Особенности профиля микроРНК при преэклампсии различной степени тяжести тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Прозоровская Ксения Николаевна

• Прозоровская Ксения Николаевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Прозоровская Ксения Николаевна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 4 Глава 1. Современные аспекты патогенеза, факторов риска и прогнозирования

преэклампсии (обзор литературы) 11

1.1. Патогенетические особенности преэклампсии 16

1.2. Возможности предикции и ранней диагностики преэклампсии 22

1.3. Роль микроРНК в развитии осложнений гестации 27 Глава 2. Материал и методы исследования 37

2.1. Материал исследования 37

2.2. Методы исследования 40

2.2.1. Общеклинические методы исследования 41

2.2.2. Функциональные методы исследования 43

2.2.3. Специальные методы исследования 45

2.2.4. Изучение здоровья новорожденных 49

2.2.5. Статистические методы исследования 48

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных женщин 51

3.1. Анамнестические данные женщин в изучаемых группах 52

3.2. Течение и исход настоящей беременности у обследованных женщин 58

3.3. Течение неонатального периода 61 Глава 4. Результаты собственных исследований 64

4.1. Модель формирования группы риска развития преэклампсии 64

4.2. Идентификация маркеров преэклампсии методом глубокого секвенирования микроРНК 66

4.3. Сравнительный анализ паттернов экспрессии микроРНК при ранней и поздней ПЭ 69

4.4.Верификация данных глубокого секвенирования методом количественной ПЦР в реальном времени 71

4.5. Многофакторный анализ вероятности классификации образца плазмы крови в группу беременных с ранней ПЭ по уровню экспрессии микроРНК в плазме крови

76

4.6.Плазменные ш1Я-423-5р и ш1Я-92Ь-3р - ранние предикторы тяжелой

преэклампсии 79

4.7. Сравнительный анализ уровня экспрессии микроРНК в плазме крови женщин с ранней преэклампсией до родов и на 1 сутки после родов 81

4.8. Идентификация сигнальных путей, потенциально регулируемых ассоциированными с ПЭ микроРНК 87 Глава 5. Обсуждение полученных результатов 89 Выводы 99 Практические рекомендации 100 Алгоритм диагностики и прогнозирования преэклампсии 101 Список сокращений 102 Список литературы 104

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы Преэклампсия (ПЭ) является мультисистемным патологическим состоянием, серьезным осложнением беременности, развивающимся после 20-й недели беременности. ПЭ характеризуется появлением артериальной гипертензии (более 140/90 мм.рт.ст.), протеинурии (не менее 0,3 г/л в суточной моче), нередко отеками и полиорганной дисфункцией [35]. По различным данным среди всей популяции беременных ПЭ осложняет от 2 до 8% беременностей [84], являясь ведущей причиной материнской и перинатальной смертности [84, 136]. Согласно статистическим данным, в структуре материнской смертности в РФ ПЭ занимает третье место после экстрагенитальных заболеваний и кровотечений и не имеет тенденции к снижению [28].

ПЭ характеризуется значительным нарушением функций жизненно важных органов и систем, включающих в себя поражение сердечно-сосудистой системы, активацию синдрома системной воспалительной реакции, нарушение функции почек с последующим развитием полиорганной недостаточности [35], и сопровождается высокой материнской заболеваемостью [64, 143, 10, 168]. ПЭ ассоциирована с развитием таких осложнений, как плацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровотечения в родах и послеродовом периоде. Важным является поражение органов и систем не только во время беременности [93], но и развитие неблагоприятных последствий и осложнений в послеродовом периоде [14, 116].

Принято выделять две клинико-патогенетические формы ПЭ: раннюю (с манифестацией клинических признаков до 34 недель гестации) и позднюю (с манифестацией клинических признаков после 34 недель гестации). Лечение при ПЭ носит симптоматический характер и единственным действенным методом с доказанным клиническим эффектом является родоразрешение. Неблагоприятные исходы для плода связаны с формированием хронической гипоксии и высокой частотой задержки развития плода, а также с преждевременным родоразрешением [173, 12]. По данным ВОЗ около 63 тысяч матерей и 500 тысяч младенцев

ежегодно умирают вследствие ПЭ и эклампсии, при этом не разработаны общедоступные ранние критерии диагностики этого синдрома и отсутствуют эффективные методы лечения, кроме родоразрешения [174].

В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению роли микроРНК [114], специфичных для плаценты и плазмы крови при ПЭ и играющих важную роль в посттранскрипционой регуляции экспрессии гена [139]. Продемонстрированы изменения качественного и количественного состава микроРНК у женщин с ПЭ и физиологически протекающей беременностью [45, 94].

Принимая во внимание тяжелые осложнения и перинатальные исходы беременностей, осложнённых ПЭ, а так же отсутствие эффективной терапии данного состояния, и, как следствие, большую социальную значимость проблемы, резервами снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности являются прогнозирование, доклиническая диагностика, а так же профилактика ПЭ и ее осложнений [95].

Степень разработанности темы исследования

Изучению роли микроРНК, специфичных для плаценты [125] и плазмы крови при ПЭ, в настоящее время уделяется много внимания [76, 114, 160]. В работах ряда авторов продемонстрированы изменения качественного и количественного состава микроРНК у женщин с ПЭ и физиологически протекающей беременностью [45, 129]. Имеются данные о возможности использования специфических микроРНК для ранней диагностики ПЭ [170].

Накопленные данные позволяют рассчитывать, что неинвазивные методы оценки плацентарных микроРНК в плазме крови позволят в ближайшее время использовать их в клинической практике для диагностики ПЭ. Вышеизложенное послужило основой углубленного изучения данного вопроса в представленном нами исследовании.

Цель исследования

Выявление клинико-патогенетических особенностей умеренной и тяжелой преэклампсии на основании изучения экспрессии микроРНК в плаценте и периферической крови беременных для оптимизации ее диагностики.

Задачи исследования

1. Представить клинико-анамнестические характеристики пациенток с беременностью, осложнённой преэклампсией.

2. Выделить особенности течения беременности, родов, послеродового периода у пациенток с умеренной и тяжелой преэклампсией с анализом перинатальных исходов.

3. Идентифицировать ассоциированные с тяжелой и умеренной преэклампсией микроРНК в плаценте и плазме крови методом глубокого секвенирования и ОТ-ПЦР в реальном времени.

4. Оценить значимость идентифицированных микроРНК в ранней диагностике преэклампсии и оценке степени тяжести ее течения.

5. Разработать алгоритм диагностики и прогнозирования умеренной и тяжелой преэклампсии по её клинико-анамнестическим и молекулярно-биологическим характеристикам.

Научная новизна

Уточнены клинико-анамнестические предикторы развития преэклампсии, позволяющие сформировать группы риска для динамического наблюдения.

Методом глубокого секвенирования образцов микроРНК из плаценты в группе женщин с ранней ПЭ выявлено достоверное увеличение уровня экспрессии 232 микроРНК и снижение уровня экспрессии 141 микроРНК, в группе женщин с поздней ПЭ - увеличение уровня экспрессии 117 микроРНК и снижение уровня экспрессии 219 микроРНК.

Впервые выявлена ассоциация изменения уровня экспрессии 11 микроРНК (miR-539-5p, -519a-3p, -423-5p, -376a-5p, -629-5р, -532-5p, -130b-3p, -127-3p,-181a-5p, -92b-3p, let-7c-5p) с наличием преэклампсии у беременных.

Доказана предиктивная значимость повышения уровня экспрессии miR-423-5p и miR-92b-3p в плазме крови беременных в отношении развития тяжелой ПЭ на 11-14 неделях беременности.

Расширены теоретические представления о патогенезе ПЭ на основании данных электронной базы miRPath о потенциальной достоверной взаимосвязи miR-539-5p, -423-5p, -376a-5p, -629-5р, -532-5p, -130b-3p, -127-3p, -181a-5p, -92b-3p, let-7c-5p и их белковых мишеней, формирующих ErB-, FoxO-, Ras-, PI3K-Akt-, mTOR-, Wnt-сигнальные пути, участвующие в процессах инвазии, миграции и синцитиализации клеток трофобласта, дисрегуляция которых вследствие несбалансированной экспрессии микроРНК является ключевым патогенетическим звеном развития ПЭ.

Теоретическая и практическая значимость работы В работе уточнены клинико-анамнестические предикторы развития ПЭ. Доказано, что повышение уровня экспрессии miR-423-5p и miR-92b-3p в плазме крови в 10 раз на 11-14 неделях беременности ассоциировано с манифестацией клинических признаков тяжелой ПЭ в период с 20 по 34 неделю беременности. Отсутствие нормализации уровня экспрессии miR-423-5p на 1ые сутки после родов ассоциировано с «печеночным» синдромом при тяжелой ПЭ, что важно для объективной оценки степени тяжести состояния пациентки. Оценка уровня экспрессии как микроРНК-маркеров ПЭ, так и их белковых мишеней в плазме крови беременных в I триместре беременности позволит прогнозировать манифестацию клинических признаков ПЭ на более поздних сроках.

Полученные данные позволили разработать алгоритм прогнозирования и ведения беременных с ПЭ. Предложенные критерии могут быть использованы в практическом здравоохранении, что обеспечит своевременную диагностику ПЭ,

позволит определить оптимальную тактику ведения данных пациентов и своевременно проводить диагностику, профилактику и лечение, что приведёт к снижению акушерских осложнений и улучшению перинатальных исходов.

Положения, выносимые на защиту

1. Факторами риска развития преэклампсии являются: избыточная масса тела, патология сердечно-сосудистой системы, а также отягощенный семейный анамнез по этим заболеваниям. Манифестация преэклампсии до 34 недель беременности характеризуется более тяжелым течением и сопровождается высокой частотой плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преждевременных родов и неблагоприятных перинатальных исходов.

2. Преэклампсия сопровождается достоверным повышением уровня экспрессии шiR-532-5p, шiR-423-5p, let-7c-5p, шiR-629-5p, шiR-519a-3p, шiR-181а^, шiR-92Ь-3p в плазме крови беременных и достоверным снижением уровня экспрессии шiR-539-5p, -423^, -376а^, -629-5р, -532-5p,-519a-3p, -130Ь-3p, -127-3p, let-7c-5p в плаценте. При этом выраженность данных изменений зависит от степени тяжести преэклампсии.

3. Ассоциированные с преэклампсией шiR-423-5p и шiR-92Ь-3p обладают высокой диагностической ценностью в отношении развития тяжелой ПЭ при сочетанном определении уровня их экспрессии в плазме крови на 11 -14 неделе беременности.

4. Отсутствие нормализации уровня экспрессии шiR-423-5p в плазме крови женщин с тяжелой преэклампсией на 1 сутки после родоразрешения коррелирует с повышенным уровнем печеночных трансаминаз и свидетельствует о тяжелом течении заболевания и высоком риске акушерских и перинатальных осложнений.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в определении и постановке целей и задач работы, разработке дизайна, систематизации данных литературы по

теме диссертации и анализе клинико-анамнестических данных. Автор осуществлял ведение части пациентов в дородовом и послеродовом периоде, проводя родоразрешение и забор биологического материала. Диссертантом проведен анализ медицинской документации, статистическая обработка данных и научное обобщение полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 2, и 4 паспорта «акушерство и гинекология».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности профиля микроРНК при преэклампсии различной степени тяжести»

Апробация работы

Основные положения работы представлены на: XVII Международном конгрессе МАКМАХ по антимикробной терапии (Москва, 2015г), II Национальном конгрессе по регенеративной медицине (Москва, 2015г), XXIX Международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2016г), XXIII Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2017г), XXX юбилейном международном конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2017), XVII Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2017).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции сотрудников акушерского отделения (21 декабря 2016 г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (17 апреля 2017 года, протокол №4).

Внедрение результатов исследования Практические рекомендации, основанные на результатах исследования, используются в работе акушерских отделений ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы и результаты, полученные в ходе работы, используются в учебном процессе в виде практических занятий и лекций для клинических ординаторов, аспирантов, а также врачей различных регионов России, работающих в системе специализированной акушерско-гинекологической помощи.

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 1 5 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 121 страницах компьютерного текста. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 18 рисунками. Библиографический указатель включает 177 работ цитируемых авторов, из них 16 на русском языке и 161 на иностранных языках.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА, ФАКТОРОВ РИСКА И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ (обзор литературы)

Проведенные многочисленные исследования по изучению этиологии и патогенеза ПЭ, до сих пор не дали единого мнения о том, что является пусковым механизмом развития данной патологии. [75]. Поэтому совсем не случайно ПЭ получила среди специалистов сомнительную репутацию «болезни теорий»: на сегодняшний день только наиболее известных из них четыре: плацентарная, иммунологическая, воспалительная и генетическая [148]. Роль генетических факторов в развитии ПЭ подтверждается данными о семейном анамнезе [66] и, вероятно, обусловлено влиянием материнских конституциональных факторов, факторов окружающей среды посредством эпигенетического программирования гамет, плаценты и плода [33]. Так доказанным фактом является, высокий риск развития ПЭ при наличии ПЭ в анамнезе у матери [175].

Тем не менее, наиболее признанной считается нарушение функции формирования плаценты вследствие недостаточной инвазии цитотрофобласта на ранних сроках беременности [79]. Известно, что плацента играет ключевую роль в развитии ПЭ, так как только родоразрешение приводит к исчезновению клинических симптомов. Изменения в уровне оксигенации плаценты вследствие недостаточной трансформации спиральных артерий считается основной причиной развития ПЭ [169]. Отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе данного осложнения беременности, несмотря на многочисленные исследования, не позволили в настоящее время разработать достоверные критерии ранней диагностики и прогнозирования ПЭ.

На сегодняшний день в РФ принято использовать клиническую классификацию гипертензивных расстройств во время беременности, соответствующую Международной классификации болезней X пересмотра. Согласно ей выделяют следующие нозологические формы:

1. Существовавшая ранее гипертензия, осложняющая беременность, роды и послеродовый период (010.0-010.4;010.9).

2. Существовавшая ранее гипертензия с присоединившейся протеинурией

(О11).

3. Вызванные беременностью отеки и протеинурия без гипертензии (012.0-О12.2).

4. Вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии (О13).

5. Вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией (014.0; О14.1; О14.9).

6. Эклампсия (015.0-015.2; 015.9).

7. Гипертензия у матери неуточненная (016).

Согласно клиническим рекомендациям выделяют умеренную (014.0) и тяжелую преэклампсию (014.1).

Диагностическими критериями умеренной преэклампсии являются:

1. Артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление (САД) 140 мм.рт.ст. и более или диастолическое артериальное давление (ДАД) 90 мм.рт.ст. и более, возникшие при сроке беременности после 20 недель гестации у женщины с нормальным артериальным давлением (АД) в анамнезе;

2. Протеинурия (0,3 г/л и более белка в 24 часовой пробе мочи / любая протеинурия, зафиксированная в разовой порции мочи) К тяжелой относится преэклампсия с тяжелой артериальной гипертензией и/или клиническими и/или биохимическими и/или гематологическими проявлениями.

Диагностические критерии тяжелой преэклампсии включают:

1. Артериальная гипертензия: САД 160 и более мм.рт.ст. и/или ДАД 110 и более мм.рт.ст.;

2. Протеинурия более 5,0 г/л в 24 часовой пробе мочи и/или 3 г/л и более в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов;

Возможны, но не обязательны: головная боль, рвота или другие церебральные или зрительные расстройства («мелькание мушек», «пелена и туман», вплоть до потери зрения), боль в эпигастрии или правом верхнем квадранте живота (перерастяжение капсулы печени, интерстициальная ишемия вследствие нарушения кровообращения), нарушение функции почек (олигурия менее 500 мл/сутки; повышение уровня креатинина более 90 мкмоль/л), острое повреждение легких / отек легких / острый респираторный дистресс- синдром, отек диска зрительного нерва, нарушение функции печени (повышение уровня печеночных ферментов АЛаТ, АСаТ, ЛДГ), тромбоцитопения (<100 х 10л9/л) и/или ее прогрессирование. Так же возможно внезапное появление или резкое прогрессирование отеков на руках, ногах, лице или их генерализация. Возможно наличие суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточности, характеризующееся нарушением маточно-плацентарно-плодового кровотока 2-3 степеней и/или синдромом задержки роста плода 2-3 степеней), маловодием, а в крайних случаях антенатальной гибелью плода. Отдельное место в клинической картине ПЭ занимает HELLP-синдром, характеризующийся внутрисосудистым гемолизом эритроцитов, повышением уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопенией.

По срокам манифестации ПЭ принято выделять раннюю (с манифестацией клинических признаков до 34 недель беременности) и позднюю (с манифестацией клинических признаков после 34 недель) [10, 64, 143]. Считается, что причины и механизмы развития ранней и поздней ПЭ различны [88]. Ранняя ПЭ представляет собой тяжелый вариант заболевания, встречается до 20% случаев всех ПЭ. Она ассоциирована с повреждением плаценты и, связана с нарушенной материнской перфузией и маточно-плацентарной сосудистой патологией, а так же хроническим воспалением. При ранней ПЭ, как правило, отмечается выраженное снижение объёма плаценты и площади поверхности терминальных ворсин, а так же чаще

имеют место инфаркты плаценты, артериопатия децидуальной оболочки и преждевременное созревание ворсин [5]. Вышесказанное обуславливает такие осложнения беременности как патологический кровоток в плодово-плацентарных сосудах по данным допплерометрии, плацентарная недостаточность, задержка развития и роста плода, вплоть до антенатальной гибели плода [140]. Перечисленные осложнения влекут за собой высокий уровень индуцированного родоразрешенияи и, как следствие, преждевременных родов, что на ранних сроках ассоциировано с высоким риском для новорожденного [173]. Развитие данной формы заболевания связывают с неполноценной инвазией трофобласта, недостаточной трансформацией спиральных артерий, системной эндотелиальной дисфункцией.

Поздняя ПЭ манифестирует в сроке более 34 недель беременности и ассоциирована с соматическими заболеваниями матери. К этим состояниям относят метаболический синдром, сахарный диабет [19], особенно в сочетании с инсулинорезистентностью и ожирением [69], хроническую артериальную гипертензию, заболевания почек [134]. Кроме того доказано, что наличие антифосфолипидных антител, многоплодная беременность, ПЭ в анамнезе, особенно ранняя [65], а так же большой интергравидарный период увеличивают риск развития ПЭ [133], как и первая беременность, особенно в сочетании с юным возрастом. Важным также является тот факт, что у женщин, предрасположенных к развитию ПЭ, часто регистрируется повышенный уровень холестерина и триглицеридов, мочевины и глюкозы в крови [82]. При этом развитие ПЭ сопровождается усилением имеющихся патологических проявлений - спазмом артериол, активацией прокоагулянтов и медиаторов воспаления, гипоксией тканей [7].

К факторам, снижающим риск развития ПЭ, принято относить длительную половую жизнь без барьерной контрацепции до зачатия [52], повторные беременности, в частности наличие в анамнезе потерь беременностей [113, 83]. Однако, стоит отметить, что протективный эффект в данном случае снижается

при смене донора спермы [46] равно как и при использовании донорской яйцеклетки [167].

При поздней ПЭ, в плаценте не выявляется значимых изменений в сравнении с физиологически протекающей беременностью [52], что сопровождается отсутствием нарушения плодово-плацентарного кровотока и, как следствие, задержки роста плода. При поздней ПЭ родоразрешение в большинстве случаев происходит своевременно и дети рождаются с нормальными массо-ростовыми показателями [6; 4].

Следует отметить, что последовательность проявления признаков ПЭ существенно сказывается на тяжести процесса. Заболевание имеет существенно худший прогноз в том случае, если протеинурия опережает гипертонию более чем на 2 дня [49].

Экстрагенитальные заболевания, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез оказывают непосредственное влияние на развитие ПЭ, а последствия выходят далеко за рамки беременности. Показано, что женщины, перенесшие ПЭ, имеют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в дальнейшей жизни [31; 67]. У таких женщин в 3-4 раза выше риск развития гипертонии [187], инсульта или сердечно-сосудистых заболеваний в течение 5-15 лет после беременности и в 2 раза больше риск смерти от сердечнососудистой или цереброваскулярной патологии в отличие от женщин с физиологически протекавшей беременностью [75]. Женщины после перенесенной ПЭ чаще впоследствии страдают от почечной недостаточности, гипотиреоза, сахарного диабета 2 типа и даже нарушения психо-эмоциональной сферы [34]. Кроме того, тщательный анализ перинатальных исходов и катамнеза детей, рожденных от матерей с ПЭ, показал, что эти дети более подвержены гипертензии, инсульту, сахарному диабету и психическим расстройствам в течении жизни [73], что косвенно подтверждает «гипотезу Баркера», о «вероятности перинатального программирования заболеваний взрослого возраста». Вышеуказанное свидетельствует о существенной медицинской и социальной значимости проблемы ПЭ. На основании данных анамнеза и оценки

соматического статуса возможно разделить женщин на группы высокого и низкого риска [16]. При этом невозможно прогнозировать развитие ПЭ, основываясь лишь на данных анамнеза и факторах риска. Таким образом, фокусом многих исследований в этой области является поиск биомаркеров развития ПЭ, которые было бы возможно использовать для ранней предикции её развития. В частности, одним из неинвазивных предикторов в настоящее время можно считать высокие значения пульсационного индекса в маточных артериях в конце 1 триместра беременности [30, 95]. Показано, что у женщин с физиологически протекающей беременностью даже при повышенном пульсационном индексе, импеданс кровотоку в последующем снижается и нормализуется [137], при том как у женщин, предрасположенных к развитию ПЭ, он остается высоким [166]. Так же было показано, что гемодинамические особенности матери при ранней ПЭ характеризуются повышенным периферическим сопротивлением сосудов и малым сердечным выбросом, а при поздней ПЭ - низким периферическим сопротивлением и увеличенным сердечным выбросом [166, 131].

1.1. Патогенетические особенности развития преэклампсии

Существование различных теорий развития ПЭ говорит о сложных механизмах патогенеза данного заболевания [6; 4]. Сложности в изучении патогенеза ПЭ состоят в отсутствии биоматериала от женщин, беременность которых впоследствии осложнилась ПЭ. При этом накоплен огромный материал от пациенток с уже развившейсяПЭ. Изучение же механизмов развития ПЭ на животных моделях связано с рядом ограничений применения метода [22].

В настоящее время доказано, что у пациенток с ПЭ имеются нарушения имплантации и плацентации в ранние сроки беременности, развитие синдрома системного воспалительного ответа, оксидативный стресс и системная эндотелиальная дисфункция [145, 153; 78]. При этом актуальными для дальнейших исследований являются вопросы инициации данных патологических состояний, а так же выявления специфических предикторов развития ПЭ в целях ранней диагностики и поиска путей профилактики. Так например, чтобы инициировать ПЭ у животных применяют ингибиторы N0, ингибитор ангиогенеза Зишапп, хирургическое сужение маточных артерий, введение эндотоксина [87, 81].

Новые сведения о патофизиологии этого осложнения беременности представили выявленные в исследованиях данные о дисбалансе антиангиогенных факторов при ПЭ и потере механизмов цитопротекции в плаценте, которые в дальнейшем возможно использовать в качестве предикторов [121; 63]

Известно, что при нормально протекающей инвазии трофобласта, спиральные артерии подвергаются ремоделированию [41], превращаясь из высокорезистентных сосудов с узким просветом в низкорезистентные сосуды с широким просветом, а так же лишаются автономной иннервации. При ПЭ же имеет место ограничение инвазии трофобласта, характеризующееся, в частности, замещением эндотелия спиральных сосудов вневорсинчатым трофобластом [159]. Кроме замещения эндотелиальной выстилки из спиральных артерий исчезают и гладкомышечные клетки, замещаясь эндоваскулярным трофобластом. При этом установлено, что процесс патологической плацентации начинается до стадии ремоделирования сосудов [149]. Таким образом, становится возможным выделить две стадии развития ПЭ, где при первой стадии происходит неполноценная инвазия трофобласта в спиральные сосуды матки, что приводит к плацентарной недостаточности и, как результат, индукции системной эндотелиальной дисфункции с последующей клинической манифестацией ПЭ во второй стадии [151, 177].

Показано, что системная сосудистая дисфункция является основным проявлением ПЭ, данная патология проявляется увеличением периферического сосудистого сопротивления, развитием артериальной гипертонии и протеинурии у женщин [13; 130].

Механизмы системной сосудистой дисфункции при ПЭ включают в себя дисбаланс между продукцией вазоконстрикторов и вазодилятаторов в клетках сосудов, гиперчувствительность к сосудосуживающим стимулам, снижение эндотелий-зависимой дилатации и оксидативный стресс [33; 115; 130]. Становление дисфункции эндотелия при ПЭ происходит вследствие повышения уровней фибронектина и фактора Виллебранда, что, в свою очередь, является свидетельством повреждения эндотелия [135]. При эндотелиальной дисфункции имеет место повышение вазоконстрикции [172], функциональный сдвиг в сторону гиперкоагуляции, провоспалительному и антиангиогенному состоянию, отмечается увеличение процессов адгезии и агрегации форменных элементов крови [13]. Кроме того, при повреждении эндотелия при ПЭ происходит генерация активных форм кислорода и образование продуктов перекисного окисления липидов, изопростанов и снижением антиоксидантной защиты [142, 119]. Дисбаланс между антиоксидантной и оксидантной системами приводит к оксидативному стрессу, к которому очень чувствительны клетки эмбриона вследствие своего экстенсивного деления и потребности в биосинтезе ДНК [150]. Необходимо отметить, что оксидативный стресс и воспаление являются неразрывно связанными процессами: активированные лейкоциты производят свободные радикалы кислорода, а под их воздействием происходит транслокация ядерного фактора ОТ-кБ и активируется транскрипция различных факторов, контролирующих воспалительный и иммунный ответ. Вышеуказанное образует порочный круг, который включает активацию лейкоцитов, оксидативный стресс и продукцию провоспалительных цитокинов, что приводит к ПЭ и последующим осложнениям у плода [8].

Как известно, для физиологически протекающей беременности характерно снижение периферического сосудистого сопротивления на ранних сроках с

последующим умеренным снижением среднего артериального давления к середине гестации. При ПЭ, однако, сосудистые изменения носят аномальный характер и проявляются увеличением общего сосудистого сопротивления и повышением артериального давления, что сохраняется вплоть до родоразрешения и в послеродовом периоде [51]. Таким образом, системная эндотелиальная дисфункция является центральным звеном в патофизиологии ПЭ и основным механизмом повышения сосудистого сопротивления и гипертонии [33].

Эндотелий сосудов участвует в регуляции агрегации тромбоцитов и свертывания крови, изменении тонуса сосудистой стенки, артериального давления, отвечает за состояние микроциркуляции и иммунных реакций организма при помощи выработки регуляторных веществ [11]. Известно, что в ответ на механические и химические раздражители, эндотелиальные клетки продуцируют вазоактивные молекулы, которые индуцируют вазодилатацию (также известные как эндотелий-расслабляющие факторы «endothelium-derived relaxing factors» - EDRFs) или вазоконстрикцию (также известные как эндотелий-сокращающие факторы «endothelium-derived contracting factors» - EDCFs), тем самым способствуя регуляции сосудистого тонуса. При ПЭ отмечается дисбаланс между указанными факторами и изменение реакции гладкомышечных клеток сосудов на данные факторы, что проявляется повышением сосудистого тонуса в системном материнском кровотоке [75].

При изучении артерии у женщин с ПЭ было продемонстрировано уменьшение эндотелий-зависимой релаксации [56]. Экспериментальные модели ПЭ показали признаки эндотелиальной дисфункции в сосудах как у беременных, [146], так и у небеременных животных [126].

Зарубежные авторы объясняют снижение эндотелий-зависимой релаксации при ПЭ уменьшением биодоступности оксида азота (NO) [165] и простациклина (PGI2) [141]. NO обеспечивает расслабление гладкомышечных клеток сосудов посредством гуанилатциклаза/циклической гуанозинмонофосфат-зависимого и -независимого механизма (sGC/cGMP) [80]. PGI2 является продуктом метаболизма арахидоновой кислоты, который вызывает сосудистую вазодилятацию при

помощи рецептор-опосредованного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ)-зависимого механизма. По данным исследований при ПЭ отмечается увеличение экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, экспрессии аргиназы (реципроктный регулятор КО-синтазы) и повышение уровня асимметричного диметиларгинина (ЛОМА) (естественный ингибитор КО-синтазы), а также снижение концентрации простациклина PGI2 в плазме и моче [152; 27].

Однако, реакции релаксации в артериях не могут быть полностью объяснены за счет взаимодействия только лишь оксида азота и простациклина. Ранее были описаны и другие факторы, способствующие сосудистой гладкомышечной гиперполяризации, потенциальными кандидатами при этом являются миоэндотелиальные щелевые контакты (MEGJs) и сульфат водорода (Н^). Шведскими учеными было показано, что у женщин с ПЭ в небольших артериях миометрия отмечается снижение реакций вазодилятации за счет разрушения миоэндотелиальных щелевых контактов, что и способствует нарушению маточно-плацентарного кровотока [61]. Также у беременных с ПЭ было описано снижение в плазме уровня Н^ и цистатионин-О-лиазы - фермента, синтезирующего сульфат водорода в сосудистой сети [63].

В дополнение к вазодилятаторам, эндотелий синтезирует также и сосудосуживающие факторы: эндотелин (ЕТ-1) и простанойды, такие как тромбоксан А2 (ТхА2) и ангиотензин II (А^ II), которые вовлечены в механизм сосудистой дисфункции при ПЭ и других гипертензивных расстройствах. Для ПЭ описан дисбаланс между продукцией эндотелина и активацией его рецепторов, что способствует сосудосуживающему состоянию [62]. В отношении ТхА2 при ПЭ отводится определенная роль в развитии повышенной вазоконстрикции, показано, что уровень его циркулирующего метаболита значительно увеличен у беременных с ПЭ [90]. Кроме этого, сосудосуживающее действие ТхА2 при ПЭ усиливается его способностью потенцировать вазоконстрикторные эффекты А^ II и ЕТ-1 [155]. Отечественными исследователями была показана прямая положительная взаимосвязь между повышением концентрации эндотелина, содержанием молекул межклеточной адгезии-1 в сыворотке крови и степенью

тяжести ПЭ. Данные показатели исследователи предложили использовать для объективизации оценки степени тяжести заболевания и прогнозирования его дальнейшего течения [11].

Опираясь на современные представления о формировании и функционировании плаценты, огромное значение в сохранении морфофункционального состояния плаценты играют апоптоз и клеточная пролиферация [3]. В последнее время указанные явления активно исследуются различными авторами с целью выявления ранних предикторов развития ПЭ. Многие исследователи полагают, что изменение баланса между апоптозом и пролиферацией в эндотелии, цито- и синцитиотрофобласте является пусковым фактором формирования ПЭ. Однако, вышеуказанные процессы до конца не изучены, некоторые авторы полагают, что при ПЭ повышается экспрессия маркеров клеточной пролиферации и антиапоаптоза, другие же считают, что основным моментом развития ПЭ служит активация апоптоза в трофобласте на фоне снижения активности клеточной пролиферации [122; 3; 47; 24].

В исследовании В.Ф. Долгушиной и Е.Г. Сюндюковой [3] по данным иммуногистохимического анализа ткани плаценты было показано, что при ПЭ, особенно тяжелой степени, в эндотелии капилляров и макрофагах стромы имеется активация процессов клеточной пролиферации (повышена экспрессия маркера кь 67) и антиапоптоза (Ье1-2), а в синцитиотрофобласте - клеточной пролиферации и апоптоза (Р53) при резком снижении антиапоптоза. При этом показатели иммуногистохимического анализа коррелировали с акушерскими осложнениями, такими как: декомпенсированная плацентарная недостаточность, ЗРП и гипоксия плода.

Следует отметить, что причиной возникновения апоптоза в различных органах и тканях может быть окислительный стресс, который имеет большое значение в обеспечении иммунологической толерантности во время гестации. Высокий уровень активных форм кислорода или недостаток антиоксидантной защиты может вызвать повреждение биологических молекул, нарушать различные функции или приводить к апоптозу. При ПЭ уровень окислительного

стресса значительно повышен, по различным данным он развивается уже на ранних этапах формирования ПЭ [1; 145; 123].

При определении апоптоза и уровня экспрессии генов ферментов антиоксидантной защиты группой авторов было показано, что уровень экспрессии глутатионредуктазы повышен в плаценте при ПЭ, также выше уровень апоптоза в отличие от его уровня в плаценте у условно-здоровых беременных. В некоторых случаях исследователи выявили разрушение стволовых ворсин плаценты за счет программируемой гибели клеток стромы ворсин и синцитиотрофобласта [1].

1.2. Возможности предикции и ранней диагностики преэклампсии

Огромный интерес исследователей всего мира представляют вопросы прогнозирования и ранней диагностики ПЭ. Ведется поиск различных неинвазивных предикторов развития ПЭ, особое внимание уделяется молекулярным механизмам становления ранней беременности, роли трофобласта, ремоделирования маточно-плацентарных артерий, механизмам ишемии и гипоксии плаценты, эндотелиальной дисфункции, окислительного стресса, воспалительного ответа. Кроме того, исследуются вопросы, связанные с генетической предрасположенностью и иммунологическими взаимоотношениями между матерью и развивающимся плодом.

К сожалению, на сегодняшний день не существует ни одного теста, с достаточной чувствительностью и специфичностью, обеспечивающего раннее выявление риска развития ПЭ. Как дополнение к анамнестическим данным и данным наружного осмотра рассматривается комбинация тестов, включающая: допплерометрию в маточных артериях, ультразвуковые критерии оценки структуры плаценты, биохимические тесты [166; 50; 74; 156].

Ведется поиск наиболее неинвазивных, легко воспроизводимых и достоверных маркеров ПЭ. При этом необходимыми условиями являются: участие данного маркера в патогенезе ПЭ, определение его в биологических жидкостях задолго до появления клинической картины заболевания, а также высокая чувствительность и специфичность [13]. В связи с вышеуказанным, зарубежными и отечественными учеными детально рассматриваются различные молекулы, играющие важную роль в большинстве патогенетических механизмов ПЭ. Широкое применение находят молекулярно-генетические методы диагностики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Прозоровская Ксения Николаевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Апоптоз и экспрессия ферментов антиоксидантной защиты в плаценте при преэклампсии / Г. Т. Сухих [и др.] // Акушерство и гинекология.- 2015.- № 3.- С. 11-15.

2. Возможность прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии по пептидному профилю мочи / Н. Л. Стародубцева [и др.] // Акушерство и гинекология.- 2015.- № 6.-С. 46-52.

3. Долгушина, В.Ф. Особенности плацентарного апоптоза и клеточной пролиферации / В. Ф. Долгушина, Е. Г. Синдюкова // Акушерство и гинекология.-2015.- № 2.-С. 12-17.

4. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии / З. С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология.- 2015.- № 4.- С. 25-31.

5. Клинико-морфологические особенности ранней и поздней преэклампсии / Д. Н. Воднева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 35 - 40.

6. Клинико-патогенетические особенности ранней и поздней преэклампсии / З. С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология.- 2015.- № 1. - С. 12.-17.

7. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных / В. Г. Левченко [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога.- 2010.- № 3.-С. 21 -35.

8. Оксидативный стресс в генезе акушерских осложнений / Л. В. Ванько [и др.].-М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 264 С.

9. Поиск воспроизводимых биомаркеров для диагностии преэклампсии / Н. Л. Стародубцева [и др.] // Акушерство и гинекология.- 2013.- № 2.- С. 10- 17.

10. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы патобиологии и клиническая практика / З. С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. -C. 4 - 11.

11. Растворимая форма молекулы межклеточной адгезии-1 и эндотелин -неспецифические маркеры эндотелиальной дисфункции при гестозе / М. В. Макулова [и др.] // Акушерство и гинекология.- 2015.- № 2.- C. 27-32.

12. Серов В.Н. Клинические рекомендации: Акушерство и гинекология / В. Н. Серов, Г. Т. Сухих // М: ГЭОТАР-Медиа. - 4-е изд. - 2014.- 1024C.

13. Сидорова. И. С. Особенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии / И. С.Сидорова, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология.- 2015.- № 1.-C. 72-78.

14. Сидорова. И.С. Преэклампсия в центре внимания врача-практика / И. С. Сидорова, И. А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 6.-C.4 - 9.

15. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий / А. М. Холин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. -C. 28 - 42.

16. Шалина. Р.И. Гестоз и возможность его прогнозирования в 1 триместре беременности / Р. И. Шалина, Т. О. Нормантович, О. В. Коновалова // Вестник Российского университета дружбы народов. -2009. - № 7.-C. 11 - 16.

17. Abberantlyup-regulatedmiR-20a in preeclampsia placenta compromised the proliferative and invasive behavors of trophoblast cells by targeting for kheadbox protein A1 / Y. Wang [et al.] // International Journal of Biological Sciences.- 2014. -V.10, N 9. -P. 973-982.

18. A large imprinted microRNA gene cluster at the mouse Dlk1-Gtl2 domain / H. Seitz [et al.] // Genome Research.- 2004. - V. 14, N 9. -P. 1741- 1748.

19. A multicentre matched case control study of risk factors for preeclampsia in healthy women in Pakistan. / U. Shamsi [et al.] // BMC women's health. - 2010. - N 10. - P. 14.

20. Analysis of the placental tissue transcriptome of normal and preeclampsia complicated pregnancies / E. A. Trifonova [et al.] // Acta Naturae.- 2014. - V. 6, N 2.-P. 71-83.

21. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women / T. A. Moore Simas [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2007. -V.197, N 3. - P. 241 - 248.

22. Animal models of preeclampsia; Uses and limitations / F. P. McCarthy [et al.] // Placenta. - 2011.-N 6(32). - P. 413 - 419.

23. An optimized isolation and labeling platform for accurate microRNA expression profiling /J. Shingara [et al.] // RNA.- 2005.- V.1, N 9.- P. 1461 - 1470.

24. Apoptosis, proliferation and Fas ligand expression in placental trophoblast from pregnancies complicated by HELLP syndrome or preeclampsia / I. K. Prusac [et al.] // Acta Obstetrics and Gynecologica Scandinavica.- 2011.- V 90, N10.- P.1157- 1163.

25. A panel of microRNAs as a new biomarkers for the detection of deep vein thrombosis / J. Qin [et al.] // Journal of Thrombosis and Trombolysis.-2015. -V.39, N 20.-P. 215- 221.

26. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and mid- trimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia / J. P. Kusanovic [ et al.] // Journal of Maternal- fetal & Neonatal Medicine.- 2009. - V. 22, N 11.-P. 1021 - 1038.

27. A trans-homologue interaction between reciprocally imprinted miR-127 and Rtl1 regulates placenta development / M. Ito [et al.] // Development.-2015. - V.142, N14.-P. 2425- 2430.

28. Are early and late preeclampsia distinct subclasses of the disease-what does the placenta reveal? / J. L. van der Merwe [et al.] // Hypertension inpregnancy: official journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy.- 2010.-N 4, (29).- P. 457- 467.

29. Assessment of L-arginine asymmetric 1 dimethyl (ADMA) in early-onset and late-onset (severe) preeclampsia / P. N. Alpoim [et al]. - Nitric Oxide.- 2013. - P. 81 -82.

30. Association between abnormal uterine artery Doppler flow velocimetry, risk of preeclampsia, and indices of arterial structure and function: a pilot study. / E. Anastasakis [et al.] // Angiology. - 2008. - N 4(59). -P. 493 - 499.

31. Associations of pregnancy complications with calculated cardiovascular disease risk and cardiovascular risk factors in middle age: the Avon Longitudinal Study of Parents and Children / A. Fraser [et al.] // Circulation.- 2012. -V. 125, N11.- P. 1367 - 1380.

32. Bartel, D.P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions / D. P. Bartel // Cell.-2009. -V. 136. -P. 215- 233.

33. Brennan, L.J. Vascular Dysfunction in preeclampsia / L. J. Brennan, J. S. Morton, S. T. Davidge // Microcirculation.- 2014.- N 1(21).- P. 4 - 14.

34. Cardiovascular disease risk factors after early-onset preeclampsia,late-onset preeclampsia, and pregnancy-induced hypertension / J. H. Veerbeek [et al.] // Hypertension.- 2015.- N 3(65).- P. 600 - 606.

35. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and metaanalyses. / S. D. McDonald [et al.] // American heart journal.- 2008.- N 5(156).- P. 918 - 930.

36. CARLlncRNA inhibits anoxia-induced mitochondrial fission and apoptosis in cardiomyocytes by impairing miR-539-dependent PHB2 downregulation / K. Wang [et al.] // Nature communications.- 2014. -N 5.-P. 35 - 96.

37. Cell Signaling Pathways Involved During Invasion and Syncytialization of Trophoblast Cells / S. K. Gupta [et al.] // American Journal of Reproductive Immunology.- 2016. -V.75, N3.-P. 361- 371.

38. Changes in circulating level of angiogenic factors from the first to second trimester as predictors of preeclampsia / L. J. Vatten [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2007. - V. 196, N 3.-P. 239.- E 1-6.

39. Characterization of placenta-specific microRNAs in fetal growth restriction pregnancy / A. Higashijima [et al.] // Prenatal Diagnosis.-2013. - V. 33, N 3.-P. 214222.

40. Chen, D. B. Human placental microRNAs and preeclampsia / D. B. Chen, W. Wang // Biology of Reproduction.- 2013. - V. 88, N 5.-P. 130.

41. Circulating angiogenic factors and abnormal uterine artery Doppler elocimetry in the second trimester / P. R. Muller [et al.] // Hypertension in pregnancy.- 2006.- N 3(25).- P. 183 - 192.

42. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / R. J. Levine [et al.] // The New England journal of medicine.- 2004.- N 7(350).- P. 672 - 683.

43. Circulating C19MC microRNAs in preeclampsia, gestational hypertension, and fetal growth restriction / I. Hromadnikova [et al.] //Mediators of Inflammation.- 2013.- V. 2013. - P. 186041.

44. Circulating concentrations of sFlt1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1) in fetal and maternal serum during preeclampsia / A. C. Staff [et al.] // European Journal of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Biology.- 2005. - V. 122, N1.-P. 33 -39.

45. Circulating micro RNAs are elevated in plasma from severe preeclampsia pregnancies / L.Wu [et al.] // Reproduction. - 2012. - V. 143, N 3. - P. 389 - 397.

46. Circulating MicroRNAs as Clinical Biomarkers in the Predictions of Pregnancy Complications / M. Tsochandaridis [et al.] // BioMed Research International.-2015. -P.294954.

47. Circulating RNA coding genes regulating apoptosis in maternal blood in severe early onset fetal growth restriction and preeclampsia / C. L. Whitehead [et al.] // American Journal of Perinatology.- 2013. -V.33, N 8.-P. 600- 604.

48. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion / H. Stepan [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2008.- V.198, N 2.- P. 175. -E 1-6.

49. Clinical features of isolated gestational proteinuria progressing to pre-eclampsia: retrospective observational study / R. Akaishi [et al.] // BMJournal Open.- 2014. - V. 4, N 4.-E004870.

50. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia: a systematic review / Y.Giguere [et al.] // Clinical chemistry.- 2010.- V. 56, N 3.- P. 361 -367.

51. Conrad, K.P. The renal circulation in normal pregnancy and preeclampsia: is there a place for relaxin? / K. P. Conrad, J. M. Davison // American Journal of Physiology Renal Physiology.- 2014. - V. 306, N 10.-F. 1121 - 1135.

52. Dekker, G.A. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts / G. A. Dekker, B. M. Sibai // American journal of obstetrics and gynecology.- 1998.- N 5(179).- P. 1359 -1375.

53. Differential expression of microRNAs in deciduas -derived mesenchymal stem cells from patients with preeclampsia / G. Zhao [et al.] // Journal of Biomedical Science.-2014. - V. 21.-P. 81.

54. Differential expression of plasma microRNA in preeclampsia patients at delivery and 1 year postpartum / M. S. Murphy [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.-2015. - V. 213, N 3.- 367.- E 1-9.

55. Differential expression profile of microRNAs in human placentas from preeclampsia pregnancies is normal pregnancies / X. M. Zhu [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.-2009. - V 200, N 6. - P.661.-E 1-7.

56. Differential mechanisms of endothelium-dependent vasodilator responses in human myometrial small arteries in normal pregnancy and preeclampsia / L. C. Kenny [et al.] // Clinical Science (London, England: 1979).- 2002. -V.103, N 1.-P. 67 - 73.

57. Differential miRNA expression profiles between the first and third trimester human placentas / Y. Gu [et al.] //American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism.- 2013.- V.304, N 8.- E 836- 843.

58. Differential placental gene expression in severe preeclampsia / V. Sitras [et al.] // Placenta.- 2009. - V. 30, N 5.-P. 424-433.

59. Differential stability of cell-free circulating microRNAs: implications for their utilization as biomarkers / V. Koberle [et al.] // PloS One.- 2013. - V. 8, N 9.-E 75184.

60. Discovery of the serum biomarker proteins in severe preeclampsia by proteomic analysis / J. Park [et al.] // Experimental & Molecular Medicine.- 2011. -V. 43.N 7.-P. 427- 435.

61. Diverse mechanisms of endothelium-derived hyperpolarizing factor-mediated dilatation in small myometrial arteries in normal human pregnancy and preeclampsia / L. Luksha [et al.] // Biology of Reproduction.- 2010. - V. 83, N 5. -P. 728- 735.

62. Downregulation of microvascular endothelial type B endothelin receptor is a central vascular mechanism in hypertensive pregnancy / M. Q. Mazzuca [et al.] // Hypertension.- 2014. - V. 64, N 3.-P. 632 - 643.

63. Dysregulation of hydrogen sulfide producing enzyme cystathionine y-lyase contributes to maternal hypertension and placental abnormalities in preeclampsia / K. Wang [et al.] // Circulation.- 2013.- V. 127, N 25.- P. 2514- 2522.

64. Early and Late preeclampsia: Two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease / H. Valensise [et al.] // Hypertension.- 2008.- N 5(52).- P. 873 - 880.

65. Early onset preeclampsia in subsequent pregnancies correlates with early onset preeclampsia in first pregnancy / X. L. Li [et al] // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology.- 2014. - V. 177.-P. 94 - 99.

66. Early pregnancy biomarkers in preeclampsia: A systematic review and meta-analysis / P. Wu [et al] // International Journal of Molecular Sciences.- 2015.- V. 9, N 16.- P. 23035 - 23056.

67. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women 2011 update: a guideline from the American Heart Association / L. Mosca [et

al.] // Journal of the American College of Cardiology.- 2011. - V. 57, N 12.-P. 1404 -1423.

68. Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in preeclampsia: new insights into molecular mechanisms for the disease /Y. Zhang [et al.] // Journal of Cellular and Molecular Medicine.- 2012. -V.16, N 2. - P. 249- 259.

69. Endothelial dysfunction and preeclampsia: Role of oxidative stress / L. C. Sinchez-Aranguren [et al.] // Frontiers in Physiology.- 2014.- N 5.- P. 372.

70. Endothelial function and circulating biomarkers are disturbed in women and children after preeclampsia / A. S. Kvehaugen [et al.] // Hypertension.- 2011. - V.58, N 1.-P. 63- 69.

71. Evidence for the biogenesis of more than 1,000 novel human microRNAs /M. R. Friedlander [et al.] // Genome Biology.- 2014. - V. 15, N 4.-P. 57.

72. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / S. E. Maynard [et al.] // The Journal of Clinical Investigation.- 2003. - V.111, N 5.-P. 649 - 658.

73. First trimester fetal growth restriction and cardiovascular risk factors in school age children: population based cohort study / V. W. Jaddoe [et al.] // BMJ.- 2014. -V. 348.-P 14.

74. First trimester maternal serum PIGF, free P-hCG, PAPP-A, PP-13, uterine artery Doppler and maternal history for the prediction of preeclampsia / G. Di Lorenzo [et al.] // Placenta.- 2012.- V.33, N 6. -P. 395-501.

75. Goulopoulou, S. Molecular mechanisms of maternal vascular dysfunction in preeclampsia / S. Goulopoulou, S. T. Davidge // Trends in Molecular Medicine.- 2015. -V.21, N 2. -P.88-97.

76. Harapan, H. The role of microRNAs on angiogenesis and vascular pressure in preeclampsia. The evidence from systematic review / H. Harapan, M. Y. Cut // Egyptian Journal of Medical Human Genetics.-2015. - V,16, N 4.- P.- 313- 325.

77. Hong, F. Decreased placental miR-126 expression and vascular endothelial growth factor levels in patients with preeclampsia / F. Hong , Y. Li, Y. Xu // The Journal of International Medical Research.- 2014. - V. 42, N 6.-P. 1243- 1251.

78. Huppertz, B. Placental origins of preeclampsia: challenging the current hypothesis / B. Huppertz // Hypertension. - 2008. -V.51, N 4.-P. 970- 975.

79. Hypoxia-reoxygenation: A potent inducer of apoptotic changes inthe human placenta and possible etiological factor in preeclampsia /T. H. Hung [et al.] // Circulation Research.- 2002.- V.12, N 90.- P. 1274 -1281.

80. Increased serum phosphor diesterase activity in women with preeclampsia / B. E. Pinheiro da Costa [et al.] // BJOG.- 2006. - V. 113, N 5.-P. 577 -579.

81.Involvement of marinobufagenin in a rat model of human preeclampsia / H. V. Vu [et al.] // American Journal of Nephrology.- 2005.- V. 25, N 5 - P. 520-528. 82.Isezuo, S.A. Comparison of metabolic syndrome variables among pregnant women with and without eclampsia / S. A. Isezuo, B. A. Ekele // Journal of the National Medical Association. - 2008.- V. 100, N 9.- P. 1059-1062.

83.Lain, K.Y. Second pregnancy outcomes following preeclampsia in a first pregnancy / K.Y. Lain, M. A. Krohn, J. M. Roberts // Hypertension in Pregnancy.- 2005. -V. 24, N 2 - P. 159 - 169.

84. Lain, K.Y. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia / K. Y. Lain, J. M. Roberts // JAMA.- 2002. - V. 287, N 24. - P. 31833186.

85. Lamarca, B. Endothelial dysfunction. An important mediator in the pathophysiology of hypertension during preeclampsia / B. Lamarca // Minerva Cynecologica.- 2012. - V. 64, N 4.-P. 309- 320.

86. Latronico, M.V. MicroRNAs and cardiac pathology / M.V. Latronico, G. Condorelli // Nature Reviews Cardiology.- 2009.- N 6.- P. 419-429.

87. Li, J. A model of preeclampsia in rats: the reduced uterine perfusion pressure (RUPP) model / J. Li , B. LaMarca , J. F. Reckelhoff // American Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology.- 2012.- V.303, N 1. - P. 1-8.

88. Lisonkova, S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease / S. Lisonkova , K. S. Joseph // Americanjournal of obstetrics and gynecology.- 2013. -V.209, N 6.-P. 544. - E.1-544. -E12.

89. Lujambio, A. The microcosmos of cancer / A. Lujambio, S. W. Lowe // Nature.-2012.- V.482.- P. 347- 355.

90. Majed, B.H. Molecular mechanisms regulating the vascular prostacyclin pathways and their adaptation during pregnancy and in the newborn / B. H. Majed ,R. A. Khalil // Pharmacological Reviews.- 2012. - V. 64, N 3.-P. 540 - 582.

91. Maternal circulating levels of activin A, inhibin A, sFlt-1 and endoglin at parturition in normal pregnancy and preeclampsia / A. Reddy [et al.] // PLoS ONE.- 2009. - V. 4, N 2.-E 4453.

92. Maternal low-protein diet alters ovarian expression of folliculogenic and steroidogenic genes and their regulatory MicroRNAs in neonatal piglets / S. Sui [et al.] // Asian-Australasian Journal of animal sciences.-2014. - V. 27, V 12.-P. 1695- 1704.

93. Maternal Morbidity Associated With Early-Onset and Late-Onset Preeclampsia /S. Lisonkova [et al.] // Obstetrics and Gynecology.- 2014. -V.124, N 4.-P. 771 - 781.

94. Maternal plasma miRNAs expression in preeclampsia pregnancies / H. Li [et al.] // BioMed Research International.- 2013.- P.970265.

95. Metabolomics and first-trimester prediction of early-onset preeclampsia / R .O. Bahado-Singh [et al.] //The journal of maternal-fetal and neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians.- 2012. -V. 25, N 10.-P. 1840 -1847.

96. Microarray analysis shows that some microRNAs downregulate large numbers of target mRNAs / L. P. Lim [et al.] // Nature.- 2005. - V. 433, N 7027.-P. 769- 773.

97. Microarray screening for novel preeclampsia biomarker candidates / O. Lapaire [et al.] // Fetal Diagnosis and Therapy.- 2012. - V. 31, N 3.-P. - 147 - 153.

98. MicroRNA-29b contributes to preeclampsia through its effects on apoptosis, invasion and angiogenesis of trophoblast cells / P. Li [et al.] // Clinical Science.- 2013. -V. 124, N 1.-P. 27-40.

99. MicroRNA-34ainhibitshumantrophoblastcellinvasion by targeting MYC/ M. Sun [et al.] // BMC Cell Biology.-2015. - V. 16.-P. 21.

100. MicroRNA 376a regulates follicle assembly by targeting Pcna in fetal and neonatal mouse ovaries / H. Zhang [et al.] // Reproduction.- 2014. - V. 148, N 1.-P. 43-54.

101. MicroRNA-376c impairs transforming growth factor-p and nodal signaling to promote trophoblast cell proliferation and invasion/ G. Fu [et al.] // Hypertension.-2013.- V.61, N 4.- P. 864- 872.

102. MicroRNA-378a-5p promotes trophoblast cell survival, migration and invasion by targeting Nodal / L. Luo [et al.] // Journal of Cell Science.- 2012. -V. 125, N13.-P. 3124- 3132.

103. MicroRNA expression profiles of trophoblastic cells /D. M. Morales-Prieto [et al.] / Placenta.- 2012. - V. 33, N 9.-P. 725- 734.

104. MicroRNAs, miR-154, miR-299-5p, miR-376a, miR-376c, miR-377, miR-381, miR-487b, miR-485-3p, miR-495 and miR-654-3p, mapped to the 14q32.31 locus, regulate proliferation, apoptosis, migration and invasion in metastatic prostate cancer / A. Formosa [et al.] // Oncogene.- 2014. - V. 33, N 44.-P. 5173-5182.

105. MicroRNAs in human placental development and pregnancy complications / G. Fu [et al.] // International Journal of Molecular Sciences.- 2013. -V.14, N 3.-P. 5519- 5544.

106. MiRNA and target gene expression in menstrual endometrial and early pregnancy decidua / Y. Lv [et al.] // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2016. - V. 197, N 1. - P. 27 - 30.

107. MicroRNAs in placental health and disease / J. F. Mouillet [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2015. - V. 213, N 4.-P. 163- 172.

108. MiR-210 inhibits trophoblast invasion and is a serum biomarker for preeclampsia /L. Anton [et al.] // American Journal of Pathology.- 2013. - V. 183, N5.-P. 1437- 1445.

109. MiR-210 targets iron-sulfur cluster scaffold homologue in human trophoblast cell lines: Siderosis of interstitial trophoblasts as a novel pathology of preterm preeclampsia and small-for-gestational-age pregnancies /D.C. Lee [et al.] // The American Journal of Pathology.- 2011. -V.179, N 2.-P. 590 - 602.

110. MiR-34a expression, epigenetic regulation, and function in human placental diseases / L. Doridot [et al.] // Epigenetics.- 2014. - V. 9, N1.-P. 142- 151.

111. MiRBase: tools for microRNA genomics / S. Griffiths-Jones [et al.] // Nucleic Acids Research.- 2008. - V. 36. - P. 154- 158.

112. Mouillet, J.F. Expression patterns of placental microRNAs / J. F. Mouillet, T. Chu, Y. Sadovsky // Birth Defects Researc Part A. Clinical and Molecular Teratology.-2011. - V. 91, N8.-P. 737- 743.

113. Muller, F. The nature and mechanism of superoxide production by the electron transport chain: Its relevance to aging / F. Muller // Journal of the American Aging Association.- 2000. -V.23, N 4.-P. 227 - 253.

114. Murphy, M.S. Maternal Circulating microRNAs and Preeclampsia: Challenges for Diagnostic Potential / M. S. Murphy, C.Tyade, G. N.Smith // Molecular Diagnosis & Therapy.- 2017. - V.21, N 1.-P. 23-30.

115. Myatt, L. Vascular biology of preeclampsia / L. Myatt, R. P. Webster // Journal of thrombosis and haemostasis // JTH.- 2009. - V. 7, N 3.- P. 375 - 384.

116. Ness, R.B. Risk for coronary artery disease and morbid preeclampsia: a commentary / R. B. Ness, C. A. Hubel // Annals of Epidemiology.- 2005. - V. 15, N 9.-P. 726 - 733.

117. New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia / S. Verlohren [et al.] // Hypertension.- 2014. - V. 63, N 2.-P. 346-352.

118. New methods for next generation sequencing based microRNA expression profiling / H. P. Buermans [et al.] // BMC Genomics.- 2010.- N 11.- P. 716.

119. Newstead, J. Preeclampsia and future cardiovascular risk / J. Newstead, P. von Dadelszen, L. A. Magee // Expert Review of Cardiovascular Therapy.- 2007. - V. 5, N 2.-P. 283 - 294.

120. Peptidomic Identification of Serum Peptides Diagnosing Preeclampsia / Q. Wen [et al.] // PLoS One.- 2013. - V. 8, N 6.-E 65571.

121. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia /R. Thadhani [et al.] // Circulation.- 2011. - V. 124, N 8.-P. 940-950.

122. Placental apoptosis in preeclampsia, intrauterine growth retardation, and HELLP syndrome: an immunohistochemical study with caspase-3 and bcl-2 /U. Cali [et al.] // Clinical and experimental obstetrics & gynecology.- 2013. -V.40, N 1. -P. 45-48.

123. Placental Endoplasmic Reticulum Stress and Oxidative Stress in the Pathophysiology of Unexplained Intrauterine Growth Restriction and Early

Onset Preeclampsia / G. J. Burton [et al.] // Placenta.- 2009.- SUPPL A. (30). -P. 43 - 48.

124. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia / A. K. Wikström [et al.] // Obstetrics and Gynecology.- 2007. -V.109, N 6.-P. 1368- 1374.

125. Placental microRNA expression in pregnancies complicated by preeclampsia / D. A. Enquobahrie [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2011. - V. 204, N 2.- 178.- E 12-21.

126. Placental Toll-like receptor 3 and Toll-like receptor 7/8 activation contributes to preeclampsia in humans and mice / P. Chatterjee [et al.] // PLoS ONE.- 2012. -V.7, N 7.-E 41884.

127. Placental trophoblast cell differentiation: physiological regulation and pathological relevance to preeclampsia / L. Ji[et al.] // Molecular Aspects of Medicine.- 2013. - V. 34, N 5.-P.981-1023.

128. Polsani, S. Emerging New Biomarkers of Preeclampsia / S. Polsani, E.Phipps, B. Jim // Advances in Chronic Kidney Disease.- 2013. -V.20, N 3. -P. 271 - 279.

129. Potential role of circulating microRNAs as early markers of preeclampsia / B. Ura [et al.] // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2014. -V.53, N 2.-P. 232 -234.

130. Powe, C.E. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease / C. E. Powe, R. J. Levine, S. A. Karumanchi // Circulation.- 2011. - V. 123, N 24.-P. 2856- 2869.

131. Prediction of early and late preeclampsia from maternal characteristics, uterine artery Doppler and markers of vasculogenesis during first trimester of pregnancy / M. Parra-Cordero [et al.] // Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.- 2013. - V. 41, N5.-P. 538 - 544.

132. Predictive value of the sFlt1/PlGF ratio for the diagnosis of preeclampsia in high-risk patients / S. Husse [et al.] // Zetschrift Geburtshilfe und Neonatologie.- 2014. - V. 218, N 1.-P. 34-41.

133. Preeclampsia in high risk women is characterized by risk groupspecific abnormalities in serum biomarkers / T. D. Metz [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2014.- V.211, N5.- P. 512. - E.1-512.E6.

134. Preeclampsia in the parous woman: Who is at risk? /D. Mostello [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2002. - V. 187, N2.-P. 425 - 429.

135. Preeclampsia: an endothelial cell disorder / J. M. Roberts [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 1989.- V.161, N 5.- P. 1200 -1204.

136. Preeclampsia: no longer solely a pregnancy disease / A. L.Tranquilli [et al.] // Pregnancy Hypertension.- 2012. - V. 4, N 2.-P. 350 - 357.

137. Prefumo, F. Decreased endovascular trophoblast invasion in first trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices / F. Prefumo, N. J. Sebire, B. Thilaganathan // Human Reproduction.- 2004. - V. 19, N 1.-P. 206 -209.

138. Pregnancy-associated miRNA-clusters / D. M. Morales-Prieto [et al.] // Journal of Reproductive Immunology.- 2013. - V. 97, N 1.-P. 51-61.

139. Pre-microRNA and mature microRNA in human mitochondria / E. Barrey [et al.] // PLoS ONE.- 2011. - V. 6, N 5.-E 20220.

140. Prevention of Preeclampsia and Intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis / E. Bujold [et al.] // Obstetrics and Gynecology.-2010. - V. 116, N 2.-P. 402 - 414.

141. Prostacyclinthromboxane early changes in pregnancies that are complicated by preeclampsia / M. E. Chavarria [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2003.- V.188, N 4.- P. 986 - 992.

142. Proteomic analysis of human placental syncytiotrophoblast microvesicles in preeclampsia / S. Baig [et al.] // Clinical proteomics.- 2014. - V. 11, N 1.-P. 40.

143. Raymond, D. A Critical Review of Early-Onset and Late-Onset Preeclampsia / D. Raymond, E. Peterson // Obstetrical & Gynecological Survey.- 2011. - V. 66, N 8.-P. 497 - 506.

144. Real-time quantification of microRNAs by stem-loop RT-PCR / C. Chen [et al.] // Nucleic Acids Research.- 2005. - V. 33, N 20.-E 179.

145. Redman, C.W. Placental stress and preeclampsia: a revised view / C. W. Redman, I. L Sargent // Placenta.- 2009. -N 30 Suppl. A.-P. 38-42.

146. Reduced uteroplacental perfusion alters uterine arcuate artery function in the pregnant Sprague - Dawley rat / C. M. Anderson [et al.] // Biology of Reproduction.-2005. - V. 72, N 3.-P. 762 - 766.

147. Regulatory miRNA network identification in bovine blastocyst development / K. Goossens [et al.] // Stem Cells and Development.- 2013.- V.22, N13. -P. 1907- 1920.

148. Roberts, J.M. Pathogenesis and genetics of preeclampsia / J. M. Roberts, D. W. Cooper// Lancet.- 2001. -V.357(9249).- P. 53 - 56.

149. Roberts, J.M. The placenta in preeclampsia / J. M. Roberts, C. Escudero // Pregnancy Hypertension.- 2012. - V. 2, N 2.-P. 72 - 83.

150. Role of oxidative stress and antioxidant supplementation in pregnancy disorders / L. Poston [et al.] // The American journal of clinical nutrition.- 2011. -V.94, N 6.-P. 1980-1985.

151. Saito, S. A review of the mechanism for poor placentation in early-onset preeclampsia: the role of autophagy in trophoblast invasion and vascular remodeling / S.Saito, A. Nakashima // Journal of Reproductive Immunology.- 2014. - V. 101-102.-P.80 -88.

152. Sankaralingam, S. Arginase contributes to endothelial cell oxidative stress in response to plasma from women with preeclampsia / S. Sankaralingam , N. Xu, S. T. Davidge // Cardiovascular Research.- 2010. - V. 85, N1.-P. 194 - 203.

153. Savaj, S. An overview of recent advances in pathogenesis and diagnosis of preeclampsia / S. Savaj, N. Vaziri // Iranian Journal of Kidney Disease.- 2012. -V.6, N 5.-P. 334- 338.

154. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia / S. Rana [et al.] // Hypertension.- 2007. - V. 50, N 1.-P. 137 -142.

155. sFlt-1 elevates blood pressure by augmenting endothelin-1-mediated vasoconstriction in mice / F. Amraoui [et al.] // PLoS ONE.- 2014. - V.9, N 3.-E 91897.

156. Sibai, B.M. Maternal and uteroplacental hemodynamics for the classification and prediction of preeclampsia / B. M. Sibai // Hypertension.- 2008. - V. 52, N 5. -P. 805 -806.

157. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia / R.L. Levine [et al.] // The New England journal of medicine.- 2006. -V. 355, N10.- P. 992 - 1005.

158. Staff, A.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia / A. C. Staff // An International Journal of Women's Cardiovascular Health.- 2011. - V. 1, N 1.-P. 28 - 42.

159. Staff, A.C. Learning from the placenta: acute atherosis and vascular remodeling in preeclampsia-novel aspects for atherosclerosis and future cardiovascular health / A. C. Staff, R. Dechend, R. Pijnenborg // Hypertension.- 2010. - V. 56, N 6.-P. 1026 - 1034.

160. Suarez, Y. MicroRNAs as novel regulators of angiogenesis / Y. Suarez,W. C. Sessa //Circulation Research.- 2009.- V. 104, N 4.- P. 442- 454.

161. Szabo, G. MicroRNAs in liver disease / G. Szabo, S. Bala // Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology.- 2013. -V.10, N 9.-P. 542- 552.

162. The expression of Argonaute2 and related microRNA biogenesis proteins in normal and hypoxic trophoblasts / R. B. Donker [et al.] // Molecular Human Reproduction.- 2007. - V. 13, N 4.-P. 273- 279.

163. The impact of microRNAs on protein output / D. Baek [et al.] // Nature.- 2008.- V. 455(7209).- P. 64-71.

164. The levels of hypoxia-regulated microRNAs in plasma of pregnant women with fetal growth restriction / J. F. Mouillet [et al] // Placenta.- 2010. - V. 31, N 9.-P. 781784.

165. The nitric oxide pathway and possible therapeutic options in preeclampsia / T. Johal [et al.] // British Journal of Clinical Pharmacology.- 2014. - V. 78, N 2.-P. 244 -257.

166. The prognostic role of uterine artery Doppler investigation in patients with severe early-onset preeclampsia / E. Meler [et al.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology.- 2010. - V. 202, N 6.-P. 559. -E1 - E4

167. The role of embryonic origin in preeclampsia: a comparison of autologous in vitro fertilization and ovum donor pregnancies / P. C. Klatsky [et al.] // Obstetrics and Gynecology.- 2010.- V.116, N 6.- P. 1387 - 1392.

168. The role of obesity in preeclampsia / J. M. Roberts [et al.] // Pregnancy Hypertension.- 2011. - V. 1, N 1.-P. 6 - 16.

169. Trophoblast invasion and oxygenation of the placenta: measurements versus presumptions / B. Huppertz [et al.] // Journal of Reproductive Immunology.- 2014. -V. 101 - 102.-P. 74 - 79.

170. Usefulness of circulating microRNAs for the prediction of early preeclampsia at first-trimester of pregnancy / A.Luque [et al.] //Scientific Reports.- 2014.- N4.- P. 4882.

171. Use of angiogenic factors (sFlt-1/PlGF ratio) to confirm the diagnosis of preeclampsia in clinical routine: first experience / H. Stepan [et al.] // Zetschrift Geburtshilfe und Neonatologie.- 2010.- V.214, N 6.- P. 234 - 238.

172. Vascular function in preeclampsia / M. J. Vanwijk [et al.] // Cardiovascular Research.- 2000.- V.47, N 1.- P. 38 - 48.

173. Wagner, L.K. Diagnosis and management of preeclampsia / L. K. Wagner // American Family Physician.- 2004.- V.70, N12.- P. 2317 - 2324.

174. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review / K. S. Khan [et al.] // Lancet.- 2006. -N 367 (9516).- P. 1066 - 1074.

175. Williams, P.J. The role of genetics in preeclampsia and potential pharmacogenomic interventions / P. J. Williams, L. Morgan // Pharmacogenomics and Personalized Medicine.- 2012. - N- 5.-P. 37 - 51.

176. Yonger, S.T. Transcriptional gene silencing in mammalian cells by miRNA mimics that target gene promoters / S. T. Yonger, D. R. Corey // Nucleic acids research.- 2011. - V. 39, N 13.-P. 5682-56 91.

177. Zhang, J. Sphingosine signalling regulates decidual NK cell angiogenic phenotype and trophoblast migration / J. Zhang, C. E. Dunk, S. J. Lye // Human Reproduction.-2013. - V. 28, N 11.-P. 3026 - 3037.