Клинико-патогенетические варианты тяжелой преэклампсии на основании структурно-функционального анализа митохондрий плаценты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Вавина, Ольга Владимировна

• Вавина, Ольга Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Вавина, Ольга Владимировна

Оглавление

Введение

Глава 1. Современные представления о патогенезе, факторах риска и прогнозировании преэклампсии (обзор литературы)

1.1. Патогенетические особенности преэклампсии

1.2. Оксидативный стресс

1.3. Потенциальные биомаркеры и предикторы

преэклампсии

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток

3.1.2. Особенности течения беременности

3.1.3. Исходы родов и течение раннего неонатального периода

3.1.4. Особенности течения послеродового периода и катамнез

обследованных женщин

3.2. Роль митохондриальной дисфункции в развитии преэклампсии

3.2.1. Дыхательные параметры и фосфорилирующий потенциал клеток 77 плаценты

3.2.2. Исследование содержания митохондрий в плаценте обследованных женщин

3.2.3. Изучение биогенеза митохондрий в плаценте обследованных женщин

3.2.4. Исследование состояния митохондриального ретикулума в клетках первичной культуры плаценты пациентов обследованных женщин

3.2.5.Проапоптотический потенциал клеток плаценты обследованных

женщин

3.2.6. Анализ клеточного состава плаценты обследованных 88 женщин

3.2.7. Исследования уровня продукции АФК клетками первичной

культуры плаценты обследованных женщин

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические варианты тяжелой преэклампсии на основании структурно-функционального анализа митохондрий плаценты»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Преэклампсия (ПЭ) возникает в 2-8% беременностей [87] и является ведущей причиной материнской и перинатальной смертности и заболеваемости [5, 87, 132]. В настоящее время убедительно доказано наличие двух клинико-патогенетических вариантов ПЭ: ранняя ПЭ развивается до 34 недель беременности и ассоциируется с более высокой частотой неонатальной заболеваемости и смертности; поздняя ПЭ развивается после 34 недель беременности, составляет 75-80% всех случаев ПЭ и вносит основной вклад в частоту поздних преждевременных родов, а также материнской смертности и тяжелой заболеваемости [52, 139, 9, 168]. Особое значение имеет тот факт, что ПЭ - это не только заболевание во время беременности [93]. Последствия ПЭ отражаются на состоянии здоровья и качестве последующей жизни женщины [11, 113].

В связи с изложенным, в настоящее время огромный интерес представляют вопросы прогнозирования и ранней диагностики ПЭ, решение которых, будет направлено на предотвращение тяжелых форм ПЭ [98]. В этом отношении внимание исследователей привлекают вопросы становления ранней беременности, в частности роли трофобласта и плаценты, разнообразные механизмы, в конечном счете, приводящие к гипоксии и ишемии, которые сопровождаются продукцией медиаторов, повреждающих материнский эндотелий [7, 78].

Развитие плаценты полностью зависит от насыщенности кислородом [36]. Гипоксия-индуцируемый фактор-1а (НШ-1а) играет большую роль в регуляции функционирования трофобласта [76]. НШ-1а экспрессируется на ворсинках цитотрофобласта и снижается по мере прогрессирования неосложненной беременности, однако, при ПЭ отмечается стабильное повышение НШ-1а [75].

Активные формы кислорода (АФК) и азота являются мессенджерами внутриклеточной передачи сигналов и играют ключевую роль в регуляции процессов морфо- и органогенеза [67]. Ведущую роль в продукции и контроле клеточного содержания АФК играют митохондрии -органеллы, являющиеся источником энергии в клетке [99]. Они потребляют кислород и продуцируют АТФ путем электронного транспорта и оксидативного фосфорилирования, происходящие через комплексы дыхательной цепи на внутренней мембране митохондрий [160]. Митохондрии являются основной поглощающей кислород органеллой в клетке и особенно чувствительны к его недостатку [99].

В настоящее время большое количество исследований посвящено изучению митохондриальной ДНК, частота мутаций которой в 17 раз выше по сравнению с ядерным геномом, роли различных microRNAs как регуляторных молекул, играющих важную роль в посттранскрипционной регуляции экспрессии гена [134]. Продемонстрированы изменения состава белков митохондрий плаценты при ПЭ. Было высказано предположение, что плацентарный митохондриальный белок ШРА4/НБРА70 экспрессируется при ПЭ, а в дальнейшем, что экспрессия белка ШРА4 защищает от оксидативного стресса [55]. Однако изучение функционирования плацентарных митохондрий при ранней и поздней ПЭ заслуживает особого внимания и в доступной литературе не получило должного освещения. Вместе с тем изучение данного вопроса способствует лучшему пониманию патофизиологии двух клинических фенотипов ПЭ, а также разработке прогнозирования развития и/или ранней диагностики ПЭ

В связи с выше изложенным, целью исследования является: выявление клинико-патогенетических особенностей ранней и поздней тяжелой ПЭ на основании клинико-анамнестических и комплексных исследований митохондриального аппарата плаценты.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Представить сравнительную клинико-анамнестическую характеристику беременных с ранней и поздней тяжелой ПЭ.

2. Провести клинико-лабораторное обследование беременных и проанализировать особенности течения беременности при ранней и поздней тяжелой ПЭ.

3.Изучить особенности исходов родов у обследованных и течение раннего неонатального периода у их детей

4. Проанализировать влияние длительности пролонгирования беременности при тяжелой преэклампсии на особенности течения послеродового периода и состояние новорожденных

5. Исследовать функциональную активность митохондрий плаценты при ранней и поздней тяжелой ПЭ.

6. Исследовать стабильность белков плацентарных митохондрий при ранней и поздней тяжелой ПЭ.

7. На основании полученных данных представить вклад митохондриальной дисфункции в формировании клинико-патогенетических особенностей ранней и поздней тяжелой ПЭ.

Научная новизна

В работе впервые проведено комплексное исследование митохондриального аппарата плаценты в сопоставлении с клинико-анамнестическими особенностями беременных с ранней и поздней ПЭ.

Показано, что при ранней ПЭ более выражен оксидативный стресс за счет нарастания активности митохондриального комплекса I (основного генератора АФК), падения разобщающей способности жирных кислот и ионов кальция в митохондриях плаценты.

Отмечено, что при ранней ПЭ имеет место более высокий уровень апоптоза за счет снижения уровня антиапоптотического белка Вс12, а также нарушение системы контроля качества митохондрий плаценты.

Установлено, что при поздней ПЭ отмечается сдерживание апоптотического каскада в плаценте за счет выраженной экспресии белка р53, регулирующего про- (Вах) и антиапоптотический (Вс12) белки митохондрий плаценты.

Уточнен патогенез ранней и поздней тяжелой ПЭ, опосредованный митохондриальной дисфункцией и различной степенью выраженности оксидативного стресса.

Отмечено, что у женщин, перенесших позднюю ПЭ в течение 2-3 лет после родов чаще развиваются стойкая гипертензия с поражением органов-мишеней.

Практическая значимость

Данная работа демонстрирует роль митохондрий в развитии различной степени выраженности оксидативного стресса при ранней и поздней ПЭ. Подробно изучены функциональная активность и стабильность белков митохондрий плаценты, что открывает новые горизонты в поиске предикторов, диагностике и, возможно, в лечении ПЭ. Сопоставление клинико-анамнестических и комплексных исследований митохондриального аппарата плаценты выявило, что в основе индукции оксидативного стресса и его клинических проявлений при ранней ПЭ лежит дисрегуляция процессов митохондриального дыхания, генерации трансмембранного потенциала и продукции АФК. Тяжесть течения ранней ПЭ обусловлена в том числе и нарушением системы контроля качества митохондрий и митохондриального биогенеза. Обоснована целесообразность пролонгирования беременности при ранней ПЭ. При поздней ПЭ, учитывая «зрелость» плода, рекомендуется активная тактика с родоразрешением в ближайшее время, так как длительное пролонгирование беременности может отрицательно влиять на

последующее состояние здоровья женщины, вступившей в беременность с «соматическим грузом».

Дальнейшее изучение белков, ответственных за стабильность и функциональную активность митохондриального аппарата плаценты, позволит прогнозировать начало манифестации ПЭ, оптимизировать антигипертензивную терапию и проводить клинико-лабораторный мониторинг для определения оптимального срока родоразрешения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Начало клинической манифестации ПЭ зависит от исходного соматического и акушерского статуса женщины и степени митохондриальной дисфункции плаценты - компонента оксидативного стресса при беременности.

При ранней ПЭ патологическая инвазия трофобласта опосредована нарушением регуляции баланса пролиферации и программированной клеточной гибели (апоптоза) и сопровождается нарастающим оксидативным стрессом.

При поздней ПЭ отмечается сдерживание апоптотического каскада в плаценте за счет выраженной экспресии белка р53, регулирующего про-(Вах) и антиапоптотический (Bcl2) белки митохондрий плаценты.

2. Выбор акушерской тактики при нарастания симптомов ранней ПЭ оказывает непосредственное влияние на неонатальные исходы.

Пролонгирование беременности при постепенной клинической трансформации умеренной в тяжелую раннюю ПЭ составило 11,9±5,2 дней ф<0,05), при этом отмечалась более высокая масса тела новорожденных ф<0,05), более высокая оценка состояния по шкале Апгар ф<0,05), снижение частоты возникновения РДС ф<0,05) по сравнению с рожденными в более короткие сроки наблюдения.

При позднюю ПЭ целесообразна активная тактика в интересах состояния здоровья женщины, так как пролонгирование беременности значимо не влияет на состояние достаточно «зрелых» новорожденных.

3. В основе индукции оксидативного стресса и его клинических проявлений при ранней ПЭ лежит дисрегуляция процессов митохондриального дыхания, генерации трансмембранного потенциала и продукции АФК.

При ранней ПЭ патологическая инвазия трофобласта опосредована нарушением регуляции баланса пролиферации и программированной клеточной гибели (апоптоза) и сопровождается нарастающим оксидативным стрессом.

При поздней ПЭ отмечается сдерживание апоптотического каскада в плаценте за счет выраженной экспресии белка р53, регулирующего про-(Вах) и антиапоптотический (Вс12) белки митохондрий плаценты.

Нарушение системы контроля качества митохондрий и митохондриального биогенеза приводит к снижению адаптивных возможностей плаценты и последующему развитию оксидативного стресса при ранней ПЭ

4. У женщин, перенесших позднюю ПЭ, в течение 3-х лет чаще возникают гипертоническая болезнь с поражением органов-мишеней (ангиопатия сетчатки, микроальбуминурия и гипертрофия миокарда левого желудочка) и развитием ассоциированных клинических состояний (р<0,05), что дает основание считать преэклампсию заболеванием, не ограничивающимся рамками гестационного периода.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ПРОГНОЗИРОВАНИИ И ФАКТОРАХ РИСКА ПРЕЭКЛАМПСИИ (обзор литературы)

Преэклампсией называется мультисистемное патологическое состояние, возникающие во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующиеся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (>0,3г/л в суточной моче), нередко, отеками и проявлениям полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности [35].

ПЭ возникает в 2-8% беременностей, являясь ведущей причиной материнской и перинатальной смертности и заболеваемости, не имеющая тенденции к снижению [25]. При ранней ПЭ, как правило, высокая артериальная гипертензия сочетается с синдромом задержки роста плода, а при поздней ПЭ чаще плод имеет нормальные массо-ростовые показатели [22]. Единственным доказанным терапевтическим эффектом обладает родоразрешение, что при ранних сроках беременности представляет большой риск для новорожденного [172]. Таким образом, преждевременное родоразрешение является фактором риска перинатальной смертности и заболеваемости. Лечение при ранней ПЭ носит симптоматический характер, направлено на пролонгирование беременности и предотвращение тяжелых материнских осложнений до тех пор, пока позволяет состояние плода, и заключается в регуляции артериального давления, противосудорожной терапии и мониторировании фетальных показателей [32]. Концепции о том, что ПЭ имеет два клинических фенотипа в зависимости от времени возникновения, все чаще встречается в мировой литературе [90]. При тяжелых, как правило, ранних случаях ПЭ, плод может страдать от недостатка питательных веществ, что проявляется внутриутробной гипоксией, формированием синдрома

задержки роста плода вплоть до антенатальной гибели плода [8, 136]. Частота и тяжесть ПЭ заметно увеличивается у женщин с многоплодной беременностью [74], сахарным диабетом [19], заболеваниями почек [130].

Систематический обзор более чем тысячи статей, опубликованных с 1966 по 2002 года, показал, что ПЭ в анамнезе, многоплодная беременность, существующий диабет, высокий индекс массы тела на момент наступления беременности, возраст матери более 40 лет, артериальная гипертензия, интергравидарный период более 10 лет и наличие антифосфолипидных антител, увеличивают риск развития преэклампсии [129]. Важно отметить, что ПЭ в анамнезе строго ассоциируется с повышением риска развития ПЭ в настоящую беременность, при этом особенно высок риск развития ранней ПЭ [53]. Также фактором риска ПЭ является инсулинорезистентность, особенно в сочетании с ожирением [57]. Также фактором риска манифестации ПЭ называют юный возраст беременной, ПЭ гораздо чаще встречается среди первобеременных, так самопроизвольные выкидыши II триместра в анамнезе оказывают протективное действие в плане развития ПЭ [86,107]. Но у многорожавших женщин данный протективный эффект снижается при смене отца [144]. Аналогично этому повышается частота ПЭ при инсеминации донорской спермой и введении донорского ооцита [167]. Кроме того, продолжительная половая жизнь без барьерной контрацепции до зачатия снижает заболеваемость ПЭ [50]. Вклад генетических факторов в риск развития ПЭ подтверждается данными о семейном анамнезе, хотя сопровождающие его механизмы остаются до конца неизученными. Ряд авторов называют ПЭ генетической болезнью, в первую очередь, потому, что тяжелая ПЭ в своей основе имеет семейную предрасположенность [54]. Материнские конституциональные факторы и факторы окружающей среды могут оказывать влияние посредством эпигенетического программирования гамет, плаценты и плода [41]. Нарушение геномного импринтинга в ткани плаценты, приводящее к перераспределению

экспрессии отцовских генов по отношению к материнским, также рассматривается в качестве предрасполагающего фактора к развитию ПЭ [164]. Также было доказано, что ПЭ у матери является фактором повышенного риска ПЭ у ее дочери [177].

ПЭ - патология не только периода беременности. С развитием медико-биологических исследований представления о ПЭ трансформировались от заболевания периода беременности, характеризующегося сочетанием гипертензии и почечной дисфункции, до гетерогенного мультисистемного расстройства, оказывающего влияние на состояние здоровья матери и ребенка в течение последующей жизни, что подтверждает «гипотезу Баркера» о вероятности перинатального программирования заболеваний взрослого периода [141]. Женщины с ПЭ в анамнезе имеют более высокий риск преждевременной смерти от ишемической болезни сердца, других сосудистых заболеваний, включая гипертоническую болезнь, инсульт, венозные тромбоэмболии, почечную недостаточность, сахарный диабет II типа, гипотиреоз, поведенческие расстройства [34]. Дети, рожденные у матерей с ПЭ, более предрасположены к гипертензии, инсулинорезистентности и сахарному диабету, неврологическим проблемам, инсульту и психическим расстройствам на протяжении жизни [65].

Но ПЭ нельзя спрогнозировать, основываясь лишь на анамнезе и факторах риска, многие исследования сфокусированы на идентификации женщин с высоким риском развития ПЭ. Тщательный контроль за женщинами высокого риска позволяет своевременно диагностировать ПЭ и провести все необходимые лечебные меры. На основании патофизиологических механизмов ПЭ было разработано огромное разнообразие биомаркеров. Идентификация биомаркеров ПЭ на ранних сроках беременности дает возможность стратифицировать женщин на группы высокого и низкого риска ПЭ [14]. Таким образом, кроме прогностической значимости зачастую биомаркеры, являясь молекулами,

сами по себе могут уточнить лежащие в основе формирования ПЭ механизмы. Хотя надо понимать, что не отдельный биомаркер, а комбинация биомаркеров в сочетании с клиническими параметрами имеет многообещающую возможность для прогнозирования ПЭ.

Материнская смертность чаще встречается в случаях тяжелой ПЭ или эклампсии, также, отмечено, что риск развития отдаленных сердечнососудистых осложнений выше у женщин, перенесших ПЭ [79, 96]. Возможно, это связано со схожими факторами риска и некоторыми патофизиологическими механизмами развития ПЭ и ишемической болезни сердца [154].

Как правило, перинатальные исходы лучше при поздней ПЭ, развившейся, как правило, после 34 недель беременности, чем в случаях, когда симптомы ПЭ проявились до 34 недель беременности. Для ранней ПЭ более характерно повреждение плаценты, связанное с недостаточной материнской перфузией и маточно-плацентарной сосудистой патологией, а также хроническое воспаление. Кроме того, отмечается значительное снижение объема плаценты и площади поверхности терминальных ворсин, а также чаще имеют место инфаркты плаценты, артериопатия децидуальной оболочки и преждевременное созревание ворсин [4]. Нарушенный маточно-плацентарный кровоток воздействует на комплекс плод-плацента, вызывая синдром задержки роста плода, антенатальную гибель плода, маловодие или преждевременную отслойку плаценты. При изучении плацент пациенток с поздней ПЭ не было выявлено значимых изменений [50].

Для повышения прогностической ценности используют панель тестов, исследующих различные аспекты процесса плацентации, включают такие клинические параметры, как анамнестические сведения, данные объективного исследования, гемодинамические и лабораторные тесты. Некоторые ученые утверждают, что биохимические и/или гемодинамические маркеры обладают высокой прогностической

значимостью для определения женщин высокого риска развития ПЭ [143, 128]. Оптимальными предикторами ПЭ многие авторы считают высокие значения пульсационного индекса в маточных артериях в конце I триместра беременности [28, 98]. Но не все ученые согласны с этим утверждением, так как в большинстве случаев нормально прогрессирующей беременности, но с повышенными значениями пульсационного индекса в I триместре, импеданс кровотоку в маточных артериях в последующем нормализуется вследствие продолжающейся инвазии трофобласта и ремоделирования спиральных артерий с превращением их в маточно-плацентарные сосуды [133]. В контрасте с этим у предрасположенных к ПЭ беременных из-за неполноценной инвазии трофобласта в децидуальные сосуды уровень пульсационного индекса остается высоким [166]. Также неоднозначное мнение относительно прогностической ценности такого параметра кривых скоростей кровотока в маточных артериях, как диастолическая выемка. Хотя большинство авторов склоняется к тому, что появление в конце I триместра двухсторонней выемки ассоциируется с возникновением ПЭ и/или СЗРП, хотя имеют сравнительно невысокие уровни специфичности и чувствительности прогноза [152]. В последнее время был предпринят поиск зависимости начала клинической манифестации ПЭ от гемодинамического профиля матери. Было обнаружено, что гемодинамические особенности матери при ранней ПЭ характеризуются повышенным периферическим сопротивлением сосудов и малым сердечным выбросом, а поздней ПЭ - низким периферическим сопротивлением и увеличенным сердечным выбросом [166, 128]. Эти клинические аспекты могут оказать существенное влияние на дифференцированные подходы в диагностике и лечении, а также на стратификацию сердечно-сосудистого риска у этих женщин после родов. Авторами показано, что за несколько недель до начала клинических проявлений ПЭ у нормо- и гипертензивных женщин с выявленными

нарушениями при допплерометрии маточных артерий можно наблюдать высокое сосудистое сопротивление в сочетании с малым сердечным выбросом [38]. Очевидно, эти данные противоречат результатам предыдущих исследований, в которых не анализировалась зависимость гемодинамических характеристик пациенток от сроков клинических проявлений ПЭ [1]. Авторами также было отмечено, что при ранней и поздней ПЭ гемодинамические различия также связаны с различиями в геометрии и функции левого желудочка [153]. Таким образом, изучение допплерометрии как прогностического теста на развитие ПЭ имеет неоднозначные результаты, возможно, это связано с разными сроками беременности и отсутствием методов стандартизации. Вместе с тем проведение рандомизированных исследований по эффективности различных видов лечения, направленного на снижение периферического сопротивления и улучшения гемодинамического профиля, в сравнении с воздействием только на артериальное давление, возможно, будет способствовать дифференцированному подбору, определению сроков и длительности терапии.

1.1. Патогенетические особенности развития преэклампсии

Сложности выяснения патогенеза ПЭ связаны, в первую очередь, с отсутствием четких диагностических критериев заболевания и его подтипов. Как правило, в работах по изучению патогенеза чаще используют биоматериал от пациенток с уже развившейся ПЭ, а не до момента начала заболевания, что осложняет определение взаимосвязи между специфическими медиаторами, механизмом и клиническими проявлениями. Изучение механизмов развития ПЭ на модели животных не принесло ожидаемого результата в силу ограничения применения заболевания, типичного для человека, на животных [24]. У беременных животных ПЭ не развивается, но для того, чтобы вызвать у животных подобные ПЭ изменения, применяются ингибиторы N0, ингибитор ангиогенеза Битапп, хирургическое сужение маточных артерий, введение

бактериального липосахарида (эндотоксина) [89, 81]. Несмотря на все эти ограничения, были описаны определенные патофизиологические механизмы, которые связывали фето-плацентарные нарушения и клинические проявления материнского синдрома.

Нормальное течение беременности предполагает изменения в гемодинамике, частоте сердечного ритма и сердечного выброса, благодаря чему плацента способна обеспечить обмен питательных веществ и продуктов жизнедеятельности между матерью и плодом. После зачатия сердечно-сосудистая система женщины подвергается драматическим изменениям. ОЦК к 16-18 неделям беременности увеличивается на 45% с пиком к 32-й неделе [71]. Повышение объема циркулирующих эритроцитов всего на 20-30% способствует физиологической гемодилюции, редуцирует вязкость крови, что улучшает перфузию плаценты [122]. При нормальной беременности усиливается обусловленная эндотелием релаксация, понижается реакция вазоконстрикторов (ангиотензин II, эпинефрин), происходит вазодилатация [71]. Кровоснабжение матки к концу гестации возрастатет десятикратно: с 2% до 17% от сердечного выброса (500-800 мл/мин); половина объема поступает в межворсинчатое пространство, обеспечивая плаценту и развивающийся плод [112].

При нормальной имплантации спиральные артерии подвергаются ремоделированию в процессе инвазии трофобласта [38]. В I триместре вневорсинчатый трофобласт прорастает стенку децидуальных сосудов, и эндотелий выстилается слоем эндоваскулярного трофобласта. На данном этапе материнские спиральные артерии децидуальной оболочки проходят процесс ремоделирования, при котором они превращаются из высокорезистентных сосудов с узким просветом в низкорезистентные сосуды с широким просветом, а также лишаются автономной иннервации. Этот процесс также сопровождается замещением гладкомышечных волокон и эластической ткани на соединительную. В свою очередь

количественным анализом инвазии трофобласта в спиральные артерии установлено, что при ПЭ имеет место ограничение инвазии трофобласта, которое приводит к нарушенному ремоделированию сосудов, необходимому для создания адекватного объема материнской крови в межворсинчатом пространстве. Ремоделирование артерий плацентарного ложа приводит к обильному кровоснабжению, редуцирует резистентность сосудистой стенки, поддерживает усиление кровотока, что становится возможным благодаря вневорсинчатому трофобласту, замещающему эндотелий спиральных сосудов [156]. ПЭ развивается только в присутствии плаценты и протекает в две стадии: первая стадия -неполноценная инвазия трофобласта в маточные спиральные артерии, в результате чего возникает дефицит кровоснабжения плаценты; во вторую (клиническую) стадию проявляются эффекты ишемии плаценты на мать и плода [22, 146]. Таким образом, первоначальным триггером первой стадии без каких-либо симптомов у матери является плацента, а затем на более поздних сроках беременности появляется материнский синдром -артериальная гипертензия, протеинурия, эндотелиальная дисфункция [16]. В первую стадию заболевания неполноценная инвазия трофобласта в спиральные сосуды матки создает плацентарную недостаточность, в результате чего плацента выделяет растворимые ангиогенные факторы, индуцирующие системную эндотелиальную дисфункцию и клиническую манифестацию ПЭ во второй стадии [149, 179]. При нормальных условиях ремоделирование спиральных артерий обеспечивает адекватный материнский кровоток. Однако, нарушенное ремоделирование спиральных артерий и нарушение плацентации вследствие поверхностной инвазии трофобласта приводит к возникновению ПЭ и генерализованной материнской эндотелиальной дисфункции. Вследствие гипоксии плаценты и сниженного парциального давления кислорода происходит избыточное высвобождение антиангиогенных белков в материнский кровоток, ключевым из которых является вЕ11-1. вЕ11-1 принадлежит к семейству

рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) и способно связываться с ним, являясь антагонистом агиогенных белков таких, как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и плацентарный фактор роста (PlGF) [95, 173]. На сегодняшний день ишемия плаценты в качестве причины эндотелиальной дисфункции при ПЭ является наиболее привлекательной концепцией [176]. Связь между нарушениями инвазии трофобласта и генерализованной эндотелиальной дисфункцией, вероятно, обусловлена факторами, выделяемыми самой плацентой. Гипоксия плаценты, являющаяся следствием неадекватной инвазии трофобласта, ускоряет апоптотический каскад в ворсинчатом трофобласте с формированием синцитиальных узелков, появлением фрагментов базальной мембраны синцитиотрофобласта в материнской циркуляции [116]. В этом процессе также участвуют и другие факторы: лейкоциты, микрочастицы тромбоцитарной мембраны, активный кислород, активированные нейтрофилы, цитокины, ангиогенные факторы, гормоны, ростовые факторы [33]. Становление дисфункции эндотелия при ПЭ происходит вследствие повышения в циркуляции уровней фибронектина и фактора Виллебранда, причем они, в свою очередь, являются маркерами повреждения эндотелия [131]. Помимо этого, при ПЭ снижается продукция NO, простациклина, повышается синтез тромбоксана, эндотелина. При поврежденном эндотелии происходит нарушение его гемостатичской функции и активация вазоконстрикции [170]. При этом патологические изменения сосудистой реактивности и эндотелиальная дисфункция возникают до клинической манифестации ПЭ. В процессе плацентации происходит экстенсивная трансформация 120 спиральных артериол, снабжающих материнской кровью межворсинчатое пространство. Процесс трансформации заключается в деструкции эндотелия и мышечных клеток стенки спиральных сосудов. Как известно, при плацентарной недостаточности и ПЭ ремоделирование спиральных аретриол неполное и затрагивает не все спиральные сосуды. Помимо этого,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вавина, Ольга Владимировна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Возможности использования трехмерной допплерометрии для исследованипя внутриплацентарного кровотока у беременных с высоким риском развития перинатальной патологии / Краснопольский В.И., Титченко Л.И., Туманова В.А., Петрухин В.А., Чечнева М.А., Пырсикова Ж.Ю. // Российский вестник акушера-гинеколога - 2003. № 3 - 24 - 29с.

2. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия.: Федеральные клинические рекомендации.: Методическое письмо №15-4/10/2-7138 / Сухих Г.Т. и [др.] - Москва, 2013. - 61с.

3. Игнатко И.В. Принципы терапии плацентарной недостаточности и синдрома задержки плода / Игнатко И.В., Давыдов А.И., Рыбин М.В. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии -2006. - №6 (5) - 68-74с.

4. Клинико-морфологические особенности ранней и поздней преэклампсии / Воднева Д.Н., Романова В.В., Дубова Е.А., Павлов К.А., Шмаков Р.Г., Щеголев А.И. // Акушерство и гинекология - 2014. - № 2 -35-40с.

5. Макаров О.В. Клинические аспектыпреэклампсии / Макаров О.В., Волкова Е.В., Джохадзе Л.С. //Российский вестник акушера-гинеколога - 2011. - № 4 - 29-35с.

6. Меркушева Л.И. Современные представления о патогенезе поражения почек при преэклампсии / Меркушева Л.И., Козловская Н.Л. // Акушерство и гинекология - 2015. - № 8 - 12-17с.

7. Патофизиология плода и плаценты / Стрижаков А.Н., Тимохина Е.В., Игнатко И.В., Белоцерковцева Л.Д. // ГЭОТАР-Медиа -2015 - 176с.

8. Предгравидарная подготовка и ведение беременности у женщин с антенатальной гибелью плода в анамнезе / Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Федюнина И.А., Попова Ю.Ю. // Акушерство и гинекология

- 2016. - № 4 - 36 - 43с.

9. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы патобиологии и клиническая практика / Ходжаева З.С., Вихляева Е.М., Сухих Г.Т., Холин

A.М. // Акушерство и гинекология - 2013. - № 10 - 4-11с.

10. Роль плода в развитии преэклампсии / Сидорова И.С., Курцер м.А., Никитина М.А., Рзаева А. // Акушерство и гинекология - 2012. - № 5

- 23-28с.

11. Сидорова И.С. Преэклампсия в центре внимания врача-практика / Сидорова И.С., Никитина И.А. // Акушерство и гинекология -2014. - № 6 - 4-9с.

12. Система гемостаза у беременных с гестозом и плацентарной недостаточностью / Стрижаков А.Н., Макацария А.Д., Игнатко И.В., Бицадзе В.О., Рыбин М.В., Налбандян С.П. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии - 2006. - №3 (6) - 5-12с.

13. Скрининг ранней преэклампсии в I триместре беременности на основе комбинированной оценки материнского сывороточного плацентарного фактора роста и допплерометрии маточных артерий / Холин А.М., Ходжаева З.С., Гус А.И., Иванец Т.Ю. // Акушерство и гинекология - 2015. - № 5 - 28-42с.

14. Шалина Р.И. Гестоз и возможность его прогнозирования в 1 триместре беременности / Шалина Р.И., Нормантович Т.О., Коновалова О.

B. // Вестник Российского университета дружбы народов - 2009. - № 7 -11-16 с.

15. Шифман Е.М. Преэклампсия. Эклампсия. HELLP-синдром. Интелтек; 2002. 430с.

16. Шишкин А.Н. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертензия / Шишкин А.Н., Лындина М.Л. // Артериальная гипертензия -2008. - № 14 (4) - 315-319с.

17. A comparative study of the effect of three different syncytiotrophoblast micro-particles preparations on endothelial cells / Gupta

A.K. [h gp.]. // Placenta. 2005. № 1 (26). C. 59-66.

18. A MicroRNA Signature of Hypoxia / Kulshreshtha R. [h gp.]. // Molecular and Cellular Biology. 2006. № 5 (27). C. 1859-1867.

19. A multicentre matched case control study of risk factors for preeclampsia in healthy women in Pakistan. / Shamsi U. [h gp.]. // BMC women's health. 2010. (10). C. 14.

20. A quantitative evaluation of total antioxidant status and oxidative stress markers in preeclampsia and gestational diabetic patients in 24-36 weeks of gestation. / Karacay O. [h gp.]. // Diabetes research and clinical practice. 2010. № 3 (89). C. 231-8.

21. Acclimatization of skeletal muscle mitochondria to high-altitude hypoxia during an ascent of Everest. / Levett D. [h gp.]. // The FASEB Journal. 2012. (26). C. 1431-1441.

22. Altered protease expression by periarterial trophoblast cells in severe early-onset preeclampsia with IUGR / Reister F. [h gp.]. // Journal of Perinatal Medicine. 2006. № 4 (34). C. 272-279.

23. Analysis of the original causes of placental oxidative stress in normal pregnancy and pre-eclampsia: a hypothesis. / Yang X. [h gp.].// The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. 2012. № 7 (25). C. 884-8.

24. Animal models of preeclampsia; Uses and limitations / McCarthy F.P. [h gp.]. // Placenta. 2011. № 6 (32). C. 413-419.

25. Are early and late preeclampsia distinct subclasses of the disease--what does the placenta reveal? / Merwe J.L. van der [h gp.]. // Hypertension in pregnancy: official journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. 2010. № 4 (29). C. 457-67.

26. Art and uterine pathology: How relevant is the maternal side for implantation? /Galliano D. [h gp.]. // Human Reproduction Update. 2015. № 1

(21). C. 13-38.

27. Assessment of oxidative stress markers in recurrent pregnancy loss: a prospective study / Yiyenoglu O.B. [h gp.]. // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2014. № 6 (289). C. 1337-1340.

28. Association between abnormal uterine artery Doppler flow velocimetry, risk of preeclampsia, and indices of arterial structure and function: a pilot study. / Anastasakis E. [h gp.]. // Angiology. 2008. № 4 (59). C. 493-9.

29. Association between trombophilia and preeclampsia / D. B. [h gp.]. // Pregnancy Hypertension. 2011. T. 1. № 3-4. 298 c.

30. AT1 receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients stimulate NADPH oxidase / Dechend R. [h gp.]. // Circulation. 2003. № 12 (107). C. 1632-1639.

31. Babior B.M. NADPH oxidase // Current Opinion in Immunology. 2004. T. 16. № 1. 42-47 c.

32. Bell M.J. A historical overview of preeclampsia-eclampsia // Journal of Obstetric, Gynecologic, and Neonatal Nursing. 2010. № 5 (39). C. 510-518.

33. Brennan L.J., Morton J.S., Davidge S.T. Vascular Dysfunction in Preeclampsia // Microcirculation. 2014. № 1 (21). C. 4-14.

34. Cardiovascular disease risk factors after early-onset preeclampsia, late-onset preeclampsia, and pregnancy-induced hypertension / Veerbeek J.H.W. [h gp.]. // Hypertension. 2015. № 3 (65). C. 600-606.

35. Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: a systematic review and meta-analyses. / McDonald S.D. [h gp.]. // American heart journal. 2008. № 5 (156). C. 918-30.

36. Carter A.M., Enders A.C. Comparative aspects of trophoblast development and placentation. // Reproductive biology and endocrinology. 2004. (2). C. 46.

37. Characterisation of Syncytiotrophoblast Vesicles in Normal Pregnancy and Pre-Eclampsia: Expression of Flt-1 and Endoglin / Tannetta D.S.

[h gp.].// PLoS ONE. 2013. № 2 (8).

38. Circulating angiogenic factors and abnormal uterine artery Doppler velocimetry in the second trimester. / Muller P.R. [h gp.]. // Hypertension in pregnancy. 2006. № 3 (25). C. 183-92.

39. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. / Levine R.J. [h gp.]. // The New England journal of medicine. 2004. № 7 (350). C. 672-683.

40. Comparative Proteomics Analysis Suggests that Placental Mitochondria are Involved in the Development of Pre-Eclampsia / Shi Z. [h gp.]. // PLoS ONE. 2013. № 5 (8).

41. Conde-Agudelo A., Villar J., Lindheimer M. World Health Organization Systematic Review of Screening Tests for Preeclampsia // Obstetrics & Gynecology. 2004. № 6 (104). C. 1367-1391.

42. Confocal laser scanning microscope study of cytokeratin immunofluorescence differences between villous and extravillous trophoblast: Cytokeratin downregulation in pre-eclampsia / Ockleford C.D. [h gp.]. // Microscopy Research and Technique. 2004. № 1 (64). C. 43-53.

43. Costa M.L. Preeclampsia: Reflections on How to Counsel About Preventing Recurrence. // Journal of obstetrics and gynaecology Canada 2015. № 10 (37). C. 887-93.

44. Costs of Gestational Hypertensive Disorders in California /Abouzahr C. [h gp.]. // Health Policy. 2014. № 1 (3). C. 1-5.

45. Crujeiras A.B., Casanueva F.F. Obesity and the reproductive system disorders: epigenetics as a potential bridge // Human reproduction update. 2015. T. 21. № 2. 249-261 c.

46. Culic O., Gruwel M.L., Schrader J. Energy turnover of vascular endothelial cells. // The American journal of physiology. 1997. № 19 (273). C. C205-C213.

47. Cunningham C., Rivera J., Spence D. Severe preeclampsia, pulmonary edema, and peripartum cardiomyopathy in a primigravida patient //

AANA Journal. 2011. № 3 (79). C. 249-255.

48. Davidson S.M., Duchen M.R. Endothelial mitochondria: Contributing to vascular function and disease // Circulation Research. 2007. T. 100. № 8. 1128-1141 c.

49. Decidual endovascular trophoblast invasion in women with polycystic ovary syndrome: An experimental case-control study / Palomba S. [h gp.]. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012. № 7 (97). C. 2441-2449.

50. Dekker G. a, Sibai B.M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: current concepts. // American journal of obstetrics and gynecology. 1998. № 5 (179). C. 1359-1375.

51. Different profile of serum leptin between early onset and late onset preeclampsia / Salimi S. [h gp.].// Disease Markers. 2014. http://dx.doi.org/10.1155/2014/628476

52. Early and Late preeclampsia: Two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease / Valensise H. [h gp.]. // Hypertension. 2008. № 5 (52). C. 873-880.

53. Early onset preeclampsia in subsequent pregnancies correlates with early onset preeclampsia in first pregnancy / Li X.L. [h gp.]. // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. 2014. (177). C. 94-99.

54. Early pregnancy biomarkers in pre-eclampsia: A systematic review and meta-analysis / Wu P. [h gp.].// International Journal of Molecular Sciences. 2015. № 9 (16). C. 23035-23056.

55. Ekambaram P. HSP70 expression and its role in preeclamptic stress. // Indian journal of biochemistry & biophysics. 2011. № 4 (48). C. 24355.

56. Endometrial stromal fibroblasts from women with polycystic ovary syndrome have impaired progesterone-mediated decidualization, aberrant cytokine profiles and promote enhanced immune cell migration in vitro. / Piltonen T.T. [h gp.]. // Human reproduction (Oxford, England). 2015. № 5 (30).

C. 1203-15.

57. Endothelial dysfunction and preeclampsia: Role of oxidative stress / Sinchez-Aranguren L.C. [h gp.]. // Frontiers in Physiology. 2014. № OCT (5). C. 1-11.

58. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment / Pijnenborg R. [h gp.]. // Pregnancy Hypertension. 2011. T. 1. № 1. 66-71 c.

59. Evidence of increased oxidative stress and a change in the plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 to PAI-2 ratio in early-onset but not late-onset preeclampsia / Wikstram A.K. [h gp.]. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2009. № 6 (201). C. 1 - 8.

60. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. / Valadi H. [h gp.]. // Nature cell biology. 2007. № 6 (9). C. 654-659.

61. Exosomes Communicate Protective Messages during Oxidative Stress; Possible Role of Exosomal Shuttle RNA / Eldh M. [h gp.]. // PLoS ONE. 2010. № 12 (5). C. 1-8.

62. Exosomes secreted by human placenta carry functional Fas ligand and TRAIL molecules and convey apoptosis in activated immune cells, suggesting exosome-mediated immune privilege of the fetus. / Stenqvist A.-C. [h gp.]. // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2013. (191). C. 5515-23.

63. Expectant management of mild preeclampsia versus superimposed preeclampsia up to 37 weeks. / Valent A.M. [h gp.]. // American journal of obstetrics and gynecology. 2014. № 4 (212). C. 1-8.

64. Expression of NADPH oxidase isoform 1 (Nox1) in human placenta: Involvement in preeclampsia / Cui X.L. [h gp.]. // Placenta. 2006. № 4-5 (27). C. 422-431.

65. First trimester fetal growth restriction and cardiovascular risk factors in school age children: population based cohort study / Jaddoe V.W. [h gp.]. // Bmj. 2014. № January (348). C. g14.

66. First-trimester placental protein 13 and placental growth factor: Markers for identification of women destined to develop early-onset pre-eclampsia / Wortelboer E.J. [h gp.]. // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2010. № 11 (117). C. 1384-1389.

67. Glasauer A., Chandel N.S. ROS // Current Biology. 2013. T. 23. № 3. C. 100 - 102.

68. Glomerular endotheliosis in a pregnant woman with severe gestational proteinuria / Koizumi M. [h gp.]. // Intern Med. 2013. № 17 (52). C. 1943-7.

69. Gupta S., Agarwal A., Sharma R.K. The role of placental oxidative stress and lipid peroxidation in preeclampsia. // Obstetrical & gynecological survey. 2005. № 12 (60). C. 807-16.

70. Han D., Williams E., Cadenas E. Mitochondrial respiratory chain-dependent generation of superoxide anion and its release into the intermembrane space. // The Biochemical journal. 2001. № Pt 2 (353). C. 411-6.

71. Haslam J. Physiology of pregnancy. // Physiotherapy in Obstetrics ans Gynaecology. 2nd edn. Edinburgh: Butterworth Heinemann. 2004. 27-52 c.

72. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption / Papandreou I. [h gp.].// Cell Metabolism. 2006. № 3 (3). C. 187-197.

73. Histological evidence of oxidative stress and premature senescence in preterm premature rupture of the human fetal membranes recapitulated in vitro / Menon R. [h gp.]. // American Journal of Pathology. 2014. № 6 (184). C. 1740-1751.

74. Hypertensive disorders in twin versus singleton gestations. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. / Sibai B.M. [h gp.]. // American journal of obstetrics and gynecology. 2000. № 4 (182). C. 938-942.

75. Hypoxia induced HIF-1/HIF-2 activity alters trophoblast transcriptional regulation and promotes invasion / Highet A.R. [h gp.]. //

European Journal of Cell Biology. 2015. № 12 (94). C. 589-602.

76. Hypoxia-inducible factors 1alpha and 2alpha regulate trophoblast differentiation / Cowden Dahl K.D. [h gp.]. // Mol Cell Biol. 2005. № 23 (25). C. 10479-10491.

77. Hypoxia-regulated microRNA-210 modulates mitochondrial function and decreases ISCU and COX10 expression. / Chen Z. [h gp.].// Oncogene. 2010. № 30 (29). C. 4362-4368.

78. Hypoxia-reoxygenation: A potent inducer of apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia / Hung T.H. [h gp.]. // Circulation Research. 2002. № 12 (90). C. 1274-1281.

79. Immunologic Characteristics of Preeclampsia, a Comprehensive Review / Ahn H. [h gp.]. // American Journal of Reproductive Immunology. 2011. T. 65. № 4. 377-394 c.

80. Increased reactive oxygen species production with antisense oligonucleotides directed against uncoupling protein 2 in murine endothelial cells / Duval C. [h gp.]. // Biochemistry and Cell Biology. 2002. № 6 (80). C. 757-764.

81. Involvement of marinobufagenin in a rat model of human preeclampsia / Vu H. V. [h gp.]. // American Journal of Nephrology. 2005. № 5 (25). C. 520-528.

82. Jacques S.S., Dadi H.K., Letarte M. CD44 in human placenta: Localization and binding to hyaluronic acid // Placenta. 1993. № 1 (14). C. 2539.

83. Jeyabalan A. Epidemiology of preeclampsia: Impact of obesity // Nutrition Reviews. 2013. № SUPPL1 (71). C. 18 - 25.

84. Jeyabalan A., Conrad K.P. Renal function during normal pregnancy and preeclampsia. // Frontiers in bioscience : a journal and virtual library. 2007. (12). C. 2425-37.

85. Kanasaki K., Kalluri R. The biology of preeclampsia. // Kidney international. 2009. № 8 (76). C. 831-7.

86. Lain K.Y., Krohn M.A., Roberts J.M. Second pregnancy outcomes following preeclampsia in a first pregnancy // Hypertens Pregnancy. 2005. № 2 (24). C. 159-169.

87. Lain KY, Roberts JM Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia // Jama. 2002. № 24 (287). C. 3183-3186.

88. Leptin, soluble leptin receptor and leptin gene polymorphism in relation to preeclampsia risk / Muy-Rivera M. [h gp.]. // Physiological Research. 2005. № 2 (54). C. 167-174.

89. Li J., LaMarca B., Reckelhoff J.F. A model of preeclampsia in rats: the reduced uterine perfusion pressure (RUPP) model // AJP: Heart and Circulatory Physiology. 2012. № 1 (303). C. H1-H8.

90. Lisonkova S., Joseph K.S. Incidence of preeclampsia: risk factors and outcomes associated with early- versus late-onset disease. // American journal of obstetrics and gynecology. 2013. № 6 (209). C. 544.e1-544.e12.

91. Many A., Hubel C.A., Roberts J.M. Hyperuricemia and xanthine oxidase in preeclampsia, revisited // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1996. T. 174. № 1. 288-291 c.

92. Mapping the theories of preeclampsia and the role of angiogenic factors: a systematic review / Widmer M. [h gp.]. // Obstetrics and gynecology. 2007. № 1 (109). C. 168-180.

93. Maternal Morbidity Associated With Early-Onset and Late-Onset Preeclampsia / Lisonkova S. [h gp.]. // Obstetrics & Gynecology. 2014. № 4 (124). C. 771-781.

94. Maternal serum leptin as a marker of preeclampsia / Shahat A.M. El [h gp.]. // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2013. № 6 (288). C. 13171322.

95. Maynard S.E., Karumanchi S.A. Angiogenic Factors and Preeclampsia // Seminars in Nephrology. 2011. № 1 (31). C. 33-46.

96. Melchiorre K., Thilaganathan B. Maternal cardiac function in preeclampsia // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. 2011. № 6 (23).

C. 440-447.

97. Mesenchymal stem/progenitors and other endometrial cell types from women with polycystic ovary syndrome (PCOS) display inflammatory and oncogenic potential / Piltonen T.T. [h gp.]. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2013. № 9 (98). C. 3765-3775.

98. Metabolomics and first-trimester prediction of early-onset preeclampsia. / Bahado-Singh R.O. [h gp.].// The journal of maternal-fetal & neonatal medicine : the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. 2012. № 10 (25). C. 1840-7.

99. Mikhed Y., Daiber A., Steven S. Mitochondrial oxidative stress, mitochondrial DNA damage and their role in age-related vascular dysfunction // International Journal of Molecular Sciences. 2015. № 7 (16). C. 15918-15953.

100. Mitochondria and reactive oxygen species. / Kowaltowski A.J. [h gp.]. // Free radical biology & medicine. 2009. № 4 (47). C. 333-43.

101. Mitochondria in the cold / Gnaiger E. [h gp.]. // Life in the Cold. 2000. C. 431-442.

102. Mitochondrial Bioenergetics / T.R. Figueira, D.R. Melo, A.E. Vercesi, R.F. Castilho, 2012. 103-117 c.

103. Mitochondrial respiratory supercomplex association limits production of reactive oxygen species from complex I. / Maranzana E. [h gp.]. // Antioxidants & redox signaling. 2013. № 13 (19). C. 1469-80.

104. Modulation of trophoblast angiogenic factor secretion by antiphospholipid antibodies is not reversed by heparin / Carroll T.Y. [h gp.].// American Journal of Reproductive Immunology. 2011. № 4 (66). C. 286-296.

105. Moran P., Lindheimer M.D., Davison J.M. The renal response to preeclampsia. // Seminars in nephrology. 2004. 588-595 c.

106. Morbidity and development in childhood of infants born after temporising treatment of early onset pre-eclampsia / Withagen M.I.J. [h gp.]. // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2005. № 7

(112). C. 910-914.

107. Muller F. The nature and mechanism of superoxide production by the electron transport chain: Its relevance to aging. // Journal of the American Aging Association. 2000. № 4 (23). C. 227-53.

108. Murphy M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species. // The Biochemical journal. 2009. № 1 (417). C. 1-13.

109. Murray A.J., Edwards L.M., Clarke K. Mitochondria and heart failure. // Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. 2007. № 6 (10). C. 704-11.

110. Mutter W.P., Karumanchi S.A. Molecular mechanisms of preeclampsia // Microvascular Research. 2008. T. 75. № 1. 1-8 c.

111. Myatt L., Cui X. Oxidative stress in the placenta // Histochemistry and Cell Biology. 2004. T. 122. № 4. 369-382 c.

112. Myatt L., Webster R.P. Vascular biology of preeclampsia. // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. 2009. № 3 (7). C. 375-84.

113. Ness R.B., Hubel C.A. Risk for coronary artery disease and morbid preeclampsia: A commentary // Annals of Epidemiology. 2005. T. 15. № 9. 726-733 c.

114. Newstead J., Dadelszen P. von, Magee L.A. Preeclampsia and future cardiovascular risk // Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2007. № 2 (5). C. 283-294.

115. Oxidative stress and maternal obesity: Feto-placental unit interaction / Malti N. [h gp.]. // Placenta. 2014. № 6 (35). C. 411-416.

116. Pathophysiology of hypertension in pre-eclampsia: A lesson in integrative physiology / Palei A.C. [h gp.]. // Acta Physiologica. 2013. T. 208. № 3. 224-233 c.

117. Peptide mapping by limited proteolysis in sodium dodecyl sulfate and analysis by gel electrophoresis. / Cleveland D. [h gp.]. // Journal of Biological Chemistry. 1977. № 3 (252). C. 1102-1106.

118. Pereira A.C., Martel F. Oxidative stress in pregnancy and fertility

pathologies // Cell Biology and Toxicology. 2014. T. 30. № 5. 301-312 c.

119. Pipkin B.F. What is the place of genetics in the pathogenesis of preeclampsia? // Biology of the Neonate. 1999. № 6 (76). C. 325-330.

120. Placental Endoplasmic Reticulum Stress and Oxidative Stress in the Pathophysiology of Unexplained Intrauterine Growth Restriction and Early Onset Preeclampsia / Burton G.J. [h gp.].// Placenta. 2009. № SUPPL. (30). C. 43-48.

121. Placental mitochondrial content and function in intrauterine growth restriction and preeclampsia. / Mando C. [h gp.]. // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. 2014. № 4 (306). C. E404-13.

122. Placental perfusion in normal pregnancy and early and late preeclampsia: A magnetic resonance imaging study / Sohlberg S. [h gp.]. // Placenta. 2014. № 3 (35). C. 202-206.

123. Placental structure and inflammation in pregnancies associated with obesity / Roberts K.A. [h gp.]. // Placenta. 2011. № 3 (32). C. 247-254.

124. Plasma xanthine oxidase, superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities and uric acid levels in severe and mild pre-eclampsia /Yildirim A. [h gp.]. // Cell Biochemistry and Function. 2004. № 4 (22). C. 213217. 1

125. Poston L., Raijmakers M.T.M. Trophoblast oxidative stress, antioxidants and pregnancy outcome - A review // Placenta. 2004. T. 25. № SUPPL. A. C. 72 - 78.

126. Potential markers of preeclampsia-a review / Grill S. [h gp.]. // Reproductive biology and endocrinology. 2009. (7). C. 70.

127. Potential role of circulating microRNAs as early markers of preeclampsia / Ura B. [h gp.]. // Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology. 2014. № 2 (53). C. 232-234.

128. Prediction of early and late pre-eclampsia from maternal characteristics, uterine artery Doppler and markers of vasculogenesis during first trimester of pregnancy / Parra-Cordero M. [h gp.]. // Ultrasound in Obstetrics

and Gynecology. 2013. № 5 (41). C. 538-544.

129. Preeclampsia in high risk women is characterized by risk group-specific abnormalities in serum biomarkers / Metz T.D. [h gp.]. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2014. № 5 (211). C. 512.e1-512.e6.

130. Preeclampsia in the parous woman: Who is at risk? / Mostello D. [h gp.]. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2002. № 2 (187). C. 425-429.

131. Preeclampsia: An endothelial cell disorder / Roberts J.M. [h gp.]. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1989. № 5 (161). C. 12001204.

132. Preeclampsia: No longer solely a pregnancy disease / Tranquilli A.L. [h gp.]. // Pregnancy Hypertension. 2012. T. 2. № 4. 350-357 c.

133. Prefumo F., Sebire N.J., Thilaganathan B. Decreased endovascular trophoblast invasion in first trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices // Human Reproduction. 2004. № 1 (19). C. 206-209.

134. Pre-microRNA and mature microRNA in human mitochondria / Barrey E. [h gp.]. // PLoS ONE. 2011. № 5 (6). http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0020220

135. Prevalence of agonistic autoantibodies against the angiotensin II type 1 receptor and soluble fms-like tyrosine kinase 1 in a gestational age-matched case study. / Herse F. [h gp.]. // Hypertension. 2009. № 2 (53). C. 393398.

136. Prevention of Preeclampsia and Intrauterine / Bujold, Emmanuel MD, MSc, Roberge, Stéphanie, MSc, Yves Lacasse, MD, MSc, Marc Bureau, MD, Fran^oisAudibert, MD, MSc, Sylvie Marcoux, MD, PhD, Jean-Claude Forest, MD, PhD, and Yves Gigue're, MD P. // Obstetrics & Gynecology. 2010. № 2 (116). C. 402-414.

137. Protein composition of microparticles shed from human placenta during placental perfusion: Potential role in angiogenesis and fibrinolysis in preeclampsia / Guller S. [h gp.]. // Placenta. 2011. № 1 (32). C. 63-69.

138. Proteomic analysis of human placental syncytiotrophoblast microvesicles in preeclampsia. / Baig S. [h gp.]. // Clinical proteomics. 2014. № 1 (11). C. 40.

139. Raymond D., Peterson E. A Critical Review of Early-Onset and Late-Onset Preeclampsia // Obstetrical & Gynecological Survey. 2011. № 8 (66). C. 497-506.

140. Redman C.W.G., Sargent I.L. Circulating Microparticles in Normal Pregnancy and Pre-Eclampsia // Placenta. 2008. № SUPPL. (29). C. 73-77.

141. Relationship between neurokinin B and endothelin-1 and hypertensive disorders complicating pregnancy / Li Z.-M. [h gp.]. []. // Zhonghua fu chan ke za zhi. 2008. № 8 (43). C. 584-8.

142. Relationship between thrombophilic disorders and type of severe early-onset hypertensive disorder of pregnancy. / Ganzevoort W. [h gp.]. // Hypertension in pregnancy : official journal of the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. 2007. № 4 (26). C. 433-445.

143. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia / Anderson U.D. [h gp.]. 2012.

144. Roberts J.M., Cooper D.W. Pathogenesis and genetics of preeclampsia // Lancet. 2001. № 9249 (357). C. 53-56.

145. Roberts J.M., Escudero C. The placenta in preeclampsia // Pregnancy Hypertension. 2012. T. 2. № 2. 72-83 c.

146. Roberts J.M., Hubel C.A. The Two Stage Model of Preeclampsia: Variations on the Theme // Placenta. 2009. № SUPPL. (30). C. 32-37.

147. Role of oxidative stress and antioxidant supplementation in pregnancy disorders. / Poston L. [h gp.]. // The American journal of clinical nutrition. 2011. № 6 Suppl (94). C. 1980S-1985S.

148. Role of regulatory and angiogenic cytokines in invasion of trophoblastic cells / Dubinsky V. [h gp.]. // American Journal of Reproductive Immunology. 2010. № 3 (63). C. 193-199.

149. Saito S., Nakashima A. A review of the mechanism for poor

placentation in early-onset preeclampsia: The role of autophagy in trophoblast invasion and vascular remodeling // Journal of Reproductive Immunology. 2014. № 1 (101-102). C. 80-88.

150. Scarpulla R.C., Vega R.B., Kelly D.P. Transcriptional integration of mitochondrial biogenesis // Trends in Endocrinology and Metabolism. 2012. T. 23. № 9. 459-466 c.

151. Second-trimester maternal serum placental growth factor and vascular endothelial growth factor for predicting severe, early-onset preeclampsia / Polliotti B.M. [h gp.]. // Obstetrics and Gynecology. 2003. № 6 (101). C. 1266-1274.

152. Sequential changes in uterine artery blood flow pattern between the first and second trimesters of gestation in relation to pregnancy outcome / Gomez O. [h gp.].// Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2006. № 6 (28). C. 802-808.

153. Sibai B.M. Maternal and uteroplacental hemodynamics for the classification and prediction of preeclampsia // Hypertension. 2008. № 5 (52). C. 805-806.

154. Smith G.C., Pell J.P., Walsh D. Pregnancy complications and maternal risk of ischaemic heart disease: a retrospective cohort study of 129,290 births. // Lancet. 2001. (357). C. 2002-2006.

155. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. / Levine R.J. [h gp.]. // The New England journal of medicine. 2006. № 10 (355). C. 992-1005.

156. Staff A.C., Dechend R., Pijnenborg R. Learning from the placenta: Acute atherosis and vascular remodeling in preeclampsia-novel aspects for atherosclerosis and future cardiovascular health // Hypertension. 2010. T. 56. № 6. 1026-1034 c.

157. Staff A.C., Dechend R., Redman C.W.G. Review: Preeclampsia, acute atherosis of the spiral arteries and future cardiovascular disease: Two new hypotheses 2013. C. 73 - 78.

158. Stolz A., Ernst A., Dikic I. Cargo recognition and trafficking in selective autophagy // Nat Cell Biol. 2014. № 6 (16). C. 495-501.

159. Superoxide dismutase (SOD)-catalase conjugates. Role of hydrogen peroxide and the Fenton reaction in SOD toxicity / Guo Dong Mao [h gp.]. // Journal of Biological Chemistry. 1993. № 1 (268). C. 416-420.

160. Suppression of Mitochondrial Electron Transport Chain Function in the Hypoxic Human Placenta: A Role for miRNA-210 and Protein Synthesis Inhibition / Colleoni F. [h gp.].// PLoS ONE. 2013. № 1 (8). http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0055194

161. The effect of prenatal pravastatin treatment on altered fetal programming of postnatal growth and metabolic function in a preeclampsia-like murine model / McDonnold M. [h gp.]. // Am. J. of Obstetrics ans Gynecology. 2014. № 6 (210) - C. 542.e1 - 542.e7

162. The effects and mechanisms of primiparity on the risk of preeclampsia: A systematic review / Luo Z.C. [h gp.]. // Paediatric and Perinatal Epidemiology. №21 2007. 36-45 c.

163. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review / Agarwal A. [h gp.]. // Reproductive Biology and Endocrinology. 2012. (10). C. 1.

164. The importance of genetic and environmental effects for preeclampsia and gestational hypertension: A family study / Nilsson E. [h gp.]. // BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2004. № 3 (111). C. 200-206.

165. The possible involvement of microRNAs in preeclampsia and gestational diabetes mellitus / Pillar N. [h gp.]. // Best Practice and Research: Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2015. № 2 (29). C. 176-182.

166. The prognostic role of uterine artery Doppler investigation in patients with severe early-onset preeclampsia / Meler E. [h gp.]. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2010. № 6 (202). C. 559.e1 - 559.e4

167. The role of embryonic origin in preeclampsia: a comparison of

autologous in vitro fertilization and ovum donor pregnancies. / Klatsky P.C. [h gp.]. // Obstetrics and Gynecology. 2010. № 6 (116). C. 1387-1392.

168. The role of obesity in preeclampsia / Roberts J.M. [h gp.]. // Pregnancy Hypertension. 2011. T. 1. № 1. 6-16 c.

169. Vascular endothelial growth factor, placenta growth factor and their receptors in isolated human trophoblast / Shore V.H. [h gp.]. // Placenta. 1997. № 8 (18). C. 657-665.

170. Vascular function in preeclampsia / Vanwijk M.J. [h gp.]. // Cardiovascular Research. 2000. T. 47. № 1. 38-48 c.

171. Vigil-De Gracia P., Montufar-Rueda C., Ruiz J. Expectant management of severe preeclampsia and preeclampsia superimposed on chronic hypertension between 24 and 34 weeks' gestation // European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology. 2003. № 1 (107). C. 24-27.

172. Wagner L.K. Diagnosis and management of preeclampsia // American Family Physician. 2004. T. 70. № 12. 2317-2324 c.

173. Wang A., Rana S., Karumanchi S.A. Preeclampsia: the role of angiogenic factors in its pathogenesis. // Physiology (Bethesda, Md.). 2009. (24). C. 147-158.

174. Wang Y., Walsh S.W. Placental mitochondria as a source of oxidative stress in pre-eclampsia. // Placenta. 1998. № 8 (19). C. 581-586.

175. Webster R.P., Roberts V.H.J., Myatt L. Protein Nitration in Placenta - Functional Significance // Placenta. 2008. № 12 (29). C. 985-994.

176. Williams P.J., Broughton Pipkin F. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy // Best Practice and Research: Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2011. № 4 (25). C. 405-417.

177. Williams P.J., Morgan L. The role of genetics in pre-eclampsia and potential pharmacogenomic interventions // Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2012. T. 5. № 1. 37-51 c.

178. Wu F., Minteer S. Krebs cycle metabolon: Structural evidence of substrate channeling revealed by cross-linking and mass spectrometry //

Angewandte Chemie - International Edition. 2015. № 6 (54). C. 1851-1854. Zhang J., Dunk C.E., Lye S.J. Sphingosine signalling regulates decidual NK cell angiogenic phenotype and trophoblast migration // Human Reproduction. 2013. № 11 (28). C. 3026-3037.