Особенности тромбоцитарного гемостаза у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Филиппов, Глеб Александрович

• Филиппов, Глеб Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Филиппов, Глеб Александрович

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Регуляция агрегатного состояния крови в процессе старения.

1.2 Особенности агрегационной функции тромбоцитов при здоровом старении

1.3 Изменение функционального взаимодействия тромбоцитов и эндотелия при эндотелиальной дисфункции на фоне атеросклероза в пожилом и старческом возрасте.

1.4 Особенности агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста с ИБС ССНII ф.к. и сопутствующей патологией.

1.5 Антиагрегантные препараты в лечении и профилактике ИБС.

1.5.1. Ацетилсалициловая кислота.

1.5.2. Тиенопиридины.

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.3 Методы обследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Результаты общеклинических исследований.

3.2 Особенности агрегационной функции тромбоцитов в обследованных группах.

3.3 Особенности агрегационной функции тромбоцитов у пациентов пожилого и старческого возраста с ИБС на фоне полиморбидности.

3.4 Показатели агрегационной функции тромбоцитов на фоне антиагрегационной терапии.

Динамика состояния тромбоцитарного звена гемостаза в первой группе пациентов на фоне приема АСК.

Изменения состояния тромбоцитарного звена гемостаза во второй группе пациентов на фоне приема клопидогреля.

Изменения состояния тромбоцитарного звена гемостаза в третьей группе пациентов на фоне приема комбинации клопидогреля и АСК.

3.5 Сравнительная характеристика агрегационной функции тромбоцитов в обследованных группах на фоне приема различных дезагрегантных препаратов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности тромбоцитарного гемостаза у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца»

Начало XXI века характеризуется глубокими демографическими сдвигами - резким изменением возрастного состава населения в сторону его постарения. В ближайшие 15-20 лет демографическое старение населения России будет продолжаться [Сафарова Г.Л., 2002, Шабалин В.Н., 1995].

Задача современной медицинской науки состоит в том, чтобы максимально продлить продолжительность жизни людей, сохраняя его здоровье и творческую активность [Шабалин В.Н., 1994, Чеботарев Д.Ф., 1985, Фролькис В.В.,1988].

В организме человека при старении происходят множественные изменения, которые являются предпосылкой для возникновения возрастной патологии. Ишемическая болезнь сердца - наиболее распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. Многочисленные исследования доказывают, что ишемическая болезнь сердца в пожилом и старческом возрасте является одной из основных проблем медицины [Чазов Е.И., 1977, Мясников А.Л.1965, Крюков Н.Н., Поляков В.П., Симерзин В.В., 2002, Thorn TJ, 1998, Kurita A. et al., 1991; Yurenev A.P. et al., 1992].

По данным Всемирной организации здравоохранения, ИБС является наиболее частой причиной смерти [WHO, 1995]. Смертность от всех проявлений атеросклероза, включая ишемический инсульт, инфаркт миокарда и внезапную коронарную смерть, составляет 3796 на 100000 пожилого населения, что на 7% больше, чем в 1999 году и составляет более 50% всех случаев летальности среди лиц старших возрастных групп [Самарский областной комитет статистики, 2000].

Атеросклероз и атеротромбоз - это главные патофизиологические процессы, лежащие в основе развития ИБС у лиц пожилого и старческого возраста [Чазов Е.И., 1985, Шестаков C.B., 1969, Фатенков В.Н., 1973, Guillof F., 1987]. Распространенность атеросклероза увеличивается по мере старения.

По данным Е.И. Чазова (1966, 1985), В.А. Люсова (1974, 1986), И.Н. Бокарева (1980), Ю.Б. Белоусова (1982), Ю.М. Лопухина с соавт. (1983), В.А. Алзмазова с соавт. (1986), Е.И. Соколова с соавт. (1986), B.C. Гасилина, Б.А. Сидоренко (1987) стенокардия сопровождается спазмом коронарных артерий, агрегацией эритроцитов и тромбоцитов, появлением тромбов в микрососудистом русле, что приводит к редукции коронарного кровотока.

Существует несколько факторов риска развития ИБС: мужской пол [Camaione D.N., 1996]; возраст: риск заболевания ИБС и смертности от нее растет с возрастом, особенно после 40 лет [Павлова Н.Р. и соавт., 1999]; наследственная предрасположенность [Mulcahy D. et al., 1988]; дислипопротеинемия: гиперхолестеринемия [Andrews Т.С. et al., 1997; Ежов M.B. и соавт., 2000]; артериальная гипертензия [Lanitz Е.С. et al., 1992; Rehman А. et al., 1997]; избыточная масса тела [Schulte Н. et al., 1999; Schenck J. et al., 2000]; курение [Azevedo A. et al., 1991] гиподинамия; нарушение толерантности к углеводам.

Существенную роль в патогенезе ИБС играют тромбоциты крови. У пожилых пациентов на фоне имеющегося гиперкоагуляционного синдрома активация тромбоцитов является одной из основных причин развития атеротромбоза, обострения ИБС (развитие ОКС, ИМ). Поэтому изменения тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза (дополнительного фактора риска ИБС) по данным отчета ВОЗ (1995) заслуживают особого внимания.

Важной задачей для врачей-интернистов является вторичная профилактика ИБС у людей пожилого и старческого возраста, адекватный подбор лекарственных средств, препаратов, относящихся к группе дезагрегантов, направленных на предупреждение атеротромбоза.

Количество исследований действия различных дезагрегантов (аспирина и клопидогреля) в сравнительном аспекте у лиц пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией напряжения II ф.к. в настоящее время остается недостаточным.

Растущая распространенность, значительный риск для здоровья, определяет приоритетность проблемы ИБС у лиц пожилого и старческого возраста.

Особенности медикаментозной терапии больных ИБС недостаточно изучены у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих сложное сочетание хронически протекающих заболеваний и постоянно принимающих большое количество лекарственных средств, а назначение каждого дополнительного препарата связано с дополнительными материальными затратами.

Мероприятия вторичной профилактики ИБС у людей пожилого и старческого возраста не потеряли своей актуальности. Изучение агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к., представляет несомненный интерес.

Вопросы о целесообразности дезагрегантной терапии, направленной на профилактику атеротромбозов, то есть профилактику обострений ИБС у людей пожилого и старческого возраста, окончательно не изучены.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в малых дозах на протяжении многих лет остается стандартом при лечении ИМ, нестабильной стенокардии, ишемического инсульта в группе пациентов с повышенным риском, к которой относятся лица пожилого и старческого возраста. Эффективность АСК при этих состояниях доказана в многочисленных клинических испытаниях. Исследование этого уникального препарата у пациентов гериатрического возраста со стабильной формой ИБС и полиморбидностью представляет несомненный интерес. Определенный интерес вызывает изучение нового фармацевтического препарата, клопидогреля, обладающего дезагрегационным действием на тромбоциты, в терапии пациентов пожилого и старческого возраста.

Цель исследования

Выявить особенности агрегационной функции тромбоцитов у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС, стабильной стенокардией напряжения II ф.к. в сочетании с полиморбидной патологией, для оптимизации лечения и профилактики.

Задачи исследования

- Определить особенности агрегационной функции тромбоцитов у здоровых людей пожилого и старческого возраста

- Изучить особенности агрегационной функции тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к. в сочетании с полиморбидностью.

- Изучить в сравнительном аспекте действие малых доз ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля на агрегационную функцию тромбоцитов людей пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС СЫН II ф.к.

- Определить частоту и особенности аспирин-резистентности у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к. на фоне полиморбидной патологии.

- Изучить влияние сочетанного применения клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты на агрегационную функцию тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к.

Научная новизна

Впервые в сравнительном аспекте изучены особенности агрегационной функции тромбоцитов у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к. на фоне полиморбидности. Выявлена частота аспирин-резистентности (в дозе 125 мг/сутки) среди пожилых. Впервые дана сравнительная оценка дезагрегационного действия ацетилсалициловой кислоты (125 мг/сутки) и клопидогреля (75 мг/сутки) у пожилых и старых пациентов, страдающих ИБС ССН II ф.к. В результате исследования показана необходимость контроля агрегационной активности тромбоцитов при подборе дезагрегантного препарата в данной группе больных.

Практическая значимость

В работе представлены данные об особенностях ИБС у больных пожилого и старческого возраста. Установлено, что ИБС СЫН II ф.к. у людей пожилого и старческого возраста с сопутствующими заболеваниями характеризуется значительной активацией агрегационной функции тромбоцитов, что создает риск в отношении утяжеления функционального класса стенокардии напряжения, развития гиперкоагуляционного синдрома и атеротробоза, то есть развития ОКС и ИМ.

У 12% обследованных отсутствовал антиагрегрегантный эффект на фоне приема ацетилсалициловой кислоты (в дозе 125 мг/сутки) а у 8% реакция на препарат была снижена.

С целью оценки состояния агрегационной функции тромбоцитов у лиц пожилого и старческого возраста с ИБС ССН II ф.к. в сочетании с полиморбидностью необходимо проводить индивидуальные клинико-лабораторные обследования, включающее в себя оценку агрегационной функции тромбоцитов с помощью агрегометра.

Показана необходимость использования современных и традиционных антиагрегационных лекарственных препаратов (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель) для вторичной профилактики ИБС, атеротромбозов у людей пожилого и старческого возраста со стабильной стенокардией напряжения.

Впервые проведена оценка влияния препарата клопидогреля и комбинированного действия аспирина и клопидогреля на агрегационную функцию тромбоцитов у пожилых и старых пациентов, страдающих ИБС ССН II и сочетанной патологией.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу Самарского областного госпиталя для ветеранов войн. Полученные результаты включены в программу преподавания на кафедре гериатрии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 работ. Апробация работы

Материалы диссертации доложены на заседании Самарского областного научного общества терапевтов (19 февраля 2003 г.), на VI Международном семинаре по проблемам пожилых «Самарские лекции» (2002 г.), на конференции молодых ученых «Аспирантские чтения» (Самара, 2002 г.)

Апробация диссертация состоялась 25 декабря 2003 года на совместном заседании кафедры гериатрии, кафедры госпитальной терапии и кафедры факультетской терапии СамГМУ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам исследования, собственным наблюдениям и обсуждению полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Библиография включает 153 наименования (91 отечественных и 62 зарубежных). Работа изложена на 120 страницах, иллюстрирована 20 таблицами, 1 схемой и 8 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Филиппов, Глеб Александрович

Выводы

- Агрегационная активность тромбоцитов у людей пожилого и старческого возраста увеличена по сравнению с показателями молодого и среднего возраста только по ряду показателей (спонтанная, АДФ и адреналин индуцированная агрегация), по другим, (коллаген и ристомицин индуцированная агрегация) достоверных отличий не выявлено.

- У пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС стабильной стенокардией II ф.к. в сочетании с полиморбидностью, значительно повышена спонтанная и все типы индуцированной агрегации по сравнению с пожилыми без ИБС.

- Перед назначением дезагрегантной терапии и в ходе ее проведения необходимо исследование агрегационной функции тромбоцитов для оценки эффективности терапии и выявлении группы лиц с резистентностью к АСК.

- Прием больными пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к., малых доз (125 мг/сутки) ацетилсалициловой кислоты значительно снижает спонтанную агрегационную активность тромбоцитов и агрегацию индуцированную адреналином и коллагеном. Прием АСК слабо влияет в этой группе больных на АДФ- и ристомицин-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

- Среди обследованных пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к., при приеме АСК в дозировке 125 мг/сутки в 12% не обнаруживалось снижения показателей агрегации тромбоцитов, а в 8% отмечался слабо выраженный ответ на антиагрегационную терапию.

- При приеме больными пожилого и старческого возраста, страдающими ИБС ССН II ф.к., клопидогреля (75 мг/сутки) снижается уровень спонтанной, а также АДФ-, адреналин-, коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов.

- При сочетанном применения клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты у пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих ИБС ССН II ф.к., отмечалось снижение показателей всех исследованных типов агрегации тромбоцитов. Эффективность комбинации была выше, чем монотерапия как ацетилсалициловой кислотой, так и клопидогрелем.

Практические рекомендации

1. Для вторичной профилактики сердечно сосудистых осложнений у пожилых пациентов, страдающих ИБС стенокардией напряжения II ф.к. необходимо применение дезагрегантных препаратов (АСК, клопидогреля, комбинации препаратов).

2. Перед началом терапии рекомендуется исследование агрегационной функции тромбоцитов, а в процессе лечения - оценка влияния АСК на агрегацию.

3. Нами предложены нормативные показатели агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и индуцированной), которые могут быть использованы при решении вопроса о необходимости назначения дезагрегантных препаратов с целью профилактики атеротромбозов. При назначении дезагрегантного лечения пациентам старших возрастных групп необходим индивидуальный подход с учетом показателей тромбоцитарного гемостаза.

4. В лабораторные отделения поликлиник, стационаров необходимо внедрить методику определения агрегационной функции тромбоцитов с помощью современных агрегометров.

5. Для вторичной профилактики ИБС рекомендуется прием АСК, а в случаях аспирин-резистентности - клопидогреля. На фоне значительного повышения агрегационной функции тромбоцитов рекомендуется сочетанное применение АСК и клопидогреля.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Филиппов, Глеб Александрович, 2004 год

1. Андреенко Г.В., Полянцева JI.P., Подольская JI. В. Антитромбин III и его роль в клинической патологии // Терапевт, архив. -1980. -т.52,№2. -с. 141 -145.

2. Балуда В.П. Механизмы внутрисосудистого свертывания крови и общие закономерности развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.//Терапевтический архив.-1979.-№9.с. 19-25.

3. Балуда В.П. Условия регуляции и нормализации гемостаза //Актуальные проблемы гемостазиологии. -М.: Наука,1979. -С.14-26.

4. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза//Москва 1995,-243с.

5. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдбург Е.Д., Кузник Б.И. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск, 1980. -310 с.

6. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф. Язбурский Г.Б. Профилактика тромбозов // Изд -во Саратовского университета. 1992. -с.250.

7. Балуда В.П., Скипетров В.П. Гемостатические факторы риска возникновения тромбоэмболических осложнений и их диагностика: Методические рекомендации НИИ радиологии АМН СССР.- Обнинск, 1978.-28c.1978

8. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию.- М., 1998.- 56 с.

9. Баркаган З.С. Гематогенные тромбофилии // Терапевтический архив, 1983.-№8.-с.88 -95.

10. Ю.Баркаган З.С. Гематогенные тромбофилии //Терапевт. Архив, 1983.-№8.-С.88-95.

11. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы,- М.: Медицина, 1988.- 528 с.

12. Баркаган З.С. К обоснованию криотрансфузионной терапии тромбозов, ДВС-синдромов и терминальных состояний //Новое в гематологии и трансфузиологии /Тезисы докладов /2-й съезд гематологов и трансфузиологов Узбекистана.- Ташкент, 1983.-С.223-225.

13. Баркаган З.С., Бишевский K.M. Физиологические коагулянты. Современные представления о составе, функции и клиническом лечении //Лабораторное дело.- 1978.- №10.- С.570-587.

14. Баркаган З.С., Лычев В.Г., Бишевский K.M. Современные проблемы диагностики и патогенетической терапии синдрома ДВС //Терапевтический архив.- 1979.- №9.-С.11-19.

15. Баркаган З.С.Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед-АО, 1998.-56с.

16. Бисярина В.П. и соавт. Артериальные сосуды и возраст. М.,1986. с.223.

17. Бокарев И.Н. ДВС-синдром: проблемы клинической классификации и патогенетического лечения // Mater.med.- 1997.- №7.- С 15-22.

18. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.М. Внутрисосудистое свертывание крови // Киев.: Здоровья, -1989, -239с.

19. Бокарев И.Н., Щепотин Б.М., Ена Я.Н. Внутрисосудистое свёртывание крови.- Киев: Здоровья, 1989.- 239 с.

20. Браунвальд Е. Функция сердца в норме и патологии// Внутренние болезни. В 10 кн.; Кн.5/Пер. англ.; Под ред. ,1995 Браунвальда Е., Иссельбахера К. Дж., Петерсдорфа Р.Г. и др. Москва .: Медицина, 1995.С.81 -100.

21. Вашкинель В.К., петров Н.М. Ультраструктура и функция тромбоцитов человека.- Л.: Наука, 1982. -88с.

22. Воробьев А.И. Руководство по гематологии.- Том 2.-М.,1985.-290с.

23. Воробьев П.А., Дворецкий Л.И., Желнов В.В., Яковлев C.B. Спутник интерниста.// Лабораторная и инструментальная диагностика. М.,1999.

24. Гаврилов А.О, Сокольская Н.О, Гаврилов O.K. Общая гемоагрегатология ч.4. Реология , микроциркуляция и агрегатное состояние крови., Москва -2001.

25. Гаврилов O.K. Биологические закономерности системы регуляции агрегатного состояния крови и задачи ее исследования./ЯТроблемы гематологии и трансфузиологии,1979. -№7.-с.16 -24.

26. Гаврилов O.K. Теория системной регуляции агрегатного состояния крови //Терапевтический архив.- М.:Медицина, 1982. -Т.54.- №8.-С.133-136.

27. Гаврилов O.K., Гаврилов А.О, Корреляция агрегатного состояния крови методами гравитационной хирургии. М.:Изд-во РАМН МГУ, 1995.-е. 164.

28. Германов В.А. Клиническая гемостазиология новое междисциплинарное направление советской медицины. Система гемостаза в норме и патологии.-1979.-Куйбышев. KMH.-c.5-19.

29. Германов В.А., Пиксанов О.Н., Эритроциты (эритрон), тромбоциты (система тромбоциты-мегакариоциты), лейкоциты (лейкон). Куйбышев: 1966-164 с.

30. Дудаева В.А. Взаимосвязь нарушений липидного обмена, гемостаза и реологических свойств крови у больных ИБС.// Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук -Москва 1990 -47с.

31. Захарова Н.О. Электрофоретическая подвижность тромбоцитов у больных вазопатиями и тромбоцитовазопатиями.// Всесоюз. конфер. Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике. 1987. -с.283.

32. Иванов Е.П. Диагностика нарушений гемостаза.- Минск: Беларусь, 1983.222 с.

33. Иванов Е.П. Диссемированное внутрисосудистое свёртывание крови как клиническая проблема //Средства и методы биоспецифической коррекции в гематологии и трансфузиологии: тез. докл. IV съезда гематол. трансфузиологов Белоруссии.- Минск, 1988.- С. 43-44.

34. Иванова Е.П. Руководство по гемостазиологии. // Минск: «Беларусь» -1991 -301с.

35. Караганов Я.Л., Козлов В.И.Модуль как структурно -функциональная единица микроциркуляции. В кн.: Ультраструктура микроциркуляторных путей в патологии. М.,1974,с.44-46.

36. Козинец Г.И., Ряполова И.В., Шишиканова З.Г. Морфологическая характеристика эритроцитов периферической крови здоровых людей.//Полб. гематол. 1977.-№7. с.19 -21.

37. Кондурцев В.А. Лекарственная геморрагическая болезнь. Геморрагические болезни. Куйбышев, 1987.С.18-26.

38. Коркушко О.В. Клиническая кардиология в гериатрии.- М.: Медицина 1980,285с.

39. Коркушко О.В. Сердечно -сосудистая система. В кн.: Руководство по геронтологии. М.,1978, с.214-231.

40. Котельников Г.П., Яковлев О.Г. Практическая гериатрия., Самара, 1995.-614с.

41. Котельников Г.П., Яковлев О.Г., Захарова И.О. Геронтология и гериатрия., Москва, 1997.- 800с.

42. Крайкин В.А., Мельников В.А.Исследование микроциркуляции в конъюнктиве как критерий влияния хронического тонзиллита на течение геморрагического васкулита у детей. Вестн. оторинолар.,1982,№1. с.44 -47.

43. Крюков H.H., Поляков В.П., Симерзин В.В. Гериатрическая клиническая кардиология и фармакология Москва, Самара, 2002 - 687 с.

44. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания.-М.:Медицина,1975.

45. Кузник Б.И., Михайлов В. Д.тромбогеморрагический синдром в онкогинекологии.-Томск.-1983.-168с.

46. Кузник БИ., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. -320с.

47. Кузьмичев А.Я., Принципы клинической капилляроскопии. Киев: Здоров, я. 1965 .- 167с.

48. Лычев Н.С. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.-М.:Медицина,1993.-159.с

49. Лычев Н.С. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.-М. Медицина, 1993 .-270с.

50. Люсов В.А., Белоусов Ю.Б., Гемостаз и микроциркуляция при сердечно -сосудистых заболеваниях // Терапевт, арх. 1980ю-№5.-с.5-13.

51. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Тромбофилические состояния в акушерской практике, М.: 2001 703 с.

52. Мачабели М.С. Коагулопатические синдромы.- М.: Медицина, 1970.- 304 с.

53. Мачабели М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии //Успехи физиол. наук.- 1986.- Т.17.-№2.- С.56-82.

54. Мачабели М.С., Крымский Л.Д. Некоторые молекулярные и клеточные основы системы регуляции агрегатного состояния крови.// Анест. И реан., 1984.-№4.с.68 -73.

55. Милентьев A.C., Гасилин B.C. Гериатрические аспекты внутренних болезней., М., 1995.-259с.

56. Мисюк Н.С., Мастыкин A.C., Кузнецов Г.П. Корреляционно-регрессионный анализ в клинической медицине.- М.: Медицина, 1975 .-191с.

57. Пасторова В.Е. Антитромбин III в регуляции функций свертывающей и противосвертывающей систем крови // Успехи соврем. Биологии. -1983. -т.96, №1.с. 69 -84.

58. Покалев Г.М., Китаева Н.Д., Шабанов В.А., Левин Г.Я Микроциркуляция и реология сердечно сосудистых заболеваний: физиологические,клинические и фармакологические аспекты. // Кардиология. -1983.№11. -с.89-93.

59. Понамарев Ю.А., Алмазов И.И., Жуманбаева P.M., Константинова JI.E. Комплексное изучение гемодинамики и микроциркуляции у больных недостаточностью кровообращения.// Бюллетень ВКЦН АМН СССР. -1983.- №1. с.103-105.

60. Рагимов A.A., Алексеева JI.A. ДВС синдром в хирургии. М.:ВУНМЦ МЗРФ .-1999.-101С.

61. Роганов В.Ф., Пименов Ю.С. и соавт. Гериатрическая гематология// Практическая гериатрия/Под руководством Г.П. Котельникова., О.ГЛковлева. Самара, 1995. -с. 257 -294.

62. Рутберг P.A. Простой и быстрый метод одновременного определения скорости рекальцификации и фибрина крови //Лабор. дело.- 1961.-№ 5. С.6-7.

63. Серова Л.Д., Силина З.Д., Кочеткова Л.П., Грачева Т.В. Демографические аспекты процесса постарения населения Росси./Актуальные проблемы геронтологии. Москва. -1999. -с.21 -23.

64. Соловьев A.B., Ена Я.М., Ермолин Г.А., Сорока В.Р. Внутрисосудистое свертывание крови у больных ишемической болезнью сердца.// Тер. архив 1991 -№9 с.64-69

65. Соловьев Г.М., Радзивилл Г.Г. Кровопотеря и регуляция кровообращения в хирургии. АМН СССР.-М.: Медицина, 1973.-335с.

66. Струков А.И. Нозоморфология микроциркуляторного русла. В кн.: Тез. II Всесоюзн. Конф. « О проблемах микроциркуляции (функция и структура). М.,1977,С.98 -99

67. Струков А.И., Воробьев A.A. сравнительная патология микроциркуляторного русла. Кардиология, 1976, №11.-е.8-17

68. Троцюк В.В. Цикулин А.Е. Об оценке микроциркуляции по данным конъюнктивальной биомикроскопии у больных ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью. Врач, дело, 1984, №1,с.60-62.

69. Фатенков В.Н. Ишемическая болезнь сердца. М.: Москва, 1973, 107 с.

70. Ферстате М., Фермилен Ж. Тромбозы./Перев. с франц.М.: Медицина, 1986.-336с.

71. Фролькис В.В. Природа старения. Биологические механизмы развития старения.-М.: Наука, 1969. -184.

72. Фролькис В.В. Старение и биологические возможности организма. М.,1975. -270с.

73. Фуркало Н.К., Духина М.А., Большакова P.M. Внутрисосудистые нарушения микроциркуляции у больных ИБС.// Кардиология. -1976. -№12.-с.119-127.

74. Чеботарев Д.Ф. Старение и адаптация.//Геронт. и гериат. Ежегодник. Киев, 1984.-с. 5-15.

75. Чеботарев Д.Ф., Маньковский Н.Б.Руководство по гериатрии. М.,1982. -544с.

76. Чернух A.M. О современных направлениях исследований по функции и структуре микроциркуляции в эксперименте и клинике. В кн.: Тез. докл. II Всесоюзн. Конф. « О проблемах микроциркуляции (функция и структура). М.,1977,С.98 -99

77. Углов Б.А., Котельников Г.П., Углова М.В. Основы статистического анализа и математического моделирования в медико-биологических исследованиях Самара, 1994.- 66С.

78. Фермилен Ж., Ферстрате М. Гемостаз: пер. с франц.- М.: Медицина, 1984. -192 с.

79. Ферстрате М., Фермилен Ж. Тромбозы: Пер. с франц.- М.: Медицина, 1986.- 336 с.

80. Чеботарёв Д.Ф. Гериатрия в клинике внутренних болезней,- Киев, 1977.237 с.

81. Чеботарёв Д.Ф. Реактивность сердечно-сосудистой системы при старении //Вестник АМН СССР.- 1970.- № 5.- С.12-19.

82. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция. М. ¡Медицина. -1975 -455с.

83. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. /Морфология биологических жидкостей человека.//М: Хризостом, 2001. -304с.

84. Шестаков С.В., Гасилин B.C. Промежуточные формы ишемической болезни. М.: Медицина, 1969 175 с.

85. Шитикова А.С. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активности // Клинико лабораторная диагностика предтромбоза и тромботических состояний: Сб. науч. тр. - СПб., 1991. -С.38-51.

86. Шитикова А.С. Роль тромбоцитарного звена в системе гемостаза в норме // Клинико лабораторная диагностика предтромбоза и тромботических состояний: Сб. науч. тр. - СПб., 1991. -С.52 -58.

87. Шульпина, Н.Б. Биомикроскопия глаза. М.: Медицина, 1974.- 264с.

88. Юрлов В.М., Промахина Е.К. Модификация реакции высвобождения тромбоцитарного фактора. Удостоверение на рац. Предложение №899 от 28.06.1978.

89. Awad JA, Morrow JD, Takahashi K, et al. Identification of non-cyclooxygenase-derived prostanoid (F2-isoprostane) metabolites in human urine and plasma. J Biol Chem. 1993;268:4161-4169.

90. Beguin S, Kumar R. Thrombin, fibrin and platelets: a resonance loop in which von Willebrand factor is a necessary link. Thromb Haemost. 1997;78:590-594

91. Bossavy JP, Sakariassen KS, Barret A, et al. A new method for quantifying platelet deposition in flowing native blood in an ex vivo model of human thrombogenesis. Thromb Haemost. 1998;79:162-168.

92. Bossavy JP, Sakariassen KS, Rubsamen K, et al. Comparison of the antithrombotic effect of PEG-Hirudin and heparin in a human ex vivo model of arterial thrombosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999;19:1348-1353.

93. Bossavy JP, Thalamas C, Sagnard L, et al. A double-blind randomized comparison of combined aspirin and ticlopidine therapy versus aspirin or ticlopidine alone on experimental arterial thrombogenesis in man. Blood. 1998;92:1518-1525.

94. Braunwald E. Unstable angina. Circulation. 1989;80:410-414.

95. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329-1339.

96. Ciabattoni G, Maclouf J, Catella F, et al. Radioimmunoassay of 11-dehydro-TXB2 in human plasma and urine. Biochim Biophys Acta. 1987;918:293-297.

97. Cipollone F, Patrignani P, Greco A, et al. Differential suppression of thromboxane biosynthesis by indobufen and aspirin in patients with unstable angina. Circulation. 1997;96:1109-1116.

98. Davi G, Alessandrini P, Mezzetti A, et al. In vivo formation of 8-epi-PGF2 is increased in hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997;17:3230-3235.

99. Davi G, Ciabattoni G, Consoli A, et al. In vivo formation of 8-iso-prostaglandin F2 and platelet activation in diabetes mellitus: effects of improved metabolic control and vitamin E supplementation. Circulation. 1999;99:224-229.

100. Delanty N, Reilly M, Pratico D, et al. 8-Epi-PGF2 generation during coronary reperfusion: a potential quantitative marker of oxidant stress in vivo. Circulation. 1997;96:2492-2499.

101. Diquelou A, Lemozy S, Dupouy D, et al. Effect of blood flow on thrombin generation is dependent on the nature of thrombogenic surface. Blood. 1994;84:2206-2213.

102. Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, et al. Platelet activation in unstable coronary disease. N Engl J Med. 1986;315:983-989.

103. Hall P, Nakamura S, Maiello L, et al. A randomized comparison of combined ticlopidine and aspirin therapy versus aspirin therapy alone after successful intravascular ultrasound-guided stent implantation. Circulation. 1996;93:215-222.

104. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. Proc Natl Acad Sei USA. 1975;72:2994-2998.

105. Harker LA, Marzec UM, Kelly AB, et al. Clopidogrel inhibition of stent, graft, and vascular thrombogenesis with antithrombotic enhancement by aspirin in nonhuman primates. Circulation. 1998;98:2461-2469.

106. Herbert JM, Dol F, Bernat A, et al. The antiaggregating and antithrombotic activity of clopidogrel is potentiated by aspirin in several experimental models in the rabbit. Thromb Haemost. 1998;80:512-518.

107. Holvoet P, Vanhaecke J, Janssens S, et al. Oxidized LDL and malondialdehyde-modified LDL in patients with acute coronary syndromes and stable coronary artery disease. Circulation. 1998;98:1487-1494.

108. Jha P, Flather M, Lonn E, et al. The antioxidant vitamins and cardiovascular disease. Ann Intern Med. 1995;123:860-872.

109. Kostner K, Hornykewycz S, Yang P, et al. Is oxidative stress causally linked to unstable angina pectoris? A study in 100 CAD patients and matched controls. Cardiovasc Res. 1997;36:330-336.

110. Kuzniar J, Splawinska B, Malinga K, et al. Pharmacodynamics of ticlopidine: relation between dose and time of administration to platelet inhibition. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996;34:357-362.

111. Lee BL, Chua SC, Ong HY, et al. High-performance liquid chromatographic method for routine determination of vitamins A and E and 6 carotene in plasma. J Chromatogr. 1992;581:41-47.

112. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing 3 antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. N Engl J Med. 1998;339:1665-1671.

113. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore R, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med. 1994;331:417-424.

114. Maclouf J, Folco G, Patrono C. Eicosanoids and iso-eicosanoids: constitutive, inducible and transcellular biosynthesis in vascular disease. Thromb Haemost. 1998;79:691-670.

115. Mallat Z, Nakamura T, Ohan J, et al. The relationship of hydroxyeicosatetraenoic acids and F2-isoprostanes to plaque instability in human carotid atherosclerosis. J Clin Invest. 1999;103:421-427.

116. Meade EA, Mclntyre TM, Zimmerman GA, et al. Peroxisome proliferators enhance cyclooxygenase-2 expression in epithelial cells. J Biol Chem. 1999;274:8328-8334.

117. Minuz P, Andrioli G, Degan M, et al. The F2-isoprostane 8-epi-PGF2 increases platelet adhesion and reduces the antiadhesive and antiaggregatory effects of nitric oxide. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998;18:1248-1256.

118. Morrow JD, Frei B, Longmire AW, et al. Increase in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers: smoking as a cause of oxidative damage. N Engl J Med. 1995;332:1198-1103.

119. Morrow JD, Hill KE, Burk RF, et al. A series of prostaglandin F2-like compounds are produced in vivo in humans by a non-cyclooxygenase, free radical-catalyzed mechanism. Proc Natl Acad Sci USA. 1990;87:9383-9387.

120. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest. 1982;69:1366-1372.

121. Patrignani P, Panara MR, Greco A, et al. Biochemical and pharmacological characterization of the cyclooxygenase activity of human blood prostaglandin endoperoxide synthases. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271:1705-1712.

122. Patrignani P, Santini G, Panara MR, et al. Induction of prostaglandin endoperoxide synthase-2 in human monocytes associated with cyclooxygenase-dependent F2-isoprostanes formation. Br J Pharmacol. 1996;118:1285-1293.

123. Patrono C, Coller B, Dalen JE, et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest. 1998;114:470S-488S.

124. Patrono C, FitzGerald GA. Isoprostanes: potential markers of oxidant stress in atherothrombotic disease. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997; 17:23092315.

125. Praticô D, Iuliano L, Mauriello A, et al. Localization of distinct F2-isoprostanes in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1997; 100:20282034.

126. Praticô D, Lawson JA, FitzGerald GA. Cyclooxygenase-dependent formation of the isoprostane 8-epi-prostaglandin F2 . J Biol Chem. 1995;270:9800-9808.

127. Praticô D, Smyth EM. Violi F, et al. Local amplification of platelet function by 8-epi-prostaglandin F2 is not mediated by thromboxane receptor isoforms. J Biol Chem. 1996;271:14916-14924.

128. Reilly M, Delanty N, Lawson JA, et al. Modulation of oxidant stress in vivo in chronic cigarette smokers. Circulation. 1996;94:19-25.

129. Reilly MP, Delanty N, O'Callaghan P, et al. Increased generation of the F2 isoprostanes, IPF2 -1 and 8-iso-PGF2 , in acute coronary angioplasty: evidence for oxidant stress during coronary reperfusion in humans. Circulation. 1997;96:3314-3320.

130. Reilly MP, Delanty N, Tremoli E, et al. Increased formation of distinct F2 isoprostanes in hypercholesterolemia. Circulation. 1998;98:2822-2828.

131. Roald HE, Barstad RM, Engen A, et al. HN-11500-A novel thromboxane A2 receptor antagonist with antithrombotic activity in humans at arterial blood flow conditions. Thromb Haemost. 1994;71:103-109.

132. Roald HE, Barstad RM, Kierulf P, et al. Clopidogrel-A platelet inhibitor which inhibits thrombogenesis in non-anticoagulated human bloodindependently of the blood flow conditions. Thromb Haemost. 1994;71:655— 662.

133. Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets: acetylation of a particular protein fraction. J Clin Invest. 1975;56:624-632.

134. Sakariassen KS, Joss R, Muggli R, et al. Collagen type III induced ex vivo thrombogenesis in humans: role of platelets and leukocytes in deposition of fibrin. Arteriosclerosis. 1990;10:276-284.

135. Sakariassen KS, Orning L, Stormorken H. Role of ADP and thromboxanes in human thrombus formation in ex vivo models. Platelets. 1997;8:385-390.

136. Savi P, Nurden P, Nurden AT, et al. Clopidogrel: a review of its mechanism of action. Platelets. 1998;9:251-255.

137. Schômig A, Neumann FJ, Kastrati A, et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med. 1996;334:1084-1089.

138. Schiihlen H, Hadamitzky M, Walter H, et al. Major benefit from antiplatelet therapy for patients at high risk for adverse cardiac events after coronary Palmaz-Shatz stent placement. Circulation. 1997;97:2015-2021.

139. Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, et al. Randomized controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet. 1996;347:781-786.

140. Toschi V, Gallo R, Lettino M, et al. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaques. Circulation. 1997;95:594-599

141. Vejar M, Fragasso G, Hackett D, et al. Dissociation of platelet activation and spontaneous myocardial ischemia in unstable angina. Thromb Haemost. 1990;63:163-168.

142. Vita J A, Keaney JF, Raby KE, et al. Low plasma ascorbic acid independently predicts the presence of an unstable coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 1998;31:980-986.

143. Wang Z, Ciabattoni G, Crèminon C, et al. Immunological characterization of urinary 8-epi-PGF2 excretion in man. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:94-100.