Клинико-иммунологические факторы формирования гипертензивных расстройств при беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Смирнова Елена Владимировна

• Смирнова Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Смирнова Елена Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.......................................................... 5

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.........................................12

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии . . ................................................................12

1.2. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии гипертензивных нарушений у беременных.........................................16

1.3. Изучение нарушений эндотелий-зависимой вазодилятации при гипертензивных расстройствах у беременных........................18

1.4. Иммунологические аспекты гипертензивных нарушений при беременности...................................................23

1.5. Патоморфология плацент при гипертензивных нарушениях у беременных....................................................40

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................44

2.1. Организация и объем исследований.............................44

2.2. Методы исследования.........................................46

2.3. Статистическая обработка данных..............................50

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДУЕМЫХ ЖЕНЩИН...........................................51

3.1. Особенности возрастного состава, социального статуса, соматического и акушерско-гинекологического анамнеза обследованных женщин......51

3.2. Особенности течения и исходов беременности в обследованных группах женщин ........................................................ 55

3.3. Характеристика течения преэклампсии и существовавшей ранее артериальной гипертензии у обследованных женщин ................. 63

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ............................................... 83

4.1. Особенности состояния эндотелий-зависимых сосудистых реакций у обследованных женщин по данным пробы с ишемией/реперфузией.....83

4.2. Содержание десквамированных эндотелиоцитов, суммарных нитратов и нитритов в периферической крови у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности.................................93

Глава 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ ХЕМОТАКСИСА ЛЕЙКОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЖЕНЩИН С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ.......................... 100

5.1. Содержание MCP-1 и экспрессия рецептора ССЯ2 моноцитами у беременных женщин с гипертензивными расстройствами.............100

5.2. Содержание ЯдШ^ и экспрессия рецептора ССЯ5 лейкоцитами у беременных женщин с гипертензивными расстройствами.............103

5.3. Содержание Fractalkine и экспрессия рецептора СХЗСЮ лейкоцитами у беременных женщин с гипертензивными расстройствами.............107

5.4. Содержание ГЬ-8 и экспрессия рецепторов СХСЯ1, СХСЯ2 нейтрофилами у беременных женщин с гипертензивными расстройствами . . .............................................................. 115

Глава 6. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЛАЦЕНТ ЖЕНЩИН С

ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ...... 120

6.1. Патоморфологические особенности плацент женщин при неосложненном течении беременности.............................120

6.2. Патоморфологические особенности плацент женщин с хронической артериальной гипертензией......................................122

6.3. Патоморфологические особенности плацент женщин с хронической артериальной гипертензией с присоединившейся преэклампсией ...... 127

6.4. Патоморфологические особенности плацент женщин с преэклампсией . .............................................................. 131

6.5. Сравнительная характеристика патоморфологических изменений в плацентах женщин при беременности, осложненной преэклампсией средней степени тяжести и тяжелой ...................................... 135

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ........................141

ВЫВОДЫ..........................................................166

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................. 169

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ............................................171

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................172

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические факторы формирования гипертензивных расстройств при беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

В настоящее время проблема артериальной гипертензии (АГ) у беременных не теряет актуальности и остается в центре внимания акушеров-гинекологов, кардиологов, клинических фармакологов. В современном акушерстве АГ при беременности - понятие неоднородное, рассматривающееся и как самостоятельное заболевание - хроническая артериальная гипертензия (ХАГ), и как осложнение гестации - преэклампсия (ПЭ) [187]. В последнее время отмечено распространение хронических форм гипертензивных расстройств при беременности: так, 25-30% данной патологии связано с ХАГ [136, 162]. ПЭ сохраняет за собой ведущее место в мире среди причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, осложняя 2-8% беременностей [41, 64, 267, 273]. Актуальность проблемы обусловлена также и последствиями этого заболевания. У женщин, перенесших ПЭ, в отдаленном периоде увеличивается риск развития хронической патологии почек, гипертонической болезни [112, 222, 274], ожирения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца [10], а их дети страдают гормональными, метаболическими, гипоксическими и сердечнососудистыми нарушениями [87, 140, 219, 222]. Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению проблемы гипертензивных расстройств при беременности, до сих пор нет однозначного мнения в вопросах классификации, терминологии и диагностики данной патологии.

Большинство исследователей считают, что оксидантный стресс, эндотелиоз, повреждение свободными радикалами эндотелия всех сосудов микроциркуляторного русла лежат в основе гипертензивных расстройств, приводя к развитию системного воспалительного ответа и генерализованной эндотелиальной дисфункции [43, 80, 91]. Прижизненное изучение функционального состояния эндотелия при беременности крайне затруднено. Для оценки вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных с

заболеваниями, имеющими в своем патогенезе эндотелиальную дисфункцию, используют реакции плечевой артерии на пробу с ишемией/реперфузией [23, 136]. Анализ литературных данных показал, что функциональная проба позволяет судить об активности эндотелия и прогнозировать развитие ПЭ [36, 55]. Однако проведенные исследования не учитывали генез гипертензивных расстройств при беременности. Несмотря на многочисленные отечественные и зарубежные исследования, касающиеся вопросов особенностей гемодинамики у беременных, эндотелий-зависимой вазодилатации, а также их взаимосвязь с маточно-плацентарным кровообращением, особенно при осложненном течении беременности [8, 25, 36, 46, 53, 55, 84], проблема далека от своего окончательного решения. Поэтому продолжает быть актуальной необходимость разработки новых эффективных и доступных методов диагностики гемодинамических нарушений при беременности.

В настоящее время показано, что воспаление контролируется множеством внеклеточных медиаторов и регуляторных факторов, при этом существует сложная сеть регуляции перемещения клеток в очаги воспаления [154]. В трансмиграции важную роль играют хемокины, определяющие продвижение клеток по градиенту концентрации. Физиологическое значение хемокинов определяется специфичностью их действия на определенные популяции лейкоцитов и вносит существенный вклад в процессы васкуляризации и ангиогенеза, инициации адаптивного иммунного ответа и иммунного надзора, регуляции экспрессии молекул адгезии [226]. Особенности системной продукции хемокинов и экспрессии рецепторов к хемокинам клетками иммунной системы у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности остаются мало изученными. В большинстве работ было показано увеличение сывороточного уровня СХСЬ8 (ГЬ-8) и МСР-1 у женщин с ПЭ [192, 217, 245, 246]. Особенности рецепции ССЯ2, ССЯ5, СХЗСЮ, СХСЯ1, СХСЯ2 и продукция их хемокинов при гипертензивных расстройствах у беременных не изучались.

Таким образом, научный интерес представляет изучение особенностей хемотаксиса лейкоцитов периферической крови и оценка эндотелиальной

дисфункции, что позволит уточнить механизмы, лежащие в основе гипертензивных расстройств при беременности и разработать новые критерии их диагностики.

Цель исследования - на основании изучения состояния эндотелий-зависимых сосудистых реакций, параметров хемотаксиса лейкоцитов выявить новые патогенетические механизмы гипертензивных расстройств у беременных женщин и разработать диагностические критерии артериальной гипертензии различного генеза.

Задачи научного исследования

1. Дать оценку состояния репродуктивного и соматического здоровья, характера течения беременности и родов, состояния новорожденных у женщин с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности, определить факторы риска преэклампсии разной степени тяжести.

2. Оценить функцию эндотелия на основании проведения функциональной пробы с ишемией/реперфузией и определения уровня десквамированных эндотелиоцитов, суммарных нитратов и нитритов в периферической крови у женщин с гипертензивными расстройствами различного генеза при беременности.

3. Установить особенности экспрессии CCR2, CCR5, CX3СR1, CXCR1, CXCR2 лейкоцитами периферической крови и сывороточного уровня MCP-1, RANTES, Fractalkine, IL-8 у беременных женщин с гипертензивными расстройствами различного генеза.

4. Дать сравнительную характеристику патоморфологических особенностей плацент у беременных с гипертензивными расстройствами различного генеза.

5. Выявить новые диагностические критерии гипертензивных расстройств различного генеза у беременных.

Научная новизна исследования

Показано, что у женщин с хронической артериальной гипертензией и преэклампсией средней степени тяжести при проведении окклюзионной пробы в фазу реперфузии повышается уровень оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья по сравнению с исходным уровнем.

Установлено более высокое отношение финального уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья к исходному у женщин с гипертензивными расстройствами, вызванными беременностью, в отличие от пациенток с хронической артериальной гипертензией.

Выявлен высокий сывороточный уровень хемокинов (MCP-1 и Fractalkine) у беременных с гипертензивными расстройствами независимо от генеза и степени тяжести по сравнению с показателями контрольной группы.

Показано, что гипертензивные расстройства у беременных сочетаются со снижением уровня клеток, экспрессирующих рецепторы к Fractalkine: в популяции нейтрофилов - независимо от генеза артериальной гипертензии, в популяции моноцитов и лимфоцитов - только при хронической артериальной гипертензией.

У беременных женщин с хронической артериальной гипертензией отмечен высокий уровень нейтрофилов, экспрессирующих рецепторы к RANTES.

Впервые установлено, что показатель отношения исходного уровня к финальному уровню оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья по результатам пробы с ишемией/реперфузией позволяет диагностировать преэклампсию у женщин с хронической артериальной гипертензией.

Теоретическая и практическая значимость работы

В современных условиях получены новые теоретические данные о ранжировании факторов риска преэклампсии разной степени тяжести. Наиболее значимыми факторами риска преэклампсии средней степени тяжести являются:

гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях (ОР 2,63), среднее артериальное давление в I триместре выше 95 мм рт. ст. (ОР 2,56), перинатальные потери в анамнезе (ОР 2,49); тяжелой преклампсии - инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР органов в анамнезе (ОР 2,76), перинатальные потери в анамнезе (ОР 2,49), рабочая профессия (ОР 2,43).

В клиническую практику предложен новый способ диагностики преэклампсии у женщин с хронической артериальной гипертензией на основании определения показателя отношения исходного уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья к финальному по результатам пробы с ишемией/реперфузией (регистрационный номер заявки №2015137369 от 01.09.2015).

Установлены нормативные значения содержания лейкоцитов, экспрессирующих рецепторы к МСР-1, Fractalkine, RANTES и ^-8 у беременных женщин в 22-37 недели гестации.

Предложены новые диагностические критерии гипертензивных расстройств при беременности, преэклампсии, ее степени тяжести, присоединения преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипертензивные расстройства различного генеза у беременных определяются взаимодействием факторов гипоксии, системного воспаления с нарушением трансмиграции лейкоцитов и генерализованной эндотелиальной дисфункции, которые в большей степени проявляются при преэклампсии.

2. Нарушения эндотелий-зависимой вазодилятации в микрососудах при гипертензивных нарушениях у беременных определяются недостаточными компенсаторными возможностях микроциркуляторного русла, максимально выраженными при преэклампсии.

3. Воспалительная реакция и нарушение трансмиграции лейкоцитов у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности характеризуются

изменением параметров хемотаксиса периферических лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов при хронической артериальной гипертензии и нейтрофилов при преэклампсии. Усиление хемотаксиса лейкоцитов определяется высоким сывороточным уровнем МСР-1 и Fractalkine при всех формах гипертензивных расстройств и 1Ь-8 - при преэклампсии.

4. Показатель отношения исходного уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья к финальному, определенный с помощью пробы с ишемией/реперфузией, является диагностическим критерием присоединения преэклампсии к хронической артериальной гипертензии.

Внедрение результатов в практику

Разработанный способ диагностики преэклампсии у женщин с хронической артериальной гипертензией прошел предрегистрационные испытания в акушерской клинике Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В. Н. Городкова» Минздрава России.

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии, анестезиологии и реаниматологии ФГБУ «Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты диссертационной работы доложены на молодежном научно-инновационном конкурсе «УМНИК» (Ярославль, 2013); межрегиональном проекте популяризации науки «Только умная молодежь» (Иваново, 2014); XV и XVI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2014, 2015); межрегиональной научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2014, 2016); межрегиональной

научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы здоровья матери и ребенка» (Иваново, 2014, 2015, 2016); II Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Медико-биологические, клинические и социальные вопросы здоровья и патологии человека» (Иваново, 2015); Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Городковские чтения» (Иваново, 2015); Международной научно-практической конференции «Проблемы современной медицины: актуальные вопросы» (Красноярск, 2015); III национальном конгрессе «Дискуссионные вопросы современного акушерства» (Санкт-Петербург, 2015); международной конференции «Репродуктивная медицина: взгляд молодых-2016» (Санкт-Петербург, 2015).

По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, из них 9 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России для публикаций научных результатов диссертаций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 200 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, 4 главы собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 282 источника. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 35 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе преэклампсии

Гипертензивные расстройства являются одним из наиболее встречаемых и опасных осложнений при беременности, ухудшающих состояние плода и отрицательно влияющих на будущее здоровье матери [187]. АГ может рассматриваться и как самостоятельное заболевание, и как осложнение гестации. К одному из самых тяжелых осложнений в акушерстве относится ПЭ, определяя высокие показатели материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [41, 64, 267, 273].

АГ является кардинальным симптомом ПЭ, так как именно с ней связаны самые тяжелые осложнения - эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, отслойка сетчатки, внутримозговые кровоизлияния, массивные коагулопатические кровотечения [90]. Актуальность проблемы обусловлена также и последствиями этого заболевания. У женщин, перенесших ПЭ, в отдаленном периоде увеличивается риск развития хронической патологии почек, гипертонической болезни [112, 222, 274], ожирения, сахарного диабета, ишемической болезни сердца [10]. Различными гормональными, метаболическими и сердечно-сосудистыми нарушениями страдают дети беременных, перенесших ПЭ [87, 219, 222]. Каждый четвертый ребенок при этой патологии имеет последствия перенесенной гипоксии [140].

По данным Минздравсоцразвития РФ частота отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств среди беременных в Российской Федерации в 2013 году составила 164,1 случаев на 1000 родов [52]. В мире ПЭ встречается примерно у 3-21% беременных [70].

Отмечаемая тенденция к увеличению распространения гипертензивных нарушений при беременности связана с ростом таких соматических заболеваний у

беременных, как ожирение, сахарный диабет, ХАГ, а также с увеличением возраста женщин [56]. В последнее время 25-30% гипертензивных расстройств при беременности связано с ХАГ [136, 162]. По данным литературы у пациенток с имевшейся до беременности АГ частота преждевременных родов составляет 1012%, мертворождаемости - 3,8%, синдрома задержки роста плода (ЗРП) - 16,6%, при этом уровень перинатальной смертности достигает 11,4% [38, 77].

Гипертензивные нарушения у беременных - понятие, объединяющее различные клинико-патогенетические формы гипертензивных состояний. Существует более ста классификаций гипертензивных состояний при беременности [26, 57]. В настоящее время для постановки диагноза и оценки тяжести заболевания используют терминологию МКБ X в соответствии с приказом Минздрава России от 27.05.97 N 170 (с изменениями от 12 января 1998 года) "О переходе органов и учреждений здравоохранения Российской Федерации на Международную статистическую классификацию болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра" [16]. Среди гипертензивных нарушений выделяют: существовавшую ранее (хроническую) гипертензию (шифр по МКБ-Х - 010), существовавшую ранее гипертензию с присоединившейся протеинурией (преэклампсией) (шифр по МКБ-Х - 011), вызванную беременностью гипертензию (шифр по МКБ-Х - 013), преэклампсию (средней тяжести и тяжелую) (шифр по МКБ-Х - 014.0, 014.1), эклампсию (шифр по МКБ-Х - 015).

Также среди специалистов пользуется большим успехом классификация гипертензивных нарушений при беременности, принятая в 2000 году рабочей группой Национального института сердца, легких и крови в США (Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy), разработавшей образовательную программу по АГ при беременности. В этой классификации выделяют четыре категории: хроническая гипертензия, преэклампсия-эклампсия, ПЭ, наложившаяся на хроническую гипертензию, гестационная гипертензия - преходящая гипертензия беременных.

Известно, что во время беременности в сердечно - сосудистой системе матери происходят значительные изменения, носящие адаптивный характер и

направленные на обеспечение ее оптимального исхода как для женщины, так и для ребенка [71, 76]. При гипертензивных расстройствах у беременных снижается сердечный выброс и объем плазмы, в то время как системное сосудистое сопротивление возрастает, что обусловливает нарушение перфузии плаценты, почек, печени и мозга [27, 48].

Известно, что пусковым моментом возникновения ПЭ является диффузно-перфузионная недостаточность маточно-плацентарного кровообращения [73]. На сегодняшний день на основании данных мировой литературы можно выделить несколько основных патогенетических факторов развития данной патологии во время беременности, но список этот, скорее всего, будет пополняться и дальше. К основным относятся: иммунная дезадаптация, генетическая предрасположенность, плацентарная ишемия и оксидантный стресс [4, 56, 93, 210]. Чаще всего в развитии патологического процесса участвует сразу несколько патогенетических механизмов, один из которых может быть ведущим [16, 35, 56, 70, 218].

С точки зрения теории иммунной дезадаптации, ПЭ - материнская аллоиммунная реакция на фетальный аллотрансплантант, сопровождающаяся выработкой различных антител и иммунных комплексов, активацией комплемента, нарушением иммунного профиля ТЫ/ТМ, повышением концентрации провоспалительных цитокинов [189, 216]. При этом в иммунной системе матери формируются врожденные или функциональные нарушения, приводящие к дисбалансу иммунных клеток [47]. При ПЭ происходит классический путь активации комплемента с образованием анафилотоксина (С3а, С4а, С5а) и мембран-атакующего комплекса (С5Ь-9), действующими как хемоаттрактанты для нейтрофилов в месте отложения иммунных комплексов, которые повреждают эндотелий сосудов и форменные элементы крови с развитием острого иммуннокомплексного эндотелиоза [79].

Ряд авторов говорит о значении генов плода в развитии ПЭ и возможности наследования по аутосомно-рецессивному типу [9, 12, 68, 281]. По мнению некоторых ученых, сложные взаимодействия материнского и плодового

генотипов, в том числе системы ИЬА, а также дефекты синтеза ряда белков, играют роль в развитии предрасположенности к ПЭ [159].

Сущность теории плацентарной ишемии состоит в том, что спиральные артерии при ПЭ теряют способность адекватно расширяться в ответ на повышенные потребности в кровоснабжении плода и плаценты по мере прогрессирования беременности [141]. При этом происходит неполноценная инвазия трофобласта с последующим ремоделированием маточно-плацентарных артерий: спиральные артерии составляют лишь 30-40% в диаметре от необходимого для нормального протекания беременности, что приводит к снижению плацентарной перфузии [66, 218]. Возникающие моменты ишемии сменяются периодами восстановления оксигенации (реперфузия), приводя к образованию свободных радикалов, реактивных соединений кислорода, активации перекисного окисления липидов и другим биохимическим нарушениям - оксидантному стрессу [97, 107]. Циркулирующие в кровотоке матери продукты оксидантного стресса, приводят к повреждению свободными радикалами эндотелия всех сосудов микроциркуляторного русла, развитию эндотелиоза, характерного для ПЭ [62].

Большинство исследователей считают, что в основе гипертензивных расстройств лежит сочетание этих факторов, приводящее к развитию системного воспалительного ответа [43, 56, 80, 91]. При наличии у женщины инфекции в репродуктивной системе до наступления беременности также возникает синдром эндогенной интоксикации. Частью системной воспалительной реакции является повреждение и дисфункция эндотелия [48].

1.2. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии гипертензивных

нарушений у беременных

По современным представлениям, эндотелий - не просто полупроницаемая мембрана, обеспечивающая функциональное состояние сосуда, а активный эндокринный орган, самый большой в теле, диффузно рассеянный по всем тканям [18]. При повреждении эндотелия сосудов возникает дезорганизация в лейкоцитарно-лимфоцитарном комплексе, сопровождающаяся увеличением циркулирующих в крови эндотелиоцитов и молекул клеточной адгезии [13].

Неадекватное образование в эндотелии различных биологически активных веществ, которые изменяют процессы гомеостаза в организме, называется дисфункцией эндотелия [109]. Эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся спазмом сосудов, изменением сосудистой проницаемости и активизацией коагуляционной системы, моноцитов, гранулоцитов и лейкоцитов, компонентов комплемента, избыточной экспрессией молекул адгезии, повышенным выбросом в кровоток провоспалительных цитокинов, может служить объяснением многих клинических проявлений у женщин с ПЭ [112, 122, 150]. Действительно, многие патологические процессы, описанные у таких женщин, связаны скорее со снижением перфузии, чем с повреждающим действием гипертензии [122, 150]

Несмотря на большое количество работ, посвященных изучению дисфункции эндотелия при гипертензивных нарушениях, до сих пор нет однозначного мнения о роли эндотелия в становлении и прогрессировании заболевания [72, 106, 109]. Существуют различные точки зрения на вопрос первичности эндотелиальной дисфункции при гипертензивных нарушениях [85, 184]. Наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД.

К эндотелиальным факторам дилатации относятся: фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин 12 (Р012), монооксид азота (N0),

натрий-уретический пептид С типа, адреномедулин. К факторам констрикции -эндотелин, тромбоксан А2, простагландин F2a, эндопероксиды и другие [18].

Известно, что изменение скорости кровотока (повышение АД) стимулирует секреторную активность эндотелия [34]. В физиологических условиях преобладает освобождение релаксирующих факторов, и в ответ на стимуляцию эндотелий реагирует усилением синтеза веществ, вызывающих расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки, и в первую очередь оксида азота [276]. Оксид азота предотвращает адгезию моноцитов и агрегацию тромбоцитов, влияет на структуру сосуда, что защищает сосудистую стенку и предотвращает ремоделирование сосудов при различных патологических состояниях [276]. В нормально функционирующем эндотелии низкие уровни N0 постоянно высвобождаются для поддержания кровеносных сосудов в состоянии дилатации.

Экспериментальные данные подтверждают вовлечение оксида азота в регуляцию АД; следовательно, его недостаток может приводить к гипертензии. Продемонстрировано, что полное ингибирование синтеза оксида азота значительно повышает АД и сопровождается чрезмерной эндотелий-зависимой релаксацией изолированных кровеносных сосудов, которая обратно коррелирует с АД [276]. В определённых ситуациях (при гипоксии) клетки эндотелия становятся «причиной» вазоконстрикции как за счёт снижения продукции N0, так и вследствие усиленной выработки веществ с вазоконстрикторным эффектом -эндотелина-1 [42]. Основной механизм, с помощью которого чрезмерное образование оксида азота способствует клеточному повреждению, по-видимому, включает реакцию оксида азота с супероксидным радикалом 02- с образованием ONOO-.

Дисфункция эндотелия с дефицитом NO, повышением экспрессии факторов роста, локальных вазоактивных веществ, протеинов, матриксных металлопротеиназ может привести к сосудистому ремоделированию и повреждению структуры сосуда [4, 276]. Указанные процессы проявляются нарушением эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов и повышением адгезивности сосудистой выстилки [7]. При ПЭ возникает генерализованный

сосудистый спазм, нарушение капиллярного кровотока, которые приводят к циркуляторной гипоксии тканей. Доказано, что ХАГ у беременных также сопровождается нарушением эндотелий-зависимой вазодилятации [36].

Высокоспецифичным маркером для диагностики эндотелиальной дисфункции и интегративным тестом оценки состояния эндотелия является количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в плазме крови [59]. У здоровых взрослых людей в норме в кровотоке циркулирует 2,7-3,5х104 эндотелиоцитов [120]. При воздействии патологических факторов при гипертензивных расстройствах (адгезия форменных элементов, тромбогенез и повышенная сосудистая проницаемость) происходит функциональная перестройка эндотелия, которая сопровождается десквамацией эндотелиальных клеток [19, 28, 262, 271]. Автор метода J.Hladovec связывал увеличение количества ДЭ с тенденцией к тромбозу и повышенной проницаемостью сосудистой стенки. По данным литературы, уровень ДЭ в крови зависит от выраженности клинических проявлений ПЭ, что можно использовать в качестве маркера степени тяжести и прогноза развития данной патологии [19, 28].

Таким образом, возникает необходимость четко знать особенности гемодинамики матери, изменения эндотелий-зависимой вазодилятации, а также их взаимосвязь с маточно-плацентарным кровообращением, особенно при осложненном течении беременности.

1.3. Изучение нарушений эндотелий-зависимой вазодилятации при гипертензивных расстройствах у беременных

Известно, что АГ неразрывно связана с нарушениями отдельных звеньев микроциркуляции, которые могут быть не только вторичными, но и являться первопричиной, определяя в дальнейшем исход заболевания [63]. Благодаря результатам исследований последних лет значительно расширились

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смирнова Елена Владимировна, 2016 год

— /

/

/

— /

/

/

/

/

/

0 20 40 60 80 100

Рис. 5.4.2. ROC-кривая чувствительности и специфичности показателя относительного содержания СХСЯ2+ нейтрофилов в венозной крови у беременных с ХАГ с присоединившейся ПЭ (1) и с ХАГ (0).

0

Таким образом, проведенное нами исследование выявило изменения в продукции хемокинов и экспрессии рецепторов к ним лейкоцитами при

различных формах гипертензивных расстройств у беременных. Во всех группах беременных с гипертензивными расстройствами по сравнению с контрольной группой отмечалось повышение сывороточного уровня МСР-1, максимально выраженное при тяжелой ПЭ, в группе женщин с ХАГ в популяции моноцитов -снижалась экспрессия рецептора CCR2. При неизмененном сывороточном уровне Rantes у всех женщин с гипертензивными расстройствами различного генеза, у беременных с ХАГ повышалось содержание CCR5+ нейтрофилов по сравнению с контрольной группой и женщинами с ХАГ с присоединившейся ПЭ, а в группе женщин с ПЭ возрастал уровень МР1 CCR5 в популяции моноцитов по сравнению с показателем контрольной группы. Для всех групп женщин с гипертензивными расстройствами при беременности независимо от их генеза было характерно повышение уровня Fractalkine в венозной крови и снижение относительного содержания CX3CR1+ нейтрофилов по сравнению с показателями контрольной группы. Кроме того, в группе женщин с ХАГ отмечалось достоверное снижение относительного содержания CX3CR1+ моноцитов и лимфоцитов по сравнению с показателями контрольной группы. В группе женщин с ПЭ достоверно повышался уровень 1Ь-8 в венозной крови, а в группе женщин с ХАГ снижалась экспрессия нейтрофилами CXCR1 по сравнению с показателями контрольной группы.

По данным ROC-анализа определены диагностические критерии гипертензивных нарушений различного генеза у беременных. Содержание Ргас1а1кте в периферической крови более 0,6 нг/мл позволяет говорить о наличии гипертензивных расстройств при беременности. Уровень нейтрофилов, экспрессирующих CX3CR1 более 26,2% соответствует диагностическому критерию тяжелой ПЭ, а менее - ПЭ средней степени тяжести. Уровни CX3CR1+ лимфоцитов более 5,9%, CX3CR1+ моноцитов более 51,2%, CCR5+ нейтрофилов 23,4% и менее, а СХСЯ2+ нейтрофилов 25,3% и менее соответствуют диагностическим критериям наличия ПЭ у беременных с ХАГ.

Глава 6. ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЛАЦЕНТ

ЖЕНЩИН С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ ПРИ

БЕРЕМЕННОСТИ

6.1. Патоморфологические особенности плацент женщин при неосложненном

течении беременности

В контрольной группе преобладали плаценты овальной формы (68,4%) с парацентральным (57,9%) и центральным (21,1%) прикреплением пуповины, которая во всех случаях имела белесоватую окраску, была умеренно (57,9%) и слабо (21,2%) извита. В витках пуповины (57,9%) определялось очаговое полнокровие и дилатация вены. В 10,5% случаев по ходу пуповины обнаружены ложные узлы, представленные гипертрофией вартонова студня. Материнская поверхность плацент образована округлыми дольками мелких и средних размеров, умеренно цианотичными в краевых отделах.

Масса плацент группы контроля составила 490,5±17,8 г, площадь материнской поверхности - 298,4±13,3 см2, линейные параметры: диаметры -19,8±0,5 см и 17,0±0,5 см, толщина плаценты - 2,0±0,1 см.

Из патоморфологических изменений в плацентах группы контроля выявлены нарушения маточно-плацентарного кровотока и инволютивно-дистрофические изменения эпителия и стромы ворсин. Из расстройств материнского и плодового кровообращения диагностированы мелкоочаговые ишемические (17,4%) и хронические геморрагические (5,8%) инфаркты, которые локализовались преимущественно в краевых отделах, и их суммарная площадь не превышала 1,5 - 2,0% площади плаценты. В парацентральных и краевых отделах в 16,3% случаев диагностирован мелкоочаговый стаз в межворсинчатом пространстве суббазальных и центральных зон.

Дистрофические изменения в 34,2% случаев были представлены мелкоочаговыми отложениями фибрина в зонах некроза эпителия стволовых и промежуточных ворсин и в 12,6% - в строме базальной пластинки (рисунок 6.1.1). Пылевидные петрификаты определялись в зонах некроза эпителия ворсин (12,3%) и в строме базальной пластинки (8,6%).

Из компенсаторных процессов в плацентах данной группы выявлены: гиперплазия терминальных ворсин (10,5%), капилляров терминальных ворсин (15,7%), синцитио-капиллярных мембран (10,5%) и синцитиальных почек (31,6%). В 8,2% случаев число специализированных терминальных ворсин составляло более 25,0%, а количество терминальных ворсин с синцитиальными почками превышало 33,0%. Из адаптационных процессов определялось полнокровие промежуточных и терминальных ворсин (рисунок 6.1.2).

Рис. 6.1.1. Плацента 38 нед. гестации. Мелкоочаговые отложении фибрина в зонах некроза эпителия ворсин Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 100

Рис. 6.1.2. Плацента 39 нед. гестации. Очаговая гиперплазия терминальных ворсин Полнокровие капилляров

промежуточных и терминальных ворсин. Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 100

Таким образом, органометрические параметры плацент женщин при неосложненном течении беременности и среднем сроке родоразрешения 39,5 нед. соответствовали аналогичным показателям гестационной нормы. Из патоморфологических изменений диагностированы мелкоочаговые нарушения материнско - плодового кровообращения, дистрофические изменения эпителия ворсин и стромы базальной пластинки. Степень выраженности компенсаторных

процессов не превышала параметры гестационной нормы. Выявленное сочетание патоморфологических изменений и компенсаторных процессов в плацентах контрольной группы составили структурную основу для адекватных метаболических процессов в функциональной системе «мать-плацента-плод».

6.2. Патоморфологические особенности плацент женщин с хронической

артериальной гипертензией

В группе женщин с ХАГ, как и в группе контроля, преобладали плаценты округлой (47,1%) и овальной (35,3%) форм. В 17,7% случаях диагностирована неправильная форма плацент. На плодовой поверхности у 55,9% плацент определялся белесоватый ободок шириной от 0,5 до 1,5 см в диаметре, занимающий до 1/2 длины окружности. В 20,6% случаев ободок имел прерывистый характер и располагался фрагментарно в виде мелких белесоватых очагов в периферических отделах плаценты.

В плацентах женщин с ХАГ при доминирующем парацентральном прикреплении пуповины (41,2%) в 38,2% случаев определялось нетипичное прикрепление пупочного канатика: краевое (29,4%) и оболочечное (8,8%). Пуповина имела белесоватую окраску, была умеренно (41,2%) и слабо (20,6%) извита. Резкая извитость пуповины определялась лишь в 14,7% случаев. Гипоплазия вартонова студня в 23,4% случаев визуализировалась по ходу всей пуповины, а в 34,7% - определялась лишь в зоне прикрепления пуповины. Ложные узлы пуповины в данной группе, как и в группе контроля, были представлены гиперплазией структур вартонова студня, которая в 38,7% случаев сочеталась с извитым ходом пуповинной вены.

При сопоставлении органометрических параметров плацент у женщин с ХАГ с аналогичными параметрами гестационной нормы в 41,2% случаях

диагностирована гипоплазия плацент. При этом преобладали плаценты с гипоплазией II ст. (42,9%), в 35,7% диагностирована - III ст. гипоплазии и в 21,4% - I ст. Средние органометрические параметры плацент женщин с ХАГ составили: масса - 437,3±21,2г, площадь материнской поверхности - 245,9±11,1см2, линейные размеры: диаметры - 18,4±0,5 см и 16,2±0,4 см, толщина плацент - 1,8±0,1 см.

При гистологическом исследовании в плацентах данной группы диагностированы нарушения материнско - плодового кровообращения, воспаление, дистрофические изменения в плодных оболочках и элементах ворсинчатого хориона. Достоверных чаще в плацентах женщин исследуемой группы определялись хронические геморрагические (26,5%), ишемические инфаркты (41,2%), стаз (44,1%) и тромбоз межворсинчатого пространства (8,8%) (р<0,05 во всех случаях). В два раза чаще, в отличие от группы контроля, в плацентах при ХАГ диагностировалась незавершенная гестационная перестройка эндометриальных сегментов спиральных артерий (11,8%) и достоверно чаще (29,4%) - ПОНРП (р<0,01 в обоих случаях). Суммарная площадь инфарктов в плацентах исследуемой группы превышала 20% (р<0,05 по сравнению с группой контроля) и наряду с краевым расположением в 37,6% случаев определялась прогностически неблагоприятная центральная и парацентральная их локализация. Хронические нарушения материнского кровотока в плацентах группы с ХАГ, как и в группе контроля, сочетались с нарушениями плодового кровотока в виде стеноза артерий и умеренной дилатации вен стволовых ворсин (38,2% в обоих случаях) (рисунок 6.2.1). Стеноз артерий стволовых ворсин в 23,5% случаев сочетался с облитерационной ангиопатией в проксимальных отделах ворсинчатого дерева в виде мелкогрупповых скоплений промежуточных и терминальных ворсин, замурованных в фибриноид, среди масс которого визуализировался пролиферирующий цитотрофобласт.

г.'. ..Г

а

I,

\0Ц

;' ■ I

г

"Л ■ ■'-•

Рис. 6.2.1. Нарушения плодового кровотока в плацентах при хронической артериальной гипертензии. Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 100. а - стеноз просвета артерий стволовой ворсины II порядка б - дилатация вены стволовой ворсины —►

Расстройства материнского и плодового кровообращения в плацентах данной группы сочетались с воспалением в виде базального децидуита (20,6%), виллузита промежуточных (14,7%, р<0,02) и терминальных (11,8%, р<0,05) ворсин. Следует подчеркнуть, что воспаление в терминальных отделах ворсинчатого хориона было диагностировано только в группе плацент, полученных в исходе беременности на фоне ХАГ. Топография воспаления в плацентах данной группы свидетельствует о гематогенном пути инфицирования. Базальный децидуит в 14,7% случаев сочетался с пролиферативным виллузитом промежуточных и в 11,8% - терминальных ворсин. В единичных плацентах (5,88%) диагностирован васкулит стволовых ворсин. Пролиферативное воспаление явилось одной из причин вторичной гиповаскуляризации промежуточных (44,1%) и терминальных ворсин (41,2%) (р<0,001 в обоих случаях).

Из дистрофических процессов в плацентах при беременности на фоне ХАГ диагностированы дистрофическое обызвествление в виде повышенного отложения фибрина и фибриноида в структурах ворсинчатого дерева. По топографии дистрофических изменений в плацентах группы с ХАГ не выявлено достоверных различий по сравнению с группой контроля (р>0,05 во всех случаях). Так же, как и в группе контроля, в большем проценте случаев

отложения фибрина и фибриноида локализовались в зонах некроза эпителия ворсин (73,5%) и в 44,1% - в строме базальной пластинки. Но в отличие от группы контроля в 52% случаев отложения фибрина носили распространенный характер и имели большую площадь поражения в зонах некроза эпителия и стромы ворсин (рисунок. 6.2.2). В плацентах исследуемой группы выявлено сочетание дистрофических изменений. Так, в базальной пластинке в 56,1% случаев, в зонах повышенного отложения фибрина и фибриноида, обнаружены крупноочаговые и пылевидные петрификаты.

Рис. 6.2.2. Дистрофические изменения в плацентах при хронической артериальной гипертензии. Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 100.

а - плацента 34 нед^гестации. Распространенные отложения фибрина в зонах некроза эпителия ворсин £

б - плацента 34 нед. гестации. Афункциональная зона, петрификаты в строме ворсин и в зонах отложения фибрина <—.

Выявленные патоморфологические изменения инициировали развитие процессов адаптации и компенсации. В плацентах женщин с ХАГ превалировали адаптационные процессы в виде полнокровия промежуточных и терминальных ворсин (80,0%). Такие компенсаторные реакции, как гиперплазия терминальных ворсин и капилляров в них диагностированы в 31% случаев. Гиперплазия терминальных ворсин диагностирована лишь в 32,4%, капилляров терминальных ворсин - в 29,4%, синцитиокапиллярных мембран - в 26,5% случаев. В 44,1% случаев определялась гиперплазия синцитиальных почек.

При сопоставлении патоморфологических изменений в плацентах со степенью выраженности процессов компенсации и адаптации в 79,4% случаев

диагностирована хроническая плацентарная недостаточность, в 17,7% - острая на фоне хронической. Структурной основой хронической плацентарной недостаточности у женщин с ХАГ явились: гипоплазия плацент, сочетание острых и хронических нарушений материнско-плодового кровотока с воспалением и дистрофическими изменениями в виде отложений фибрина, фибриноида и солей кальция в базальной пластинке и в зонах некроза эпителия. Среди плацент с хронической плацентарной недостаточностью в 40,7% случаев диагностирована компенсированная форма, а в 38,7% в силу недоразвития компенсаторных процессов на органном и клеточном уровнях -субкомпенсированная форма недостаточности плаценты. Средне- и крупноочаговая отслойка плаценты, развившаяся на фоне суббазального стаза и фибриноидного некроза базальной пластинки определила в 20,6% случаев морфологический субстрат острой плацентарной недостаточности на фоне хронической (р<0,01 по сравнению с контрольной группой).

Как следствие хронической плацентарной недостаточности у женщин с ХАГ в 20,6% случаев (р<0,001) выявлен асимметричный тип ЗРП. Причем 57,1% случаев диагностирована ЗРП I ст., в 42,9% - ЗРП II ст.

Таким образом, основными патоморфологическими особенностями последов женщин с ХАГ являются: краевое и оболочечное прикрепление пуповины, белесоватый ободок на плодовой поверхности, гипоплазия плацент с дефицитом массы не более 30%, острые и хронические нарушения материнско-плодового кровообращения общей площадью до 25%, вторичная гиповаскуляризация промежуточных и терминальных ворсин, а также сочетание нарушений материнско-плодового кровотока с базальным, париетальным децидуитом, виллузитом и повышенным отложением фибрина в зонах некроза эпителия.

6.3. Патоморфологические особенности плацент женщин с хронической артериальной гипертензией и с присоединившейся преэклампсией

В группе женщин с ХАГ и с присоединившейся ПЭ, как и в группе контроля, преобладали плаценты овальной (51,7%) и округлой форм (24,1%). В три раза чаще (17,2%) в отличие от группы контроля диагностирована неправильная форма плацент. В исследуемой группе, так же, как и в группе контроля, в большем проценте случаев определялось парацентральное (48,3%) и центральное (17,2%) прикрепление пупочного канатика, но при этом в два раза чаще (34,5%) имело место краевое отхождение пуповины. Ложные узлы пуповины в данной группе, как и в группе контроля, были представлены сочетанием гиперплазии структур вартонова студня с извитым ходом пуповинной вены в них.

В группе женщин с ХАГ с присоединившейся ПЭ в 37,9% случаях диагностирована гипоплазия плацент. При этом в 64,7% случаев выявлена гипоплазия III ст. в равном проценте случаев (17,6%) - гипоплазия I и II степеней. Средние органометрические параметры плацент женщин, беременность у которых осложнилась ПЭ на фоне ХАГ, составили масса - 406,9±47,8 г, площадь материнской поверхности - 208,7 ±15,3 см2, линейные размеры: диаметры -17,7±0,8 см и 14,7±0,5 см, толщина плацент - 1,9±0,1 см.

При гистологическом исследовании в плацентах женщин с ХАГ и присоединившейся ПЭ, в отличие от группы контроля, нарушения материнского и плодового кровотока сочетались с воспалением в плодных оболочках и структурах ворсинчатого дерева. Достоверно чаще по сравнению с контрольной группой в плацентах женщин с ХАГ с присоединившейся ПЭ диагностировались хронические геморрагические (58,6%), ишемические (55,2%) инфаркты и ПОНРП (31,0%), которые сочетались с нарушениями плодового кровотока в виде стеноза артерий (62,1%) и дилатации вен (58,6%) стволовых ворсин (р<0,01 во всех

случаях) (рисунок 6.3.1). Описанные выше изменения сосудов стволовых ворсин составили структурную основу хронической плацентарной гипертензии.

•гг" V 'А

-У* ' з _*. ,ИКи|

- ' 'I .

¿А ,

- . ¿г

«>» « I*. / л

! Сг >?«-?■

"V.. Л.

а

>

Рис. 6.3.1. Нарушения материнского и плодового кровообращения в плацентах женщин с хронической артериальной гипертензией и с присоединившейся преэклампсией. Окраска гематоксилином и эозином СМ х 100 а - плацента 33 нед. гестации. Хронический геморрагический инфаркт; б - плацента 32 нед. гестации. Крупноочаговая ПОНРП.

Расстройства материнского и плодового кровообращения в плацентах женщин с ХАГ с присоединившейся ПЭ сочетались с воспалением в виде базального (31,1%) (р<0,02 по сравнению с контролем) и париетального децидуита (20,7%) и в единичных случаях - виллузита промежуточных и терминальных ворсин (6,91%). Воспаление в структурах ворсинчатого дерева сочеталось с вторичной гиповаскуляризацией промежуточных (44,8%) и терминальных (34,5%) ворсин (р<0,001 и р<0,01, соответственно по сравнению с контрольной группой). Топография воспалительных изменений в плацентах данной группы свидетельствует о гематогенном пути инфицирования.

Воспаление и расстройства материнско-плодового кровообращения в плацентах при ХАГ с присоединившейся ПЭ сочетались с дистрофическими изменениями в виде отложения фибрина в зонах некроза эпителия ворсин (67,0%) и в строме базальной пластинки (41,4%). В 20,7% случаев отложения фибрина обнаружены и в стромальном компоненте периферического цитотрофобласта. Топографическая локализация дистрофических изменений в плацентах данной группы не отличалась от таковой в группе контроля (р>0,05 во всех случаях). Но

следует подчеркнуть, что в группе пациенток с ПЭ на фоне ХАГ, в отличие от группы контроля, преобладали плаценты с повышенным отложением фибрина в стромальном компоненте периферического цитотрофобласта (66,7%), в зонах некроза эпителия ворсин (70,0%) и в базальной пластинке (83,3%). В плацентах исследуемой группы в 44,8% случаев выявлено сочетание повышенного отложения фибрина и фибриноида с очаговыми и пылевидными петрификатами.

Патоморфологические изменения, развившиеся в плацентах женщин с ХАГ с присоединившейся ПЭ, инициировали развитие процессов адаптации и компенсации. Компенсаторные процессы в плацентах исследуемой группы диагностировались в 20,0% случаев, при этом гиперплазия терминальных ворсин в 24,1%, а капилляров в них - в 17,2% случаев (р<0,05 по сравнению с контрольной группой). В 34,5% случаев выявлена гиперплазия синцитиальных почек с преимущественной локализацией последних в гиповаскуляризированных ворсинах (рисунок 6.3.2).

Рис. 6.3.2. Процессы компенсации и адаптации в плацентах женщин с хроничекой артериальной гипертензией и присоединившейся преэклампсией. Окраска гематоксилином и эозином.

а - плацента 34 нед. гестации. Гиперплазия капилляров терминальных ворсин — СМ х 400;

б - плацента 35 нед. гестации. Гиперплазия синцитиальных почек на фоне гиповаскуляризации промежуточных и терминальных ворсин —г+СМ х 100.

При сопоставлении патоморфологических изменений в плацентах группы ХАГ с присоединившейся ПЭ со степенью выраженности процессов компенсации и адаптации в 93,1% случаев диагностирована хроническая плацентарная недостаточность. Структурной основой хронической плацентарной

недостаточности при беременности, осложненной ПЭ на фоне ХАГ, явились: гипоплазия плацент III ст., сочетание хронических нарушений материнско -плодового кровообращения с воспалением, а также дистрофические изменения в виде отложений фибрина, фибриноида и солей кальция в базальной пластинке в зонах некроза эпителия и стромы ворсин. Среди плацент с хронической плацентарной недостаточностью в 74,1% случаев диагностирована суб- и в 7,41% - декомпенсированная формы хронической плацентарной недостаточности в силу недоразвития компенсаторных процессов на органном и клеточном уровнях структурной организации.

Как следствие хронической плацентарной недостаточности у женщин с ХАГ с присоединившейся ПЭ в 44,8% случаев выявлен асимметричный (гипотрофический) тип ЗРП. Причем в 38,4% случаев диагностирована ЗРП I ст. и с равной частотой (30,8%) - ЗРП II и III ст.

Таким образом, в плацентах женщин с ХАГ и с присоединившейся ПЭ в 20% случаев диагностируется неправильная форма плацент, в 35% - краевое прикрепление пупочного канатика и гипоплазия плацент III ст. Из нарушений материнско-плодового кровообращения в 60% случаев выявляются хронические геморрагические инфаркты, в 39% - ПОНРП, сочетающиеся в 63% случаев со стенозом артерий и в 58,6% - с дилатацией вен стволовых ворсин. С воспалением в структурах ворсинчатого дерева и нарушениями материнско-плодового кровообращения связано развитие вторичной гиповаскуляризации терминальных отделов ворсинчатого хориона и дистрофические изменения в виде повышенного отложения фибрина в базальной пластинке, в зонах некроза эпителия ворсин и стромальном компоненте периферического цитотрофобласта. Компенсаторная гиперплазия терминальных ворсин и капилляров в них диагностируется лишь в 20,0%, а гиперплазия синцитиальных почек - в 35,0% случаев. Описанные выше патоморфологические изменения в плаценте составили морфологический субстрат хронической субкомпенсированной и декомпенсированной плацентарной недостаточности (74,1% и 7,41%, соответственно).

6.4. Патоморфологические особенности плацент женщин с преэклампсией

В группе женщин с ПЭ, как и в группе контроля, преобладали плаценты округлой (38,7%), и овальной форм (43,6%), но чаще чем в группе контроля определялась неправильная форма плацент (16,1%) (треугольная, подковообразная, бобовидная). В плацентах при беременности, осложненной ПЭ, также как и в группе контроля, доминировало парацентральное и центральное прикрепление пупочного канатика. При этом выявлена тенденция к увеличению числа плацент с краевым отхождением пуповины. Пуповина имела белесоватую окраску, была умеренно (48,4%) и резко (17,7%) извита. В 27,4% плацентах женщин при беременности, осложненной ПЭ, в 2,5 раза чаще, в отличие от группы контроля (р<0,05), диагностировались ложные узлы пуповины, в которых гипертрофия вартонова студня в 67,0% случаев сочеталась с извитым ходом пуповинной вены. Желтовато-белесоватый ободок в плацентах группы с ПЭ отличался от аналогичного признака контрольной группы большей шириной (от 1,0 до 1,5 см в диаметре) и протяженностью (до V длины окружности). В 30,6% случаях описанный выше ободок сочетался с образованием округлых белесоватых очагов в параумбиликальных и периферических отделах плодовой поверхности плацент женщин с ПЭ. Гипоплазия вартонова студня имела очаговый характер и преимущественно определялась в зоне прикрепления пуповины (53,4%).

В группе женщин с ПЭ в 66,1% случаев выявлена гипоплазия плацент: в 60,9% случаев - гипоплазия III ст., в 21% - I ст. и в 17,1% - II ст. Средние органометрические параметры плацент данной группы составили: масса -325,5±14,7 г, площадь материнской поверхности - 193,3±7,4 см2, линейные размеры: диаметры - 16,6±0,4 см и 14,1±0,3 см, толщина плацент - 1,8±0,1см.

При патоморфологическом исследовании плацент женщин с ПЭ, достоверно чаще, по сравнению с группой контроля, диагностировались ишемические инфаркты (50,0%), стаз (59,7%) и тромбоз межворсинчатого

пространства (14,5%) (р<0,05 во всех случаях). В плацентах при ПЭ (рисунок 6.4.1) определялась незавершенная гестационная перестройка эндометриальных сегментов спиральных артерий (20,9%, р<0,05) и как следствие - хронические геморрагические инфаркты (61,3%), (р<0,001) и ПОНРП (19,4%). Суммарная площадь инфарктов в плацентах исследуемой группы превышала 20% (р<0,05 по сравнению с контрольной группой) и наряду с краевым расположением в 37,6% определялась прогностически неблагоприятная центральная и парацентральная их локализация.

Рис. 6.4.1: Плацента 35 недель гестации при преэклампсии. Незавершенная гестационная перестройка эндометриального сегмента спиральной артерии, сохранение эндотелиальной выстилки, скудные отложения фибриноида Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 150.

Нарушения материнского и плодового кровообращения в единичных плацентах основной группы сочетались с базальным (22,6%) и париетальным децидуитом (8,1%), преимущественно вирусной этиологии. При этом в базальной пластинке и децидуальном компоненте плодных оболочек отмечалась пролиферация лимфоцитов, макрофагов и немногочисленных нейтрофильных лейкоцитов. Топография воспаления в плацентах данной группы свидетельствует о гематогенном пути инфицирования.

Характерной особенностью плацент данной группы явилось нарушение дифференцировки сосудисто-стромального компонента стволовых и промежуточных ворсин (8,13%) и развитие вторичной гиповаскуляризации

промежуточных (61,6%), и терминальных ворсин (54,8%), (р<0,001 в обоих случаях), (рисунки 6.4.2, 6.4.3).

Рис. 6.4.2. Плацента 32 нед гестации при Рис. 6.4.3. Плацента 35 нед гестации при

преэклампсии. Нарушение дифференци-ровки сосудисто-стромального компонента стволовых и промежуточных ворсин К

Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 100.

преэклампсии. Вторичная гиповаскуля-ризация промежуточных и терминальных ворсин ►

Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 100.

Развитие базального децидуита в плацентах с ПЭ сопровождалось увеличением удельного объема фибриноида в неравномерной по толщине базальной пластинке, как за счет расширения зон Рора и Нитабуха, так и за счет фибриноидного некроза, являющегося одним из структурных подтверждений прогрессирования иммунного воспаления.

Из дистрофических процессов в плацентах при беременности, осложненной ПЭ, диагностированы дистрофическое обызвествление и отложения фибрина и фибриноида в зонах некроза эпителия ворсин (80,6%), в базальной пластинке (46,8%) и интерцеллюлярно - в периферическом цитотрфобласте (19,4%). Следует подчеркнуть, что в отличие от группы контроля, в группе женщин с ПЭ преобладали плаценты с повышенным отложением фибрина в базальной пластинке (58,6%) и в стромальном компоненте периферического цитотрофобласта (66,7%). Дистрофическое и метаболическое обызвествление в виде мелкоочаговых и пылевидных петрификатов определялось в эпителии ворсин (43,6%) и строме базальной пластинки (6,51%). В плацентах группы

женщин с ПЭ выявлено сочетание повышенного отложения фибрина и фибриноида с крупноочаговыми и пылевидными петрификатами.

При анализе адаптационных и компенсаторных реакций в плацентах при ПЭ выявлены следующие особенности. Гиперплазия терминальных ворсин и капилляров в них диагностированы в 25% случаев, синцитиокапиллярных мембран - в 3,3% случаев. Гиперплазия синцитиальных почек, доминирующая в плацентах женщин с ПЭ (50,0%), имела двойное происхождение. Лишь в 3,0% случаев гиперплазия синцитиальных почек была связана с миграцией синцитиотрофобласта в зонах формирования синцитио-капиллярных мембран. В основной же массе плацент гиперплазию синцитиальных почек следует рассматривать как маркер местной гипоксии, поскольку наибольшее количество синцитиальных почек определялось в гиповаскуляризированных промежуточных и терминальных ворсинах.

При сопоставлении патоморфологических изменений в плацентах женщин с ПЭ со степенью выраженности процессов компенсации и адаптации в 87,1% случаев диагностирована хроническая и в 9,8% случаев - острая плацентарная недостаточность. Структурной основой хронической плацентарной недостаточности при ПЭ явились гипоплазия плацент II и III ст., незавершенная гестационная перестройка эндометриальных сегментов спиральных артерий, нарушение дифференцировки сосудисто-стромального компонента стволовых и промежуточных ворсин, хронические геморрагические инфаркты, площадью более 23%, с центральной и парацентральной локализацией, а также дистрофические изменения в виде повышенных отложений фибрина, фибриноида и солей кальция в базальной пластинке и в стромальном компоненте периферического цитотрофобласта. Среди плацент с хронической плацентарной недостаточностью в 12,9% случаях диагностирована компенсированная форма, в 81,5% субкомпенсированная и в 5,62% случаев - в силу недоразвития компенсаторных процессов на органном и клеточном уровнях -декомпенсированная форма недостаточности плаценты. Следует подчеркнуть, что

суб- и декомпенсированная формы хронической плацентарной недостаточности были диагностированы только в группе женщин с ПЭ. Средне- и крупноочаговая отслойка плаценты, развившаяся на фоне суббазального стаза и фибриноидного некроза базальной пластинки, определила в 8,12% случаев морфологический субстрат острой плацентарной недостаточности, развившейся на фоне хронической.

Как следствие хронической плацентарной недостаточности в группе женщин с ПЭ в 56,5% случаев выявлен асимметричный (гипотрофический) тип ЗРП. Причем в 42,9% случаев диагностирована ЗРП II ст., в 40% - I ст. и в 17,1% -ЗРП III ст.

Таким образом, к основным патоморфологическим изменениям, развивающимся в плацентах при ПЭ, относятся: краевое прикрепление пуповины с гипоплазией вартонова студня в зоне прикрепления пуповины, гипоплазия плацент с дефицитом массы более 30%, незавершенная дифференцировка эндометриальных сегментов спиральных артерий, нарушение дифференцировки сосудисто-стромального компонента стволовых и промежуточных ворсин с вторичной гиповаскуляризацией ворсин, хронические геморрагические инфаркты, площадью более 23%, с центральной и парацентральной локализацией, а также повышенное отложений фибрина в базальной пластинке и в стромальном компоненте периферического цитотрофобласта.

6.5. Сравнительная характеристика патоморфологических изменений в плацентах женщин при беременности, осложненной преэклампсией средней

степени тяжести и тяжелой

По форме плацент, наличию желтовато-белесоватого ободка на плодовой поверхности и особенностям прикрепления пуповины в плацентах при

беременности, осложненной ПЭ средней степени тяжести и тяжелой не выявлено достоверных различий (р>0,05 во всех случаях). Как при ПЭ средней степени тяжести, так и при тяжелой преобладали плаценты овальной и округлой форм. Неправильная форма плацент диагностирована в 19,4% при ПЭ средней степени тяжести и в 12,9% при тяжелой ПЭ. При доминирующем парацентральном и центральном прикреплении пуповины в плацентах при тяжелой ПЭ выявлена явная тенденция к увеличению частоты краевого прикрепления пупочного канатика (35,5% случаев - при тяжелой ПЭ и 19,4% - при ПЭ средней степени тяжести). Плаценты сравниваемых групп сопоставимы по наличию ложных узлов и гипоплазии вартонова студня пуповины. Ложные узлы пуповины в последах сравниваемых групп были представлены гиперплазией вартонова студня и извитым ходом пуповинной вены в них. Белесоватый ободок на плодовой поверхности плацент при тяжелой ПЭ отличался большей протяженностью (от У до % длины окружности) и шириной (от 0,5 до 1,5 см).

В плацентах женщин с тяжелой ПЭ в в 80,6% и в 51,6% случаев при ПЭ средней степени тяжести диагностирована гипоплазия плацент. Причем в сравниваемых подгруппах преобладали плаценты с гипоплазией III ст., диагностированной в 64% случаев - при тяжелой ПЭ и в 51,6% - при ПЭ средней степени тяжести. Приблизительно в равном соотношении в пределах данных подгрупп выявлена гипоплазия плаценты I и II-й степеней: гипоплазии плацент I ст. - в 20% случаев при тяжелой ПЭ и в 25% - при ПЭ средней степени тяжести, а гипоплазия II ст. - в 16% и 19%, соответственно.

При гистологическом исследовании в плацентах сравниваемых подгрупп диагностированы нарушения материнско-плодового кровообращения, воспаление и дистрофические изменения. Не установлено достоверных различий по частоте встречаемости хронических геморрагических инфарктов, стаза и тромбоза межворсинчатого пространства (р>0,05 во всех случаях). В плацентах женщин с ПЭ средней степени тяжести (67,4%) в два раза чаще по сравнению с плацентами при тяжелой ПЭ (32,3%) диагностированы ишемические инфаркты (p<0,01) и

более, чем в половине случаев - хронические геморрагические инфаркты (67,4%). Из нарушений плодового кровотока, наряду с ишемическими инфарктами, в плацентах данных подгрупп диагностирован стеноз артерий (22,6%) и дилатация вен стволовых ворсин (38,7%), с явной тенденцией к увеличению частоты данной патологии при ПЭ средней степени тяжести. Достоверно чаще в плацентах женщин с тяжелой ПЭ диагностировались ПОНРП (19,4%) и апоплексия (9,68%) (р<0,05 в обоих случаях), а также крупноочаговые некрозы базальной пластинки и эндометриальных сегментов спиральных артерий с распространенными интрабазальными и суббазальными кровоизлияниями, составляющими структурную основу острой плацентарной недостаточности (рисунок 6.5.1). Расстройства материнского и плодового кровотока в сравниваемых подгруппах занимали более 30% площади материнской поверхности плаценты и локализовались преимущественно в парацентральных и центральных ее отделах.

Рис. 6.5.1. Острые и хронические нарушения в плацентах при тяжелой преэклампсии. Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 100. а - апоплексия;

б - незавершенная гестационная перестройка спиральной артерии с кровоизлиянием в стенку спиральной артерии, некроз стенки спиральной артерии ^—

Острые и хронические нарушения материнского кровотока в плацентах сравниваемых подгруппы сочетались с воспалением в плодовых оболочках и в элементах ворсинчатого дерева. Достоверно чаще воспаление в строме промежуточных (25,8%) и терминальных ворсин (12,9%) определялось в плацентах при тяжелой ПЭ (р<0,01 и р<0,05, соответственно по сравнению с ПЭ

средней степени тяжести). При анализе воспалительных изменений в плодных оболочках выявлена явная тенденция к увеличению частоты данной патологии при тяжелой ПЭ (базальный децидуит - 29,1% случаев, париетальный - 12,9%).

Нарушения дифференцировки сосудисто-стромального компонента ворсин в 4 раза чаще диагностировались в плацентах при тяжелой ПЭ (12,9%). При этом в строме промежуточных ворсин определялись расширенные стромальные каналы, слабо выраженная тенденция к периферической ориентации сосудов, а в венах стволовых ворсин - гипоплазия мышечного слоя и деформация просвета (рисунок 6.5.2).

Рис. 6.5.2. Нарушение дифференцировки сосудисто-стромального компонента ворсин при тяжелой преэклампсии. Окраска гематоксилином и эозином. СМ х 400. а - гиповаскуляризация ворсин, сосуды синусоидного типа, отек стромы ворсин * б - расширенные стромальные каналы с клетками Кащенко-Гофбауэра —

По типу дистрофических процессов и вариантов их локализации не выявлено достоверных отличий в плацентах сравниваемых групп (р>0,05 во всех случаях). Следует подчеркнуть, что при тяжелой ПЭ преобладали плаценты с повышенным отложением фибрина в зонах некроза эпителия ворсин, в строме базальной пластинки и в интерцеллюлярных зонах периферического цитотрофобласта. Плаценты сравниваемых подгрупп сопоставимы по распространенности и тяжести дистрофического обызвествления -крупноочаговые и пылевидные петрификаты определялись в зонах некроза эпителия ворсин и в строме базальной пластинки.

Результирующий эффект патологических процессов в плаценте тесным образом связан со степенью выраженности компенсаторных и адаптационных реакций. Гиперплазия терминальных ворсин (35,5%), капилляров терминальных ворсин (41,9%) и синцитиокапиллярных мембран (6,52%) достоверно чаще определялась в плацентах при ПЭ средней тяжести (р<0,05 во всех случаях по сравнению с тяжелой ПЭ) (рисунок 6.5.3). По частоте гиперплазии синцитиальных почек не выявлено достоверных различий в плацентах сравниваемых подгрупп (р>0,05). Адаптационные процессы в виде полнокровия промежуточных и терминальных ворсин были диагностированы в более, чем половине плацент, как при ПЭ средней степени тяжести (64,5%), так и при тяжелой (67,7%).

Рис. 6.5.3. Процессы компенсации в плацентах при преэклампсии средней тяжести.

Окраска гематоксилином и эозином.

а- гиперплазия капилляров терминальных ворсин и синцитиокапиллярных

мембран—►. СМ х 400;

б - гиперплазия терминальных ворсин —► СМ х 100.

На основании сопоставлении патоморфологических изменений со степенью выраженности процессов компенсации и адаптации в плацентах сравниваемых групп диагностирована хроническая плацентарная недостаточность (в 90,3% случаев при тяжелой ПЭ и в 87,1% - при ПЭ средней степени тяжести). При этом преобладала субкомпенсированная (81,5% случаев при тяжелой ПЭ и 74,1% - при ПЭ средней степени тяжести), а в 11,1% случаев при тяжелой ПЭ и декомпенсированная формы плацентарной недостаточности. В плацентах при

тяжелой ПЭ в 3,22% случаев выявлена острая плацентарная недостаточность, обусловленная ПОНРП, а в 6,72% - плацентарная недостаточность развилась на фоне хронической субкомпенсированной недостаточности плаценты.

Хроническая плацентарная недостаточность явилась одной из причин ЗРП в сравниваемых группах с явной тенденцией к увеличению данного показателя при тяжелой ПЭ (67,7%). Причем в два раза чаще, по сравнению с ПЭ средней степени тяжести диагностирована ЗРП III (16,1%) и I ст. (81,8%).

Таким образом, для ПЭ средней степени тяжести характерна гипоплазия плацент II-Ш ст., на тканевом уровне - незавершенная гестационная перестройка эндометриальных сегментов спиральных артерий, хронические геморрагические инфаркты, суммарной площадью более 20% и ПОНРП. Из компенсаторных реакций в 30% случаев при ПЭ средней степени тяжести диагностируется гиперплазии терминальных ворсин, капилляров промежуточных и терминальных ворсин и в единичных случаях - синцитиокапиллярных мембран.

Основными патоморфологическими изменениями, развивающимися в плацентах при тяжелой ПЭ, являются: неправильная форма плацент, гипоплазия III ст., краевое прикрепление пуповины и ложные узлы с извитым ходом сосудов в них. Сочетание сниженных органометрических параметров плацент при тяжелой ПЭ с незавершенной гестационной перестройкой эндометриальных сегментов спиральных артерий, острые и хронические нарушения материнского кровообращения с характерной центральной и парацентральной локализацией и их суммарной площадью более 35,0%. Для плацент при тяжелой ПЭ характерно развитие виллузита промежуточных и терминальных ворсин с вторичным нарушением дифференцировки сосудисто-стромального компонента ворсин, отеком стромы, гиповаскуляризацией терминальных отделов ворсинчатого хориона и недоразвитием компенсаторных реакций в структурных компонентах ворсинчатого дерева.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Гипертензивные нарушения при беременности являются серьезной междисциплинарной медико-социальной проблемой, ассоциированной с неблагоприятным влиянием высокого АД на здоровье матери, плода и новорожденного. Женщины, перенесшие ПЭ, в отдаленном периоде часто страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями, хронической патологией почек, ожирением, сахарным диабетом [10], а их дети - гормональными, метаболическими, гипоксическими и сердечно-сосудистыми нарушениями [87, 219]. По данным Минздравсоцразвития РФ частота отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств среди беременных в Российской Федерации в 2013 году составила 164,1 случаев на 1000 родов [52]. В настоящее время широко изучаются факторы и механизмы, способствующие развитию данной патологии, однако до сих пор единая картина патогенеза отсутствует [56].

В нашей работе с целью выявления новых патогенетические механизмов гипертензивных расстройств у беременных женщин было проведено обследование 210 беременных женщин с гипертензивными нарушениями в сроках гестации 22-37 недель, контрольную группу составили 70 пациенток с нормальными показателями АД. В соответствии с Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем X пересмотра в зависимости от характера АГ беременные были разделены на группы: 1 - 60 женщин с ХАГ (код по МКБ-Х 010.0), 2 - 50 пациенток с ХАГ с присоединившейся ПЭ (код по МКБ-Х 011), 3 - 100 беременных с ПЭ (код по МКБ-Х 014), из них - 50 беременных женщин с ПЭ средней степени тяжести (код по МКБ-Х 014.0) и 50 - с тяжелой ПЭ (код по МКБ-Х 014.1).

Возрастной интервал обследованных женщин колебался от 18 до 48 лет. Средний возраст беременных с ХАГ, вне зависимости от наличия ПЭ, был выше среднего возраста женщин контрольной группы и с ПЭ за счет преобладания

пациенток 36 лет и старше. Средний возраст отца ребенка был также наибольшим в группе с ХАГ. Женщины с гипертензивными расстройствами достоверно чаще имели рабочую профессию, чем беременные группы контроля. Следует отметить, что среднее образование и нерегистрированный брак также чаще имели женщины с гипертензивными нарушениями (с ХАГ с ПЭ и с ПЭ) по сравнению с пациентками контрольной группы. Наличие среднего образования повышало риск развития ПЭ средней степени тяжести в 1,66 раза (95% ДИ 1,06-2,62). По данным литературы известно, что развитие АГ у женщин связано с влиянием возраста и низкой образованностью населения (развитие тревожно-депрессивного синдрома, недостаток физической активности, признаки абдоминального ожирения, употребление недостаточного количества овощей и фруктов, активное и пассивное курение) [75, 162].

Анализ перенесенных заболеваний обследованных показал, что у женщин с ПЭ по сравнению с контрольной группой чаще встречалась экстрагенитальная патология. Согласно данным литературы, соматические заболевания ухудшают течение и прогноз беременности [1, 11].

Среди перенесенных инфекционных заболеваний у женщин с гипертензивными расстройствами следует отметить высокую частоту ОРЗ и гриппа, у женщин с ПЭ - ЛОР органов (отита, ангины, тонзиллита) по сравнению с контрольной группой. Под влиянием инфекций резко снижается сопротивляемость организма, нарушаются функции эндокринной и иммунной систем [27]. Инфекционно-токсическое действие перенесенных инфекций способствует возникновению системной воспалительной реакции, что может привести к различным осложнениям беременности, в том числе и ПЭ [39, 47, 176].

Наибольшая частота заболеваний мочевыделительной системы отмечена в группе с ПЭ, что повышало риск развития ПЭ в 1,88 раза (95% ДИ 1,49-2,36), ПЭ средней степени тяжести - в 2,27 раза (95% ДИ 1,56-3,31), а тяжелой ПЭ - в 2,85 раза (95% ДИ 1,93-4,22). При этом МКБ являлась фактором риска развития ПЭ, повышая риск развития ПЭ средней степени тяжести в 2,20 раза (95% ДИ 1,51-

3,22), тяжелой ПЭ в 2,28 раза (95% ДИ 1,60-3,24), а хронический пиелонефрит -фактором риска развития ПЭ, увеличивая риск развития ПЭ средней степени тяжести в 1,91 раза (95% ДИ 1,29-2,85), а тяжелой ПЭ - в 2,22 раза (95% ДИ 1,543,19). Наши данные согласуются с результатами других исследований, в которых указывается значение патологии мочевыводящих путей в развитии ПЭ [37, 51, 65, 220, 221]. У беременных с заболеваниями мочевыделительной системы имеет место дисфункция эндотелия: действие на организм уремических токсинов формирует мощный механизм системной воспалительной реакции, заключающейся в продукции и выделении в кровь большого количества биологически активных веществ - цитокинов и белков острой фазы [14]. Эти процессы на фоне снижения клубочковой фильтрации изменяют гемостаз в сторону гиперкоагуляции и могут, в конечном счете, перевести эндотелиальную дисфункцию в эндотелиоз, характерный для ПЭ [51, 155].

У беременных с ХАГ отмечена наибольшая частота заболеваний органов дыхания и желудочно-кишечного тракта в анамнезе. Пациентки с ХАГ, вне зависимости от наличия ПЭ, по сравнению с контрольной группой и с женщинами с ПЭ достоверно чаще страдали ожирением и имели наследственную предрасположенность к гипертонической болезни. Полученные нами результаты согласуются с данными литературы, в которых ожирение рассматривается как фактор риска возникновения гипертензивных нарушений у беременных [60, 231]. Ряд наблюдений свидетельствует о значении синтезируемых жировой тканью лептина, адипонектина и резистина в способности модулировать пролиферацию трофобласта и инвазии, а также влиять на процессы ангиогенеза [194, 199, 200].

При проведении ретроспективной оценки данных акушерско-гинекологического анамнеза выявлено, что пациентки с ХАГ по сравнению с контрольной группой достоверно чаще страдали эндометриозом, миомой матки, бесплодием, имели медицинские аборты, в том числе более трех, выкидыши, перинатальные потери и преждевременные роды в анамнезе. Установлено, что женщины с ХАГ с ПЭ по сравнению с контрольной группой отличались более

высокой частотой встречаемости гинекологических заболеваний в целом, при этом наиболее часто встречались нарушение менструальной функции, миома матки, бесплодие, выкидыши и преждевременные роды в анамнезе. Перинатальные потери в анамнезе у женщин с ПЭ ассоциировались с риском развития ПЭ (ОР 1,75, 95% ДИ 1,53-1,99), а проявления гипертензивных расстройств при предыдущих беременностях - с риском развития ПЭ средней степени тяжести (ОР 2,63, 95% ДИ 2,08-3,33).

У большинства обследованных женщин отмечалась ранняя постановка на учет в женскую консультацию по беременности. Однако 16,7% беременных с ХАГ, 26,0% с ХАГ с присоединившейся ПЭ и 16,0% женщин с тяжелой ПЭ встали на диспансерный учет после 12 недель. Возможно, это явилось причиной отсутствия своевременного выявления факторов риска ПЭ, проведения профилактических мер, позднего начала антигипертензивной терапии, которая могла позитивно повлиять на прогноз заболевания.

При постановке на диспансерный учет по беременности женщины основной группы по сравнению с контрольной имели больший индекс массы и более высокое среднее АД, чаще выше 95 мм рт. ст. Уровень среднего АД выше 95 мм рт. ст. при постановке на диспансерный учет являлся фактором риска развития ПЭ, повышая риск ее возникновения в 1,75 раза (95% ДИ 1,53-1,99), в том числе средней степени тяжести - в 2,56 раза (95% ДИ 2,04-3,21).

В структуре осложнений беременности у женщин с ХАГ чаще встречались угроза прерывания, гестационный диабет, многоводие, плацентарная недостаточность во втором триместре. У женщин с ХАГ с присоединившейся ПЭ беременность чаще осложнялась гестационным диабетом, маловодием, развитием в третьем триместре плацентарной недостаточности с нарушением маточно-плацентарного и/или плодово-плацентарного кровотоков. Гестационный пиелонефрит, анемия, маловодие, плацентарная недостаточность во втором и третьем триместрах чаще осложняли течение беременности женщин с ПЭ. Во всех группах с гипертензивными расстройствами по сравнению с контролем чаще

выявлялась ЗРП. Наличие плацентарной недостаточности во втором триместре явилось фактором риска ПЭ, повышая риск ее развития в 1,74 раза (95% ДИ 1,521,98), в том числе тяжелой ПЭ в 2,56 раза (95% ДИ 2,04-3,21). Недостаточность второй волны инвазии трофобласта в стенки сосудов миометральных сегментов, как причина плацентарной недостаточности во втором триместре беременности, является и начальным звеном патогенеза ПЭ [33]. Ишемическое поражение, генерализация оксидативного стресса нарушают ранние этапы становления функциональной системы мать-плацента-плод и приводят к ЗРП [161].

Анализируя исходы беременности у обследованных женщин выявлено, что у большинства пациенток с гипертензивными расстройствами, специфичными для беременности, беременность завершилась индуцированными преждевременными оперативными родами, при этом наименьший гестационный срок на момент родоразрешения имели женщины группы тяжелой ПЭ. По нашим данным ПЭ повышала риск преждевременных родов в 4,99 (95% ДИ 3,26-7,66), а риск оперативного родоразрешения - в 3,20 раза (95% ДИ 1,97-5,21), что согласуется с данными литературы по исходам беременности при гипертензивных расстройствах [76, 90, 211].

У женщин с гипертензивными расстройствами, специфичными для беременности, по сравнению с контрольной группой и с ХАГ чаще рождались недоношенные дети, нуждающиеся в интенсивной терапии по тяжести состояния и транспортировке из родильного зала в отделение реанимации новорожденных. При этом наличие ПЭ у женщины увеличивало риск рождения недоношенного ребенка в 4,99 раза (95% ДИ 3,26-7,66), перевода новорожденных из родильного зала в отделение детской реанимации в 2,89 раза (95% ДИ 2,23-3,75). Дети основной группы в отличии от контрольной чаще рождались в состоянии асфиксии и имели более низкую оценку по шкале Апгар на первой и пятой минутах после рождения, наименьшую - пациентки с тяжелой ПЭ.

Неблагоприятное влияние гипертензивных расстройств женщины при беременности на внутриутробное состояние плода и течение неонатального

периода не вызывает сомнений [87, 219]. У детей пациенток основной группы по сравнению с контрольной чаще встречалась перинатальная патология: ЗРП, перинатальные поражения ЦНС гипоксического генеза (церебральная ишемия и нетравматические внутричерепные кровоизлияния), инфекции, специфичные для перинатального периода. У детей от матерей с ПЭ чаще диагностировались нарушения сердечно-сосудистой системы, в том числе ОФК (ООО), врожденная пневмония.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что группу повышенного риска по перинатальной патологии составляют беременные с гипертензивными расстройствами, в частности с ПЭ, что подтверждается и другими исследователями [90, 211].

Таким образом, риск развития ПЭ повышен у женщин, состоявших в нерегистрированном браке (в 1,35 раза), занятых физическим трудом (в 1,67 раза), имеющих два и более экстрагенитальных заболевания (в 2,15 раза), заболевания мочевыделительной системы (МКБ - в 1,67 раза, хронический пиелонефрит - в 1,61 раза), перинатальные потери в анамнезе (в 1,75 раза). Наряду с перечисленными выше, дополнительными факторами риска развития ПЭ средней степени тяжести явились: среднее образование (в 1,66 раза), гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях (в 2,63 раза), среднее АД при постановке на учет выше 95 мм рт. ст. (в 2,56 раза). Наличие в анамнезе инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР органов явилось дополнительным фактором риска тяжелой ПЭ (в 2,76 раза).

Развитие ПЭ при беременности, вне зависимости от степени ее тяжести, приводит к увеличению количества преждевременных и оперативных родов (в 4,99 и 3,20 раза, соответственно). Наличие ПЭ у женщины увеличивает частоту перинатальной патологии у новорожденного: ЗРП (в 2,82 раза), перинатальных поражений ЦНС гипоксического генеза (церебральной ишемии - в 3,20 раза и нетравматических внутричерепных кровоизлияний - в 2,56 раза), постгипоксических нарушений сердечно-сосудистой системы (в 2,07 раза),

врожденной пневмонии (в 2,25 раза), инфекций, специфичных для перинатального периода (в 2,63 раза), в том числе без четких очагов локализации (в 2,18 раза).

Одним из патогенетических механизмов развития гипертензивных нарушений у беременных является системная воспалительная реакция с повреждением и нарушением функции эндотелия [48]. Доказано, что дисфункция эндотелия при гипертензивных нарушениях проявляется нарушением микроциркуляции сосудистой стенки и повышением адгезивности сосудистой выстилки [21]. Возникающие при этом генерализованный сосудистый спазм и нарушение капиллярного кровотока приводят к циркуляторной гипоксии тканей [6, 22]. В литературе имеются немногочисленные данные по изучению нарушений эндотелий-зависимой вазодилятации при гипертензивных расстройствах у беременных. В настоящее время технологии неинвазивной спектрофотометрии играют важную клиническую роль в практической медицине [69].

Для оценки функции эндотелия нами проведено исследование уровней оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья с помощью функциональной пробы с ишемией/реперфузией. Исходный уровень SO2 во всех группах с гипертензивными расстройствами не отличался между собой и от группы контроля, что согласуется с данными ранее проведенных исследований [36].

В зависимости от вида гипертензивных расстройств реакция на пробу с ишемией/реперфузией была различной. На фоне ишемии у всех обследованных женщин происходило достоверное снижение оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья по сравнению с исходными данными, максимальным оно было у женщин контрольной группы. В физиологическом состоянии во время снижения кровотока наблюдается компенсаторное увеличение экстракции кислорода, но при патологии организм не в состоянии повысить компенсаторную реакцию на снижение кровотока [88]. Выявленное в меньшей степени снижение оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья во время компрессии

у беременных с гипертензивными расстройствами может свидетельствовать о наличии повреждений механизмов ауторегуляции [135]. Известно, что одним из фундаментальных свойств кровообращения является его способность к поддержанию постоянства перфузии микроциркуляторного русла в условиях колебаний АД [124]. Недостаточное снижение оксигенации у женщин основной группы при искусственно вызванной ишемии говорит об ухудшении поглощения кислорода тканями [40], которое в норме осуществляется в зависимости от метаболических потребностей организма [88]. Компоненты системы транспорта кислорода определяют снабжение им тканей, однако не дают информации об адекватности этого снабжения [83].

В фазу реперфузии у женщин с ПЭ отмечено максимальное возрастание уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья по сравнению с исходными значениями что, возможно, свидетельствует о проявлениях эндотелиальной дисфункции [23]. К настоящему времени накоплено множество данных, подтверждающих важнейшую роль окислительного стресса в развитии дополнительного повреждения эндотелия на этапе реперфузии [20]. Повреждение эндотелия в подобных случаях связано с активацией процессов свободно радикального окисления, так как при реперфузии отмечается восстановление притока насыщенной кислородом крови к поврежденным на фоне ишемии и гипоксии клеткам, в результате чего происходит их дальнейшее и необратимое повреждение [183]. Наши результаты подтверждают мнение других авторов о том, что увеличение оксигенации, относится к предикторам эндотелиальных нарушений, предшествующих ПЭ и сопутствующих ей [20, 23, 157]. В группе с ХАГ с ПЭ показатель оксигенации в фазу реперфузии не изменялся относительно исходных значений, что можно расценивать как нарушение адаптационных возможностей при присоединении ПЭ к ранее существовавшей гипертензии, в условиях которой формируются долгосрочные механизмы патологической адаптации [157]. По мнению ряда авторов, центральная нервная система приспосабливается к хроническому кислородному

голоданию, что выражается в изменении уровня процессов обмена веществ, прежде всего в различных тканях [88].

Достоверное снижение финального уровня оксигенации относительно исходных значений отмечалось во всех группах, однако в группе с ХАГ данный показатель был минимальным. Мониторинг сосудистой функции во время проведения пробы с ишемией/реперфузией основан на представлении, что изменение уровня оксигенации во время и после ишемического воздействия отражает изменения в системном кровотоке. Значительное снижение финального значения SO2 у женщин с ХАГ указывает на наличие выраженного периферического вазоспазма и нарушение процессов микроциркуляции при гиповолемии, что совпадает с исследованиями других авторов [242].

Показатель отношения финального уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей к исходному у женщин с ХАГ был достоверно ниже, чем в контрольной группе и в группах с гипертензивными расстройствами, специфичными для беременности. Данный показатель явился диагностическим критерием присоединения ПЭ у беременных с ХАГ (пограничное значение 0,93 отн.ед. или более, чувствительность - 81,8%, специфичность - 80,5%, точность - 81,0 заявка на изобретение №2015137369 от 01.09.2015).

Показатели оксигенации микроциркуляторного русла тканей на различных этапах исследования в группе с ПЭ не зависели от степени ее тяжести.

После проведения пробы с ишемией/реперфузией в зависимости от индивидуальных показателей уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья выделены преобладающие типы реакций - снижение, отсутствие изменения, повышение оксигенации. В контрольной группе было характерно равномерное распределение женщин по подгруппам. Наиболее часто у женщин с ХАГ и с ПЭ (58,6% и 52,0%, соответственно) отмечено отсутствие изменений уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья после проведения окклюзионной пробы. У подавляющего большинства женщин с

ХАГ с присоединившейся ПЭ (63,6%) зарегистрировано снижение уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья в фазу реперфузии. Варьирование разнонаправленных реакций отражает индивидуальные особенности организма: если скорость метаболических процессов значительно повышена, «нормальный» уровень потребления кислорода не обязательно является достаточным и адекватным [88].

Состояние функции эндотелия оценивалось также по определению в периферической крови количества ДЭ и NOx. Установлено, что у всех женщин, имеющих гипертензивные расстройства, независимо от их генеза, уровень ДЭ был достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Полученные нами данные согласуются с литературой, где указывается факт повышения уровня циркулирующих эндотелиоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных [58]. Известно, что ДЭ являются специфическим клеточным маркером эндотелиальной дисфункции и повреждения внутренней выстилки сосудов [59, 120]. Автор метода J. Hladovec связывал увеличение количества ДЭ с тенденцией к тромбозу и повышенной проницаемостью сосудистой стенки. Повышение содержания ДЭ в крови беременных с гипертензивными расстройствами отражает сам процесс эндотелиоза, обусловленный воздействием эндотоксинов, супероксидных радикалов, гомоцистеина, гистамина и других повреждающих факторов [28, 190]. Уровень циркулирующих эндотелиальных клеток у женщин с ПЭ тяжелой степени был достоверно выше, чем при ПЭ средней степени тяжести, что может отражать степень повреждения эндотелия при утяжелении данной патологии [21] и является диагностическим критерием степени тяжести ПЭ.

По нашим данным другой маркер дисфункции эндотелия - КОх и его метаболиты - также повышался у беременных основной группы. Причем статистически значимые отличия в содержании NOx по сравнению с контрольной группой были получены только в группе женщин с гипертензивными расстройствами, специфичными для беременности, за счет группы с ПЭ. Наши

результаты согласуются с мнением других авторов, которые отмечают, что концентрация NO в крови пациенток с гипертензивными нарушениями выше, чем у здоровых женщин [4, 276]. Полученные нами данные свидетельствуют о развитии компенсаторных механизмов в результате развившейся при АГ гипоксии на фоне воспаления (в результате повышения активности индуцибильной формы синтазы оксида азота), направленных на усиление сосудорасширяющего эффекта NO и, как следствие, увеличение кровоснабжения тканей матери и плода [198].

Однако в литературе встречаются достаточно противоречивые сведения о данном маркере: некоторые указывают на снижение уровня N0 и его метаболитов в периферической крови [213], другим не удалось выявить различий в концентрации N0-синтетазы и продукции N0 при АГ и нормально протекающей беременности [185].

Анализ корреляционных взаимосвязей выявил только в группе с ХАГ обратную корреляцию между исходным и финальным уровнями оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья и содержанием метаболитов оксида азота. Это может свидетельствовать о патологическом варианте нитрэргической регуляции микроциркуляции. Во время нормальной беременности при повышении давления в центральных сосудах и неадекватном росте кровотока реагируют гладкие мышцы, которые воспринимают растяжения и уменьшают кровоток в расположенных за ними образованиях микроциркуляторного русла. Тут же подключается рефлекторный механизм, который запускается раздражением барорецепторов. Также при снижении кровотока регуляция осуществляется за счет нейрогенных и циркулирующих депрессорных влияний метаболитов и других биологически активных соединений, которые расширяют периферические сосуды, действуя через хеморецепторы [134]. Изменение нитрэргической регуляции микроциркуляции при ХАГ может быть связано с ремоделированием сосудов, которое проявляется адаптивной модификацией функции и морфологии сосудов, что является с одной

стороны, осложнением, с другой - фактором прогрессирования АГ. Длительно существующая адаптация сменяется нарушением структуры сосудов в ответ на изменение гемодинамической нагрузки, а также в ответ на повреждение токсичными веществами и метаболитами.

Таким образом, выявленные нами изменения эндотелий-зависимых сосудистых реакций у женщин с гипертензивными нарушениями при беременности на основе проведенной пробы с ишемией/реперфузией, и содержания биохимических маркеров дисфункции эндотелия в венозной крови, могут служить дополнительными диагностическими критериями гипертензивных расстройств при беременности, что позволит выбрать дальнейшую тактику ведения и своевременно начать адекватную терапию.

Известно, что системная воспалительная реакция играет важную роль в патогенезе гипертензивных расстройств [154]. Частью общего воспалительного ответа является активация и повреждение эндотелиальных клеток, а также активация и миграция лейкоцитов в очаг воспаления [235]. Взаимодействие экспрессируемых клетками хемокиновых рецепторов с хемокинами, продуцируемыми в зоне поражения, является одним из ключевых механизмов воспаления. Этот же процесс регулирует мобилизацию определенных популяций лейкоцитов в поврежденные ткани сквозь стенку сосуда, под воздействием хемокинов, содержащихся в эндотелии и периваскулярном пространстве [5]. Хемотаксические свойства хемокинов в отношении моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов проявляются в различной степени. Так основной мишенью для MCP-1 считаются моноциты, а для IL-8 - нейтрофилы. Хемотаксические эффекты Rantes и Fractalkine значимы для всех популяций лейкоцитов. В связи с этим нами были изучены характер экспрессии рецепторов хемокинов в различных популяциях лейкоцитов, а также содержание соответствующих цитокинов в сыворотке периферической крови. На основании выявленных закономерностей, ряд исследованных параметров оценивался в качестве дифференцированных критериев различных гипертензивных расстройств у беременных.

Полученные данные параметров хемотаксиса лейкоцитов периферической крови свидетельствуют о том, что при гипертензивных расстройствах у беременных многие реакции организма осуществляются в условиях выраженного воспаления и при нарушении оксигенации тканей. Эти факторы оказывают значительное влияние на процессы иммунорегуляции при беременности [24], активируя патологические реакции в органах-мишенях, в том числе и в сосудах. В литературе имеются отдельные данные об особенностях миграционной активности лейкоцитов у женщин с различными формами гипертензии при беременности, определяемой контактным взаимодействием молекул адгезии лейкоцитов с соответствующими лигандами на эндотелии, базальной мембране и других структурах сосудов, и протеолитическим действием матриксных металлопротеиназ [86, 193]. В этих работах было показано, что при всех формах гипертензивных расстройств у беременных в популяции нейтрофилов усиливалась экспрессия молекул адгезии CD31 и синтез ММР-9 нейтрофилами [86]. По данным этих исследований у беременных с гипертензивными расстройствами активировались процессы регуляции миграционной активности нейтрофилов (адгезивные и протеолитические свойства) и в меньшей степени моноцитов (протеолитические свойства) [74, 86].

По данным литературы ХАГ ассоциируется с ростом уровня макрофагов, Т-лимфоцитов и естественных киллеров в адвентиции, в периваскулярной жировой ткани сосудов [154,171], макрофагов и Т-лимфоцитов - в почечных клубочках [171]. При ПЭ также отмечалось повышение инфильтрации жировой ткани макрофагами, однако эти исследования проводились в подкожной жировой клетчатке [207]. По некоторым данным в сосудах сальника женщин с ПЭ инфильтрация моноцитами и лимфоцитами не различалась с таковой при неосложненной беременности [166, 195]. Особенностью инфильтрации стенки сосуда при ПЭ была высокая нейтрофильная инфильтрация, при отсутствии выраженной инфильтрации моноцитами и лимфоцитами [207]. И при артериальной гипертензии у небеременных, и при ПЭ в сосудистой стенке не

обнаруживалась инфильтрация лимфоцитами [154, 207]. В связи с этим, исследование механизмов, регулирующих миграцию различных пулов лейкоцитов при гипертензивных расстройствах у беременных, представляет особый интерес.

Известно, что первичный сигнал, стимулирующий передвижение клетки в зону патологического процесса, определяется хемокинами [5]. Большинство выводов о значении иммунных механизмов в патогенезе АГ делаются на основании экспериментальных исследований на животных [154, 171]. Характер продукции хемокинов при ПЭ в основном описывался на локальном уровне в плаценте в связи с исследованием нарушений инвазии трофобласта и ремоделированием спиральных артерий матки [108, 174, 186].

Проведенное нами исследование выявило изменения в продукции хемокинов и экспрессии рецепторов к ним лейкоцитами при различных формах гипертензивных расстройств у беременных. По нашим данным в периферической крови беременных женщин с ХАГ, с ПЭ и с ХАГ с присоединившейся ПЭ достоверно возрастал уровень МСР-1 и ЕгаС:а1кте. При этом уровень Fractalkine в периферической крови является диагностическим критерием наличия гипертензивных нарушений при беременности. 0тличительной чертой группы женщин с ПЭ было повышение сывороточного уровня 1Ь-8, более выраженное, чем при ХАГ, повышение сывороточного уровня Егас1а1кте, и максимально высокие значения содержания МСР-1 при тяжелой форме ПЭ. Во всех исследуемых группах с гипертензивными расстройствами отсутствовали достоверные различия в сывороточном уровне ЯЛКТЕЗ по сравнению с показателями контрольной группы.

Полученные нами данные о высоком сывороточном уровне МСР-1 у беременных с ХАГ и с ПЭ совпадают с результатами других авторов, отмечавших рост концентрации МСР-1 у небеременных пациентов с эссенциальной гипертонией и эндотелиальной дисфункцией [133], и у женщин с ПЭ [119, 156, 167, 191]. В основном все исследования изменений содержания БгаСаШпе в

периферической крови при ХАГ проводились в экспериментальных моделях на животных [264, 167]. У беременных женщин повышение уровня этого хемокина отмечали в плаценте и в периферической крови при очень раннем начале ПЭ [215, 244]. Повышение сывороточного уровня Егас1а1кте при всех формах гипертензивных расстройств у беременных было впервые отмечено в наших исследованиях. Сывороточное содержание 1Ь-8 у беременных с ХАГ ранее не исследовалось. Однако в периферической крови женщин с ПЭ отмечалось повышение содержания данного хемокина [119], причем в большинстве исследований только при тяжелой форме [167, 217, 261]. Эти данные полностью совпадают с нашими результатами. Кроме того, наши исследования показали отсутствие значительных изменений в сывороточном уровене КА№ГЕ$ при ПЭ по сравнению с показателями при неосложненной беременности, что полностью совпадает с мнением других исследователей [131], но противоречит данным ИеПзсЬке МЯ, с соавт. (2012), отметившими повышение содержания ССЬ5 в плазме крови женщин с ПЭ [144]. Как видно из проведенного сопоставления полученных результатов собственных исследований с результатами, описанными в литературе, наши данные в значительной степени расширили представления о содержании основных хемокинов, регулирующих хемотаксис лейкоцитов в периферической крови женщин, так как оценили их уровень при различных формах гипертензивных расстройств у беременных.

В еще меньшей степени в литературе освещен вопрос об экспрессии соответствующих рецепторов к хемокинам лимфоцитами, моноцитами и нейтрофилами у беременных женщин с ХАГ и ПЭ. По нашим данным характер рецепции хемокинов в значительной степени зависел от формы гипертензивных расстройств при беременности. Результаты исследования показали, что снижение уровня СХ3СЯ1+ нейтрофилов было характерным и для ХАГ, и для ПЭ. Но только при ХАГ в периферической крови беременных женщин снижались: относительное содержание СХ3СЯ1+ клеток и экспрессия СХ3СЯ1 к ЕгаС:а1кте, а также экспрессия рецепторов ССЯ2 к МСР-1 в популяции моноцитов; уровень

СХ3СЯ1+ лимфоцитов; экспрессия рецепторов СХСЯ1 к 1Ь-8 и СХ3СЯ1 в популяции нейтрофилов. Только для группы беременных с ХАГ было характерно достоверное повышение уровня ССЯ5+ нейтрофилов. В группе женщин с ПЭ усиливалась экспрессия ССЯ5 моноцитами. Изменения экспрессии хемокиновых рецепторов лейкоцитами периферической крови являются диагностическими критериями гипертензивных нарушений различного генеза у беременных. Так, для диагностики степени тяжести ПЭ возможно использовать значение показателя относительного уровня нейтрофилов, экспрессирующих CX3CR1. Уровни CX3CR1+ лимфоцитов и моноцитов, CCR5+ нейтрофилов, и СХСЯ2+ нейтрофилов соответствуют диагностическим критериям наличия ПЭ у беременных с ХАГ.

В литературе данные о характере экспрессии ССЯ2, ССЯ5, СХ3СЯ1, СХСЯ1, СХСЯ2 лейкоцитами периферической крови у беременных женщин с различными формами гипертензивных расстройств практически отсутствуют. Имеются лишь отдельные сведения об усилении экспрессии ССЯ2 на циркулирующих моноцитах при развитии гипертензии у человека [201], но это не совпадает с результатами наших исследований, что, вероятно, определялось особым физиологическим состоянием - беременностью.

Все отмеченные нами изменения в сывороточном содержании хемокинов и в экспрессии их рецепторов лейкоцитами при гипертензивных расстройствах во время беременности, вероятно, были обусловлены развитием воспалительной реакции. В последнее время среди основных факторов, стимулирующих развитие воспалительной реакции при ХАГ, особую роль отводят неоантигенам, возникающим в результате оксидативной модификации белков, липидов, нуклеиновых кислот плазматической мембраны клеток или высвобождения внутриклеточных антигенов после клеточной гибели [94, 154, 197, 278]. А при ПЭ в качестве факторов, стимулирующих воспаление, предполагают усиленную циркуляцию в крови матери микровезикул плодово-плацентарного происхождения [142, 145] и микрочастиц эндотелиальных клеток и других клеток,

циркулирующих в периферических сосудах [121]. Микрочастицы синцитиотрофобласта находят в материнском кровотоке и при неосложненной беременности. Их присутствие необходимо для формирования иммуносупрессивных реакций, помогающих плаценте избегать иммунного отторжения [145]. Однако предполагается, что при ПЭ эти микрочастицы образуются в результате некроза трофобласта, а при нормальной беременности -в результате апоптоза [4, 110]. Все эти эндогенные антигены, полученные из поврежденных клеток и тканей, могут инициировать интенсивную воспалительную реакцию, связываясь с паттерн-распознающими рецепторами, как на лейкоцитах, так и на "непрофессиональных" иммунных клетках, таких как клетки эндотелия и гладкой мускулатуры сосудов [252]. Это запускает последовательный каскад событий, регулирующих транскрипцию генов молекул адгезии, хемокинов и провоспалительных цитокинов [151, 238]. По нашим данным во всех группах женщин с гипертензивными расстройствами при беременности отмечался более выраженный эффект гипоксии при проведении пробы с ишемией/реперфузией. Клеточные механизмы, участвующие в ишемии/реперфузии включают истощение аденозинтрифосфата, генерацию активных форм кислорода и производство провоспалительных цитокинов/хемокинов. Все эти медиаторы способствуют активации эндотелиальных клеток [254]. Эндотелиальные клетки играют центральную роль в воспалительном ответе на ишемическое повреждение. Активация эндотелиальных клеток приводит к продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов [254]. В тоже время было установлено, что хроническая гипоксия способствует экспрессии генов провоспалительного профиля в зрелых макрофагах, усиливает активность генов, кодирующих белки хемотаксиса для нейтрофилов (CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL8), для активированных Т-лимфоцитов памяти, моноцитов и незрелых дендритных клеток (CCL20, CCL3 и CCL5), но снижает экспрессию генов, кодирующих хемоаттрактанты для наивных/отдыхающих Т-клеток (CCL18 и CCL23). Эти результаты показывают,

что в условиях гипоксии тканей происходит перепрограммирование в сторону развития воспаления путем настройки цитокинового/хемокинового репертуара [258]. Баланс локальной продукции хемокинов при воспалительной реакции и экспрессии рецепторов к ним определяет путь миграции лейкоцитов.

Как известно, продукцию МСР-1 могут осуществлять клетки крови, эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов в ответ на гемодинамические стимулы, на стимуляцию ангиотензином II и эндотелином-1, в результате оксидативного стресса или при воздействии воспалительных цитокинов [182, 264]. По данным литературы отмечается повышение уровня С-реактивного белка у женщин с гипертензивными расстройствами при беременности [86], что может вызывать повышенную экспрессию МСР-1 рецептора и, таким образом, вносить свой вклад в воспаление [182]. Вероятно, эти стимулы определяли выявленное нами повышение уровня МСР-1 в периферической крови при всех формах гестационных гипертензивных расстройств. 0днако мы не отмечали повышения уровня ССЯ2+ моноцитов при гестационных гипертензивных расстройствах. Более того, по нашим данным при ХАГ достоверно снижалась экспрессия ССЯ2 моноцитами, а в литературе отмечалось отсутствие значительной инфильтрации моноцитами стенки сосуда при ПЭ [207] и повышение уровня макрофагов в адвентиции и в периваскулярной жировой ткани сосудов при ХАГ [ 154, 171]. Такая ситуация могла складываться в особых условиях соотношения МСР-1 в периферическом кровотоке и в различных структурах сосудов.

По данным литературы в регуляции хемотаксиса лейкоцитов при сердечнососудистых заболеваниях играет роль периваскулярная жировая ткань (РУЛТ) [223]. У людей РУЛТ непосредственно примыкает к адвентицию большинства крупных артерий, при этом отсутствие разделительного слоя фасции способствует паракринной связи между РУЛТ и сосудом [223]. В ряде исследований было показано, что адипоциты РУЛТ человека экспрессируют высокие уровни МСР-1, 1Ь-8 и 1Ь-6 [223], которые играют решающую роль в рекрутировании воспалительных клеток в жировую ткань. Кондиционированные среды от

периваскулярных адипоцитов вызвали хемотаксис моноцитов [125, 223]. Следовательно, при гипертензивных расстройствах у беременных высокий сывороточный уровень МСР-1 мог сдерживать миграцию моноцитов в стенку крупных сосудов. Однако повышение продукции МСР-1 в воспаленной РУАТ могло способствовать активному продвижению моноцитов по градиенту концентрации МСР-1 из мелких сосудов, пронизывающих адвентиций, в наружные структуры более крупных сосудов. Возможно, такой путь миграции моноцитов/макрофагов при сосудистых заболеваниях, связанных с воспалением, предполагаемый другими исследователями [209, 253], во время беременности характерен только при хронической форме АГ и менее значим при ПЭ. Это предположение косвенно подтверждается нашими данными об уменьшении в периферической крови моноцитов, интенсивно экспрессирующих рецепторы ССЯ2 к МСР-1 и СХ3С1 и ЕгаС:а1кте при ХАГ, вероятно в результате их избирательного рекрутирования в адвентиций и РУАТ.

Основной мишенью действия ЕгаС:а1кте как фактора хемотаксиса в периферической венозной крови при гипертензивных расстройствах у беременных была популяция нейтрофилов. При всех формах гипертензивных расстройств у беременных в сыворотке крови возрастал уровень Бгас1а1к1пе и снижалось содержание СХ3СЯ1+ нейтрофилов. Этот хемокин изначально синтезируется в виде мембранно-связанных молекул, экспрессия которых на эндотелии может усиливаться при воздействии воспалительных цитокинов Т№а,

и 1Ь-1 [177], уровень которых значительно повышается при ПЭ и ХАГ [24]. Повышение уровня БгаСаШпе в крови происходит в результате его отщепления под действием Т№а-превращающего фермента [208].

Действие Бгас1а1к1пе на хемотаксис нейтрофилов у беременных с гипертензивными расстройствами, вероятно, надо рассматривать в комплексе с эффектами 1Ь-8 и экспрессией адгезионных молекул Ь-селектина. По данным литературы в периферической крови женщин с ПЭ снижался уровень нейтрофилов, экспрессирующих молекулы Ь-селектина [86], но возрастало

сывороточное содержание растворимой формы данной молекулы [73]. Авторы предположили, что повышение сывороточного уровня Ь-селектина у женщин с ПЭ происходило после взаимодействия молекул СЭ62Ь с эндотелием и их последующего шеддинга с клеточной мембраны нейтрофилов под влиянием медиаторов воспаления [193].

Наряду с этим нами было отмечено повышение сывороточного уровня 1Ь-8 в периферической крови женщин с ПЭ. В иммуногистохимических исследованиях М1вЬга М, с соавт. (2011) и Саёёеп К. с соавт. (2008) было установлено, что при ПЭ отмечается интенсивное окрашивание ГЬ-8 в эндотелии и в гладких мышцах сосудов, по сравнению с небольшим окрашиванием у здоровых беременных женщин [195]. Все это позволяет предположить, что при ПЭ 1Ь-8 стимулирует хемотаксис нейтрофилов в эндотелий и затем гладкую мускулатуру сосудов. Кроме того, 1Ь-8 активирует сигнальные пути через МАРК и фосфатидилинозитол-3-киназу (Р13К), индуцирует экспрессию молекул адгезии, таких как интегрин Мас-1, которые необходимы для хемотаксиса [132]. При этом усиливается роллинг нейтрофилов по эндотелию, обусловленный экспрессией молекул Ь-селектина, а затем контакт с эндотелием в результате СХ3СЬ-СХ3СЯ1 взаимодействия. Этот контакт обеспечивает не только плотную интегрин-независимую адгезию, но и усиливает взаимодействие с отдельными интегринами [177, 264], способствуя последующей экстравазации через эндотелий [177]. В результате этих событий нейтрофилы, экспрессирующие соответствующие рецепторы могли быстро уходить из циркуляторного русла сосуда, что объясняет снижение содержания СЭ62Ь+ и СХ3СЯ1+ клеток, и отсутствие изменений в содержании СХСЯ1+ и СХСЯ2+ клеток при выраженном воспалительном процессе у женщин с ПЭ. Это предположение подтверждается данными Kristen А. с соавт. (2008) о высокой нейтрофильной инфильтрации стенки сосуда при ПЭ [207].

Предполагается, что усиление трансмиграционной активности нейтрофилов при ПЭ происходит при воздействии высокого уровня окисленных липидов,

секретируемых плацентой [166]. Особенностью хемотаксиса нейтрофилов при ХАГ по нашим данным, вероятно, является меньшая выраженность этого процесса, чем при ПЭ, так как в этой группе отсутствовали изменения в сывороточном содержании 1Ь-8, в меньшей степени возрастал уровень БгаСаШпе и был снижен показатель экспрессии СХ3СЯ1 по данным МБ! В тоже время только для группы беременных женщин с ХАГ было характерно повышение уровня нейтрофилов, экспрессирующих рецепторы к ЯАЫТЕБ. Возможно, эта особенность определялась его ролью в хроническом воспалении [282].

Полученные нами результаты и сопоставление с данными литературы не позволяют сделать определенных выводов о значении ЯАКГЕЗ и Бга^аШпе в регуляции хемотаксиса лимфоцитов при различных формах гипертензивных расстройств у беременных. Возможно, для этой популяции лейкоцитов при гестационных гипертензивных расстройствах более значимы иные факторы хемотаксиса.

Установленные нами особенности хемотаксических сигналов, характерных для женщин с гипертензивными расстройствами при беременности, свидетельствуют о том, что периферические лейкоциты, мигрируя внутри или извне в стенку сосуда, могут оказывать непосредственные патогенетические эффекты, определяющие состояние гипертензии. Состояние динамического равновесия между вазодилятационными, антитромбическими,

антивоспалительными факторами и вазоконстикторными, протромбическими и провоспалительными факторами, играет ключевую роль в регулировании АД. Как показывают данные литературы активированные моноциты и, особенно, нейтрофилы способны вызывать окислительный стресс, продуцировать активные формы кислорода, что приводит к дестабилизации мРНК EN0S и к снижению эндотелиальной N0-синтазной активности [163]. Оксид азота вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов путем активации растворимой гуанилатциклазы (SGC), что, в свою очередь, приводит к увеличению внутриклеточного циклического гуанозин - 3 ', 5'-монофосфата (цГМФ) и

активации цГМФ-зависимых протеинкиназ [263]. Воспалительный процесс в сосудах, инициированный действием супероксида, стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов гладкомышечными клетками [253].

Известно, что хроническая гипертензия сочетается с патологическим утолщением медиального (мышечного) слоя сосуда [100, 130]. Это могло определяться реорганизацией экстрацеллюлярного матрикса под действием матриксных металлопротеиназ и макрофагов, рекрутированных в адвентиций, и нейтрофилов, мигрировавших в толщу гладкой мускулатуры сосуда [166, 235].

При обобщении результатов патоморфологического исследования последов женщин с ХАГ, с ПЭ различной степени тяжести, с ПЭ на фоне ХАГ выявлены следующие особенности структурной перестройки данного провизорного органа. При всех вариантах гипертензивных расстройств у беременных женщин преобладали плаценты округлой и овальной форм, но в 20% случаев диагностировалась неправильная форма плацент, которая наиболее часто определялась у женщин с ХАГ с присоединившейся ПЭ. При доминирующем парацентральном и центральном прикреплении пупочного канатика в исследуемых плацентах выявлено краевое отхождение пуповины. Доказано, что краевое прикрепление пуповины следует рассматривать как отсроченный риск развития патологии на этапе имплантации и ранней плацентации [24, 44, 45].

С нарушением процессов плацентации и ранней фетализации плаценты связано характерное для всех вариантов гипертензивных расстройств снижение органометрических параметров плацент, максимально выраженное при тяжелой ПЭ. Среди гипоплазированных плацент исследуемых групп, в первую очередь при беременности, осложненной тяжелой ПЭ, а также при ПЭ в целом и при ее сочетании с ХАГ преобладают плаценты с максимальной, III степенью гипоплазии. Лишь при ХАГ органометрические параметры плацент в более чем половине случаев соответствуют сроку гестации, а среди гипоплазированных плацент при данном варианте гипертензивных расстройств достоверно чаще диагностируется гипоплазия I и II степеней. Таким образом, с ростом тяжести ПЭ

и при сочетании с ХАГ достоверно чаще диагностируются тяжелые формы гипоплазии плаценты. Указанная динамика органометрических параметров плацент подтверждает действие патологических факторов на этапе раннего фетогенеза и, как показывают проведенные исследования, патогенетически связана с воспалением в элементах ворсинчатого хориона и нарушением ремоделирования миометриальных сегментов спиральных артерий [29, 61, 172].

Среди патоморфологических процессов в последах при гипертензивных нарушениях у беременных лидирующее место занимают острые и хронические нарушения материнско-плодового кровообращения, развитие которых связано с недостаточной инвазией цитотрофобласта и нарушением гестационной перестройки маточно-плацентарных артерий [3, 15]. В плацентах женщин при беременности, осложненной ПЭ, чаще диагностируется незавершенная гестационная перестройка эндометриальных сегментов спиральных артерий и как следствие - острые и хронические нарушения материнского кровообращения, что подтверждается ранее проведенными исследованиями [24, 67].

Сочетании ПЭ с ХАГ чаще сопровождается развитием ПОНРП, хроническими нарушениями материнского кровообращения в виде геморрагических инфарктов, апоплексии плаценты, тромбоза межворсинчатого пространства и краевого синуса. Подобные нарушения материнского кровообращения по данным ряда исследователей патогенетически связаны с перфузионно-диффузионной недостаточностью и влиянием гипертензии на фетоплацентарный комплекс [15, 222].

При ПЭ средней тяжести, в отличие от плацент при тяжелой ПЭ, выявлено увеличение частоты хронических геморрагических инфарктов, что, вероятно, связано с более длительным, по сравнению с тяжелой ПЭ, гестационным периодом влияния патогенетических факторов ПЭ. Аналогичная закономерность установлена и в отношении ишемических инфарктов, максимальная частота которых диагностирована при ПЭ средней тяжести и при сочетании ПЭ с ХАГ. Низкая частота хронических нарушений материнского кровообращения таких, как

стаз, тромбоз межворсинчатого пространства и краевого синуса в плацентах женщин с ХАГ, возможно, связана с положительным эффектом корригирующей терапии [136].

Для всех вариантов гипертензивных расстройств характерно недоразвитие компенсаторных реакций. Имеются данные о снижении компенсаторных и адаптационных процессов при ПЭ [15, 30]. Компенсаторная гиперплазия терминальных ворсин и капилляров терминальных ворсин была диагностирована в наибольшем проценте случаев при умеренной ПЭ и при ХАГ. Гиперплазия синцитиокапиллярных мембран, как основная база обменных процессов после 34 недель гестации, максимально была представлена лишь при ХАГ. Гиперплазия синцитиальных почек при гипертензивных расстройствах у беременных наряду с компенсаторной значимостью является морфологическим маркером тканевой гипоксии, поскольку чаще локализуется в гиповаскуляризированных ворсинах, а не в зонах формирования синцитиокапиллярных мембран.

Финальным аккордом патологических изменений и компенсаторных процессов в плаценте является развитие плацентарной недостаточности, частота и структурная основа которой связана с вариантами гипертензивных расстройств у беременных. С максимальной частотой хроническая плацентарная недостаточность диагностирована при тяжелой ПЭ и при сочетании ПЭ с ХАГ. Среди исследуемых групп самый низкий процент хронической плацентарной недостаточности выявлен в группе женщин с ХАГ, причем при данном варианте гипертензивных расстройств преобладала компенсированная стадия плацентарной недостаточности.

Таким образом, к основным патоморфологическим изменениям, развивающимся в плацентах женщин с гипертензивными расстройствами различного генеза относятся: на органном уровне - неправильная форма плацент, краевое прикрепление пуповины и гипоплазия плацент; на тканевом -незавершенная гестационная перестройка эндометриальных сегментов спиральных артерий, центральная локализация острых и хронических нарушений

маточно-плацентарного кровообращения, вторичная гиповаскуляризация промежуточных, терминальных ворсин, недоразвитие и преждевременное истощение компенсаторного потенциала ворсинчатого хориона с формированием хронической суб- и декомпенсированной плацентарной и фетоплацентарной недостаточности. Наиболее прогностически неблагоприятное сочетание указанных выше патоморфологических изменений в плаценте выявлено при ХАГ с присоединившейся ПЭ и при тяжелой ПЭ.

Полученные данные свидетельствуют о том, что развитие эндотелиальной дисфункции, контрактильные эффекты и изменения структуры стенок сосудов, лежащие в основе гипертензивных расстройств при беременности, развиваются на фоне дисбаланса оксигенации в микруциркуляторном русле и окружающих тканях, при усилении параметров хемотаксиса нейтрофилов и моноцитов. Различия в регуляции хемотаксиса клеток при ХАГ и ПЭ могли определяться особенностями активирующего сигнала, локализацией соответствующих клеток-продуцентов хемокинов и проявлениями функциональной активности мигрирующих клеток. В группе с ХАГ и присоединившейся ПЭ большинство изменений в содержании лейкоцитов, экспрессирующих рецепторы к хемокинам были аналогичны таковым в группе женщин с ПЭ. Вероятно, это определялось законом конкуренции антигенов, когда при одновременном воздействии нескольких антигенов иммунный ответ развивается только на оптимальный стимул [89], т.е. активирующие факторы хемотаксиса действующие при ПЭ более значимы, чем при ХАГ.

166 ВЫВОДЫ

1. Факторами риска преэклампсии средней и тяжелой степени тяжести являются: нерегистрированный брак (ОР 1,59 и 1,51), рабочая профессия (ОР 2,43 в обоих случаях), наличие заболеваний мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь - ОР 2,2 и 2,28, хронический пиелонефрит - ОР 1,91 и 2,22), перинатальные потери в анамнезе (ОР 2,49 в обоих случаях). Дополнительными факторами риска преэклампсии средней степени тяжести являются: среднее образование (ОР 1,66), гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях (ОР 2,63), среднее артериальное давление в I триместре выше 95 мм рт. ст. (ОР 2,56), тяжелой преэклампсии - инфекционно-воспалительные заболевания ЛОР органов в анамнезе (ОР 2,76).

2. Для беременных с гипертензивными расстройствами разного генеза при проведении функциональной пробы с ишемией/реперфузией характерно меньшее снижение уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья в фазу ишемии по сравнению с контрольной группой; повышение в фазу реперфузии у женщин с хронической артериальной гипертензией по сравнению с исходным уровнем, при преэклампсии средней степени тяжести - по сравнению с исходным уровнем и с показателями контрольной группы. Отношение финального уровня оксигенации к исходному у женщин с преэклампсией и хронической артериальной гипертензией с присоединившейся преэклампсией было выше, чем в группе с хронической артериальной гипертензией.

3. Выявлены преобладающие типы реакций в фазу реперфузии относительно исходного значения при проведении пробы с ишемией/реперфузией: в группах женщин с хронической артериальной гипертензией и с преэклампсией -отсутствие изменений уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья, в группе с хронической артериальной гипертензией с присоединившейся преэклампсией - снижение уровня оксигенации.

4. У беременных с гипертензивными нарушениями в периферической крови повышено содержание десквамированных эндотелиоцитов, независимо от генеза, и уровень метаболитов оксида азота при преэклампсии по сравнению с показателями контрольной группы. При тяжелой преэклампсии содержание десквамированных эндотелиоцитов выше, чем при преэклампсии средней степени тяжести.

5. Повышенный сывороточный уровень MCP-1 и Fractalkine отмечается у беременных с гипертензивными расстройствами, независимо от генеза, IL-8 - в группе с преэклампсией по сравнению с показателями группы контроля. Сывороточный уровень MCP-1 снижен у женщин с хронической артериальной гипертензией с присоединившейся преэклампсией по сравнению с показателем группы хронической артериальной гипертензией и повышен у женщин с тяжелой преэклампсией по сравнению с преэклампсией средней степени тяжести.

6. Содержание CX3CR1+ клеток в популяции нейтрофилов снижено у беременных с гипертензивными расстройствами, независимо от генеза, в популяции моноцитов и лимфоцитов - у беременных с хронической артериальной гипертензией; уровень CCR5+ клеток увеличен в популяции нейтрофилов в группе женщин с хронической артериальной гипертензией по сравнению с показателями контрольной группы. У женщин с хронической артериальной гипертензией с присоединившейся преэклампсией в периферической крови снижено относительное содержание CCR5+ и CXCR2+ нейтрофилов, повышен уровень CX3CR1+ лимфоцитов и моноцитов относительно показателей женщин с хронической артериальной гипертензией. При тяжелой преэклампсии повышено относительное содержание CX3CR1+ моноцитов и нейтрофилов по сравнению с преэклампсией средней тяжести.

7. В структуре патоморфологических изменений в плацентах женщин с гипертензивными расстройствами независимо от генеза чаще встречаются острые и хронические нарушения материнского и плодового кровообращения, сочетающиеся с гипоплазией плацент и краевым прикреплением пуповины.

Характерными патоморфологическими изменениями в плацентах женщин с хронической артериальной гипертензией с присоединившейся преэклампсией являются: острые и хронические геморрагические инфаркты, нарушения плодового кровообращения в виде стеноза артерий и дилатации вен стволовых ворсин. В плацентах при тяжелой ПЭ чаще диагностируются нарушения дифференцировки сосудисто-стромального компонента стволовых и промежуточных ворсин с недоразвитием компенсаторных процессов в виде гиперплазии терминальных ворсин и капилляров в них в отличие от ПЭ средней степени тяжести.

8. Показатель отношения исходного уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья к финальному равный 0,93 отн.ед. или более является диагностическим критерием присоединения преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией (точность 81,0%, чувствительность 81,8%, специфичность 80,5%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В группу риска на развитие преэклампсии средней и тяжелой степени тяжести при беременности следует относить женщин, состоящих в нерегистрированном браке, имеющих рабочую профессию, с перинатальными потерями в анамнезе, наличием заболеваний мочевыделительной системы (мочекаменная болезнь и хронический пиелонефрит). При постановке беременной на диспансерный учет необходимо учитывать дополнительно следующие факторы риска: преэклампсии средней степени тяжести - среднее образование, гипертензивные расстройства при предыдущих беременностях, среднее артериальное давление в I триместре выше 95 мм рт. ст.; тяжелой преэклампсии -инфекционно-воспалительные заболевания Л0Р органов в анамнезе.

2. Для диагностики присоединения преэклампсии у беременных с хронической артериальной гипертензией рекомендуется с помощью прибора «Спектротест» по результатам пробы с ишемией/реперфузией определять показатель отношения исходного уровня оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья к финальному, при его значении равном 0,93 отн.ед. или более диагностировать данное осложнение беременности с точностью 81,0%, чувствительностью 81,8%, специфичностью 80,5%.

3. Дополнительными диагностическими критериями артериальной гипертензии различного генеза у беременных являются:

- уровень оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья на фоне ишемии более 0,59 отн. ед., содержание десквамированных эндотелиоцитов более 7 кл/мкл, содержание Fractalkine в периферической крови более 0,6 нг/мл -диагностическими критериями наличия гипертензивных расстройств;

- уровень оксигенации микроциркуляторного русла тканей предплечья в фазу реперфузии более 0,72 отн. ед. - критерием преэклампсии;

- количество циркулирующих эндотелиальных клеток более 14 кл/мкл, уровень нейтрофилов, экспрессирующих CX3CR1 более 26,2% - критериями тяжелой преэклампсии;

- уровни CX3CR1+ лимфоцитов более 5,9%, CX3CR1+ моноцитов более 51,2%, CCR5+ нейтрофилов 23,4% и менее, CXCR2+ нейтрофилов 25,3% и менее -критериями наличия преэклампсии у женщин с хронической артериальной гипертензией.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АРДМ - аномалия родовой деятельности матки

ВПР - врожденный порок развития

ВПС - врожденный порок сердца

ВСД - вегето-сосудистая дистония

ВУИ - внутриутробная инфекция

ДЖВП - дискинезия желчевыводящих путей

ДИ - доверительный интервал

ДН - дыхательная недостаточность

ЖКБ - желчекаменная болезнь

ЗРП - задержка роста плода

ЗЧМТ - закрытая черепно-мозговая травма

ИМТ - индекс массы тела

ИФА - иммуноферментный анализ

МКБ - мочекаменная болезнь

НМФ - нарушение менструальной функции

ОАГА - отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ОР - относительный риск

ОРЗ - острое респираторное заболевание

ПМК - пролапс митрального клапана

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты ПЭ - преэклампсия

РДСН - респираторный дистресс-синдром новорождённых

ХАГ - хроническая артериальная гипертензия

ЦНС - центральная нервная система

ЭГП - экстрагенитальная патология

МБ1 - средняя интенсивность флюоресценции

NOх - суммарные нитраты и нитриты

Б02 - оксигенация микроциркуляторного русла тканей предплечья

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство: национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭ0ТАР-Медиа, 2015. - 1088 с.

2. Александров, М. Т. Лазерная клиническая биофотометрия (теория, эксперимент, практика) / М. Т. Александров. - М.: Техносфера, 2008. - 584 с.

3. Анализ причин материнской смертности: руководство для врачей / под ред. А. П. Милованова. - М., 2008. - 228 с.

4. Апоптоз и экспрессия ферментов антиоксидантной защиты в плаценте при преэклампсии / Г.Т. Сухих [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 3. -С. 11-15.

5. Белоцкий, С. М. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты / С. М. Белоцкий, Р. Р. Авталион. - М.: Бином пресс, 2008. - 240 с.

6. Бережанская, С. Б. Роль оксилипинов в формировании эндотелиальной дисфункции и нарушений гемостаза при перинатальной патологии / С. Б. Бережанская, А. С. Тодорова, Е. А. Лукьянова // Педиатрия. - 2011. - Т. 90, № 1. -С. 137-141.

7. Бова, А. А. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии / А. А. Бова // Медицинские новости. - 2001. - № 1. - С. 25-29.

8. Бухонкина, Ю. М. 0птимизация диагностики и лечения беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на всех этапах гестации: автореф. дис.... д-ра мед. наук: 14.01.05 / Бухонкина Юлия Михайловна. - М., 2010. - 47 с.

9. Возможная роль полиморфизма генов рецепторов ангиотензина II в развитии преэклампсии / А. В. Дзансолова [и др.] // Проблемы репродукции. -2015. - Т. 21, № 6. - С. 142-144.

10. Возможность прогнозирования и ранней диагностики преэклампсии по пептидному профилю мочи / Н. Л. Стародубцева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 6. - С. 46-52.

11. Волошина, И. М. Взаимосвязь характера течения беременности и наличия в анамнезе соматической и стоматологической патологии / И. М. Волошина // Здравоохранение Российской Федерации. - 2014. - Т. 58, № 1. - С. 43-47.

12. Ворожищева, А. Ю. Генетические факторы развития преэклампсии в популяциях различного этнического происхождения: автореф. дис.... канд. мед. наук: 03.02.07 / Ворожищева Анна Юрьевна. - Томск, 2014. - 24 с.

13. Газиева, И. А. Предикторная значимость показателей функционального состояния эндотелия и регуляции ангиогенеза в первом триместре беременности в развитии плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь / И. А. Газиева, Г. Н. Чистякова, И. И. Ремизова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2015. - Т. 14, № 2. - С. 14-23.

14. Гайтон, А. К. Медицинская физиология / А. К. Гайтон, Д. Э. Холл; пер. с англ. - М.: Логосфера, 2008. - 1296 с.

15. Гамзаева, С. Э. Влияние артериальной гипертензии на механизмы формирования маточно-плацентарно-плодового кровотока / С. Э. Гамзаева // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9. - С. 14-18.

16. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: клинические рекомендации / Г. Т. Сухих [и др.]. - М., 2013. - 61 с.

17. Гистоморфологические особенности плаценты при преэклампсии // Е. Г. Сюндюкова [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т. 9, № 5. -С. 104-107.

18. Гомазков, О. А. Эндотелий - «эндокринное дерево» / О. А. Гомазков // Природа. - 2000. - № 5. - 38-46.

19. Гурьева, В. М. Артериальная гипертензия у беременных (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Гурьева Вера Маратовна. - М., 2010. - 27 с.

20. Дефероксамин в профилактике реперфузионных повреждений эндотелия при экспериментальной ишемии/реперфузии / Ю. П. 0рлов [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2012. - № 3. - С. 54-57.

21. Дисфункция эндотелия: причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

22. Замечник, Т. В. Гипоксия как пусковой фактор развития эндотелиальной дисфункции и воспаления сосудистой стенки (обзор литературы) / Т. В. Замечник, Л. Н. Рогова // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. XIX, Вып. № 2. - С. 393-394.

23. Иванова, 0. В. Состояние эндотелийзависимой вазорегуляции и некоторые показатели гемостаза у больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза: автореф. дис.. канд. мед. наук: 14.00.06 // Иванова 0льга Владимировна. - М., 1997. - 36 с.

24. Иммунные механизмы развития гестоза / Л. В. Посисеева [и др.]. - Иваново: Изд-во «Иваново», 2008. - 240 с.

25. Казакова, Е. Б. 0птимизация ранней диагностики артериальной гипертензии, вызванной беременностью: автореф. дис.. канд. мед. наук: 14.00.06, 14.00.01 / Казакова Елена Борисовна. - Самара, 2005. - 23 с.

26. Какой классификации гестозов (преэклампсии) должен придерживаться врач в повседневной работе? / Г. М. Савельева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13, № 2. - С. 73-76.

27. Калиматова, Д. М. Современные представления о роли маркеров дисфункции эндотелия в развитии патологии беременности при острых респираторных заболеваниях / Д. М. Калиматова, Е. П. Шатунова // Практическая медицина. - 2015. - № 1(86). - С. 21-25.

28. Киселева, Н. И. Циркулирующие эндотелиальные клетки как маркер дисфункции эндотелия при беременности, осложненной гестозом / Н. И. Киселева // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 119-125.

29. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии / З. С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 4. - С. 25-31.

30. Клинико-морфологические особенности ранней и поздней преэклампсии / Д. Н. Воднева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 2. - С. 35-40.

31. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология / под ред. Г. М. Савельевой, В. Н. Серова, Г. Т. Сухих. - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1024 с.

32. Комилова, М. С. Значение эндотелия в развитии осложнений гестационного периода / М. С. Комилова, Ж. Е. Пахомова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2015. - Т. 15, № 1. - С. 18-23.

33. Копылова, Ю. В. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плацентарной недостаточности: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Копылова Юлия Владимировна. - М., 2014. - 28 с.

34. Критерии прогрессирующей дисфункции эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертонией / И. А. Гребенкина [и др.] // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - Т. 71, № 5. - С. 13-17.

35. Кудряшова, А. В. Дифференцировка клеток памяти в популяции Т-хелперов при неосложненной беременности и преэклампсии / А. В. Кудряшова, Н. Ю. Сотникова, И. А. Панова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. -Т. LXII, Вып. 2. - С. 110-116.

36. Куликов, С. А. Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных с гестозом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Куликов Сергей Александрович. - Иваново, 2011. - 26 с.

37. Курочка, М. П. Анализ факторов риска преэклампсии и эклампсии в случаях материнских смертей / М. П. Курочка // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - Т. 9, № 2. - С. 230-234.

38. Лечение артериальной гипертензии у беременных / 0. В. Макаров, Е. В. Волкова, И. Н. Винокурова, Л. С. Джохадзе // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17, № 6. - С. 87-92.

39. Ломова, Н. А. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (обзор литературы) / Н. А. Ломова, Н. В. 0рджоникидзе, Л. В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 1. - С. 23-27.

40. Марино, Пол. Л. Интенсивная терапия / Пол. Л. Марино; под ред. А. Зильбера. - М.: ГЭ0ТАР - Медиа, 2010. - 768 с.

41. Маркеры преэклампсии в I и III триместрах беременности / Т. Ю. Иванец [и др.] // Проблемы репродукции. - 2012. - Т. 18, № 3. - С. 83-87.

42. Марков, Х. М. Эндогенные ингибиторы оксида азота и их значение в патологии / Х. М. Марков // Российский педиатрический журнал. - 2005. - № 6. -С. 31-35.

43. Межирова, Н. М. Патофизиологические и диагностические аспекты синдрома системного воспалительного ответа / Н. М. Межирова, В. В. Данилова, С. С. 0вчаренко // Медицина неотложных состояний. - 2011. - № 1-2. - С. 34-40.

44. Милованов, А. П. Патология системы «мать-плацента-плод» / А. П. Милованов. - М.: Медицина, 1999. - 448 с.

45. Морфометрические параметры плаценты и пуповины при доношенной беременности / А. Л. Карпова, Н. Ю. Карпов, А. В. Мостовой, Н. Н. Кондакова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 9. - С. 38-41.

46. Мурашко, Л. Е. 0ценка эффективности гипотензивных средств, применяемых при гестозе, и их влияние на эндотелиально-сосудистый фактор гипертензивного синдрома при беременности / Л. Е. Мурашко, 0. Н. Ткачева, И. В. Тумбаев // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 2. - С. 32-36.

47. Некоторые аспекты патогенеза преэклампсии у беременных / В. Г. Левченко [и др.] // Российский вестник акушера - гинеколога. - 2010. - Т. 10, № 3. - Р. 2034.

48. Неотложные состояния в акушерстве: руководство для врачей / В. Н. Серов [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 784 с.

49. Неровня, А. М. Морфогистологические особенности плацент при беременности, осложненной гестозом, и состояние здоровья новорожденных / А. М. Неровня, А. И. Киселев // Охрана материнства и детства. - 2012. - № 2(20). -С. 16-21.

50. Окисленная внеклеточная днк снижает продукцию окиси азота эндотелиальной no-синтазой (enos) в эндотелиальных клетках человека (huvec) / С. В. Костюк [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -

2014. - Т. 157, № 2. - С. 163-168.

51. Осложнения и исходы беременности при хронической почечной недостаточности / И. Г. Никольская [и др.] // Альманах клинической медицины. -

2015. - № 37. - С. 52-69.

52. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации. - М., 2014. - С. 4850, 59-61.

53. Пат. 2299006 Российская Федерация, МПК A 61 B 5/02. Способ диагностики артериальной гипертензии, вызванной беременностью / Калакутский Л. И.; заявитель и патентообладатель Самарский гос. аэрокосмический ун-т им. академика С.П. Королева. - № 2005112689/14; заявл. 26.04.05; опубл. 20.05.07, Бюл. № 14. - 4 с.

54. Пат. 2472438 Российская Федерация, МПК А 61 В5/145, А 61 В 5/021. Способ прогнозирования перинатальной патологии у новорожденных / Куликов С. А., Посисеева Л. В., Назаров С. Б., Панова И. А.; заявитель и патентообладатель Ивановский научно-исследовательский институт материнства

и детства имени В.Н. Городкова. - № 2011139005/14; заявл. 26.09.2011; опубл. 20.01.2013, Бюл. № 2. - 6 с.

55. Пат. 2485894 Российская Федерация, МПК А 61 В 8/00. Способ прогнозирования гестоза / Иванова 0. Ю.; заявитель и патентообладатель Курский гос. мед. университет. - 2012114539/14; заявл. 12.04.12; опубл. 27.06.13, Бюл. № 18. - 7 с.

56. Патогенетические аспекты преэклампсии // Д.А. Борис Д.А [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 12. - С. 11-15.

57. Переход на новый уровень ведения гипертензивных и метаболических осложнений при беременности: современные критерии диагностики гестационного сахарного диабета / Г. Т. Сухих [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - С. 4-9.

58. Перфилова, В. Н. Роль эндотелиальных биологически активных веществ в прогнозировании развития и оценке степени тяжести преэклампсии / В. Н. Перфилова, Л. И. Михайлова, И. Н. Тюренков // Акушерство и гинекология. -2013. - № 11. - С. 24-29.

59. Петрищев, Н. Н. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиоцитов в крови / Н. Н. Петрищев, 0. А. Беркович // Клиническая лабораторная диагностика. - 2001. - № 1. - С. 50-52.

60. Петунина, Н. А Роль гормонов жировой ткани в развитии осложнений беременности у женщин с ожирением / Н. А. Петунина, И. А. // 0жирение и метаболизм. - 2013. - Вып. № 1(34). - С. 3-8.

61. Плацентарное ложе и преэклампсия / З. С. Ходжаева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 12. - С. 10-15.

62. Поиск воспроизводимых биомаркеров для диагностики преэклампсии / Н. Л. Стародубцева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 10-17.

63. Поленов, С. А. 0сновы микроциркуляции / С. А. Поленов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - № 1. - С. 5-19.

64. Преэклампсия: руководство / под ред. Г. Т. Сухих, Л. Е. Мурашко. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

65. Прокопенко, Е. И. Хроническая болезнь почек и беременность: учебное пособие / Е. И. Прокопенко, И. Г. Никольская, А. В. Ватазин. - М.: У Никитских ворот, 2013. - 31 с.

66. Пролиферативная и миграционная активность клеток трофобласта при преэклампсии / К. Н. Фураева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 5. - С. 49-55.

67. Протопопова, Н. В. Изменения системной гемодинамики и метаболизма в генезе плацентарной недостаточности у беременных женщин в артериальной гипертензией / Н. В. Протопопова, Л. И. Колесникова, В. П. Ильин // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - № 2(54). - С. 56-61.

68. Радьков, О. В. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза, клиники, профилактики и лечения артериальной гипертонии у беременных: автореф. дис.. д-ра мед. наук: 14.01.01; 14.03.03 / Радьков Олег Валентинович. - М., 2012. - 50 с.

69. Рогаткин, Д. А. Вопросы метрологического обеспечения неинвазивных медицинских спектрофотометрических диагностических приборов и систем / Д. А. Рогаткин, Л. Г. Лапаева, О. А. Быченков // Измерение, контроль, информатизация 2006: материалы 7-ой междунар. конф. («ИКИ-2006»). -Барнаул: АГТУ им. Ползунова, 2006. - С. 119-122.

70. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в этиологии и патогенезе преэклампсии / Л. В. Акуленко [и др.] // Проблемы репродукции. -2015. - Т. 21, № 1. - Р. 8-11.

71. Рябоконь, Н. Р. Изменение функции сосудистой стенки при беременности / Н. Р. Рябоконь, Н. Г. Солодовникова // Здоровая женщина - здоровый новорожденный: тезисы VIII междисциплинарной конф. по акушерству, перинатологии, неонатологии // Бюллетень ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова. - 2013. -Приложение 2. - С. 74.

72. Сидорова, И. С. Маркеры дисфункции эндотелия в оценке степени тяжести гестоза и эффективности терапии беременных, страдающих этим осложнением / И. С. Сидорова, Н. Б. Зарубенко, 0. И. Гурина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Т. 12, № 1. - Р. 8-12.

73. Сидорова, И. С. 0собенности патогенеза эндотелиоза при преэклампсии / И. С. Сидорова, Н. А. Никитина // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 1. - С. 7278.

74. Синтез матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов периферическими фагоцитами у беременных с гипертензивными расстройствами / И. А. Панова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. 64, Вып. 3. - С. 26-32.

75. Сопряженность функционирующих систем в патогенезе артериальной гипертензии / И. В. Логачева, И. В. Брук, Е. А. Гуничева, С. Б. Пономарев // Артериальная гипертензия. - 2010. - № 3. - С. 325-332.

76. Структура акушерской патологии у беременных с преэклампсией / Е. Г. Сюндюкова [и др.] // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: 0бразование, здравоохранение, физическая культура. 2013. - Т. 13, № 1. -С. 90-95.

77. Стрюк, Р. И. Клиническая эффективность антигипертензивной терапии пролонгированным нифедипином и бисопрололом беременных с артериальной гипертонией / Р. И. Стрюк, Я. В. Брыткова, Ю. М. Бухонкина // Кардиология. -2008. - Т. 48, № 4. - С. 29-33.

78. Сухих, Г. Т. Преэклампсия в анамнезе — фактор последующего материнского сердечно-сосудистого риска / Г. Т. Сухих, Е. М. Вихляева, А. М. Холин // Терапевический архив. - 2009. - № 10. - С. 5-9.

79. Сухих, Г. Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2012. -№ 1. - С. 128-136.

80. Сюндюкова, Е. Г. Показатели липидограммы и системного воспалительного ответа при преэклампсии с ранним и поздним дебютом / Е. Г. Сюндюкова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5.

81. Ультраструктурные особенности ворсинчатого дерева плаценты при преэклампсии / Н.В. Низяева [и др.] // Мать и дитя: материалы XVI Всероссийского научного форума. - М., 2015. - С. 151-152.

82. Федорович, А. А. Функциональное состояние регуляторных механизмов микроциркуляторного кровотока в норме и при артериальной гипертензии по данным лазерной допплеровской флоуметрии / А. А. Федорович // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2010. - № 1. - С. 49-60.

83. Физиологическое обоснование требований к лабораторным моделям для оптимизации параметров скрининга антигипоксической активности с использованием критериев резистентности к экстремальной гипоксической гипоксии / Е. Б. Шустов [и др.] // Биомедицина. - 2013. - № 4. - С. 29-45.

84. Функция эндотелия и маточно-плодово-плацентарный кровоток у беременных с артериальной гипертонией / Р. И. Стрюк [и др.] // Кардиология. -2010. - № 4. - С. 18-22.

85. Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации // Морфология. - 2010. - Т. IV, № 2. - С. 69-72.

86. Хлипунова, Д. А. Клинико-диагностическое значение маркеров клеточной адгезии фагоцитов в развитии гипертензивных расстройств у беременных: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Хлипунова Дарья Александровна. -Иваново, 2015. - 24 с.

87. Ходжаева, З. С. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы патобиологии и клиническая практика / З. С. Ходжаева, А. М. Холин, Е. М. Вихляева // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. - С. 4-11.

88. Чарный, А. М. Патофизиология гипоксических состояний. - М.: Медгиз, 1961. - 344 с.

89. Черешнев В. А. Патофизиология: учебное пособие. / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков. - М.: НП «Центр стратегического партнерства Россия», 2014. - 836 с.

90. Шахбазова, Н. А. Исходы беременности при гипертензивных расстройствах, вызванных гестационным процессом / Н. А. Шахбазова // Акушерство и гинекология. - 2015. - № 2. - С. 20-26.

91. Эссенциальная гипертензия и воспаление / А. В. Барсуков [и др.] // Вестник российской военно-медицинской академии. - 2013. - № 4(44). - С. 229-235.

92. Ярмыш, Н. В. Эндотелиальная дисфункция и её регуляторные факторы / Н. В. Ярмыш, Л. Н. Грозная // Вестник проблем биологии и медицины. - 2014. - Т. 2, № 3. - С. 37-44.

93. A diagnostic algorithm combining clinical and molecular data distinguishes Kawasaki disease from other febrile illnesses / X.B. Ling [et al.] // BMC Med. - 2011. -Vol. 9. - Р. 130.

94. Abais-Battad, J. M. Hypertension and immunity: mechanisms of T cell activation and pathways ofhypertension / J. M. Abais-Battad, N. P. Rudemiller, D. L. Mattson // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2015. - Vol. 24, № 5. - P. 470-474.

95. Absence of the chemokine receptor CCR2 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury in mice / O. B. Dimitrijevic, S. M. Stamatovic, R. F. Keep, A. V. Andjelkovic // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 1345-1353.

96. Adipose inflammation initiates recruitment of leukocytes to mouse femoral artery: role of adipo-vascular axis in chronic inflammation / S. Hagita, M. Osaka, K. Shimokado, M. Yoshida // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 5. - Р. 19871.

97. Alladin, A. A. Preeclampsia: systemic endothelial damage leading to increased activation of the blood coagulation cascade / A. A. Alladin, M. Harrison // J. Biotech. Res. - 2012. - Vol. 4. - P. 26-43.

98. Angiogenic properties of the chemokine RANTES/CCL5 / N. Suffee [et al.] // Biochemical Society Transactions. - 2011. - Vol. 39, № 6. - P. 1649-1653.

99. Angiotensin ATI receptor antagonists exert anti-inflammatory effects in spontaneously hypertensive rats / Q. Dai, M. Xu, M. Yao, B. Sun // Br J Pharmacol. -2007. - Vol. 152. - P. 1042-1048.

100. Aortic remodeling after transverse aortic constriction in mice is attenuated with AT1 receptor blockade / S. Q. Kuang [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013.

- Vol. 33. - P. 2172-2179.

101. Apostolakis, S. Chemokines and atherosclerosis: focus on the CX3CL1/CX3CR1 pathway / S. Apostolakis, D. Spandidos // Acta Pharmacol Sin. - 2013. - Vol. 34, № 10.

- P. 1251-1256.

102. Association between the CCR5A32 polymorphism and preeclampsia / B. P. Telini, T. D. Veit, P. Vianna, J.A. Bogo Chies // BMC Proceedings. - 2014. - Vol. 8, Suppl. 4. - P. 70.

103. Association of monocyte chemotactic protein-1 and CC chemokine receptor 2 gene variants with preeclampsia / B. Agachan [et al.] // J Interferon Cytokine Res. -2010. - Vol. 30, № 9. - P. 673-676.

104. Association of the CC chemokine receptor 5 (CCR5) polymorphisms with preeclampsia in Turish women / F. Gurdol, L. M. Yurdum, B. Cakmakoglu, U. Ozturk // Archives of Gynecology. - 2012. - Vol. 286, № 1. - P. 51-54.

105. Atay, S. Human trophoblast-derived exosomal fibronectin induces proinflammatory IL-1beta production by macrophages / S. Atay, C. Gercel-Taylor, D. D. Taylor // Am J Reprod Immunol. - 2011. - Vol. 66. - P. 259-269.

106. Biochemical markers to predict preeclampsia / U. D. Anderson [et al.] // Placenta.

- 2012. - Vol. 33. - P. 42-47.

107. Biomarkers for the management of pre-eclampsia in pregnant women / L. T. Petla, R. Chikkala, K. S. Ratnakar, V. Kodati // Indian J. Med. Res. - 2013. - Vol. 138.

- P. 60-67.

108. Biomarkers of coagulation, inflammation, and angiogenesis are independently associated with preeclampsia / R. Boij [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2012. -Vol.68, №. 3. - P. 258-270.

109. Burger, D. Cellular biomarkers of endothelial health: microparticles, endothelial progenitor cells, and circulating endothelial cells / D. Burger, R. M. Touyz // J. Am. Soc. Hypertens. - 2012. - Vol. 6, № 2. - P. 85-99.

110. Burton, G. J. Syncytial Knots, Sprouts, Apoptosis, and Trophoblast Deportation from the Human Placenta / G. J. Burton, C. J. P. Jones // Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology - 2009. - Vol. 48, № 1. - P. 28-37.

111. Cadden, K. A. Neutrophils, but not lymphocytes or monocytes, infiltrate maternal systemic vasculature in women with preeclampsia / K. A. Cadden, S. W. Walsh // Hypertens Pregnancy. - 2008. - Vol. 27. - P. 396-405.

112. Cardiovascular system during the postpartum state in women with a history of preeclampsia / C. S. Evans [et al.] // Hypertension. - 2011. - Vol. 58, № 1. - P. 57-62.

113. CD4+ T-helper cells stimulated in response to placental ischemia mediate hypertension during pregnancy / K. Wallace [et al.] // Hypertension. - 2011. - Vol. 57, № 5. - P. 949-955.

114. Chemokine receptors Ccr1, Ccr2, and Ccr5 mediate neutrophil migration to postischemic tissue / C. A. Reichel [et al.] // J. Leukocyte Biol. - 2006. - Vol. 79. - P. 114-122.

115. Chemokines and cardiovascular risk / P. Aukrust [et al.] // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 1909-1919.

116. Chemokines trigger immediate beta2 integrin affinity and mobility changes: differential regulation and roles in lymphocyte arrest under flow / G. Constantin [et al.] // Immunity. - 2000. - Vol. 13. - P. 759-769.

117. Chorioamnionitis (ChA) modifies CX3CL1 (fractalkine) production by human amniotic epithelial cells (HAEC) under normoxic and hypoxic conditions / D. Szukiewicz [et al.] // J Inflamm (Lond). - 2014. - Vol. 11.

118. Chronic inflammation upregulates chemokine receptors and induces neutrophil migration to monocyte chemoattractant protein-1 / B. Johnston [et al.] // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103. - P. 1269-1276.

119. Circulating cytokines, chemokines and adhesion molecules in normal pregnancy and preeclampsia determined by multiplex suspension array / A. Szarka [et al.] // BMC Immunol. - 2010. - Vol. 11.

120. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris / J. Hladovec [et al.] // Klin. Wochenschr. - 1978. - Vol. 56, № 20. - P. 1033-1036.

121. Circulating microparticles in severe preeclampsia / F.K. Marques [et al.] // Clin Chim Acta. - 2012. - Vol. 414. - Р. 253-258.

122. Comparison of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal and umbilical cord blood in early-and late-onset pre-eclampsia / S. D. Sezer [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2012. - Vol. 28, № 8. - P. 628-632.

123. Correlation of midtrimester amniotic fluid cytokine concentrations with adverse pregnancy outcome in terms of spontaneous abortion, preterm birth, andpreeclampsia / C. Bamberg [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2012. - Vol. 25, № 6. - P. 812817.

124. Critical closing pressure during intracranial pressure plateau waves / G. V. Varsos [et al.] // Neurocrit Care. - 2013. - Vol. 18, № 3. - P. 341-348.

125. Crosstalk Between Perivascular Adipose Tissue and Blood Vessels / S. Rajsheker [et al.] // Curr Opin Pharmacol. - 2010. - Vol. 10, № 2. - Р. 191-196.

126. Cutting edge: expression of chemokine receptor CXCR1 on human effector CD8+ T cells / H. Takata [et al.] // J Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P. 2231-2235.

127. CX3CL1 (fractalkine) and TNFalpha production by perfused human placental lobules under normoxic and hypoxic conditions in vitro: the importance of CX3CR1 signaling / D. Szukiewicz [et al.] // Inflamm Res. - 2014. - Vol. 63. - P. 179-189.