D.C. Payne [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2013. -Vol. 57, № 1.-P. 13-20.

122. Epidemiology of gastroenteritis viruses in Japan: Prevalence, seasonality, and outbreak / A. Thongprachum [et al.] // Journal of medical virology. - 2016. - Vol. 88, № 4. - P. 551-570.

123. Epidemiology of irritable bowel syndrome in children and adolescents in Asia / N.M. Devanarayana [et al.] // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2015. -Vol. 60, № 6. - P. 792-798.

124. Etiology of acute gastroenteritis in children requiring hospitalization in the Netherlands / I.H. Friesema [et al.] // European journal of clinical microbiology & infectious diseases. - 2012. -Vol. 31, №4.-P. 405-415.

125. Etiology of viral gastroenteritis in children<5 years of age in the United States, 2008-2009 / P. Chhabra [et al.] // J Infect Dis. - 2013. - Vol. 208, № 5. - P. 790.

126. European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe / A. Guarino [et al.] // J PediatGastroenterolNutr. - 2008. -Vol. 46, Suppl. 2.-P. 81-122.

127. Extraintestinal involvement of rotavirus infection in children / S. Jalilvand, S.M. Marashi, A. Tafakhori, Z. Shoja // Arch Iran Med. - 2015. - Vol. 18, № 9. - P. 604-605.

128. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome / J. Jalanka-Tuovinen [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 9. -P.2013-2015.

134

129. Faecalibacterium prausnitzii and human intestinal health / S. Miquel [et al.] // Current opinion in microbiology. - 2013. - Vol. 16, № 3. - P. 255-261.

130. Fecal microbiota in patients with irritable bowel syndrome compared with healthy controls using real-time polymerase chain reaction: an evidence of dysbiosis / R. Shukla, U. Ghoshal,

T. N. Dhole, U.C. Ghoshal // Digestive diseases and sciences. - 2015. - Vol. 60, № 10. -P.2953-2962.

131. Franco, M.A. Immunity and correlates of protection for rotavirus vaccines / M.A. Franco, J. Angel, H.B. Greenberg // Vaccine. - 2006. - Vol. 24, № 15. - P. 2718-2731.

132. Franco, M.A. Immunity to rotavirus in T cell deficient mice / M.A. Franco, H.B. Greenberg // Virology. - 1997. - Vol. 238, № 2. - P. 169-179.

133. Futagami, S. Systematic review with meta-analysis: post-infectious functional dyspepsia /

S. Futagami, T. Itoh, C. Sakamoto // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2015. - Vol. 41, №2.-P. 177-188.

134. Garcia-Lopez, R. Gut microbiota in children vaccinated with rotavirus vaccine / R. Garcia-Lopez // The Pediatric infectious disease journal. - 2012. - Vol. 31, № 12. - P. 1300-1302.

135. Gastroenteritis hospitalizations in older children and adults in the United States before and after implementation of infant rotavirus vaccination / P.A. Gastanaduy, A.T. Cums, U.D. Parashar, B.A. Lopman // Jama. - 2013. - Vol. 310, № 8. - P. 851-853.

136. Geisler, F. Epithelial Intermediate Filaments: Guardians against Microbial Infection? / F. Geisler, R.E. Leube // Cells. - 2016. - Vol. 5, № 3. - P. 29.

137. Gender differences in irritable bowel syndrome: the interpersonal connection / E.R. Thakur [et al.] // Neurogastroenterology & Motility. - 2015. - Vol. 27, № 10. - P. 1478-1486.

138. Genotypic and pidemiologic trends of norovirus outbreaks in the United States, 2009 to 2013 / E. Vega [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2014. - Vol. 52, № 1. - P. 147-155.

139. Ghoshal, U.C. Post-infectious irritable bowel syndrome: the past, the present and the future /

U. C. Ghoshal, P. Ranjan // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2011. - Vol. 26, № s3. -P. 94-101.

140. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-13, with projections to inform post - 2015 priorities: an updated systematic analysis / L. Liu [et al.] // The Lancet. - 2015. -Vol. 385, № 9966. - P. 430-440.

141. Gogineni, V. Role of marine natural products in the genesis of antiviral agents / V. Gogineni, R.F. Schinazi, M.T. Hamann // Chemical reviews. - 2015. - Vol. 115, № 18. - P. 9655-9706.

142. Greenberg, H.B. Rotaviruses: from pathogenesis to vaccination / H.B. Greenberg, M.K. Estes // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136, № 6. - P. 1939-1951.

135

143. Haze is an important medium for the spread of rotavirus / Q. Ye [et al.] // Environmental Pollution. - 2016. - Vol. 216. - P. 324-331.

144. Healthcare Costs of Rotavirus and Other Types of Gastroenteritis in Children in Norway / M. Shin, B.V. Salamanca, I.S. Kristiansen, E. Flem // The Pediatric infectious disease journal. -

2016. - Vol. 35, № 4. - P. e97-el01.

145. Holloway, G. Innate cellular responses to rotavirus infection / G. Holloway, B.S. Coulson // Journal of General Virology. -2013. - Vol. 94, № 6. -P. 1151-1160

146. Holloway, G. Rotavirus antagonizes cellular antiviral responses by inhibiting the nuclear accumulation of STAT1, STAT2, and NF-кВ / G. Holloway, T.T. Truong, B.S. Coulson // Journal of virology. - 2009. - Vol. 83, № 10. - P. 4942-4951.

147. Hoog, C.M. Findings in patients with chronic intestinal dysmotility investigated by capsule endoscopy / C.M. Hoog, G. Lindberg, U. Sjoqvist // BMC Gastroenterol. - 2007. - Vol. 7. -P. 29.

148. Hooper, L.V. Interactionsbetweenthe microbiota andtheimmunesystem / L.V. Hooper, D R. Littman, A. J. Macpherson // Science. - 2012. - Vol. 336, № 6086. - P. 1268-1273.

149. Identification of an anti-inflammatory protein from Faecalibacterium prausnitzii, a commensal bacterium deficient in Crohn's disease / E. Quevrain [et al.] // Gut. 2016. - Vol. 65, № 3. -P. 415-425.

150. Immortalized porcine intestinal epithelial cell cultures susceptible to porcine rotavirus infection / J. Wang [et al.] // Journal of virological methods. - 2014. - Vol. 202. - P. 87-94.

151. Immune Activation in Irritable Bowel Syndrome: Can Neuroimmune Interactions Explain Symptoms&quest / P.A. Hughes [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2013. -Vol. 108, № 7. - P. 1066-1074.

152. Immune responses elicited against rotavirus middle layer protein VP6 inhibit viral replication in vitro and in vivo / S. Lappalainen [et al.] // Human vaccines & immunotherapeutics. - 2014. -Vol. 10, № 7. - P. 2039-2047.

153. Immunogenetic mechanisms driving norovirus GII. 4 antigenic variation / L.C. Lindesmith [et al.] // PLoSPathog. - 2012. - Vol. 8, № 5. - P. el002705.

154. Immunological biomarkers in postinfectious irritable bowel syndrome / B.L. Pike [et al.] // Journal of travel medicine. - 2015. - Vol. 22, № 4. - P. 242-250.

155. Incidence of post-infectious irritable bowel syndrome and functional intestinal disorders following a water-borne viral gastroenteritis outbreak / B. Zanini [et al.] // The American journal of gastroenterology. - 2012. - Vol. 107, № 6. - P. 891-899.

156. Incubation periods of viral gastroenteritis: a systematic review / R.M. Lee [et al.] // BMC infectious diseases. - 2013. - Vol. 13, № 1. - P. 446.

136

157. Irritable bowel syndrome and visceral hypersensitivity: risk factors and pathophysiological mechanisms / A. Deiteren [et al.] // Acta gastro-enterologica Belgica. - 2015. - Vol. 79, № 1. -P. 29-38.

158. Kanazawa, M. Relationship between infectious gastroenteritis and irritable bowel syndrome / M. Kanazawa, S. Fukudo // Clinical journal of gastroenterology. - 2014. - Vol. 7, № 1. -P. 14-18.

159. Karst, S.M. The molecular pathology of noroviruses / S.M. Karst, S. Zhu, I.G. Goodfellow // The Journal of pathology. - 2015. - Vol. 235, № 2. - P. 206-216.

160. Large-scale whole genome sequencing identifies country-wide spread of an emerging G9P [8] rotavirus strain in Hungary, 2012 / R. Doro [et al.] // Infection, Genetics and Evolution. - 2014. -Vol. 28.-P. 495-512.

161. Long-term Clinical Course of Post-infectious Irritable Bowel Syndrome after Shigellosis: A 10-year Follow-up Study / Y.H. Youn [et al.] // Journal of neurogastroenterology and motility. -2016. - Vol. 22, № 3. - P. 490-496.

162. Low counts of Faecalibacterium prausnitzii in colitis microbiota / H. Sokol [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2009. - Vol. 15, № 8. - P. 1183-1189.

163. Mandal, S. Gastroenteritis a Global Emerging / S. Mandal, M. Mandal // Re-EmergProbl. Transl Med. - 2014. - Vol. 4, № 143. - P. 2161-1025.

164. Medzhitov, R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response /

R. Medzhitov // Nature. - 2007. - Vol. 449, № 7164. - P. 819-826.

165. Mendenhall, W. Introduction to probability and statistics / W. Mendenhall, R.J. Beaver, B.M. Beaver. - Cengage Learning, 2012. - P. 50-94.

166. Metagenomic approach for identification of the pathogens associated with diarrhea in stool specimens / Y. Zhou [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2016. - Vol. 54, № 2. -P. 368-375.

167. Metagenomic identification of novel enteric viruses in urban wild rats and genome characterization of a group A rotavirus. J of Gener Virol / J. Sachsenroder [et al.] // Journal of General Virology. - 2014. - Vol. 95, № 12. - P. 2734-2747.

168. Miller, S.E. Electron Microscopy of Viral Infections / S.E. Miller. - Lennette's Laboratory Diagnosis of Viral Infection, 2016. - Vol. 11 -P. 173-186.

169. Mixed viral infections causing acute gastroenteritis in children in a waterborne outbreak /

S. Rasanen [et al.] // Epidemiology and infection. - 2010. - Vol. 138, № 09. - P. 1227-1234.

170. Modeling human enteric dysbiosis and rotavirus immunity in gnotobiotic pigs / E.L. Twitchell [et al.] // Gut pathogens. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 51.

137

171. Molecular characterization of fecal microbiota in patients with viral diarrhea / C. Ma [et al.] // Current microbiology. - 2011. - Vol. 63, № 3. - P. 259-266.

172. Molecular characterization of noroviruses and HBGA from infected Quilombola children in Espirito Santo State, Brazil / F. Vicentini [et al.] // Pio Sone. - 2013. - Vol. 8, № 7. - P. e69348

173. Moon, C. Viral interactions with the host and microbiota in the intestine / C. Moon,

T.S. Stappenbeck // Current opinion in immunology. - 2012. - Vol. 24, № 4. - P. 405-410.

174. Munyaka, P.M. External influence of early childhood establishment of gut microbiota and subsequent health implications / P.M. Munyaka, E. Khafipour, J.E. Ghia// Frontiers in pediatrics. -2014.-Vol. 2.-P. 109.

175. Nataro, J.P. Diarrhea among children in developing countries / J.P. Nataro // Hot Topics in Infection and Immunity in Children IX. - Springer New York, 2013. - P. 73-80.

176. Nationwide survey of rotavirus-associated encephalopathy and sudden unexpected death in Japan / Y. Kawamura [et al] // Brain and Development. - 2014. - Vol. 36, № 7. - P. 601-607.

177. Noel, J.S. Identification of a distinct common strain of «Norwalk-like viruses» having a global distribution / J.S. Noel //Journal of Infectious Diseases. - 1999. - Vol. 179, № 6. - P. 1334-1344.

178. Norovirus and medically attended gastroenteritis in US children / D.C. Payne [et al.] // New England Journal of Medicine. -2013. - Vol. 368, № 12. -P. 1121-1130.

179. Norovirus Antigen Detection with a Combination of Monoclonal and Single-Chain Antibodies / B. Kou [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2015. - Vol. 53, № 12. - P. 3916-3918.

180. Norovirus immunity and the great escape / K. Debbink, L.C. Lindesmith, E.F. Donaldson, R.S. Baric // PLoS Pathog. - 2012. - Vol. 8, № 10. - P. el002921.

181. Norovirus: new developments and implications for travelers' diarrhea / M.P. Simons [et al.] // Tropical Diseases, Travel Medicine and Vaccines. - 2016. - Vol. 2, № 1. - P. 1

182. Norovirus triggered microbiota-driven mucosal inflammation in interleukin 10-deflcient mice / M. Basic [et al.] // Inflammatory bowel diseases. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 431-443.

183. Noroviruses: epidemiology, immunity and prospects for prevention / K. Pringle [et al.] // Future microbiology. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 53-67.

184. Noroviruses: The leading cause of gastroenteritis worldwide / H.L. Koo, N. Ajami, R.L. Atmar, H.L. DuPont // Discovery medicine. - 2010. - Vol. 10, № 50. - P. 61-70.

185. NS AID enteropathy and bacteria: a complicated relationship / S.D. Syer [et al.] // Journal of gastroenterology. - 2015. - Vol. 50, № 4. - P. 387-393.

186. Ohman, L. Intestinal microbiota and its role in irritable bowel syndrome (IBS) / L. Ohman, M. Simren // Current gastroenterology reports. - 2013. - Vol. 15, № 5. - P. 1-7.

138

187. O'Ryan, M.L. Symptomatic and asymptomatic rotavirus and norovirus infections during infancy in a Chilean birth cohort / M.L. O'Ryan // The Pediatric infectious disease journal. - 2009. -Vol. 28, № 10. - P. 879-884.

188. Ouwerkerk, J.P. Glycobiome: bacteria and mucus at the epithelial interface / J.P. Ouwerkerk,

W.M. de Vos, C. Belzer // Best practice & research Clinical gastroenterology. - 2013. - Vol. 27, № l.-P. 25-38.

189. Paediatric quality of life instruments: a review of the impact of the conceptual framework on outcomes / E. Davis [et al.] // Dev Med Child Neurol. - 2006. - Vol. 48. - P. 311-318.

190. Parashar, U.D. Diagnosis, management, and prevention of rotavirus gastroenteritis in children /

U.D. Parashar [et al.] // BMJ. - 2013. - Vol. 347, № 7204. - P. 1-10.

191. Pattern of circulation of norovirus GII strains during natural infection / J. A. Ayukekbong [et al.] // Journal of clinical microbiology. - 2014. - Vol. 52, № 12. - P. 4253-4259.

192. Performance of a one-step quantitative duplex RT-PCR for detection of rotavirus A and noroviruses GII during two periods of high viral circulation / T.M. Fumian [et al.] // Journal of virological methods. - 2016. - Vol. 228. - P. 123-129.

193. Postinfectious functional gastrointestinal disorders in children: a multi center prospective study / L. Pensabene [et al.] // The Journal of pediatrics. - 2015. - Vol. 166, № 4. - P. 903-907.

194. Postinfectious irritable bowel syndrome after a food-borne outbreak of acute gastroenteritis attributed to a viral pathogen / J.K. Marshall [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. -Vol. 5, № 4. - P. 457-460.

195. Postinfectious irritable bowel syndrome may occur after non- gastrointestinal and intestinal infection / E.S. McKeown [et al.] // Neurogastroenterology & Motility. - 2006. - Vol. 18, № 9. -P. 839-843.

196. Presence of antibodies against genogroup VI norovirus in humans / J.R. Mesquita [et al.] // Virology journal. - 2013. - Vol. 10, № l.-P. 176.

197. Prevalence and temporal stability of selected clostridial groups in irritable bowel syndrome in relation to predominant faecal bacteria / J. Maukonen [et al.] // Journal of Medical Microbiology. - 2006. - Vol. 55, № 5. - P. 625-633.

198. Prevalence of functional gastrointestinal disorders in infants and toddlers / M.A. Tilburg [et al.] // J Pediatr. - 2015. - Vol. 166, № 3. - P. 684-689.

199. Prevalence of rotavirus, adenovirus, norovirus, and astro virus infections and coinfections among hospitalized children in northern France / A. Tran [et al.] // Journal of clinical microbiology. -2010. - Vol. 48, № 5. - P. 1943-1946.

200. Probiotics and virulent human rotavirus modulate the transplanted human gut microbiota in gnotobiotic pigs / H. Zhang [et al.] // Gut pathogens. - 2014. - Vol. 6, № 1. - P. 39.

139

201. Psychological comorbidity increases the risk for postinfectious IBS partly by enhanced susceptibility to develop infectious gastroenteritis / M.M. Wouters [etal.] // Gut. - 2016. -Vol. 65,№8.-P. 1279-1288.

202. Public finance of rotavirus vaccination in India and Ethiopia: an extended cost-effectiveness analysis / S. Verguet [et al.] // Vaccine. - 2013. - Vol. 31, № 42. - P. 4902-4910.

203. Racecadotril in the treatment of acute watery diarrhea in children / E. Salazar-Lindo, J. Santisteban-Ponce, E. Chea-Woo, M. Gutierrez // New England Journal of Medicine. - 2000. -Vol. 343, № 7. - P. 463-467.

204. Ramani, S. Correlates of Protection against Norovirus Infection and Disease - Where Are We Now, Where Do We Go? / S. Ramani, M.K. Estes, R.L. Atmar // PLoSPathog. - 2016. - Vol. 12, №4.-P. el005334.

205. Raupach, B. Immune responses to intracellular bacteria / B. Raupach, S.H. Kaufmann // Current opinion in immunology. - 2001. - Vol. 13, № 4. - P. 417-428.

206. Regulation of antiviral T cell responses by type I interferons / J. Crouse [et al.] // Nature Reviews Immunology. - 2015. - Vol. 15, № 4. - P. 231-242.

207. Regulation of norovirus virulence by the VP1 protruding domain correlates with В cell infection efficiency / S. Zhu [et al.] // Journal of virology. - 2016. - Vol. 90, № 6. - P. 2858-2867.

208. Relative risk of irritable bowel syndrome following acute gastroenteritis and associated risk factors / B.K. Kowalcyk [et al.] // Epidemiology and infection. - 2014. - Vol. 142, № 06. -P.1259-1268.

209. Rivero-Calle, I. Systemic features of rotavirus infection / I. Rivero-Calle, J. Gomez-Rial, F. Martinon-Torres //Journal of Infection. - 2016. - Vol. 72. - P. 98-105.

210. Robilotti, E. Norovirus / E. Robilotti, S. Deresinski, B.A. Pinsky // Clinical microbiology reviews. - 2015. - Vol. 28, № 1. - P. 134-164.

211. Robinson, C.M. Viruses and the microbiota / C.M. Robinson, J.K. Pfeiffer // Annual review of virology. - 2014. - Vol. 1. - P. 55.

212. Role of the enteric nervous system in the fluid and electrolyte secretion of rotavirus diarrhea /

O. Lundgren [et al.] // Science. - 2000. - Vol. 287, № 5452. - P. 491-495.

213. Rotavirus gastroenteritis among children less than 5 years of age in private outpatient setting in urban India / G.S. Namjoshi [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32. - P. A36-A44.

214. Rotavirus gastroenteritis: clinical and laboratory features and use of the Rotazyme test / A. Kovacs [et al.] // American journal of diseases of children. - 1987. - Vol. 141, № 2. -

P. 161-166.

215. Rotavirus gastroenteritis: precursor of functional gastrointestinal disorders? / M. Saps [et al.] // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2009. - Vol. 49. - P. 580-583.

140

216. Rotavirus, respiratory syncytial virus and non- rotaviral gastroenteritis analysis of hospital readmissions in England and Wales / R.D. Pockett [et al.] // Acta Paediatrica. - 2013. - Vol. 102, №4.-P. el58-el63.

217. Rotavirus viremia and extraintestinal viral infection in the neonatal rat model / S.E. Crawford [et al.] // Journal of virology. - 2006. - Vol. 80, № 10. - P. 4820-4832.

218. Santos, N. Global distribution of rotavirus serotypes/genotypes and its implication for the development and implementation of an effective rotavirus vaccine / N. Santos, Y. Hoshino // Reviews in medical virology. - 2005. - Vol. 15, № 1. - P. 29-56.

219. Schreiber, D.S. The mucosal lesion of the proximal small intestine in acute infectious nonbacterial gastroenteritis / D.S. Schreiber, N.R. Blacklow, J.S. Trier // New England Journal of Medicine. - 1973. - Vol. 288, № 25. - P. 1318-1323.

220. Sherry, B. Rotavirus and reovirus modulation of the interferon response / B. Sherry // Journal of Interferon & Cytokine Research. - 2009. - Vol. 29, № 9. - P. 559-567.

221. Smits, S.L. Newly Identified Viruses in Human Gastroenteritis: Pathogens or Not? / S.L. Smits, A.D. Osterhaus, M.P. Koopmans // The Pediatric infectious disease journal. - 2016. - Vol. 35, № l.-P. 104-107.

222. Spiller, R. An update on post-infectious irritable bowel syndrome: role of genetics, immune activation, serotonin and altered microbiome / R. Spiller, C. Lam // J Neurogastroenterol Motil. -2012. - Vol. 18, № 3. - P. 258-268.

223. Spiller, R.C. Infection, immune function, and functional gut disorders / R.C. Spiller // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2004. - Vol. 2, № 6. - P. 445-455.

224. Srivastava, S. Rotavirus Nonstructural Protein 4 (NSP4)-Viral Enterotoxin with Multiple roles in Pathogenesis of Diarrhoea in Children / S. Srivastava, A. Jain // Journal of Applied Pharmaceutical Science. - 2015. - Vol. 5, № 07. - P. 146-153.

225. Steffen, R. Traveler's diarrhea: a clinical review / R. Steffen, D.R. Hill, H.L. DuPont // JAMA. -

2015.-Vol. 313, № l.-P. 71-80.

226. Structural and functional changes of the duodenum in human norovirus infection / H. Troeger [et al.] // Gut. - 2009. - Vol. 58, № 8. - P. 1070-1077.

227. Swain, S.L. Expanding roles for CD4+ T cells in immunity to viruses / S.L. Swain,

K.K. McKinstry, T.M. Strutt // Nature Reviews Immunology. - 2012. - Vol. 12, №2. -P. 136-148.

228. Tafakhori, A. Extraintestinal involvement of rotavirus infection in children / A. Tafakhori //Archives of Iranian medicine. - 2015. - T. 18, № 9. - P. 604-605.

229. Tan, M. Histo-blood group antigens: a common niche for norovirus and rotavirus / M. Tan,

X. Jiang // Expert reviews in molecular medicine. - 2014. - Vol. 16. - P. e5.

141

230. Teitelbaum, J.E. Rotavirus causes hepatic transaminase elevation / J.E. Teitelbaum, R. Daghistani // Digestive diseases and sciences. - 2007. - Vol. 52, № 12. - P. 3396-3398.

231. Thabane, M. Systematic review and meta-analysis: The incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome / M. Thabane, D.T. Kottachchi, J.K. Marshall // Aliment Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 26, № 4. - P. 535-544.

232. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age / D. Mariat [et al.] // BMC microbiology. - 2009. - Vol. 9, № 1. - P. 123.

233. The incidence of irritable bowel syndrome in children using the Rome III criteria and the effect of trimebutine treatment / G.S. Karabulut [et al.] // JNeurogastroenterol Motil. - 2013. - Vol. 19, № l.-P. 90-93.

234. The influence of CD4+ CD25+ Foxp3+ regulatory T cells on the immune response to rotavirus infection / B. Kim [et al.] // Vaccine. - 2008. - Vol. 26, № 44. - P. 5601-5611.

235. The interaction among microbiota, immunity, and genetic and dietary factors is the condicio sine qua non celiac disease can develop / D. Pagliari [et al.] // Journal of immunology research. -

2015. -Vol. 2015-P. 10

236. The Prevalence of Rotavirus and Adenovirus in the Childhood Gastroenteritis / T. Ozsari [et al.] // Jundishapur Journal of Microbiology. - 2016. - Vol. 9, № 6. - P. 1-5.

237. The usefulness of clinical and laboratory parameters for predicting severity of dehydration in children with acute gastroenteritis / T.F. Hoxha [et al.] // Medical Archives. - 2014. - Vol. 68, №5.-P. 304.

238. Thome, L.G. Norovirus gene expression and replication / L.G. Thome, I.G. Goodfellow // Journal of General Virology. - 2014. - Vol. 95, № 2. - P. 278-291

239. Tjitrasari, T., Clinical manifestations of rotavirus diarrhea in the outpatient clinic of Cipto Mangunkusumo Hospital, Jakarta / T. Tjitrasari, A. Firmansyah // Paediatrica Indonesians -

2016. - Vol. 45, № 2. - P. 69-75.

240. Transaminase in rotavirus gastroenteritis / H. Kawashima [et al.] // Pediatrics International. -2012. - Vol. 54, № 1. - P. 86-88.

241. Velasquez, D.E. Strain diversity plays no major role in the varying efficacy of rotavirus vaccines: an overview / D.E. Velasquez, U.D. Parashar, D. Jiang // Infection, Genetics and Evolution. -2014.-Vol. 28. -P. 561-571.

242. Viral agents associated with acute diarrhea among outpatient children in southeastern China /

Y. Chen [et al.] // The Pediatric infectious disease journal. - 2013. - Vol. 32, № 7. -P. e285-e290.

243. Viral gastroenteritis / S. Chiba, M.K. Estes, S. Nakata, C.H. Calisher. - Springer Science & Business Media, 2012. - Vol. 2. - P. 21-27.

142

244. Virus taxonomy: ninth report of the International Committee on Taxonomy of Viruses / A.M. King, E. Lefkowitz, M.J. Adams, E.B. Carstens. - Elsevier, 2011. -P. 612-615.

245. Ward, R.L. Mechanisms of protection against rotavirus in humans and mice / R.L. Ward // Journal of Infectious Diseases. - 1996. - Vol. 174, Suppl. 1. - P. S51-S58.

246. Whole genome sequencing reveals genetic heterogeneity of G3P [8] rotaviruses circulating in Italy / M.C. Medici [et al.] // Infection, Genetics and Evolution. - 2016. - Vol. 40. - P. 253-261.