Значение врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа у больных с гипертрофией аденоидных вегетаций. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Ганковский, Виктор Анатольевич

• Ганковский, Виктор Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ганковский, Виктор Анатольевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1.Проблема гипертрофии аденоидных вегетаций

1.2. Основные подходы к лечению гипертрофии

аденоидных вегетаций

1.3. Роль врожденного иммунитета в защите слизистых оболочек ЛОР-органов

1.3.1. Общие представления о врожденном иммунитете

1.3.2. Механизмы врожденного иммунитета слизистых оболочек ЛОР-

органов

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1.Общая характеристика больных

2.2. Методы исследования

2.2.1 Анамнестический метод

2.2.2.Клиническое обследование пациентов

2.2.3 Инструментальные методы обследования

2.2.4 Хирургические методы

2.2.5 Иммунологические и молекулярно-генетические методы

2.2.6.Статистическая обработка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ

ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА III Клиническая характеристика пациентов с гипертрофией аденоидных вегетаций

3.1. Клиническая характеристика пациентов, которым показано консервативное лечение

3.2. Клиническая характеристика пациентов, которым показано хирургическое лечение

3.3.Клиническая характеристика пациентов с диагнозом рецидив гипертрофии аденоидных вегетаций

ГЛАВА 1У.Исследование показателей врожденного иммунитета (экспрессии генов То11-подобных рецепторов, противомикробных пептидов и цитокинов) у здоровых детей и детей с гипертрофией аденоидных вегетаций

4.1. Оценка экспрессии генов распознающих рецепторов (ТЬЯ2, ТЫ14, ТЬЯ9), противомикробных пептидов (НММ НЕЮ1 НВ02) и цитокинов (ФНО, Ил-18, ТФР) в слизистой оболочке носа у здоровых детей в возрасте от 2-х до 7-ми лет

4.2. Сравнительный анализ показателей врожденного иммунитета слизистой оболочки носа (экспрессии генов То11-подобных рецепторов, противомикробных пептидов и цитокинов) у разных групп пациентов с гипертрофией аденоидных вегетаций

4.3.Оценка показателей врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа и слизистой глоточной миндалины у пациентов с гипертрофией

аденоидных вегетаций

4.4. Анализ показателей врожденного иммунитета при рецидиве

гипертрофии аденоидных вегетаций

ГЛАВА V. Персонализированная иммунотерапия в комплексном лечении

детей с гипертрофией аденоидных вегетаций

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

AB - аденоидные вегетации

АКИ - аутологичный комплекс иммунопептидов

ДК - дендритная клетка

ИЛ - интерлейкин

ЛПС - липополисахарид

ЛЭС - лимфоэпителиальный симбиоз

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ПАМП - патоген ассоциированные молекулярные паттерны

ПМП - противомикробные пептиды

ПРР - Паттерн распознающие рецепторы

ПЦР-РВ - поллимеразная цепная реакция в режиме реального времени

Th - T-helper (Т- хелпер)

TOPß - трансформирующий фактор роста ß

ФНОа - фактор некроза опухоли а

ЦМВ - цитомегаловирус

ЦТЛ - цитотоксический Т-лимфоцит

HBD - human beta-defensin (человеческий ß-дефенсин)

HNP - human neutrophil peptide (человеческий нейтрофильный пептид)

MALT - mucosa associated lymphoid tissue (лимфоидная ткань

ассоциированная со слизистой).

TLR - Toll-like reseptor (То11-подобный рецептор)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа у больных с гипертрофией аденоидных вегетаций.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Заболевания лимфоглоточного кольца Вальдейра - Пирогова являются одной из наиболее актуальных проблем в детской оториноларингологии, особенно в возрасте от 2 до 7 лет [1, 40, 71]. В последнее время отмечается тенденция к увеличению частоты встречаемости гипертрофии глоточной миндалины у детей [17, 104], что в свою очередь ведет к увеличению количества оперативных вмешательств в носоглотке. Вопрос о приоритете хирургического или консервативного метода лечения остается в настоящее время дискутабельным [14,15,40].

Не менее актуальной проблемой является и рецидив гипертрофии аденоидных вегетаций (АВ), патогенез которого до конца не изучен. По данным ряда авторов рецидив аденоидов встречается у 40-75% пациентов, которым была проведена аденотомия [15, 27, 58, 67].

В литературе недостаточно данных, посвященных состоянию врожденного иммунитета у детей с ЛОР-патологией. Проблема комплексной диагностики отклонений в иммунном статусе у детей с гипертрофией аденоидных вегетаций, сопровождающиеся частыми ОРВИ, нарушением носового дыхания, различными формами средних отитов, снижением слуха недостаточно изучена и практически не разработана.

В настоящее время системе врожденного иммунитета отводится ключевая роль в защите слизистых оболочек от различных патогенов. В последние годы достигнуты впечатляющие успехи в изучении роли распознающих рецепторов врожденного иммунитета То11-подобных рецепторов (ТЬЯ), их роли в патогенезе различных заболеваний человека [32, 35, 66]. Распознавание патогенов и эндогенных лигандов ТЬЯ запускает активацию генов цитокинов, противомикробных пептидов (ПМП), и др. молекул [75, 100]. Дефекты в системе То11-подобных рецепторов могут

привести к развитию тяжелых инфекций, аутоиммунных процессов, аллергии и других патологических состояний.

Изучение То11-подобных рецепторов и эффекторных молекул (дефенсинов, цитокинов) представляется реальным шагом в понимании роли механизмов врожденного иммунитета в защите слизистых оболочек ЛОР-органов в норме и при различных заболеваниях.

Анализ компонентов врожденного иммунитета (ТЬЯб, ПМП, цитокинов) слизистой оболочки полости носа у детей с гипертрофией аденоидных вегетаций представляется также весьма значимым для оценки прогноза заболевания и дополнительного обоснования метода лечения. Принимая во внимание тот факт, что в лимфоидной ткани носоглотки формируется мукозальный иммунитет ЛОР-органов, разработка и внедрение молекулярно-генетических методов исследования врожденного иммунитета представляется актуальным, т.к. позволит научно обосновать и разработать новые подходы к адекватной иммунотропной терапии с учетом индивидуальных особенностей иммунной системы.

В лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов с успехом применялись препараты иммуномодуляторов, в том числе и иммунопептидов [37, 56, 70]. Однако, согласно данным Л.В. Ковальчука с соавторами, локальное использование комплекса цитокинов заданной специфичности, а не отдельных иммунопептидов, позволит стимулировать иммунные механизмы в патологическом очаге, направленно воздействовать на определенные стадии воспаления, избежать развития тяжелых осложнений [33].

Цель исследования: проанализировать особенности врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа и глоточной миндалины у детей с гипертрофией аденоидных вегетаций, разработать и обосновать алгоритм персонализированной иммунотерапии в комплексном лечении гипертрофии аденоидных вегетаций.

Задачи исследования:

1.Провести клинико-лабораторное обследование детей с гипертрофией аденоидных вегетаций.

2. Разработать комплексный подход к оценке врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа у детей. Провести сравнительный анализ показателей врожденного иммунитета (экспрессии генов распознающих рецепторов (ТЬЫ2, ТЫ14, ТЫ19), противомикробных пептидов и цитокинов) у детей с гипертрофией АВ в возрасте от 2-х до 7-ми лет и практически здоровых детей того же возраста.

3. Сравнить показатели врожденного иммунитета (экспрессии генов распознающих рецепторов (ТЬЯ2, Т1Л4, ТЬЯ9), противомикробных пептидов и цитокинов) слизистой полости носа и слизистой глоточной миндалины у детей, которым было проведено хирургическое лечение.

4. Оценить показатели врожденного иммунитета (экспрессии генов распознающих рецепторов (ТЬЯ2, ТЫ14, ТЫ19), противомикробных пептидов и цитокинов) у пациентов с рецидивом гипертрофии аденоидных вегетаций.

5.Разработать и показать клиническую эффективность применения персонализированной иммунотерапии в комплексном лечении гипертрофии АВ.

Научная новизна исследования

- Впервые проведено комплексное изучение показателей врожденного иммунитета слизистой оболочки носа на уровне экспрессии генов распознающих рецепторов (ТЬЯ2, ТЬЯ4, ТЬЯ9) и эффекторных молекул (противомикробных пептидов и цитокинов) у пациентов с гипертрофией АВ.

- Выявлено отсутствие отличий показателей врожденного иммунитета у детей с гипертрофией АВ, которым показано консервативное лечение и здоровых детей.

- Впервые выявлен дефект в защите слизистой оболочки полости носа, характеризующийся высоким уровнем экспрессии генов рецепторов ТЬЯ2, ТЬЯ4, снижением противомикробных пептидов НЕЮ1, НЕЮ2, НЫР1 у детей с абсолютными показаниями к проведению аденотомии под эндоскопическим контролем.

-Выявлено изменение экспрессии генов провоспалительных цитокинов ФНОа и ИЛ-18 и снижение экспрессии противовоспалительного цитокина ИЛ-10 у пациентов с рецидивом гипертрофии аденоидов, что может свидетельствовать о развитии хронического воспаления.

-Впервые обосновано применение метода персонализированной иммунотерапии, включающего локальное использование комплекса аутологичных цитокинов и противомикробных пептидов, в комплексном лечении гипертрофии АВ, а также показана клиническая эффективность его в лечении гипертрофии АВ. Практическая значимость работы

Выявленный дисбаланс показателей врожденного иммунитета слизистой полости носа в группе пациентов с гипертрофией АВ позволяет рекомендовать включение методов исследования экспрессии генов ТЬЯ2, ТЫМ и противомикробных пептидов НВБ1, Н1Ю2, НЫР1 в комплекс клинико-лабораторных методов обследования для получения информации о состоянии пациентов и дополнительного обоснования проведения поднаркозной аденотомии.

Увеличение экспрессии генов рецепторов врожденного иммунитета и снижение экспрессии противомикробных пептидов является дополнительными показателями для выбора метода хирургического лечения гипертрофии АВ.

Сохранность иммунных механизмов на уровне слизистой оболочки полости носа в сочетании с другими методами обследованиями обосновывают проведение консервативной терапии.

Патогенетически обосновано включение в комплексное лечение детей с гипертрофией АВ применение индивидуального аутологичного комплекса иммунопептидов (цитокинов и ПМП) в виде назальных капель. Применение аутологичного комплекса иммунопептидов, включающего цитокины, противомикробные пептиды (ПМП) и а-тимозин, вырабатываемые лейкоцитами пациента, в сочетании с консервативным лечением приводило к нормализации носового дыхания, снижению частоты развития отитов и ОРВИ в течение 6-ти месяцев наблюдения после лечения.

Положения выносимые на защиту

1. Разработан комплексный подход к оценке врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа у детей, основанный на определении экспрессии генов распознающих рецепторов врожденного иммунитета ТЬЯ2, ТЬЯ4, ТЫ19 и противомикробных пептидов и цитокинов. В слизистой оболочке полости носа здоровых детей экспрессируются гены Т1Л2, ТЬЯ4, ТТЛ19, гены противомикробных пептидов (НВ01, НВ02, НЫР1) и цитокинов (ФНОа, ИЛ-18 и ИЛ-10), осуществляющих иммунную защиту.

2.У детей с гипертрофией АВ, которым по клиническим проявлениям показана эндоскопическая аденотомия под интубационным наркозом, выявлен дефект в механизмах врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа, проявляющийся резким увеличением экспрессии генов распознающих рецепторов ТЬЯ2, ТЬЯ4 и снижением экспрессии генов эффекторных молекул противомикробных пептидов. Выявленный дисбаланс может быть причиной частых средних отитов и респираторно-вирусных инфекций.

3. Разработан алгоритм проведения персонализированной иммунотерапии в комплексном лечении гипертрофии аденоидных вегетаций у детей, основанной на применении аутологичных регуляторных иммунопептидов в виде назальных капель и показана клиническая их эффективность.

о

У

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы применяются в практической работе КДЦ Морозовской ДГКБ, внедрены в учебный процесс кафедры оториноларингологии педиатрического факультета и кафедры иммунологии Российского национального исследовательского медицинского университета им.Н.И.Пирогова для студентов, аспирантов и ординаторов. Апробация результатов диссертационной работы

Материалы диссертационной работы докладывались на научных заседаниях кафедры оториноларингологии педиатрического факультета и на совместной конференции кафедры иммунологии и кафедры оториноларингологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова Минздрава России, на XI Российском конгрессе оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 2012 г.), на конгрессе EAACI (Женева 2012 г.), на симпозиуме «Экспериментальная ринология и иммунология носа» «SERIN» (Бельгия, 2013 г.). Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ, в том числе 5 статей в изданиях, рекомендованных ВАК.

Глава I Обзор литературы 1.1. Проблема гипертрофии аденоидных вегетаций

Заболевания лимфоглоточного кольца являются одной из наиболее актуальных и распространенных проблем в детской оториноларингологии [1, 3, 40].

По данным Московского института гигиены детей и подростков ЛОР-болезни являются самыми частыми в структуре всех хронических заболеваний детского возраста [10].

Постоянно сохраняется тенденция к увеличению частоты встречаемости гипертрофии глоточной миндалины у детей: в середине 70-80-х годов прошлого века гипертрофия аденоидных вегетаций отмечалась у 9,9 - 29,2%, а в 1999 уже у 37 - 76% детей [17, 104].

Истинная гипертрофия аденоидов характеризуется увеличением их размеров, аденоидит же характеризуется увеличением размера лимфоидной ткани за счет воспаления и отека [17].

Доля детей с хроническим аденоидитом в России по различным данным составляет от 20 до 50%. Эта проблема особо актуальна для детей, посещающих детские сады. Хронический аденоидит встречается у большинства «часто болеющих детей» [7, 67].

По мнению Т.И. Гаращенко (2008г.) у 45 - 55% детей дошкольного возраста глоточная миндалина патологически увеличена и имеет морфологические признаки хронического аденоидита [16, 45].

По данным ежегодных медицинских отчетов окружных оториноларингологов разных административных округов Москвы доля детей с хронической патологией лимфоглоточного кольца Вальдейра- Пирогова, составляет 53,6 - 73,6% [17]. Это обусловленно анатомическим

расположением миндалин в области перекреста дыхательных путей и верхних отделов пищеварительного тракта, их возможной травматизацией и инфицированием [4].

Глоточная миндалина входит в состав лимфоидного кольца Вальдейера-Пирогова и является индуктивным органом иммунной системы [40, 84].

По современным представлениям глоточная миндалина ребёнка осуществляет обучающую информационную и регуляторную функцию в отношении иммунокомпетентных структур полости носа, околоносовых пазух, среднего уха и других структур мукозальной иммунной защиты. Она взаимодействует с общей системой иммунитета, обеспечивает неспецифическую и специфическую защиты, мукорегуляцию с активацией слизеобразования. Для глоточной миндалины как для лимфоидного органа нормальным рабочим состоянием является постоянная активная дифференцированная "переработка" всего многообразного спектра антигенов, представленных в воздушном потоке [8, 15].

Глоточная миндалина состоит из скопления структурно оформленной лимфоидной ткани. Она покрыта эпителием респираторного тракта и входит вместе с кишечной, бронхиальной и назофарингеальной лимфоидной тканями (NaLT) в единую систему лимфоидной ткани, ассоциированную со слизистыми оболочками. Эта лимфоидная система получила название мукозального иммунитета (MALT - mukosa associated lymphoid tissue) [6, 17, 94].

MALT обеспечивает как эффекторные реакции (секреторный IgA, цитокины), так и доставку антигенной информации к центральным органам иммунной системы для формирования общего иммунного ответа и развития иммунной памяти. [45, 59, 83].

Основные факторы, способствующие развитию гипертрофии глоточной миндалины: различные инфекционные болезни, в том числе детские, конституциональные особенности детского организма, неблагоприятное

течение перинатального периода, эндокринные нарушения, гиповитаминозы, неблагоприятные социально-бытовые условия, сенсибилизация организма. Гипертрофия аденоидных вегетаций возникает в основном в возрасте от 2 до 6 лет, т.е. в 3-й (1-3 года) и 4-й (5-7 лет) критические периоды жизни, когда формируется иммунная система организма ребенка [6, 7, 40, 45], что проявляется увеличением объема аденоидов за счет увеличения числа и гипертрофии фолликулов. Этот процесс является физиологической реакцией глоточной миндалины, а инволюция глоточной миндалины происходит в пубертатном периоде, в то же время наблюдается инволюция тимуса. Этот факт косвенно свидетельствует о тесном кооперативном иммуносоподчинении глоточной миндалины одному из центральных органов иммунной системы [8, 15, 17].

Увеличение объема глоточной миндалины приводит к углублению и сужению ее лакун и соответственно к нарушению адекватного их дренирования, в результате происходит заселение лакун глоточной миндалины патогенной микрофлорой и формируется хроническое воспаление [45]. Активное формирование глоточной миндалины характеризуется следующим: ее складки утолщаются, удлиняются, приобретая вид валиков, между которыми находятся борозды, миндалина имеет дольчатую структуру и розовую окраску [71, 73].

Инфекционным факторам таким как бактерии, лимфотропные вирусы, хламидийная инфекция и грибы принадлежит большая роль в развитии гипертрофии глоточной миндалины [26, 41, 42, 101]. Гипертрофия аденоидных вегетаций может приводить к нарушению регионарного кровообращения, что в свою очередь приводит к торможению мукоцилиарного клиренса. Мукоцилиарный клиренс обеспечивает барьерную, очистительную и иммунную функцию дыхательных путей. Эта функция обеспечивается благодаря оседанию на слизистую оболочку носа микроорганизмов и инородных частиц попадающих из внешней среды и

выведение их с помощью слизи. Так нарушение мукоцилиарного клиренса может привести к бактериальному инфицированию [51]. При хроническом воспалении глоточная миндалина становится очагом постоянной патологической афферентной импульсации, что может приводить к нарушению тонуса вегетативной нервной системы [45].

Одной из причин гипертрофии аденоидных вегетаций могут быть аллергические процессы у детей с аллергическим ринитом (поллинозом) [15, 17,28, 39].

По данным гистологического исследования удаленной лимфоидной ткани носоглотки подтверждается значение аллергии в патогенезе гипертрофии глоточной миндалины и хроническом процессе в ней [39].

Аллергия морфологически проявляется изменением в сосудах эндотелия в виде васкулита, повышением проницаемости стенок сосудов, наличием вблизи сосудов скоплений эозинофилов, макрофагов, плазматических и дегранулированных тучных клеток [31].

При истинной гипертрофии глоточной миндалины отмечается значительное увеличение объема лимфоидной ткани носоглотки, что приводит к частичному или полному закрытию хоан [71].

Особенности течения аденоидов у детей различных возрастных групп зависят от многих факторов. Анатомическое строение носоглотки, а также гистологическое строение аденоидной ткани подвержено возрастным изменениям [11, 12].

Расположение глоточной миндалины в носоглотке, позади хоан, пропускающих воздушный поток через полость носа, а так же располагаясь рядом с отверстием слуховых труб, способствующих поступлению воздуха в барабанную полость, что в свою очередь создает нормальные условия для подвижности цепи слуховых косточек. Так гипертрофия аденоидных вегетаций может нарушить нормальное функционирование этих систем [8, 15,52].

Сохраняя свою функцию, гипертрофированная глоточная миндалина в силу анатомической узости детской носоглотки нарушает носовое дыхание, что в свою очередь может приводить к различного рода нарушениям развития ребенка и сопутствующим заболеваниям: задержке физического и умственного развития, частым респираторным заболеваниям, снижению иммунологических механизмов защиты, энурезу, деформации лицевого скелета, рецидивирующим и острым средним отитам, кондуктивной тугоухости, риносинуситам, способствует возникновению и тяжелому течению бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний [3, 6, 59].

Самой распространенной и общепринятой на сегодняшний день классификацией гипертрофии аденоидых вегетаций является классификация Лихачева А.Г. (1963), хотя существуют и другие классификации [44, 68]. Лихачев А.Г. разделил гипертрофию глоточной миндалины по степеням: для гипертрофии глоточной миндалины I степени характерно, когда аденоиды прикрывают верхнюю треть сошника; при II степени глоточная миндалина достигает уровня заднего конца средней носовой раковины или прикрывает сошник приблизительно на 2/3; для гипертрофии аденоидных вегетаций III степени характерно полное прикрытие сошника [63].

Основными симптомами гипертрофии аденоидных вегетаций являются: затруднение носового дыхания [6, 57], плохо поддающееся обычному лечению, храп в ночное время, беспокойный сон с открытым ртом, частые респираторные заболевания и острые отиты. Так же гипертрофия глоточной миндалины нарушает кровообращение в носу, способствует хроническому отеку и воспалению слизистой оболочки полости носа и скоплению вязкой слизи, что в свою очередь может приводить к ларингитам, бронхитам, пневмониям [79, 92, 109, 113, 115]. У детей с гипертрофией аденоидов может формироваться хронический процесс в придаточных пазухах носа, среднем ухе, а также в нижних дыхательных путях [15, 17].

ч

Во время роста лимфоидной ткани носоглотки часто возникает периодическое снижение и восстановление слуха на одно или оба уха, так называемая флюктуация слуха. Родителями ребенка это может быть расценено как невнимательность [122].

Аденоидный тип лица возникает у детей с гипертрофией глоточной миндалины из-за длительного нарушения носового дыхания. Аденоидный тип лица характеризуется задержкой роста и формирования верхнечелюстных пазух, что приводит к сужению верхней челюсти и формированию готического неба, твердое небо становится узким и высоким. Эти изменения приводят к скученности зубов верхней и нижней челюсти [60].

Известно, что гипертрофия аденоидных вегетаций влияет на другие органы. Так хронический аденоидит негативно сказывается на развитии и течении бронхиальной астмы, пневмонии, ларингитов, риносинуситов. Гипертрофированная ткань глоточной миндалины может служить источником условно-патогенной микрофлоры, которая в свою очередь играет важную роль в развитии воспалительных процессов в полости носа, околоносовых пазух, носоглотки, развитии острых средних отитов [1, 12, 91, 112].

Один из методов, который используется для определения степени гипертрофии аденоидных вегетаций является рентгенография носоглотки в боковой проекции [78, 93, 117, 118].

При оценке данных рентгенографии носоглотки нужно учитывать, что даже незначительное развитие лимфоидной ткани в носоглотке может являться причиной кондуктивной тугоухости [63].

Для оценки степени затруднения носового дыхания может использоваться такой метод как риноманометрия [125].

В последнее время для оценки степени гипертрофии аденоидных вегетаций все чаще используют эндоскопию носоглотки [3, 124, 125].

Данный метод позволяет оценить расположение и размер аденоидных вегетаций, предлежание к хоанам и глоточным устьям слуховых труб, состояние трубных миндалин и валиков [55, 76, 77, 102, 109, 119].

1.2,Основные подходы к лечению гипертрофии аденоидных вегетаций

Основные направления лечения гипертрофии и воспаления глоточной миндалины включают элиминационную; мукорегулирующую терапию; применение топических иммуномодуляторов и вакцинации; иммунорегулируюшую терапию; терапию натуропатическими средствами, физическими методами; рефлексотерапию; дыхательную гимнастику; социальные коллективные реабилитационные мероприятия [15, 17, 41, 42].

Так же к консервативным методам лечения относят использование гомеопатических препаратов [99].

Применение курса назальных глюкокортикостероидов приводит к уменьшению лимфоидной ткани носоглотки, что в свою очередь нормализует носовое дыхание [89, 113, 115].

Применение системных антибиотиков при аденоидите ускоряет выздоровление [85, 86]. В экспериментальных исследованиях было показано, что антибиотики из группы макролидов (рокситромицин) стимулируют мукоцилиарный клиренс и нормализуют нейтрофильную активность слизистой оболочки слуховой трубы [105]. Вместе с тем антибактериальная терапия может привести к побочным эффектам, в том числе к появлению микрофлоры, устойчивой к используемым препаратам. Есть сообщения об использовании лечебных трав для повышения мукоцилиарной активности

[5].

Отмечен положительный эффект от использования квантовых методов лечения таких как излучение гелий-неонового лазера. Также предложено использование электропунктуры и флюктуирующих токов [2].

По мнению Буйлина В.А. (1996) лечение гипертрофии небных и глоточной миндалин должно быть комплексным и включать в себя фито- , дието- и лазерную терапию, ЛФК, массаж, самомассаж по зонам акупунктуры, иммунокоррекцию. Лазерная терапия проводится так же, как и при хронических аденоидитах, с третьей процедуры экспозицию на поднижнечелюстную зону можно увеличивать до 128 с, обязательна лазеротерапия сопутствующих заболеваний. Лечение предлагается длительное, курсовое в течение 2-3 лет. В случае его неэффективности показано удаление гипертрофированной ткани носоглотки. Важная роль носоглоточной миндалины в иммуногенезе и местной защите слизистых оболочек верхних дыхательных путей от инфекции делает нецелесообразным хирургический радикализм, существующий в детской практике. Глоточная миндалина активно участвует в становлении иммунитета даже в состоянии хронического воспаления, что обусловило сужение показаний к хирургическому лечению и способствовало разработке консервативных методов терапии [124] и расширению поиска их. Ельков И.В. (1991) в эксперименте доказал, что в условиях воспаления поступление лекарственных препаратов из кровяного русла в слизистую оболочку носа и околоносовых пазух резко снижается. Поэтому к лекарственным препаратам, предназначенным для местного лечения при заболеваниях ЛОР-органов, предъявляются повышенные требования. Они должны обладать иммуномодулирующим действием, бактерицидным и бактериостатическим эффектом.

Важная роль миндалин лимфаденоидного глоточного кольца в формировании иммунной защиты ЛОР-органов обосновывает применение иммунотропной терапии.

В комплексном лечении воспалительных заболеваний ЛОР-органов применение иммунотерапии у детей может осуществляться несколькими способами, включая, 1) активную иммунизацию, 2) применение

иммуномодуляторов, 3) иммунотерапию препаратами цитокинов 3) иммунотерапию препаратами растительного происхождения [15].

Из средств активной иммунизации в 80-х годах использовали парентеральное введение нативного анатоксина, антифагина, стрептостафилококковой, синегнойной вакцины. Особое место в воздействии на лимфоидную ткань носоглотки отводят иммуномодулятору со свойствами вакцин - ИРС19. Он изготовлен из 19 штаммов наиболее «популярных» бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей. ИРС19 оказывает как лечебное, так и профилактическое действие, активируя механизмы врожденного иммунитета слизистых оболочек респираторного тракта, что проявляется в активации макрофагов, увеличении выработки лизоцима, индукции специфического секреторного IgA, препятствующего проникновению патогенных микроорганизмов через слизистые оболочки носа, глотки, околоносовых пазух, среднего уха. Локальное применение ИРС19 увеличивает эффективность действия и препятствует развитию побочных реакций [10]. Многолетний опыт применения этого препарата у детей с гипертрофией аденоидных вегетаций II-III степени, а также у детей с хроническим аденоидитом и синуситом показал выраженный клинический эффект, проявляющийся в быстрой нормализации объема лимфоидной ткани, нормализации биоценоза носоглоточного секрета, уменьшения обсемененности патогенной микрофлорой. В результате лечения ИРС19 сократилось количество обострений аденоидитов, синуситов, затяжных ринитов [10, 15].

С целью иммунореабилитации при хроническом аденоидите в зависимости от характера иммунного статуса используется парентеральное введение синтетических иммуномодуляторов полиоксидония, иммунофана, ликопида [37, 47, 70].

Известно, что при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов наблюдаются дефекты продукции цитокинов. В связи с этим наиболее

перспективным является применение препаратов цитокинов. Известен положительный опыт применения беталейкина (рекомбинантного ИЛ-1), Ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) в лечении острых синуситов [30]. Однако, согласно данным Л.В. Ковальчука с соавторами, локальное использование комплекса цитокинов заданной специфичности, а не отдельных иммунопептидов, позволит стимулировать иммунные механизмы в патологическом очаге, направленно воздействовать на определенные стадии воспаления, избежать развития тяжелых осложнений [33]. Так применение естественного комплекса природных цитокинов (суперлимфа) в лечении острого гайморита купировало воспалительный процесс в пазухах на 5-7 день, предотвращало развитие рецидивов. При сочетании хронического тонзиллита и гипертрофии аденоидных вегетаций показана клиническая эффективность препарата Суперлимф при лечении хронического тонзиллита у детей с гипертрофией аденоидных вегетаций. Применение препарата в виде закапываний в нос приводило к уменьшению размера глоточной миндалины, сокращению частоты рецидивов, уменьшению степени обсемененности слизистой оболочки полости носа и рта, сокращением срока заболевания [56].

В связи с расшифровкой генома человека, развитием молекулярно-генетических технологий в современной медицине сформировалось новое направление - персонализированная медицина, которое подразумевает персонализированный подход к диагностике и лечению пациента на основе молекулярно-генетических особенностей организма. На кафедре иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова разработана новая медицинская технология, получившая название персонифицированной иммунотерапии. Суть этой методики заключается в локальном применении комплекса аутологичных иммунопептидов, полученных из крови пациента в качестве лекарственного средства при воспалительных заболеваниях [13].

Представляет большой интерес применение этой технологии в комплексном лечении гипертрофии АВ.

Консервативное лечение детей с гипертрофией аденоидных вегетаций используется достаточно широко, но при наличии определенных клинических проявлений предпочтение отдается хирургическим методам лечения [71].

Выбор метода лечения (хирургический или консервативный) должен зависеть от степени гипертрофии лимфоидной ткани и от характера патологического процесса [64].

Одни авторы считают что, если консервативное лечение при кондуктивной тугоухости, не дает эффекта в течение трех месяцев, то показано хирургическое лечение [62]. Другие рекомендуют применение хирургического лечения, если в течение месяца отсутствует положительная динамика от консервативного лечения [80].

В настоящее время по литературным данным основным хирургическим методом лечения гипертрофии аденоидных вегетаций является аденотомия [50, 80, 87, 97, 108,117].

Показаниями к оперативному лечению аденоидов являются полная обструкция носовых ходов, рецидивирующие отиты, тубоотиты, кондуктивная тугоухость (даже при аденоидах I степени), риносинуситы и болезни, течение которых отягощает хроническая гипоксия [6, 54, 120].

Безусловным показанием к аденотомии является только синдром ночного апноэ.

Выполнение оперативных вмешательств рекомендуется не ранее, чем через 6 - 10 мес после консервативного лечения [17]. Большинство оториноларингологов придерживаются стандартной техники и тактики аденотомии, при которой операция производится под местной анестезией [71]. В последние годы все шире используется аденотомия под

комбинированным анестезией, позволяющая снять психоэмоциональное напряжение от аденотомии.

Лечение нельзя ограничивать только проведением аденотомии, а изначально необходимо купировать хронический очаг инфекции в глоточной миндалине [40].

После аденотомии может наблюдаться компенсаторная гиперплазия лимфоидной ткани трубных миндалин. Это приводит к прогрессированию тугоухости, хронических заболеваний уха (экссудативного, адгезивного отита) и требует в последующем выполнения сложных многочасовых эндоскопических реконструктивных операций [8, 17].

Пациенты, у которых определяется гипертрофия глоточной миндалины в своде носоглотки и на задней стенке, а также гипертрофия глоточной миндалины в тандеме с гипертрофией трубных миндалин и трубных валиков или в случае когда лимфоидная ткань проникает в задние отделы полости носа, сдавливая глоточные устья слуховых труб - в этих случаях классическая аденотомия без визуального контроля неэффективна, так как сошник препятствует захвату рабочей части аденотома всей лимфоидной ткани глоточной миндалины. Детям с таким строением носоглотки показана аденотомия под контролем эндоскопа [67].

После удаления аденоидов под местной анестезией, без визуального контроля не всегда происходит восстановление слуха [22]. Слух не всегда востанавливается после проведения классической аденотомии ввиду отсутствия контроля зрения. Без визуального контроля возможно не полное удаление лимфоидной ткани носоглотки, особенно в области глоточных карманов и трубных валиков, а излишние манипуляции аденотомом в области устьев слуховых труб могут служить причиной развития Рубцовых изменений в этой области в послеоперационном периоде и приводить к односторонней или двусторонней кондуктивной тугоухости [58, 74].

Учитывая выше сказанное в последнее время стали чаще использовать поднаркозную аденотомию под эндоскопическим контролем [87]. Этот метод оперативного лечения позволяет тщательно удалить глоточную миндалину из носоглотки, устранить пролабирование лимфоидной ткани в полость носа, а также позволяет освободить устья слуховых труб [107].

В настоящее время имеется широкий хирургический арсенал эндоскопических операций по устранению тубарной дисфункции [18, 29, 49, 67].

Хирургическим методом лечения гипертрофии аденоидных вегетаций является аденотомия [50, 80, 97, 108, 117].

Впервые статистику по рецидиву аденоидных вегетаций привел Hill М. (1931) и частота рецидивов составила от 7% до 50% оперированных детей [111].

Псахис Б.И. и Мельникова Л.П. (1972, 1973) доказали, что глоточная миндалина не содержит капсулы. Даже после тщательной аденотомии лимфоидная ткань сохраняется в глубоких слоях носоглотки. Таким образом остатки аденоидной ткани сохраняются у всех детей после аденотомии. Рецидив развивается только у некоторых детей после аденотомии. По мнению ряда авторов частота развития рецидива после аденотомии встречается в пределах от 2% до 75%.

Причины развития рецидива гипертрофии аденоидных вегетаций такие же которые приводят к развитию гипертрофии глоточной миндалины. По данным Гаращенко Т.И. (2007г.) рецидив аденоидов наблюдается у 40-75% детей [15, 17, 67].

Многие ученые на основании клинических проявлений говорят о роли аллергии в развитии гипертрофии аденоидных вегетаций и возникновении рецидива после аденотомии. Это предположение подтверждается: процент рецидива аденоидов существенно выше у детей с аллергопатологией нежели

у детей без нее, поэтому эффективной профилактикой является проведение противоаллергического лечения [10, 39].

Считается, что эффект аденотомии зависит от того, на сколько тщательно из носоглотки удалена избыточная лимфоидная ткань. Однако манипулировать аденотомом вблизи глоточного отверстия слуховой трубы во избежание стойких рубцовых изменений следует с большой осторожностью [65].

Ивойлов А.Ю. (1989) доказал, что при рецидиве аденоидов в лимфоидной ткани могут определяться рубцово-измененные крипты, карманы.

При эндоскопическом исследовании детей с рецидивом аденоидов, лимфоидная ткань восковидная, может наблюдаться синюшный оттенок, отечность.

Рубцовые изменения возникшие после аденотомии способствуют задержке слизи в носоглотке. Длительное нахождение в носоглотке слизи способствует задержке различных микроорганизмов, что в свою очередь может приводить к инфицированию и развитию аденоидита. Патологический процесс описанный выше может служить предрасполагающим фактором в развитии рецидива аденоидов.

После аденотомии компенсаторно может развиться гипертрофия небных миндалин, лимфоидных фолликулов на задней стенке глотки, гипертрофия боковых валиков.

Таким образом, вопрос о консервативном или хирургическом методе лечения гипертрофии аденоидных вегетаций решается на основании анамнеза, жалоб, клинического течения заболевания, сопутствующих осложнений, аудиологического и эндоскопического обследований.

Но до последнего момента остается не решенным вопрос о показании к оперативному или консервативному лечению с учетом показателей врожденного иммунитета.

1.3. Роль врожденного иммунитета в защите слизистых оболочек JIOP-органов

1.3.1.Общие представления о врожденном иммунитете.

Развитие иммунного ответа на генетически чужеродные субстанции обеспечивается за счет взаимодействия механизмов врожденного и приобретенного иммунитета. В настоящее время изменилось представление о роли врожденного иммунитета в обеспечении иммунной защиты организма, об участии его в патогенезе различных заболеваний.

Механизмам врожденного иммунитета принадлежит ключевая роль в защите слизистых оболочек организма, и слизистых оболочек верхних дыхательных путей [9, 15, 75]. «Врожденный иммунитет (от англ. innate immunity) рассматривают как наследственно закрепленную систему защиты микроорганизмов, а также эндогенных продуктов тканевой деструкции» многоклеточных организмов от любых патогенов [32]. Механизмы врожденного иммунитета обеспечивают распознавание и элиминацию патогенов в первые несколько минут, часов после их вторжения, когда адаптивный иммунный ответ еще не сформировался [32, 100]. Функция системы врожденного иммунитета осуществляется через разнообразные клеточные элементы (макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы, тучные клетки, эозинофилы, базофилы, эпителиальные клетки) и гуморальные факторы (естественные антитела, цитокины, комплемент, белки острой фазы, противомикробные пептиды, лизоцим и др.) [36, 48, 75].

В распознавании патогенов клетками системы врожденного иммунитета участвуют многочисленные рецепторные структуры, такие как рецепторы-мусорщики, маннозные рецепторы, рецепторы комплемента, лектиновые

рецепторы и др. [36, 48]. Особую группу рецепторов врожденного иммунитета составляют, так называемые, «паттерн-распознающие рецепторы» (ПРР) (от англ. pattern-recognition receptor- PRR). Они распознают консервативные, общие для многих типов микроорганизмов структуры - «патоген-ассоциированные молекулярные паттерны» (ПАМП) [35, 66, 100]. Одними из основных ПРР являются То11-подобные рецепторы (Toll-like Receptors -TLRs), распознающие различные патогены. Каждый из TLRs распознает определенный набор микробных продуктов, что позволяет организму обнаружить большую часть видов патогенов, которыми он может быть инфицирован (Табл. 1.1). На сегодняшний день у человека выявлено 10 TLRs (TLR 1-10). TLRs экспрессируются на поверхности и внутри клетки. TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 и TLR10 представлены на клеточной мембране и распознают в основном бактериальные компоненты. Рецепторы другой подгруппы семейства TLRs (TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9) специфичны к нуклеиновым кислотам бактериального и вирусного происхождения (Рис. 1.1) [31, 40, 87]. Известно, что TLR экспрессируются на всех ядерных клетках организма. Однако, клетки миелоидного происхождения: нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки, а также клетки барьерных тканей (слизистых оболочек и кожи) экспрессируют эти рецепторы в большей степени. TLRs вступают в непосредственный контакт с внедрившимся микробом, распознают его консервативные структурные молекулы - ПАМП [116]. После взаимодействия TLR с патогеном, происходит передача сигнала внутрь клетки и последовательная активация адапторных белков и транскрипционных факторов. В результате происходит активация фагоцитоза, индуцируется выработка провоспалительных цитокинов, хемокинов. Это приводит к развитию воспаления (Рис. 1.1) [48, 75, 100]. То11-подобные рецепторы принимают непосредственное участие в индукции антиген-специфического адаптивного иммунного ответа [43].

ТІ_Р4

ті_ргі/2

ТІ_К2/6

ТІ_Р5

Ингерфероны І типи Экспрессии интерферон-индуцибельных генов

Провоспалитеяьные пито кипы,, хсмокины, ПМП

Рисунок 1.1. То11-подобные рецепторы - распознающие сигнальные рецепторы врожденного иммунитета (КовальчукЛ.В. и др.,2010)

В последние годы стало известно, что лигандами ТЬЯ могут быть не только структуры микробных клеток и вирусов, но и эндогенные молекулы, образующиеся при деструктивных процессах в тканях и при воспалении. ТЬЯ4, может активироваться фибронектином, имеющим дополнительный домен А, цитокинами, дефенсинами. Белки теплового шока Нзр70 и НБрбО индуцируют выработку провоспалительных цитокинов при действии на ТЫ14 и ТШ12 [32, 100]. В таблице 1.1 представлены экзогенные, эндогенные и синтетические лиганды, распознаваемые ТЬЯб.

Активация врожденного иммунитета эндогенными молекулами имеет глубокий биологический смысл, т.к. способствует быстрому распознаванию сигналов опасности и своевременному удалению из организма модифицированных эндогенных молекул. Однако, гиперактивация функции

ТЪЯб эндогенными лигандами может приводить к чрезмерному воспалительному ответу, вызывающему повреждение тканей. Это можно рассматривать как один из основных механизмов иммуноопосредованного повреждения тканей при различных заболеваниях [32].

Таблица 1.1.

То11-подобные рецепторы и их лиганды (по Ковальчук J1.B. с соавт.,2011г. с дополнениями).

TLRs Лиганд

TLR1 Триацилированные липопептиды (бактерии, микобактерии), растворимые факторы (Neisseria meningitides)

TLR2 липопротеины/липопептиды (различных патогенов), пептидогликан (грамположительные бактерии), липотейхоевые кислоты (грамположительные бактерии), липоарабиноманнан (микобактерии), гликолипиды (Treponema maltophilum), порины (Neisseria), зимозан (грибы), ЛПС (Leptospira interrogans, Porphyromonas gingivalis), ЛПС (Chlamydia trachomatis), белок теплового шока HSP70 (эндогенный), вирусные белки (ЦМВ)

TLR3 двуцепочечная ДНК (вирусы)

TLR4 ЛПС (грамотрицательные бактерии), Env белок оболочки вируса MMTV, F протеин вируса RSV, домен А фибронектина (эндогенный), фибриноген (эндогенный), олигосахариды гиалуроновой кислоты (эндогенные), полисахаридные фрагменты гепарансульфата (эндогенные), таксол (растения), белок теплового шока HSP60 (Chlamydia pneumoniae), белок теплового шока HSP60 (эндогенный), белок теплового шока HSP70 (эндогенный)

TLR5 флагеллин (бактерии)

TLR6 диацилированные липопептиды (микоплазмы)

TLR7 имидазокунолин (синтетический), локсорибин (синтетический), бропиримин (синтетический), одноцепочечная РНК (грипп, ВИЧ, VSV)

TLR8 одноцепочечная РНК

TLR9 Неметилированные CpG-повторы ДНК бактерий и вирусов

TLR10 лиганд не найден

TLR11 уропатогенные бактерии

Цитокины, вырабатываемые при активации ТЬЯб, а также при специфическом распознавании антигена представляют собой регуляторные, молекулы задействованные как в реакциях врожденного, так и адаптивного иммунитета. Они определяют тип и длительность иммунного ответа, контролируют воспаление, ангиогенез, гемопоэз, заживление ран и многие другие процессы [30, 61, 75]. В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяют на две группы: провоспалительные (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-12, ИЛ-18 и др.) и противовоспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10, ТФР|3) [32, 100].

Ключевая роль в реализации реакций врожденного иммунитета принадлежит продуцируемым активированными макрофагами и моноцитами провоспалительным цитокинам (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИЛ-18 и др.), а также а- и (3-хемокинам, интерферонам I типа (а и (3) и колониестимулирующим факторам [30, 75].

Важнейший провоспалительный цитокин семейства фактора некроза опухоли - ФНОа активирует фагоциты, индуцирует выработку кислородных радикалов, оксида азота [30, 46], противомикробных пептидов в клетках респираторного эпителия [98], участвует в цитотоксическом действии. ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6 являются цитокинами системного действия. При высоких концентрациях повышают температуру тела, снижают аппетит, изменяют поведенческие реакции, увеличивают синтез белков острой фазы, активируют свертывающую систему крови, гемопоэз, изменяют уровень ионов в плазме и др. [30, 46, 75]. ИФНу активирует провоспалительную и противомикробную активность фагоцитов. ИЛ-18 вырабатывается активированными макрофагами, индуцирует выработку ИФНу и относится к группе провоспалительных цитокинов. ИЛ-10 является противовоспалительным цитокином, ингибирует активность макрофагов и продукцию провоспалительных цитокинов [30, 48]. ТФР-(3 является полифункциональным цитокином, регулирующим пролиферацию,

дифференцировку, миграцию и апоптоз различных клеток. Иммуносупрессивное действие ТФР-р обусловлено прямым ингибирующим действием на лимфоидные клетки, а так же на экспрессию медиаторов воспаления и цитотоксических молекул гранзина (перфорина) [95, 123].

Нарушения баланса про- и противоспалительных цитокинов обнаружены при различных заболеваниях человека. Увеличение концентрации провоспалительных цитокинов наблюдается при острых и хронических воспалительных процессах, аутоиммунных заболеваниях, сепсисе и др. [30].

Важнейшими эффекторными молекулами врожденного иммунитета являются противомикробные пептиды (ПМП) - низкомолекулярные (—10 kDa) катионные пептиды. [36, 82]. В основе бактерицидной активности ПМП лежит встраивание пептида в бактериальную мембрану и формирование поры. При этом избирательность действия достигается за счет фундаментального различия в строении мембраны прокариотических и эукариотических клеток [82]. На поверхности бактериальной мембраны сосредоточенно большое количество отрицательно заряженных фосфолипидов, вступающих в электростатическое взаимодействие с ПМП, тогда как мембраны животных и растений электронейтральны. На сегодняшний день прямое противомикробное действие ПМП показано в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, а-, (3- и у-герпесвирусов, грибов рода Candida и некоторых простейших, в связи с чем ПМП можно по праву называть природными эндогенными антибиотиками [36].

У человека выявлены 2 класса ПМП: дефенсины и кателицидины. В зависимости от расположения дисульфидных связей, дефенсины делятся на две группы: а-дефенсины и (3-дефенсины. В организме человека определены шесть а-дефенсинов: четыре из них, обозначаемые как HNP1-4 — человеческие нейтрофильные пептиды — присутствуют в гранулах нейтрофилов. Дефенсины HD-5 и HD-6 экспрессируются в эпителиальных

клетках кишечника, репродуктивного тракта и др. [36]. При воспалении HNP-1 может обеспечить защиту организма от тканевого повреждения, ингибируя активацию комплемента. В высоких концентрациях HNP-1 способствует привлечению в очаг воспаления нейтрофилов и их активации. В микромолярных концентрациях а-дефенсины проявляют свои противомикробные и противовирусные свойства.

У человека обнаружено четыре ß-дефенсина— HBD 1-4 (человеческий ß-дефенсин 1-4). В отличии от нейтрофильных пептидов, вовлеченных в системные иммунные механизмы, ß-дефенсины более важны для процессов, протекающих на слизистых оболочках, ß-дефенсины экспрессируются эпителиальными клетками слизистых оболочек, где они осуществляют защиту от патогенных микроорганизмов [36, 81, 82]. HBD-1 экспрессируется конститутивно, вне зависимости от действия патогенов. В большинстве случаев экспрессия ß-дефенсинов в тканях индуцируется через активациюТЬЯБ. Так показано увеличение экспрессии HBD-2 и HBD-3 клетками респираторного тракта при действии различных патогенов на TLR2 [110]. Нарушение продукции ПМП выявлено при различных заболеваниях, в патогенезе которых важную роль играет воспаление [36, 46].

1.3.2.Механизмы врожденного иммунитета слизистых оболочек JIOP-органов

Лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками (MALT -mucosa associated lymphoid tissue) представлена как организованными структурами, так и диффузной лимфоидной тканью. MALT включает афферентный и эффекторный отделы. Афферентный отдел участвует в распознавании чужеродных антигенов и представлен организованной лимфоидной тканью - лимфоидными фолликулами [20, 69, 75]. Небные миндалины, наряду с глоточной, трубными миндалинами и язычной миндалиной представляет афферентный отдел мукозо-ассоциированной

лимфоидной ткани (МАЛТ). Эффекторное звено включает диффузные элементы лимфоидной ткани в слизистом и подслизистом слое [9, 69, 75].

Через эпителий слизистой оболочки верхних дыхательных путей в организм поступает огромное количество разнообразных патогенов и других антигенных субстанций. Наряду с лимфоидной тканью, ассоциированной со слизистой, эпителий является полноправным участником системы врожденного иммунитета, выполняя следующие функции: 1) удаление микроорганизмов и крупных частиц с помощью мукоцилиарного клиренса, 2) распознавание патогенов с помощью распознающих рецепторов -ТЬЯб, 3) секреция воспалительных медиаторов, цитокинов и противомикробных пептидов, 4) а также активация адаптивного иммунитета (включая пролиферацию и дифференцировку специфичных клонов Т- и В-лимфоцитов) (Рис. 1.2) [96].

Рисунок 1.2 Функции эпителия слизистой полости носа в иммунной защите.

1. Мукоцилиарный клиренс.

2. Распознавание патогенов с помощью ТЬИ-Б.

3. Секреция цитокинов, ПМП и других молекул.

4. Активация адаптивного иммунитета

патоген

1

4

Многорядный мерцательный эпителий респираторного типа выстилает полость носа и лимфаденоидное глоточное кольцо Вальдейера-Пирогова.

При проникновении различных антигенов через слизистую оболочку JIOP-органов, как правило, не происходит нарушение ее целостности. Взаимодействие с патогенами осуществляется с помощью распознающих рецепторов- TLRs, представленных на клетках эпителия слизистой оболочки носа и дендритных клетках [88]. Система TLRs, |3-дефенсины, экспрессируемые на слизистых оболочках конститутивно (HBD-1) и под действием патогенов (HBD-2, HBD-3) [106], а также секреторные иммуноглобулины класса A (IgA), лизоцим, СЗ компонент комплемента представляют первую линию защиты [43, 69]. В течение последних лет появились работы по исследованию роли механизмов врожденного иммунитета при заболеваниях ЛОР - органов. Так, Vanhinsberg I с соавторами показал экспрессию генов TLR2, TLR4 и противомикробного пептида HBD2 в клетках слизистой оболочки носа у здоровых детей и выраженное снижение экспрессии TLR2 и противомикробных пептидов при ринитах [121]. Дефект на уровне экспрессиии противомикробных пептидов в небных миндалинах при аллергическом рините выявлен Bogefors J. с соавт в 2012 г [81]. При аллергическом рините также наблюдаются изменения и в уровне цитокинов, причем отмечено увеличение концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ФНОа и ИЛ-4 в смывах из носа. В работе Давудовой Б.Х. (2011г.) показана экспрессия всех 10 TLR в воспалительном инфильтрате при полипозном риносинусите. Выявлено наличие выраженной положительной взаимосвязи между TLR1 и TLR7 в ткани носовых полипов и клеток крови [21].

В случае нарушений в системе врожденного иммунитета включаются механизмы адаптивного иммунного ответа. Дендритные клетки с помощью распознающих рецепторов (TLR , NOD и др.) захватывают антигены, затем мигрируют в глоточную и небные миндалины, где взаимодействуют с

иммунокомпетентными клетками наивными Т-хелперами (ТЪ) и вовлекают их в иммунный ответ, в ходе которого формируются эффекторные клетки: плазматические клетки, синтезирующие 1§А, в цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) или в Т-клетки регуляторы (Рис. 1.3). Все эти процессы происходят в глоточной миндалине [9]. Эпителий крипт глоточной миндалины создает сетчатую структуру, в ячейках которой находятся лимфоидные клетки, так называемый, лимфоэпителиальный симбиоз (ЛЭС) [9]. Этот эпителий играет роль микроокружения для дифференцирующихся Т-клеток и индукции иммунного ответа. Затем эффекторные клетки иммунного ответа мигрируют в эпителиальный слой слизистой оболочки, преимущественно это цитотоксические Т-лимфоциты и Т-хелперы. В подслизистый слой мигрируют І^А- продуцирующие клетки, естественные киллеры, клетки памяти и др., где они участвуют в элиминации патогенов [69, 75]. Так врожденный иммунитет индуцирует и контролирует развитие адаптивного иммунного ответа на уровне слизистых оболочек (Рис. 1.3).

Глоточная миндалина является индуктивным органом иммунной системы [9, 15].

В работах различных авторов показана экспрессия всех десяти То11-подобных рецепторов в эпителии глоточной миндалины. Причем, выявлены значительные индивидуальные различия в экспрессии ТЬЯЗ, ТІЛ17, ТЬЯ8 и ТЬЯ9 [103]. По мнению Ьєбієіпєг М. с соавт. этим рецепторам отводится ведущая роль в иммунологической защите слизистых ЛОР-органов [103]. В работах В.П. Быковой с соавт. иммуногистохимическим методом продемонстрирована экспрессия рецепторов: ТЬЯ2, ТЫ14 и ТІЛ19 в эпителиальных клетках респираторного эпителия и в ретикулярных клетках в зонах ЛЭС небной миндалины, удаленных по поводу гипертрофии, хронического тонзиллита и хронического аденоидита. Выявление ТЬЯ -распознающих рецепторов врожденного иммунитета в респираторном и ретикулярном эпителии свидетельствует об участие этих клеток в индукции

реакций врожденного и адаптивного иммунитета в глоточной миндалине [24]. По мнению В.П. Быковой выявление ТЫ1 в ретикулярном эпителии и респираторном эпителии по протяжению слизистых оболочек позволяет вскрыть новые механизмы в организации иммунного барьера МАЛТ системы дыхательных путей, а также понять двойственность функционирования лимфоэпителиальных органов глотки как органов очаговой инфекции и как важнейших органов иммунитета, создающих иммунный барьер слизистых оболочек [9].

Эффекгорное звено - реализация иммунной защиты

Слизистая оболочка верхних дыхательных путей

1. Поступление антигена и его поглащение дендритными клетками

АГ

6. Реализация

иммунной

защиты

Пп кл.

Т Э*)(Тк,

■Ш)

2. Миграция в глоточною миндалину

3. Презентация

5. Миграция в слизистую оболочку

' Т эф

4. Дифференцировка

Лимфоидное кольцо Вальдейера-Пирогова

Центральное звено

Рисунок 1.3 Основные этапы развития мукозального иммунного ответа. АГ- антиген; ДК- дендритная клетка; ТЬ- Т-хелпер; В- В-клетка; Т эф- Т-эффектор; Пл. кл.- Плазматическая клетка.

Распознавание патогенов рецепторами врожденного иммунитета клетками слизистой оболочки ЛОР органов приводит к выработке цитокинов и противомикробных пептидов. Противомикробные пептиды обеспечивают развитие мгновенного иммунитета «instant immunity».C одной стороны они являются естественными эндогенными антибиотиками, т.к. оказывают прямое противовирусное, противобактериальное и противогрибковое действие. С другой стороны, ПМП, как эффекторные молекулы, вовлечены в процессы активации клеток иммунной системы [36].

Глоточная миндалина взаимодействует с большим числом разных микроорганизмов и другими антигенными субстанциями, поступающих с вдыхаемым воздухом. Это взаимодействие с антигенами вызывает развитие иммунного ответа, проявляющееся нередко в гиперплазии лимфоидной ткани глоточной миндалины с образованием вторичных лимфоидных фолликулов. Это состояние оценивается как гипертрофия аденоидных вегетаций [9]. В глоточной миндалине часто болеющих детей увеличено количество Т и В-лимфоцитов, а также клеток макрофагальной линии экспрессирующих молекулы CD68+, CD14+,CD80+ и TLRs [24].

В последние годы на кафедре иммунологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова был разработан комплексный подход к оценке системы TLR, включающий поэтапную оценку компонентов системы: самих распознающих рецепторов, сигнальных молекул и эффекторных молекул (цитокинов и противомикробных пептидов). При этом каждый компонент этой системы может быть оценен на уровне 1)структуры гена (выявление единичных нуклеотидных замен), 2) экспрессии гена, 3) белковой молекулы, кодируемой этим геном. [34, 35].

Гиперактивация TLRs при действии патогенов, а также эндогенных лигандов может приводить к развитию чрезмерного воспалительного ответа, сопровождающегося повреждением тканей. Это можно рассматривать как

один из основных механизмов иммунопатогенеза различных заболеваний, и в том числе, воспалительных заболеваний ЛОР-органов [32, 43, 46].

В связи с этим изучение распознающих рецепторов врожденного иммунитета, в частности То11-подобных рецепторов, и эффекторных молекул (дефенсинов и цитокинов) представляется реальным шагом в понимании роли механизмов врожденного иммунитета в защите слизистых оболочек ЛОР-органов в норме и при различных заболеваниях.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Ганковский, Виктор Анатольевич

выводы

1. Разработан комплексный подход к оценке врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа у детей, основанный на определении экспрессии генов распознающих рецепторов врожденного иммунитета ТЬИ2, ТЫ14, ТЬЯ9, противомикробных пептидов (НВ01, НВЭ2, НЫР1) и цитокинов (ФНО, ИЛ-18, ИЛ-10), осуществляющих иммунную защиту. Показатели врожденного иммунитета слизистой полости носа здоровых детей не отличаются от показателей пациентов с гипертрофией аденоидных вегетаций, которым показано консервативное лечение.

2. Выявлен дисбаланс в механизмах защиты слизистой оболочки полости носа у детей, которым показана аденотомия под эндоскопическим контролем: резкое увеличение экспрессии генов распознающих рецепторов Т1Л2, ТЬЯ4 сочетается со сниженной экспрессией генов эффекторных молекул противомикробных пептидов. Выявленный дисбаланс может быть одной из причин гипертрофии лимфоидной ткани.

3. Определение показателей врожденного иммунитета из биологического материала (соскобов), полученных со слизистой полости носа, является доступным и неинвазивным методом, отражающим состояние врожденных механизмов защиты на уровне лимфоидной ткани носоглотки.

4. У детей с рецидивом аденоидных вегетаций в 100% случаев определяется экспрессия гена ФНОа и ИЛ-18, и лишь в 50% случаев -экспрессируется противовоспалительный цитокин ИЛ-10. Данные показатели могут служить одним из прогностических критериев развития рецидива аденоидных вегетаций.

5. Разработан алгоритм проведения персонализированной иммунотерапии в комплексном лечении гипертрофии аденоидных вегетаций у детей, основанный на применении аутологичных регуляторных иммунопептидов в виде назальных капель. Показана клиническая эффективность метода, проявляющаяся в снижении частоты развития острых средних отитов и прфилактики ОРВИ в течение 6-ти месяцев после лечения.

Практические рекомендации

1.Для определения показателей врожденного иммунитета лимфоидной ткани носоглотки разработан метод определения экспрессии генов распознающих рецепторов (ТЫ12, ТЫ14, ТЬЯ9) и противомикробных пептидов (НВ01, НВ02, НМР1) в соскобах слизистой оболочки полости носа методом ПЦР-РВ.

2. Определены нормативные показатели врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа у здоровых детей в возрасте от 2 до 7 лет.

3.Выявление нарушений в системе врожденного иммунитета слизистой полости носа может служить дополнительным обоснованием для оперативного метода лечения пациентов с гипертрофией аденоидных вегетаций.

Изучение системы врожденного иммунитета слизистой оболочки полости носа у детей с гипертрофией аденоидных вегетаций представляется весьма значимым для оценки прогноза заболевания и дополнительного обоснования метода лечения, включения иммунотропной терапии.

4.Разработанный метод персонализированной иммунотерапии является безопасным, эффективным, хорошо сочетающимся с общепринятым консервативным лечением гипертрофии аденоидных вегетаций. Разработана схема интраназального применения аутологичного комплекса иммунопептидов.

5. Включение метода персонализированной терапии в комплексное лечение пациентов с гипертрофией аденоидных вегетаций способствует уменьшению частоты развития острых средних отитов, нормализации носового дыхания, снижению частоты возникновения аденоидитов, а следовательно сохранение нормальной слуховой функции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ганковский, Виктор Анатольевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адильханова Н.У., Исаев В.М., Мустафьева Д.М., Русанова Е.В. Наш опыт лазертерапии после операций на лимфоглоточном кольце. Вестник оториноларингологии №5 2012 приложение С.223-224.

2. Анютин Р.Г., Рябинин В.А. Лечение больных острым тубоотитом электропунктурой и флюктуирующими токами// Материалы 5-го межд. симпозиума «современные проблемы физиологии и патологии слуха», Суздаль 2004., С. 28-30.

3. Архангельская И.И., Мачулин А.И. Аденоидные вегетации у детей: клиника, диагностика, лечение. // Новые лекарственные препараты. Выпуск №1,.- Москва.2007 г. - С. 3-9.

4. Ахмедова Г.К., Баженов Л.Г., Ризаева Е.В., Шайхова Х.Э. Определение Helicobacter Pylori в содержимом небных миндалин при хроническоих тонзиллитах различных форм у детей с Helicobacter Pylori ассоциированными гастродуоденитами // Актуальные вопросы оториноларингологии - 2008, С. 7-8.

5. Бобошко М.Ю. Слуховая труба / М.Ю. Бобошко, А.И. Лопотко. -2003.- №4. -С. 16-19.

6. Богомильский М.Р., Детская оториноларингология учебник для вузов. М. Медицина, 2005; С. 259-268.

7. Борзов Е.В. Аденоиды. В кн: Детская оториноларингология. Руководство для врачей, т. 1. М 2005. С. 296-307.

8. Быкова В.П., Бруевич О.А. и др. Аденоиды как индуктивный орган мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Российская ринология. - 2005. - № 2. - С. 175-176.

9. Быкова В.П., Калинин Д.В., Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении // Рос. Рин. 2009; № 1; С.40-43.

10. Вавилова В.П., Гаращенко Т.И., Перевощикова Н.К., Богомильский М.Р., Грабовщинер А.Я. Квантовая терапия в лечении часто болеющих детей с хроническим аденоидитом. Издательство "МИЛТА-ПКП ГИТ", 2009 С. 1536.

11. Возрастные аспекты гипертрофии глоточной миндалины /B.C. Козлов, М.Г. Михайлов, С.Е. Ильинский и др. // Рос. ринол. -2005.- №2.- С21.

12. Волков А.Г., Ковалева Е.И. Риноцитологическое исследование в диагностике аденоидов. Вестник оториноларингологии №5 2012 приложение С.228-229.

13. Володин H.H., Ганковская Л.В, Ковальчук Л.В.Дабриев Р.У. Новая медицинская технология «Метод персонифицированной иммунотерапии», ФС № 2011/212 от 28 июля 2011 г.

14. Гаджимирзаев Г.А. О показаниях к аденотомии у детей / Г.А. Гаджимирзаев // Рос. ринол. -2005.- №2.- С. 177.

15. Гаращенко Т.И. Бактериальные лизаты для местного применения в профилактике и лечении хронических аденоидитов у детей. // Вопросы современной Педиатрии/2007/Т0м 6/№ 1 С. 21-24.

16. Гаращенко Т.И. Затруднение носового дыхания у детей: диагностика и принципы лечения. // Педиатрия 2008; 5 С. 68-75.

17. Гаращенко Т.И., Зеленкова И.В., Алферова М.В. Иммуномодуляторы топического применения в профилактике и лечении хронического аденоидита у детей// Вестник оториноларингологии - 2011, №2. - С. 62-65.

18. Гаращенко Т.И., Котов Р.В., Полунин М.М. Эндоскопическая хирургия слуховой трубы и среднего уха у детей с экссудативным отитом. Российская оториноларингология 2009; 3 С. 34-41.

19. Гланц, Стентон Медико-биологическая статистика//«Практика», Москва, 1999.

20. Гусева Е.Д.,Файзуллина Р.М.Особенности мукозального иммунитета у детей с аллергическим ринитом Вестник оториноларингологии,2012,6, С.33-35.

21. Давудова Б. X. Состояние врожденного иммунитета при полипозном риносинусите // Автореф. дисс. к.м.н., Москва: 2011., С. 24.

22. Дьякова С.А., Абабий И.И. Результаты различных методов лечения детей раннего возраста с экссудативным средним отитом// Вестник оторинолар., материалы Российской конференции оторинолар., M 2002. С.45.

23. Ерёмина Н.В., Русецкий Ю.Ю., Буянов А.П. Возможности функциональной органосохраняющей эндоскопической аденотомии при гипертрофии глоточной миндалины // Рос. ринология.-2003.-№2.-С. 71.

24. Калинин Д.В., Быкова В.П. Гистоархитектоника глоточной миндалины в возрастном аспекте, Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование// Архив патологии-2011-№1- С. 14-19.

25. Калинин Д.В. Патоморфология аденоидных вегетаций в возрастном аспекте (морфологическое и иммунологическое исследование). // Автореф. дисс. к.м.н., Москва 2013г. С. 24.

26. Капустина Т.А., Белова Е.В., Манчук В.Т., Коленчукова O.A. Хламидийная инфекция у детей, страдающих хроническим аденоидитом// Вестник оториноларингологии - 2008, №2. - С. 23-26.

27. Карпов В.А., Козлов B.C., Шиленков В.В., Державина JUL Эндоскопические находки после слепой аденотомии // Рос. ринология.-2004.-№3.-С. 11-14.

28. Карпова Е.П., Соколова М.В. Лечебно-диагностический алгоритм ведения детей с хроническим аденоидитом, гипертрофией глоточной миндалины и аллергическим ринитом в сочетании с бронхиальной астмой // Рос. оторинолар. Прил.-2007.- С. 144-148.

29. Карпова Е.П., Наумов О.Г., Пивоваров С.А. Сравнительная оценка эффективности классической и шейверной аденотомии при дисфункции

слуховой трубы. Материалы VI конгресса ринологов Российская ринология 2005; 2, С. 184.

30. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины.- СПб,: Фолиант,2008.

31. Ковалева JIM. Аденоиды и сопутствующие заболевания Спб.: ДИЛЯ.-2003.-С.153.

32. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии//изд «ГЭОТАР-Медиа»,2011, С. 16-181.

33. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В.,Левченко A.A. Иммунокоррекция цитокинами//Вустник РГМУ; 2002; 3(24) С.6-11.

34. Ковальчук Л.В., Игнатьева Г.А., Ганковская Л.В., Иммунология. Практикум.//ГЭОТАР-Медиа; 2010; С.25.

35. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варивода A.C., Врожденные компоненты иммунитета: То11-подобные рецепторы в норме и при патологии// ЖМЭИ 2005; 4; С.96-104.

36. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете СПб,»Наука»,2006, С.261.

37. Костинов М.П. Иммунокоррекция в педиатрии. М.:Медицина для всех, 2001, С. 237.

38. Котов Р.В. Эндоскопия в диагностике и лечении экссудативного среднего отита у детей. // Автореф. дисс. к.м.н., Москва 2007г. С. 25.

39. Круговская Н.Л. Аллергические аденоидиты у детей. // Автореф. дисс. к.м.н., Москва 2009г. С. 24.

40. Крюков. А.И., Ивойлов А.Ю., Архангельская И.И., Кунельская В.Я., Мачулин А.И. Лечебно-диагностические критерии выбора метода лечения аденоидных вегетаций как очага хронической инфекции в детском возрасте// Вестник оториноларингологии - 2008, №3. - С. 29-31.

41. Кунельская В.Я., Мачулин А.И. Принцип лечения хронического аденоидита грибковой этиологии у детей. // Проблемы медицинской микологии.№2. - С-пб, 2008 г. Том 10. - С. 59.

42. Кунельская В.Я., Шадрин Г.Б., Мачулин А.И. Применение антисептиков в комплексной терапии грибкового аденоидита у детей. // X Всероссийского Конгресса оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии» -Москва, 2011 г. - С.251-252.

43. Лебедев К.А., Понякина И.Д. «Иммунология образраспознающих рецепторов, изд. Книжный дом»ЛИБРОКОМ», 2008, С.22-58.

44. Лихачев А.Г. Справочник по оториноларингологии// М.: Медицина, 1984, С. 366.

45. Лукашевич М.Г., Киселев В.В., Кирий Г.И. Аденоиды и часто болеющие дети - клинико-морфологические параллели. // Вестник оториноларингологии - 2010, №4; С. 35-37.

46. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В. и др. Невынашивание беременности, инфекция и врожденный иммунитет// изд. «ГЭОТАР-Медиа», 2007, С. 58-74.

47. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. //В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии. /Под ред. М.В.Костинова. М., 2001. С.91 - 99.

48. Мейл Д, Бростофф Дж., Рот Д., Ройт А. Иммунология,м., изд. «Логосфера»,2007, С. 181-202.

49. Мельников М.Н., Соколова A.C. Возможности эндоскопической хирургии носоглотки. Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ. Ст-Петербург: РИА-АМИ 2001; С. 397-399.

50. Меркулова Е.П., Колядич Ж.В. Аденоидэктомия и аденотонзиллотомия в лечении тубарной дисфункции у детей// Материалы 5-го межд.симпозиума «современные проблемы физиологии и патологии слуха», Суздаль 2004. С.98.

51. Миртол стандартизированный: восстановление мукоцилиарного клиренса при бронхите и синусите, журнал «Поликлиника» № 1 (1) 2012, С. 67.

52. Пискунов С.З., Завьялов Ф.Н., Саликов А.В. К вопросу об атипичном расположении аденоида у больных экссудативным средним отитом // Российская ринология, 2008., № 1., С. 38-40.

53. Полунии М.М. Кондуктивная тугоухость у детей раннего возраста: Диагностика, лечение, профилактика. // Автореф. дисс. к.м.н., Москва 2005г. С. 24.

54. Полунин М.М. Современные возможности диагностики, лечения и профилактики кондуктивной тугоухости у детей раннего возраста// Сборник материалов X съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям»., 2005., С. 654.

55. Полунин М.М., Радциг Е.Ю., Богомильский М.Р. Состояние носоглотки у детей раннего возраста с различными нарушениями слуховой функции// Российская ринология 2005., С. 192.

56. Пчеленок C.B. Шейная лимфаденопатия при хроническом тонзиллите и гипертрофии аденоидных вегетаций у детей. Локальная цитокинотерапия канд дисс.,2007, С.26.

57. Радциг Е.Ю., Ермилова Н.В., Богомильский М.Р. Заложенность носа у детей: причины и способы лечения. Педиатрия/2012/Том 91/№ 5 С. 85-90.

58. Русецкий Ю.Ю. Функциональная органосохраняющая эндоскопическая хирургия глоточной миндалины: Автореф. дис. . канд. мед. наук.-Самара, 2003., С. 23.

59. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии. Лечащий врач 2009; 1, С. 10-15.

60. Сатыго Е.А. Комплексный метод нормализации носового дыхания у детей 6-8 лет // Актуальные вопросы оториноларингологии - 2008, С. 83 -85.

61. Симбирцев A.C.; Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма.// Цитокины и воспаление. №1; 2002; С.30-35.

62. Стратиева О.В. Диагностика и способы хирургического лечения экссудативного среднего отита// Автореферат дис. дмн. СПб 1999.

63. Тарасов Д.И., Наседкин., Лебедев В.П., Токарев О.П. Тугоухость у детей//М 1984.

64. Тарасова Г. Д. Кондуктивная тугоухость у детей (системный подход к патогенезу, диагностике, лечению и профилактике): Автореф. дис. д-ра мед. наук.—М., 1998. С.48.

65. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста: М., 2002. С. 268.

66. Толстопятова М.А., Буслаева Г.А., Козлов И.Г. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей. Педиатрия, 2009, Том87, №3 С.116 - 120.

67. Тулупов Д.А., Карпова Е.П., Воропаева Е.А. Новый взгляд на профилактику и лечение хронического аденоидита у детей // Вестник оториноларингологии - 2011, №1; С. 66-69.

68. Фотин A.B., Альтман Е.М., Шустер М.А. Аденоидные разрастания у детей (клиника, диагностика, лечение)// Методические рекомендации. М. 1973.

69. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы//М.,ВИНИТИ РАН-2005. С.165-228.

70. Харьянова М.Е. Влияние полиоксидония и миелопида на формирование поствакцинапьного иммунитета у часто и длительно болеющих детей: //Автореф. дис. М, 2000.

71. Хасанов С. А., Бабаханов Г.К., Хасанов М.С., Новиков С. А. Совершенствование диагностики и хирургического лечения аденоидов у детей// Вестник оториноларингологии - 2008, №1. - С. 55-56.

72. Шабалов Н.П. «Детские болезни» учебник в двух томах, 1 том, 5-е издание Питер, 2002г, С. 832.

73. Шишмарева Е.В. Возрастная эндоскопическая семиотика нормы и патологии носоглотки у детей. // Автореф. дисс. к.м.н., Москва 2005г. С. 25

74. Якушенкова А.П., Светлова Е.А., Баулин Б.С. Редкое осложнение в отдаленном периоде после "слепой" аденотомии // Рос. ринология.-2003.-№3.-С. 35.

75. Ярилин А.А. / Иммунология М.ГЭОТАР-Медиа,2010; С.376-380.

76. Abdel-Aziz М. Endoscopic nasopharyngeal exploration at the end of conventional curettage adenoidectomy. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2012 Mar;269(3): 1037-40.

77. Acharya K, Bhusal CL, Guragain RP. Endoscopic grading of adenoid in otitis media with effusion. JNMA J Nepal Med Assoc. 2010 Jan-Mar;49(177):47-51.

78. A1 Maqbali T, A1 Khabouri M, Kumar S. Radiosurgical correlation of obstructive adenoids in children. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011 0ct;268(10): 1475-8.

79. Ameli F, Brocchetti F, Tosca MA, Signori A, Ciprandi G. Adenoidal hypertrophy and allergic rhinitis: is there an inverse relationship? Am J Rhinol Allergy. 2013 Jan;27(l):P5-10.

80. Bahadir O, Caylan R, Bektas D, Bahadir A. Effects of adenoidectomy in children with symptoms of adenoidal hypertrophy// Eur Arch Otorhinolaringol. 2006 Feb;263(2). P.156-159.

81. Bogefors J, Kvarnhammar AM, Hockerfelt U, Cardell LO. Reduced tonsillar expression of human [3-defensin 1, 2 and 3 in allergic rhinitis. FEMS Immunol Med Microbiol 2012 Aug;65(3): 431-8.

82. Borman H. Antibacterial peptides:basic facts emerging concepts//Journal of internal Medicine 2003; 254 , p. 197-215.

83. Bourges D. T and IgA В lymphocytes of the pharyngeal and palatine tonsils: differential expression of adhesion molecules and chemokines / Bourges D., Wang С. В., Chevaleyre C. et al. // Scand. J. Immunol. - 2004. - V.60, N4. - P. 338-350.

84. Brandtrage P., Farstad I.N., Haraldsen H.A. Immunol Today 1999; 30: 267278.

85. Brook I, Shah K. Effect of amoxicillin or clindamycin on the adenoids bacterial flora// Otolaryngol Head Neck Surg. 2003., 1,5-10.

86. Brook I. Effects of antimicrobial therapy on the microbial flora of the adenoids// J Antimicrob Chemother. 2003. 51(6): 1331-7.

87. Bross-Soriano D, Schimelmitz-Idi J, Arrieta-Gomez JR. Endoscopic adenoidectomy; use or abuse of the technology?// Cir Cir. 2004. 15-19.

88. Claeus S Holttappel G Gevaert P Human beta-defensins and toll-like receptors in the upper airway Allergyy 2003 58(8) p.748-53.

89. Demirhan H, Aksoy F, Ozturan O, Yildirim YS, Veyseller B. Medical treatment of adenoid hypertrophy with "fluticasone propionate nasal drops". Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010 Jul;74(7):773-6.

90. Dennis Y.M., Chiu R.W., Chan K.C. Clinical applications of PCR // Humana Press. - 2006. - P.200.

91. Emaneini M, Khoramrooz SS, Taherikalani M, Jabalameli F, Aligholi M. Molecular characterization of Staphylococcus aureus isolated from children with adenoid hypertrophy: emergence of new spa types t7685 and t7692. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011 Nov;75(l 1): 1446-9.

92. Feng X, Deng H, Wang J, Xiao X. Research on the relationship of IgE between adenoid and middle ear effusion in children otitis media with effusion cases. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2011 Jul;25(13):588-9.

93. Feres MF, Hermann JS, Cappellette M Jr, Pignatari SS. Lateral X-ray view of the skull for the diagnosis of adenoid hypertrophy: a systematic review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011 Jan;75(l):l-11.

94. Filiaci F., Zambetti G., Lovecchio A., Romeo R. Allergol Immunopathol 1997; 25: 4: 199-202.

95. Giuliani C., Napolitano G, Mastino A., Di Vincenzo S., D' Agostini C., Grelli S., Thymosin-alphal regulates MHC class I expression in FRTL-5 class at transcriptional level. // Eur J Immunol, 30(3); 2000,p. 778-786.

96. H.OOi E.H., Wormald P.J., Tan L.W. /Innate immunity in the paranasal sinuses//American J. of Rinology, 2008,v.22, №1, P. 13-19.

97. Hammaren-Malmi S, Saxen H, Tarkkanen J, Mattila PS. Adenoidectomy does not significantly reduce the incidence of otitis media in conjunction with the insertion of tympanostomy tubes in children who are younger then 4 years: a randomized trial//Pediatrics. 2005 Jul; 116(1). P.185-189.

98. Harjjar A.,Mahony D., Ozinsky A.// Mucoid Pseudomonas aeruginosa TNFa and IL-ip, but not IL-6, induce human (3-defensin in respiratory epitelia Am. J.Respir.Cell.Mol.Biol. 2000.V.22. 6 p.714-721.

99. Harrison H, Fixsen A, Vickers A. A randomized comparison of homeopathic and standard care for the treatment of glue ear in children// Complement Ther Med. 1999; 7(3): 132-5.

100. Janeway C., Travers J., Walport V. «Immunobiology. The immune system in health and disease» Garland Science, 2005.

101. Karlidag T, Bulut Y, Kele§ E, Alpay HC, Seyrek A, Orhan I, Karlidag GE, Kaygusuz i. Presence of herpesviruses in adenoid tissues of children with adenoid hypertrophy and chronic adenoiditis. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2012 Jan-Feb;22(l):32-7.

102. Khafagy YW, Mokbel KM. Choanal adenoid in adults with persistent nasal symptoms: endoscopic management to avoid misdiagnosis and unsuccessful surgeries. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2011 Nov;268(l l):1589-92.

103. Lesmeister MJ, Bothwell MR, Misfeldt ML Toll-like receptor expression in the human nasopharengeal tonsil (adenoid) and palatine tonsils: a preliminary report. Int J Pediatr Otorhinolaringol. 2006 Jun; 70(6): 987-92.7.

104. Levy F. What is your diagnosis? Adenoid hyperplasia with narrowing of the nasopharynx. Schweiz Rundsch Med Prax 1999; 82: 16: 467-468.

105. Mandel EM, Casselbrant ML. Antibiotics for otitis media with effusion// Minerva Pediatr. 2004 Oct;56(5). P.481-495.

106. Meyer J.E., Beier U.H., Defensin and chemokine expression patterns in the palatine tonsil: a model of their local interaction // Eur Arch.Otorhinolaryngol. 2006. 263. P.319-326.

107. Nguyen LH, Manoukian JJ, Yoskovitch A, Al-Sebeih KH. Adenoidectomy: selection criteria for surgical cases of otitis media// Laringoscope. 2004 May; 114(5). P.863-866.

108. Oomen KP, Rovers MM, van den Akker EH, van Staaij BK, Hoes AW, Schilder AG. Effect of adenotonsillectomy on middle ear status in children// Laryngoscope. 2005 Apr;115(4):731-4.

109. Pagella F, Pusateri A, Chu F, Cairello F, Benazzo M, Matti E, Marseglia GL. Adenoid assessment in paediatric patients: the role of flexible nasal endoscopy. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011 Oct;24(4 Suppl):49-54.

110. Platz J. Microbial DNA induces a host defense reaction of human respiratory epithelial cells J.Immunology 2004; 173,p. 1219-1223.

111. Pourreau Schneider N., Ahmed A., Soudry M. et al. He Ne laser treatment transforms fibro blasts into myofibroblasts. // Am. J. Pathol. 1990. Vol.137. P. 171 -178.

112. Ren T, Glatt DU, Nguyen TN, Allen EK, Early SV, Sale M, Winther B, Wu M. 16S rRNA survey revealed complex bacterial communities and evidence of bacterial interference on human adenoids. Environ Microbiol. 2013 Feb;15(2):535-47.

113. Rezende RM, Silveira F, Barbosa AP, Menezes UP, Ferriani VP, Rezende PH, Anselmo-Lima WT, Valera FC. Objective reduction in adenoid tissue after mometasone furoate treatment. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012 Jun;76(6):829-31.

114. Romani, L., F. Bistoni, R. Gaziano, Thymosin alpha 1 activates dendritic cells for antifungal Thl resistancethrough toll-like receptor signaling. // Blood; 2004; №103; p.4232-4239.

115. Scadding G. Non-surgical treatment of adenoidal hypertrophy: the role of treating IgE-mediated inflammation. Pediatr Allergy Immunol. 2010 Dec;21(8): 1095-106.

116. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. Int. Immunol. 2005; 17, 1-14.

117. Tatlipinar A, Atalay S, Esen E, Yilmaz G, Koksal S, Gokgeer T. The effect of adenotonsillectomy on serum insulin like growth factors and the adenoid/nasopharynx ratio in pediatric patients: a blind, prospective clinical study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012 Feb;76(2):248-52.

118. Toros SZ, No§eri H, Ertugay CK, Kulek?i S, Habe§oglu TE, Kili9oglu G, Yilmaz G, Egeli E. Adenotonsillar hypertrophy: Does it correlate with obstructive symptoms in children? Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2010 Nov;74(l 1): 1316-9.

119. Torretta S, Marchisio P, Esposito S, Cappadona M, Fattizzo M, Pignataro L. Diagnostic accuracy of the nasal obstruction index in detecting adenoid hypertrophy in children without allergy. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011 Jan;75(l):57-61.

120. Ungkanont K, Damrongsak S. Effect of adenoidectomy in children with complex problems of rhinosinusitis and associated diseases// Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2004 Apr;68(4). P.447-451.

121. Vanhinsbergh LJ, Powe DG, Jones NS. Reduction of TLR2 gene expression in allergic and nonallergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Dec; 99(6): 509.

122. Wang B, Tang X, Xu J, Yao H. Differential expression of Immunoglobulin A in the adenoids of children with and without exudative otitis media. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012 May;76(5):728-30.

123. Yoshimura A., Y. Wakabayashi, and T. Mori; Cellular and molecular basis for the regulation of inflammation by TGF-(3. // The Journal of Biochemistry, 2010vol.147, n. 6, P. 781-792.

124. Ysunza A, Pamplona MC, Ortega JM, Prado H. Videofluoroscopic evaluation of adenoid hypertrophy and velopharyngeal closure during speech Gac Med Mex. 2011 Mar-Apr; 147(2): 104-10.

125. Zicari AM, Magliulo G, Rugiano A, Ragusa G, Celani C, Carbone MP, Occasi F, Duse M. The role of rhinomanometry after nasal decongestant test in the assessment of adenoid hypertrophy in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2012 Mar;76(3):352-6.