Особенности свободнорадикального окисления и жесткости сосудистой стенки у детей и подростков с ожирением, способы коррекции нарушений оксидативного статуса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Полякова, Олеся Михайловна

• Полякова, Олеся Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полякова, Олеся Михайловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1.1. Роль оксидативного стресса и эндотелиальной 11 дисфункции в патогенезе кардиоваскулярной патологии у пациентов с ожирением и взаимосвязь показателей оксидативного статуса с различными маркерами метаболического синдрома

ГЛАВА 1.2. Эффективность использования медикаментозной 28 терапии в коррекции нарушений оксидативного статуса и эндотелиальной дисфункции у пациентов с ожирением или метаболическим синдромом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 2.1. Методы собственных исследований

ГЛАВА 2.2. Характеристика детей обследованных групп

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3.1. Особенности свободнорадикального окисления у детей 52 и подростков с ожирением и метаболическим синдромом

ГЛАВА 3.1.1. Взаимосвязь показателей оксидативного статуса с 58 клиническими и гормонально-метаболическими показателями у детей и подростков с ожирением

ГЛАВА 3.2. Особенности жесткости сосудистой стенки и 62 эндотелийзависимой вазодилатации у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом в зависимости от состояния оксидативного статуса

ГЛАВА 3.3. Способы коррекции нарушений оксидативного статуса 68 и сосудодвигательной функции эндотелия у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом

ГЛАВА 3.3.1. Влияние метформина на состояние 70 свободнорадикального окисления у детей и подростков с метаболическим синдромом

ГЛАВА 3.3.2. Эффективность хофитола в коррекции нарушений 77 оксидативного статуса и эндотелиальной дисфункции у детей и подростков с метаболическим синдромом

ГЛАВА 3.3.3. Оценка сравнительной эффективности терапии 83 хофитолом или метформином и дифференцированный алгоритм лечения у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом

ГЛАВА 3.3.4. Использование хемилюминесцентного оксидативного 90 коэффициента для выбора комбинированной медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности свободнорадикального окисления и жесткости сосудистой стенки у детей и подростков с ожирением, способы коррекции нарушений оксидативного статуса»

АКТУАЛЬНОСТЬ

Высокая частота регистрации ожирения и метаболического синдрома у детей и подростков [1, 30, 36, 40, 51,61, 69], а также обусловленные этим высокие риски кардиоваскулярной патологии в последующие возрастные периоды, свидетельствуют об актуальности изучения истоков указанных проблем, уже в детском* и подростковом, возрасте. На сегодняшний день имеются, немногочисленные литературные данные о том, что нарушения оксидативного1 статуса оказывают влияние на интенсивность метаболизма липидов крови (липидный спектр плазмы), состояние функции-эндотелия1 и, соответственно, на-структурно-функциональное состояние сосудов-в целом при ожирении и метаболическом, синдроме у взрослых [37]. Так, под действием свободных радикалов изменяется структура и функция апопротеина В, и образующиеся при этом, окисленные формьг ЛПНП повреждают эндотелий сосудов [136] как свободно-радикальные соединения. Их действие может поддерживаться' образованием супероксидного радикала при окислении холестерина- из-за увеличения активности холинэстеразы. Патогенность СРО тем активнее, чем больше изменяется функция ЛПВП как антиоксидантного соединения. При этом некоторые авторы предлагают даже рассмотреть вопрос о включении нарушения оксидативного • статуса- (нарушение соответствия между интенсивностью свободнорадикального окисления и антиоксидантной защитой) в качестве одного из критериев метаболического синдрома [43]. При инсулинорезистентности нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке, который оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток и адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает ПОЛ, т.е. предохраняет стенки сосудов- от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствует ускорению атеросклеротических повреждений сосудов [138]. Таким образом, на сегодняшний день- является очевидным, что активизация- процессов СРО у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом приводит через различные механизмы (активизация протромботических и провоспалительных факторов, усиление эндотелиальной дисфункции) к появлению и прогрессированию кардиоваскулярных нарушений, начальные проявления которых регистрируются в виде изменения жесткости сосудистой стенки [76].

В, связи с этим определилась ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - изучить у детей и подростков с ожирением состояние свободнорадикального окисления, особенности жесткости-сосудистой стенки и сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от оксидативного статуса и предложить дифференцированный подход к коррекции выявленных нарушений. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить состояние оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом.

2! Определить особенности жесткости сосудистой стенки и сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от состояния оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом.

3. Выявить взаимосвязь показателей оксидативного статуса с гормонально-метаболическими показателями, циркадным ритмом АД и жесткостью сосудистой стенки у детей и подростков о ожирением.

4. Предложить дифференцированные алгоритмы коррекции выявленных нарушений оксидативного статуса и сосудодвигательной функции эндотелия у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Оксидативный стресс (высокая интенсивность процессов СРО и низкая общая антиоксидантная активность), регистрируемый у детей и подростков с метаболическим синдромом, способствует развитию и прогрессированию эндотелиальной дисфункции — раннего маркера кардиоваскулярных нарушений.

2. Эффективность применения метформина и хофитола в комплексной терапии ожирения или метаболического синдрома у детей и подростков обусловлена, в том числе, антиоксидантной и эндотелиопротекторной активностью данных препаратов. НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые проведена комплексная оценка влияния свободнорадикального окисления на состояние липидного спектра, структурно-функциональное состояние сосудистой стенки (жесткость артерий, сосудодвигательную' функцию эндотелия) у детей* и подростков, с ожирением или метаболическим синдромом. Впервые выделено 5 различных вариантов состояния оксидативного статуса и частота их (вариантов) регистрации у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. Определена взаимосвязь гормонально-метаболических (инсулин, липидные фракции) и гемодинамических показателей (циркадный ритм АД, состояние жесткости сосудистой стенки) с параметрами СРО крови. На основании результатов проведенного исследования впервые предложен алгоритм дифференцированного подхода к медикаментозной терапии нарушения оксидативного статуса и структурно-функциональных нарушений артериальных сосудов при-ожирении и метаболическом синдроме у детей и подростков. Доказана антиоксидантная и эндотелиопротекторная активность метформина и хофитола при их назначении у детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением и проведена оценка сравнительной эффективности данных препаратов. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные результаты позволили уточнить роль свободнорадикального окисления крови (оксидативного стресса) в генезе липидных нарушений, структурно-функциональных нарушений сосудов, изменений циркадного ритма АД у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом. Предложено использовать хемилюминесцентный оксидативный коэффициент для оценки степени выраженности оксидативного стресса и выбора комбинированной медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков. Предложенный для внедрения в клиническую практику дифференцированный алгоритм' коррекции выявленных нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом позволяет уменьшить риск развития и прогрессирования дислипидемии-, эндотелиальной дисфункции; артериальной гипертензии, жирового гепатоза. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ'

Разработанные алгоритмы дифференцированного подхода1 к комплексному лечению ожирения и различных клинических маркеров метаболического синдрома (дифференцированное назначение препаратов с антиоксидантной и эндотелиопротекторной активностью) используются в практической деятельности врачей Смоленской областной детской клинической больницы, МЛПУ ДКБ г. Смоленска. Основные положения и выводы работы внедрены в курс преподавания на кафедре госпитальной педиатрии Смоленской государственной медицинской академии.

Основные положения работы доложены на 37-й конференции молодых ученых СГМА (23 апреля 2009 г., г. Смоленск); 38-й конференции молодых ученых СГМА (22 апреля 2010 г., г. Смоленск); VII Всероссийском семинаре памяти проф. Белоконь H.A. «Фармакотерапия в детской кардиологии» (18-19 сентября 2009 г., г. Смоленск); IV международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (22-24 сентября 2009 г., г. Ереван); XI Конгрессе РОХМиНЭ и IV Российского конгресса «Клиническая электрокардиология» (28-29 апреля 2010 г., г. Великий Новгород); проблемной комиссии по «Материнству и детству» СГМА (2010 г.).

По результатам исследования опубликовано 15 научных работ, из них 3 статьи - в журналах рекомендованных ВАК для публикации материалов кандидатских и докторских диссертаций. Получен 1 патент на изобретение «Способ выбора медикаментозной терапии метаболического синдрома у детей и подростков» № 2408017 от 27.12.2010 г. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 134 печатных страницах, построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Содержит 17 таблиц, 10 рисунков и 2 приложения. Библиография, включает 182 источника (78 отечественных, 104 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Полякова, Олеся Михайловна

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом нарушения оксидативного статуса по данным индуцированной хемилюминесценции регистрируются, в виде высокой интенсивности процессов СРО на фоне сниженной общей антиоксидантной активности, сыворотки (оксидат^ивный стресс). Оксидативный стресс определяется у 20,0 % детей с ожирением шу'46,6<% детейшшодростковх:МС; 2. Выделение 5 вариантов: состояния процессов свободнорадикального окисления: по данным индуцированной- хемилюминесценции у детей и подростков с ожирением?! и метаболическим синдромом позволяет дифференцированно подходить к решению вопроса о коррекции нарушений оксидативного статуса'с учетом степени их (нарушений)'выраженности:

3. На фоне оксидативного стресса! (высокий показатель хемилюминесцентного; ОКСИДаТИВНОГО коэффициента (ХОК)). у детей и1 подростков с ожирением и МС определяются повышение жесткости; сосудистой; стенки > (увеличение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) по сосудамс эластического типа, (Ь-Р\\£У); на 18,2 %, а по сосудам мышечного? типа1 (В-Р\\^¥) — на 7,7 %) и нарушение сосудодвигателыюй функции эндотелия (недостаточная, вазодилатация (47,1 %) или вазоконстрикция (35,3 %)):

4. Выявленные достоверные корреляционные связи между параметрами: СРО и показателями липйдного и углеводного обменов подтверждают важную роль нарушений' оксидативного; статуса в прогрессировании гормонально-метаболических нарушений у детей; и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением:

5. Монотерапия метформином или хофитолом у детей и подростков с метаболическим синдромом сопровождается улучшением показателей оксидативного статуса — снижением хемилюминесцентного оксидативного коэффициента на 31 % и 46 % соответственно.

6. Дифференцированный алгоритм коррекции нарушений оксидативного статуса у детей и подростков с ожирением и МС в виде монотерапии метформином или хофитолом, или комбинированной терапии (метформин + хофитол) способствуют уменьшению интенсивности процессов СРО на фоне повышения общей антиоксидантной активности сыворотки и снижению риска возможных кардиоваскулярных нарушений за счет уменьшения жесткости сосудистой стенки и улучшения показателей сосудодвигательной функции эндотелия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включить оценку состояния оксидативного статуса методом индуцированной хемилюминесценции в алгоритм комплексного обследования детей и подростков с абдоминально-висцеральным ожирением.

2. Для оценки состояние оксидативного статуса с помощью метода индуцированной хемилюминесценции у детей И подростков X ожирением И' метаболическим синдромом предложен<' интегральный показатель -хемилюминесцентный оксидативный коэффициент, определяемый по формуле: ХОК=(8 общ. х Н)/106 (усл. ед.), где Н — максимальная амплитуда индуцированной хемилюминесценции, 8 общ. - общая светосумма в пределах 20 циклов.

3. При значении ХОК в диапазоне от 1352,9 усл. ед. до 2093,8 усл. ед. детям и подросткам с ожирением рекомендуется наряду с немедикаментозным лечением назначать хофитол в терапевтических дозах по 2 недели каждого месяца в течение 3 месяцев.

4. При значении. хемилюминесцентного ' оксидативного коэффициента (ХОК) у детей и подростков с метаболическим синдромом равном или выше 2093,8 усл. ед. следует назначать комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.

5. У детей с метаболическим синдромом, имеющих дислипидемию и/или жировой гепатоз и/или АГ «белого халата» (лабильную АГ), наряду с немедикаментозным лечением следует назначать комбинированную медикаментозную терапию в виде метформина и хофитола в терапевтических дозах.

Ill

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полякова, Олеся Михайловна, 2011 год

1. Балахонова Т. В. Ультразвуковое исследование артерий у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2002.-38 с.

2. Беляков Н. А. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника) / Беляков Н. А., Сеидова Г. Б., Чубриева С. Ю., Глухов Н. В.

3. СПб.: Издательский дом СпбМАПО, 2005. — 440 с.

4. Беляков Н. А. Ожирение / Беляков Н. А., Мазуров В: И. — СПб.: Издательский дом СпбМАПО, 2003. — 520 с.

5. Блокада эндокканнабиноидных рецепторов новый подход к лечению основных факторов риска атеросклероза / П.А.Талызин, Д.А.Затейщиков // Фарматека. -2006. -№ 8.- С. 10 - 15.

6. Бобырева Л.Е. Свободнорадикальное окисление, антйоксиданты и диабетические ангиопатии /Л.Е.Бобырева //Проблемы эндокринологии.- 1996.-№6.- С. 14-20.

7. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты / А.О.Буеверов // Consilium medicum.-2005.- Т. 7 (6).- С.460-463.

8. Бурчинский С. Г. Проблема дефицита магния в организме: методы фармакологической коррекции / С.Г.Бурчинский // Здоровье Украины.2004. —№3.-С.23-27.

9. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению / С.А.Бутрова // РМЖ. — 2001. — Т. 9.- № 2. — С. 56-62.

10. Ю.Владимиров Ю.А. Электронный парамагнитный резонанс и хемилюминесценция прямые методы исследования свободных радикалов и реакций, в которых они участвуют / Ю.А.Владимиров // Эфферентная терапия.- 1999:-№41- С.18-27.

11. Гарет У. Руководство по диабету / Гарет У., Пикап Д.К. -М.:МЕДпресс-информ, 2003.- 248 с.

12. Гинекологическая эндокринология / Серов В. Н., Прилепская В. Н., Овсянникова Т. В. — М.: «МЕДпресс-информ», 2004. — С. 139-153, 155-158, 274-275, 285-330.

13. Гинзбург M. М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / Гинзбург M. М., Крюков H. Н. — М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2002. — 127 с.

14. Гинзбург М.М.Ожирение и метаболический синдром. Влияние на состояние здоровья, профилактика и лечение / Гинзбург М.М., Козупица Г.С., Крюков Н.Н.-Самара: Парус, 1999.- 160 с.

15. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников/ М.Е.Галаган, А.В.Широколова, А.Ф. Ванин// Вопр. мед. химии.-1991.-Т.37. № 1. -С. 67-70.

16. Дедов И.И. Ожирение / Дедов И.И., Мельниченко Г.А. М.:МИА, 2004.-С.45-46.

17. Дедов И.И. Проблема ожирения: от синдрома к заболеванию/ И.И.Дедов// Ожирение и метаболизм.- 2006.-Т. 6 (1).- С.2-4.

18. Денисенко А.Д. Роль аутоиммунных комплексов, липопротеид-антитело в обмене липидов и атерогенезе: Автореф.дис. . д-ра мед: наук.- Л., 1991.-37 с.

19. Диагностика и коррекция нарушений: липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза:- Российские рекомендации. ВНОК, 2005. 36 с.

20. Диагностика и лечение эндокринных . заболеваний: у детей и подростков: Справочник / Под ред. проф. Н.П. Шабалова.- М.:МЕД-пресс-информ, 2003.- 544 с.

21. Динамика показателей; упругости сосудистой стенки у больных сердечной недостаточностью^ перенесших острый инфаркт миокарда / С.В.Недогода, О.В:Илюхии, В.В.Иваненко, Н.М.Атаманчук, М.В.Илюхина //Сердечная недостаточность.-2003.- Том 4.№2.- С.95-.

22. Дисфункции билиарного тракта с билиарным сладжем у детей и их коррекция препаратом Хофитол / А.И.Хавкин, Г.В.Волынец // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2006.- №3.- С. 29зз. ■

23. Дмитриев А. Н. Ожирение и метаболический синдром / А.Н.Дмитриев—Екатеринбург: УГМА, 2001. — 160 с.

24. Долженко М.Н. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую коррекцию? / М.Н.Долженко// Укр. мед. журн. 2007.- Т. 1(57).- С.48.

25. Ивашкин В.Т.Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. М.:ГЭОТАР-Медиа, 2001?.- 67с

26. Измерение, жесткости артерий и ее клиническое значение (обзор) / МХ.Кочкина, Д. А.Затейщиков, Б.А.Сидоренко //Кардиология.-2005.-№1.-С.63-71.

27. К вопросу о диагностических критериях метаболического синдрома / И.А.Шостак, Д.А.Аничков // РМЖ.- 2002.- №. 10.- С.56-60.

28. Кисляк O.A. Артериальная гипертензия в подростковом возрасте / О.А.Кисляк М., 2007.- 288 с.

29. Климов A.II. Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии,/ Климов А.Н., Шляхто Е.В. Санкт-Петербург, 2006.- 248 с.

30. Клинический случай успешного применения розувастатина у пациента с высоким риском развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений / Ф.Т.Агеев, Е.М.Сёреденина // Consilium medicum.-2005.- Т.7№11.- С.963-965.

31. Комбинированная терапия при сахарном диабете типа 2/ А.С.Аметов, А.В.Мельник, Т.Ю.Демидова // Consilium medicum.- 2006.- Т 8. № 5.-С. 58-61.

32. Кузин А. И. Метаболический синдром: клинические и 13опуляционные аспекты / Кузин А. И., Ленгин Ю. А. —Челябинск: Издательство «ЗАО «Челябинская Межрайонная типография», 2001. — 96 с. ,

33. Кунцевич Г. И. Ультразвуковые методы исследования ветвей дуги аорты / Г.И.Кунцевич Минск, 2006. - 46 с.

34. Леонтьева И.В. Метаболический синдром у детей и подростков: спорные вопросы / И.В.Леонтьева // Педиатрия.- 2010.-№2.- С. 146-150.

35. МакацарияА.Д.Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе — М.: Триада-Х, 2003. —904 с.

36. Метаболиченский синдром у детей и подростков / Л.А.Балыкова, О.М.Солдатов, Е.С.Самошкина, О.В.Пашуткина, А.В.Балыкова // Педиатрия.- 20Ю.-№3.- С. 127-134.

37. Метаболические нарушения у женщин с синдромом поликистозных яичников / И.Б.Манухин, М.А.Геворкян . и соавт. // Проблемы репродукции.- 1999 №.4- С.7-13.

38. Метаболический синдром / И.Е.Чазова, В.Б.Мычка // Consilium : medicum; — 2002. — Т. 41- № 11. — С. 587-592. •

39. Метаболический синдром / Под ред. академика РАМН Г.Е. Ройтберга.-М.,2007.-224 с.44: Метаболический синдром: принципы лечения / Ж.Д.Кобапава, В.В.Толкачева? // Русский медицинский журнал. 2005. — Т. 13. № 7. -С. 451-458.

40. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы / В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, О.Ю.Демичева,

41. О.Н.Порывкина //Consillium Medicum. 2005. - T.7. №. 9. - C.725-733.

42. Микроциркуляция в кардиологии/ В.И.Маколкин, В.И.Подзолков,

43. B.В.Бранько и др.-М., 2004.-136 с.

44. Напалков Д;А. Новые диагностические критерии метаболического синдрома Международной Федерации Диабета (IDF) 2005 года / Д.А.Напалков // Эффективная фармакотерапия.- 2006.- № 1.- С. 32-33.

45. И.И. Дедова, F.A. Мельниченко.- М., 2006.-456 с. 54.Окислительный стресс / Е.Б.Меньшшсова, В.З.Ланкин, Н.К.Зенков и др. М., 2006.- 553 с.

46. Плейотропные эффекты статинов — данные фундаментальных исследований / Ю.А.Васюк, Е.С.Атрощенко, Е.Н.Ющук // Сердце,-2005.- Т.5 (5).-С. 230.

47. Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности крови у больных сахарным диабетом с различным темпом старения / В.В.Емельянов, В.Н.Мещанинов // Госпитальный вестник. -2005.- №1.- С.5-9.

48. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе, Д.Х.Хизроева // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13.№ 17.-С. 1130-1138.

49. Применение препарата хофитол для коррекции нарушений моторики желчных путей у детей / А.С.Потапов, Е.С.Дублина, Е.В.Комаров // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2006.- №4.- С. 4850.

50. Проблема ожирения в Европейском регионе ВОЗ. Факты и цифры ЕРБ B03/13/05. 12 сентября 2005 г.- Копенгаген, Бухарест, 12 сентября 2005 г.

51. Результаты применения препарата хофитол у детей с тубулоинтерстициальными поражениями почек / И.А.Уш,

52. Российская доказательная медицина программа МИНОТАВР: преимущества- ретардной формы индапамида при лечении метаболического- синдрома / В.Б.Мычка В, И.Е.Чазова // Consilium medicum.- 2006:- Т. 8. № 5.- С. 46 - 49.

53. Сердце и ожирение / И.И.Дедов, А.А.Александров, С.С.Кухаренко // Ожирение и метаболизм.- 2006.- Т. 6(1).- С. 14-20.

54. Скибицкая Л.И. Формирование липидной структуры клеточных мембран и клинические особенности конституционально-экзогенного ожирения у детей в различных регионах Сибири: Дис. . канд. мед. наук.- Красноярск, 2000.- 125 с.

55. Скорость,распространения пульсовой волны и эластические свойства магистральных артерий: факторы, влияющие на их механические свойства, возможности диагностической оценки / О.В.Илюхин, Ю.М.Лопатин //Вестник ВолГМУ.-2006.-№1.-С.З-8.

56. Современные взгляды на, диагностику, классификацию, принципы формирования группы риска и подходы к лечению детей с метаболическим синдромом / М.Ю.Щербакова, П.А.Синицын // Педиатрия.- 2010.-ЖЗ.- С. 123-127.

57. Современные подходы к диагностике и лечению артериальной гипертензии / В.И.Подзолков, В.А.Булатов, Д.А.Напалков // Ожирение и метаболизм.- 2005.- Т. 5(3).- С.2-9.

58. Старостина Е.Г. Ожирение как психосоматическое заболевание / Е.Г.Старостина // Ожирение и метаболизм.- 2005.- Т.5. №3.- С.18-23.

59. Сусеков А.В. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя / А.В.Сусеков // Consilium medicum.- 2006.- Т.7.- №11.-С.34-37.

60. Телмисартан — эффективное средство для лечения метаболического синдрома / В.Б.Мычка, Д.Э.Дуишвили, К.М,Мамырбаева и др. // Consilium medicum.- 2006.- Т 8. № 5.- С. 5 53.

61. Цитотоксический эффект липопротеинов низкой плотности / В.А.Нагорнев, А.Н.Восканянц, А.Г.Виноградов и др. // Бюлл. экспер. биолог, мед.- 2003.- №1.- С. 107-109.

62. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? / М.В.Шестакова //Русский медицинский журнал.- 2001.- Т. 9. №2.- С.88-90.

63. Школа по диагностике и лечению метаболического синдрома/Под ред. Оганова Р.Г., Мамедова М.Н.- М., 2007,- 64 с.

64. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции/ Ю.Б.Белоусов, Ж.Н.Намсараев // Фарматека. 2004. - № 6 (84).-С. 14-16.

65. Эффективность препарата Хофитол в терапии желтух новорожденных / Г.В.Яцык, И.А.Беляева, Е.П.Бомбардирова // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2007.- №2.- С. 2022. I

66. Amar J. Arterial stiffness and cardiovascular risk factors in a population-based study / Amar J., Ruidavets AM J. Hypertens.-2001.-Vol.19.-P.381-387.

67. Argente J. Leptin plasma levels in- healthy Spanish children 1 and adolescents, children with obesity, and adolescents anorexia nervosa and bulimia nervosa / Argente J., Barrios V. // J. Pediatr.- 1997.- Vol.131.- P. 833-838.

68. Balen A. H. Polycystic ovary syndrome.- London and New York: «Taylor&Francis», 2005.- 256 p.

69. Banerji M.A.Body composition, visceral fat, leptin, and insulin resistance in Asian Indian men / Banerji M.A.// J. clin. Endocr. Metab.- 1999.- Vol: 84.- P.137-144:

70. Barbato J.E. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome / Barbato J.E., Overbaus M. // J. Physiol. Heart. Circ.- 2005.- Vol. 289.- P. 228 236.

71. Barker D. J.Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus, hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth / Barker D. J., Hales C. N.// Diabetologia. — 1993.-Vol. 36 (1).- P. 62-67.

72. Beck-Nielsen H. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence and heritability European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR) / Beck-Nielsen H. // Drugs.- 1999.- Vol. 58.-P.5-7. 1

73. Blaha M. Elasy Clinical Use of the Metabolic Syndrome: Why the Confusion? / Blaha M., Tom A. // Clinical Diabetes.- 2006.- Vol. 24 (3).- P. 125-131.

74. Blum W. Plasma Leptin Levels in Healthy Children and Adolescents: Dependence on Body Mass Index, Body Fat Mass, Gender, Pubertal Stage, and Testosterone / Blum W., Englaro P.// Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.-Vol.82.- P.2904—2910.

75. Boden G. Role of fatty acid in the pathogenesis of insulin resistance and; NIDDM / Boden G. // Diabetes.- 1997.- Vol. 46.- P. 3-10.

76. Browning J.D. Prevalence of Hepatic Steatosis in an Urban Population in the United States: Impact of Ethnicity / / Browning J.D., Szczepaniak L.S. / Hepatology.- 2004.- Vol. 40(6).- P. 1387-1395.

77. Caballero A.E. Endothelial dysfunction in;obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease / Caballero A.E. // Obes. Res.- 2003.-Vol. ll.-P. 1278-1289.

78. Cai H. Endothelial dysfunction in; cardiovascular diseases. The role of oxidant stress Res. / Cai H., Harrison D.G. // Circ. Res. 2001.-Vol.22(l).- P.36-52.

79. Calles-Escandon J. Diabetes and endothelial dysfunction:, a clinical perspective / Calles-Escandon J., Cipolla M. // Endocr. Rev. 2001. - Vol. 22(1).- P.36-52.

80. Caro J.F. Decreased cerebrospinal fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. / Caro J.F., Kölaczynski J.W., //Lancet. -1996.- Vol.348.- P.159-Í61.

81. Celermajer D. S. Testing endothelial function using ultrasound / Celermajer D.; S.,// J. Cardiovasc. Pharm. 1998. - Vol. 32 (3). -P> 529532.

82. Chaudhuri A.Antiinflammatory and profibrinolytic effect of insulin in acute ST-segment-elevation myocardial infarction / Chaudhuri A., Janicke D.// Circulation.- 2004.- Vol. 109.- P.849-854.

83. Crofford O.B. Metformin / Crofford O.B. // N. Engl: J . Med;- 1995.-VoL333'(9).- P.588-9.

84. Dandona P. Metabolic Syndrome: A Comprehensive Perspective Based,on Interactions Between Obesity, Diabetes, and Inflammation / Dandona P. // Circulation.-2005.-Vol. 111.-P.1448-1454.

85. Dandona P. Insulin inhibits intranuclear nuclear factor kappaB and stimulates kappaB in mononuclear cells in obese subjects: evidence for an anti-inflammatory effect? / Dandona P., Aljada A. // J. clin. Endocr. Metab.- 2001.- Vol. 86.- P3257-3265.

86. Davis P.H.Carotid intimal-medial thickness is related to cardiovascular'risk factors measured from childhood through middle age: The Muscatine Study / Davis P.H., Dawson J.D. //Circulation .-2001.-Vol.104.- P.2815—2819.

87. Desideri G.Early activation of vascular endothelial cells and platelets in obese children / Desideri G., De Simone M.// J. Clinic. Endocrinol. Metabolic.- 2005.-Vol! 90 (6).- P. 3145 3152.

88. Diseases; and The American Heart Association// Circulation.- 1999.-Vol. 100.-P.l 132—1133.

89. Din J.N. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease- fishing for a natural treatment / Din J.N., Newby D.E.// BMJ.-2004.-Vol.328.-№3.-P.30-35/

90. DPP Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin//N. Engl. J. Med.- 2002.- Vol. 346.- P.393^403.

91. Eckel Robert H. Obesity: mechanisms1 and clinical management / Eckel Robert H. Philadelphia.: LIPPINCOTT WILLIAMS AND WILKINS, 2003. - P. 378-398.

92. Ellis K.J. Leptin levels and body fatness in children: Effects of gender, ethnicity, and? sexual development / Ellis K.J., Nicolson M. //Pediatr. Res.- 1997.- Vol.42.- P.484-488.

93. Engeland A.Obesity in adolescence and adulthood and the risk of adult mortality / Engeland A., Bjorge T.//Epidemiology.- 2004.- Vol.l5(l).-P.79-85.

94. Felber J.P. Insulin and blood pressure in the obesity / Felber J.P. // Diabetologia.-1995.- Vol.56.- P.1220-1228.

95. Fisher R.M.Enhanced bridging function and augmented monocyte adhesion by lipoprotein lipase N9: insights into increased risk of coronary artery disese in N9 carriers / / Fisher R.M., Benhizia F./ Aterosclerosis.-2003.- Vol.- 166.- P.243-251.

96. Freemark M. The effects of metformin on body mass index and glucose tolerance in obese adolescents with fasting hyperinsulinemia and a family history of type 2 diabetes / Freemark M., Bursey D. //Pediatrics.-2001.-Vol.107.-P.55-58.

97. Fucumoto M. Antibodies against oxidized LDL and carotid" artery intima-media thickness in in a healthy population / Fucumoto Mr, Shoji T. //.Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2000.- Vol.20.- P.703-707.

98. Furchgott R.E. The obligatory role; of endothelial cells in the relaxation of arterial- smooth muscle by acetylcholine. / Furchgott R.E., Zawadzki J.V. //Nature.- 1980. Voli288., - P.373-376.

99. Furukawa S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. / Furukawa S., Fujita T. // The Journal of Clinical Investigation.-2004.-Vol. 114 (12).-P. 1752-1761,

100. Giugliano D. Metformin improves glucose, lipid* metabolism, and reduced blood pressure in hypertensive, obese women/ Giugliano D., De RosaN. //Diabetes Care.- 1993.-Vol l6 (3):- P:1387-1389.

101. Holvoet P. Oxidized LDL is a prognostic marker of transplant-associated; coronary artery disease / Holvoet P. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2000.- Vol.20.- P.698-702.

102. Holvoet P. Circulating oxidized LDL is a useful marcer for identifying patients with coronary artery disease / Holvoet P., Mertens A. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2001Vol.21.- P;844-848.

103. Hotamisligil G.S. IRS-l-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance/ Hotamisligil G.S., Peraldi P. // Science.- 1996.-Vol.; 271.-P.665- 668.

104. Hulthe J. Circulating oxidized LDL is associated with subclinical atherosclerosis development and inflammatory cytokines (AIR study) / Hulthe J., Fagerberg B. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2002.- Vol.22.-P.l 162-1167.

105. Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications// J. Hypertens.- 1993.-Vol. 11.-P. 309-317.

106. Jaquet D. Intrauterine growth retardation predisposes to insulin resistance but not to hyperandrogenism in young women. / Jaquet D, Leger J. //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999.-Vol.84(ll).-P.3945-3949.

107. John P. Cooke Does ADMA Cause Endothelial Dysfunction? / John P. Cooke // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology.- 2000.-Vol. 20.- P. 2032.

108. Johnstone M. T., Creager S. J. // Circulation. 1993. - Vol. 88 (6). -P. 2510-2516.

109. Jonassen A.K.Myocardial protection by insulin at reperfusion requires early administration and is mediated via Akt and p70s6 kinase cell-survival signaling/ Jonassen A.K, Sack M.N. // Circ Res.- 2001.- Vol. 89 P.1191-1198.

110. Jones K.L. Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial / Jones K.L., Arslanian S., Peterkova V.A. //Diabetes Care .-2002.- Vol.25.- P.89-94.

111. Kahn B.B.Obesity and insulin resistance / Kahn B.B., Flier J.S. // J. Clin. Invest.- 2000,- V0I.-IO6.- P. 473 481.

112. Kay J.P.Beneficial effects of metformin in normoglycemic morbidly obese adolescents / Kay J.P., Alemzadeh R.//Metabolism.- 2001.- Vol.50.-P.1457-1461.

113. Kavazarakis E.Relation of Serum Leptin Levels to Lipid Profile in Healthy Children / Kavazarakis E., Moustaki M. //Metabolism .- 2001.-V.50(9).- P.1091—1094.

114. Kenchaiah S. Obesity and the risk of heart failure / Kenchaiah S., Evans J.//N. Engl. J. Med.- 2002.- Vol. 347.- P. 305-313.

115. Kim J. Reciprocal Relationships Between Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction / Kim J., Montagnani M.// Circulation.- 2006.-Vol. 113.- P.1888-1904.

116. Kirpichnikor D. Metformin: An Update / Kirpichnikor D., McFarlane S.I. // Ann. Intern. Med.- 2002. -Vol.137.- P. 25 33.

117. Lambert J., Aarsen M.// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1996. -Vol. 16,N5.-P. 705-711.

118. Lundman P. Relation of hypertrigliceridemia to plasma concentrations of biochemical markers of inflammation and endothelial activation / Lundman P., Eriksson M.J. // Am. J. Cardiol. -2003.-Vol.91.- P. 1128-1131. ;

119. MacKenzie K. et al: // Pediatrics. 2006. - Vol. 118. - P. 242-253.

120. Mano T. Endothelial dysfunction in the early stage of atherosclerosis precedes appearance of intimal lesions assessable with intravascular ultrasound / Mano T., Masuyama T. // Am. Heart. J.-1996.-Vol. 131.- P. 231-238.

121. Matsuda M. Insulin sensitivity indices obtained from oral glucose tolerance testing / Matsuda M., DeFronzo R.A. //Diabetes Care.- 1999.-Vol.22.- P. 1462-1470.

122. Matsuzawa Y. Adiponectin and Metabolic Syndrome / Matsuzawa Y., Funahashi T. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2004.- Vol. 24.- P. 29-33.

123. Matthews D.R.//Diabetologia.- 1985.- Vol. 28.- P.412-419.

124. McFarlane S.I. Insulin resistance and cardiovascular disease/ McFarlane S.I., Banerij M. // J. Clin. Endocr. Metab.- 2001.- Vol: 86.- P. 713-718.

125. Miller J. Childhood Obesity / Miller J., Rosenbloom A. //J. Clin. Endocrin. Metab .-2004.- Vol.89(9).- P. 4211-4218.

126. Morrison J. A. Metformin for weight loss in pediatric patients taking psychotropic drugs / Morrison J.A., Cottingham E.M. //Am. J. Psychiatry.-2002.- Vol.159.- P.655-657.

127. Neel J.V. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by «progress»? / Neel J.V. // Am. J. Hum. Genet.- 1962.- Vol. 14.- P. 353362.

128. Opie L.H. Metabolic Syndrome / Opie L.H., D. Phil. // Circulation. -2007.-Vol. 115.-P. 32-35.

129. Opie L.H. Diabetes at the Limits. Cape Town, South Africa/ Opie L.H., Kasuga M. -University of Cape Town Press, 2006.- P. 95-110.

130. Patane G. Metformin restores insulin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct Metformin effect onpancreatic beta-cells / Patane G., Piro S., Rabuazzo A.M.// Diabetes.- 2001. -Vol.49 (5).- P. 735-740.

131. Post W.S. New developments in the epidemiology of left ventricular hypertrophy / Post W.S., Levy D. // Curr. Opin. Cardiol.- 1994.-Vol. 9.- P. 534-541.

132. Rabmouni K., Correia M.L.G. Obesity associated Hypertension. New insights into mechanisms / / Rabmouni K., Correia M.L.G. / Hypertension: - 2005. - Vol. 45.- P. 9 - 14.

133. Raitakari O.T. Cardiovascular, risk factors in childhood and carotid artery intimamedia thickness in adulthood: the Cardiovascular Risk in Young Finns Study / Raitakari O.T., Juonala M. //JAMA.- 2003.-Vol.290.- P.2277—2283.

134. Reaven G.M. Banting Lecture: role of insulin resistance in human disease / Reaven G.M. // Diabetes.- 1988.- Vol. 37.-P. 1595-1607.

135. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels/ F.M. Faraci, D.D. Heistad// Physiol. Rev .- 1998 .-Vol:78(l).- P. 53-97

136. Reilly M.P. The Metabolic Syndrome: More Than the Sum of Its Parts? / Reilly M.P., Rader D.J. // Circulation.- 2003.-Vol. 108.-P.1546-1551.

137. Ridker P.M., Wilson P.W.F. Should C-Reactive Protein Be Added to Metabolic Syndrome and to Assessment of Global Cardiovascular Risk? / Ridker P.M., Wilson P.W.F. // Circulation. 2004- Vol. 109.- P. 2818-2825.

138. Role of superoxide in angiotensin II—induced but not catecholamine-induced hypertension / J.B. Laursen, S.Rajagopalan, Z.Galis et al. // Circulation.- 1997.-Vol. 95.-P. 588-593.

139. Shimabukuro M. Direct antidiabetic effect of leptin through triglyceride depletion of tissues / Shimabukuro M., Koyama K. // Natl. Acad. SciUSA.- 1997.- Vol.94.- P.4637-4641.

140. Silber S. Nitrates: why and how should they be used today? Cuttent status of rhe clinical usefulness of nitroglycerin isosorbide-5-mononitrare / Silber S. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol.38. - Suppl.l. - P. 35-61.

141. Singh T. P. Vascular function and carotid intimal-medial thickness in children with insulin-dependent diabetes mellitus / Singh T. P., Groehn H. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol. 41. - P. 661-665.

142. Speiser Ph.W. Consensus statement: Childhood Obesity / Speiser Ph.W., Rudolf M.C. //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2005.- Vol.90 (3).-P.1871-1887.

143. Steinberger J. Relation of Leptin to Insulin Resistance Syndrome in Children / Steinberger J., Steffen L. //Obes. Res. -2003.- Vol.11.- P.l 1241130.

144. Tanga K. Increased' circulating malondialdehyde-modified LDL levels in patients with coronary artery diseases and their assotiation with peak sizes of LDL particles / Tanga K., Bujo H. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2002.- Vol:22.- P.662-665.

145. Takaya J. Intracellular magnesium and insulin resistance / Takaya J., Higashino H. // Magnes Res. — 2004.- Vol. 17 (2).- P. 126-136.

146. Takaya JFetus and magnesium / Takaya J., Kaneko K. // Clin Calcium. — 2005.- Vol. 15 (11).-P. 105-110.

147. Ten S. Insulin Resistance Syndrome in Children / Ten S., Macl^uen N. //J. Clin. Endocrin .Metab.- 2004.- Vol.89 (6).- P.2526-2539.

148. Third Report of the National Cholesterol Education Pro^^Eram (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of XlZEgh Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Final R<^rjrr>ort //Circulation.- 2002.- Vol.106. P.3143-3145.

149. Tolwinska J., Glowinska B. // Endokrynol. Diabetol. CZZHutior. Przemiany Materii Wieku Rozw. 2004. - Vol. 10 (1). - P. 21-28.

150. Unger R.H. Lipotoxic Diseases / Unger R.H. // Annu Rev. TS-^lCed.2002.-Vol. 53.-P. 319-336.

151. Vita J.A. Endothelial function and clinical outcome / Vita // Heart.- 2005.-Vol. 91.-P. 1278-1279.

152. Vogel R.A. Measurement of endothelial function by brachial ~*~tery flow-mediated vasodilatation / Vogel R.A. // Am. J. Cardiol. -2. 001,-Vol.88.-P.318-348.

153. Watanabe S. Inhibition of the rennin-angiotensin system pre^-s^ents free fatty acid-induced acute endothelial dysfunction in humans / WatSLnabe

154. S., Tagawa T. // Arterioscleros. Thrombos. Vascul. Biol.- 2005.-VoJ25.1. P. 2376-2383.

155. Weiss R. Obesity and the metabolic syndrome in childreamt and adolescents / Weiss R., Dziura J. //N. Engl. J. Med.- 2004.-Vol^5 50. -P.2362-2374.

156. Whitaker R.C. Predicting obesity in young adulthood from childhood and parental obesity / Whitaker R.C., Wright J.A. //N. E^znrxgl J. Med.- 1997.- Vol.337.- P.869-873.

157. Widlansky M.E., MD The clinical implications of endo-^tielial dysfunction/ Widlansky M.E., MD, Gokce N. // J. Am. Coll. Csnx-dlol.2003.- Vol. 42.- P.l 149-60.

158. Wiltshire E. J., Gent R., Hirte C. et al. I I Diabetes. 2002. - Vol. 51.t- P. 2282-2286.

159. Xavier Pi-Sunyer F. The Obesity Epidemic: Pathophysiology and consequences of obesity / Xavier Pi-Sunyer F. // Obesity Research.- 2002.-Vol. 10(2).-P. 97-104.

160. Yeckel C.W. Validation of insulin sensitivity indices from oral glucose tolerance test parameters in obese children and adolescents / Yeckel C.W., Weiss R; //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2004.- Vol.89(3).-P.1096-1101.

161. Young T. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a populationihealth perspective / Young T., Peppard P.E.//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2002.-Vol.165.- P.1217-1239.

162. Zimmet P. IDF Consensus Group. The metabolic syndrome in children and adolescents an IDF consensuns report / Zimmet P., Alberti K.G, Kaufman F. et. al.//Diabetes.- 2007,- Vol.5.-P.299-306.

163. Zheng L. Apolipoprotein A-I is selective terget for myeloperoxidase-catalised oxidation and functional impairment in subjects with cardiovascular disease / Zheng L., Nukuna B. //J. Clin. Invest.-2004.-Vol. 114.-P.529-541.i