Клинико-патогенетические особенности различных вариантов тяжелой преэклампсии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Акатьева, Альбина Салаватовна

• Акатьева, Альбина Салаватовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Акатьева, Альбина Салаватовна

Введение......................................................................................................................................................4

Глава 1. Современные представления о патогенезе, факторах риска и

прогнозировании преэклампсии (обзор литературы)....................................11

1.1. Молекулярные детерминаты ранней и поздней преэклампсии... 17

1.2. Плацентарное ложе при неосложненной и осложненной беременности......................................................................................................................................................27

1.3. Роль микроРНК в развитии ранней беременности......................................36

Глава 2. Материалы и методы исследования..............................................................41

2.1. Материалы исследования....................................................................................................41

2.2. Методы исследования............................................................................................................43

Глава 3. Результаты собственных исследований......................................................51

3.1.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных пациенток......................................................................................................................................................51

3.1.2. Особенности течения беременности..................................................................61

3.1.3. Исходы родов и течение раннего неонатального периода............71

3.2. Результаты морфологических и иммуногистохимических исследований................................................................................................................................................73

3.2.1. Морфологическая характеристика плаценты и плацентарной площадки у женщин при неосложненной беременности..............................73

3.2.2. Морфологические изменения плаценты и плацентарной площадки у женщин с различными фенотипическими вариантами тяжелой ПЭ......................................................................................................................................................76

3.2.3. Иммуногистохимическое исследование плацентарной площадки

у женщин с ПЭ и неосложненным течением беременности... 81

3.2.4. Исследование микро РНК 34а в плацентарной площадке................92

3.3. Синдром задержки роста при ранней и поздней ПЭ....................................95

3.3.1 Особенности течения беременности у пациенток с СЗРП............106

3.3.2 Исходы родов у пациенток с синдромом задержки роста плода

при ранней и поздней ПЭ......................................................................................................114

3.3.3. Сравнительный анализ данных морфологических и иммуноги-стохимических исследований при РПЭ и ППЭ осложненной и

неосложненной СЗРП..............................................................................................................................115

3.4. Результаты факторного анализа..........................................................................................118

3.5. Клинические случаи РПЭ и ППЭ........................................................................................121

Глава 4. Обсуждение полученных результатов................................................................127

Выводы..................................................................................................................................................................144

Практические рекомендации............................................................................................................147

Список сокращений....................................................................................................................................149

Список литературы....................................................................................................................................150

Приложение................................................................................................................................................167

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические особенности различных вариантов тяжелой преэклампсии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Преэклампсия (ПЭ) - возникает в 2-8 % беременностей и продолжает оставаться одной из ведущих причин материнской и перинатальной смертности [58]. Несмотря на пристальное внимание к данной проблеме во всем мире, до настоящего времени не решены вопросы патогенеза, прогнозирования, поиска ранних достоверных диагностических маркеров, профилактики, а, следовательно, и патогенетически обоснованного лечения этого тяжелого осложнения беременности. О сложности проблемы преэклампсии свидетельствует и отсутствие до настоящего времени единой классификации [6].

В настоящее время ПЭ называют «болезнью гипотез», поскольку известно более 30 теорий ее развития. Согласно наиболее признанной гипотезе, причиной ПЭ является нарушение инвазии трофобласта и дальнейшей плацентации. При этом нарушение гестационной перестройки спиральных артерий рассматривается как ранний, но не всегда первичный дефект, вызывающий развитие ПЭ. Вследствие аномальной плацентации и нарушения перфузии в плаценте высвобождаются факторы, вызывающие распространенную эндотелиальную дисфункцию и синдром системного воспалительного ответа, приводящие к полиорганной недостаточности [73,129,131].

В научных работах последних десятилетий, приводятся доказательства в поддержку гипотезы о существовании двух клинических фенотипов ПЭ в зависимости от дебюта заболевания: с ранним началом (до 34 недель) и поздним началом (после 34 недель) [71,61].

В настоящее время большинство исследований направленно на изучение основных звеньев патогенеза тяжелой ПЭ, ведущую роль в которых отводят изучению плаценты [44,151,128], исследованиям же ткани плацентарной площадки посвящены единичные работы [131,39,33]. Так-

же, несмотря на тесную взаимосвязь плаценты и плацентарной площадки, детальные данные об изменениях в ткани плацентарной площадки при ранней и поздней преэклампсии отсутствуют. В этой связи, научно-исследовательский интерес представляет изучение клинико-анамнестической характеристики беременных с ранней и поздней преэк-лампсией, особенностей течения беременности при ранней и поздней преэклампсии, исходов родов у обследованных, течение раннего неона-тального периода у новорожденных, морфологических и иммуногисто-химических особенностей ткани плацентарной площадки при ранней и поздней преэклампсии.

В связи с вышеизложенным, цель исследования:

выявление клинико-патогенетических особенностей ранней и поздней тяжелой преэклампсии на основании клинико-анамнестических, морфологических и иммунно-гистохимических методов исследования.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Представить клинико-анамнестическую характеристику беременных женщин с различными клиническими вариантами тяжелой ПЭ.

2. Провести клинико-лабораторное обследование беременных с тяжелой ПЭ и проанализировать особенности течения беременности при ранней и поздней ПЭ.

3. Изучить особенности исходов родов у обследованных и течения раннего неонатального периода у их детей.

4. Сравнить клинико-анамнестическую характеристику, течение беременности, исходы родов в группах обследованных пациенток с ранней и поздней ПЭ, осложненной и неосложненной СЗРП.

5. Провести морфологическое и иммунногистохимическое исследование, определить экспрессию микро-РНК-34а в ткани плацентарной площадки у пациенток с различными вариантами тяжелой преэклампсии, а также сравнить полученные результаты обследованных с ранней и поздней ПЭ, осложненной и неосложненной СЗРП.

6. На основании полученных данных представить клинико-патогенетические особенности ранней и поздней преэклампсии

Научная новизна

Определены клинико-анамнестические и патогенетические особенности ранней и поздней преэклампсии. Детально изучены морфологические и иммуногистохимические особенности строения плацентарной площадки у пациенток с различными вариантами тяжелой преэклампсии, в том числе осложненной и неосложненной СЗРП. Получены данные об особенностях экспрессии биологически активных веществ и микро РНК 34а в ткани плацентарной площадки, влияющих на инвазию цитотро-фобласта и ремоделирование спиральных артерий.

При РПЭ выявлены выраженные нарушения процесса инвазии вне-ворсинчатого трофобласта в спиральные артерии матки, недостаточность первой и второй волны цитотрофобластической инвазии, отсутствие ге-стационной перестройки маточно-плацентарных артерий, отсутствие компенсаторных механизмов в ответ на хроническую гипоксию, резкое снижение маркеров ангиогенеза, необратимость морфологических изменений, что лежит в основе гипотрофических изменений не только плаценты, но, нередко, и плода.

При ППЭ нарушения процессов инвазии цитотрофобласта носят очаговый характер и заключаются в нарушенном ремоделировании части спиральных артерий, с сохранением компенсаторных механизмов и ангиогенеза, что коррелирует с нормальными размерами плаценты.

Данные проведенного исследования подтверждают целесообразность разделения на раннюю и позднюю формы тяжелой ПЭ вследствие различных патогенетических особенностей формирования, следовательно, и возможностей лечебного воздействия, прогнозирования риска развития ПЭ на этапе планирования и в ранние сроки беременности.

Практическая значимость

На основании результатов проспективного исследования представлена клиническая характеристика женщин, особенности течения беременности, исходы родов и течение раннего неонатального периода у пациенток с ранней и поздней ПЭ. Выявлена частота развития СЗРП при ранней и поздней ПЭ, представлены морфологические, иммуногистохи-мические особенности и различия, а также экспрессия микроРНК 34а в ткани плацентарной площадки у пациенток с данной патологией. Проведены факторный и сравнительный анализы клинико-анамнестических данных, особенностей течения беременности, исхода родов, морфологических, иммуногистохимических различий, экспрессии микро РНК 34а ткани плацентарной площадки у пациенток с ранней и поздней ПЭ, осложненной и не осложненной СЗРП. Полученные патогенетические особенности ранней и поздней ПЭ подтверждают целесообразность дальнейшего разделения тяжелой ПЭ в зависимости от времени манифестации клинических проявлений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Преэклампсия - это гетерогенное мультисистемное осложнение беременности с двумя клиническими фенотипами. Ранняя ПЭ(> 20- <34 нед беременности), ассоциируется с более молодым возрастом женщины, наступлением первой беременности в течение 4-6 месяцев супружеской жизни, повторной ПЭ, наследственной отягощенностью по сердечно-

сосудистым заболеваниям. Поздняя ПЭ (>34 нед беременности) ассоциируется с метаболическими нарушениями и повышенным индексом массы тела, а также с заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы, в т.ч. у ближайших родственников.

2. Ранняя ПЭ ассоциируется с повышенной частотой угрозы прерывания, более ранним началом значимой гипертензии и выраженной протеинурии, более высокой частотой задержки роста плода [СЖ 5,78 (95% С1 2,4-13,9)], развитием НЕЬЬР-синдрома, меньшей продолжительностью пролонгирования беременности и экстренным родоразрешением до 34 нед. беременности в связи с нарастанием тяжести ПЭ и выраженными нарушениями состояния плода (76%).

Поздняя ПЭ ассоциируется с более длительным периодом пролонгирования беременности, экстренным родоразрешением в связи с нарастанием тяжести ПЭ (90%), благоприятными исходами беременности и рождением детей с нормальными массо-ростовыми показателями.

3. Ранняя ПЭ ассоциирована с высокой степенью нарушения процесса инвазии вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии матки, недостаточностью первой и второй волн цитотрофобластической инвазии, отсутствием компенсации в ответ на хроническую гипоксию, резким снижением маркеров ангиогенеза, необратимостью морфологических изменений, что лежит в основе гипотрофических изменений не только плаценты, но и плода. Для поздней ПЭ характерны частичные нарушения процессов инвазии, недостаточное ремоделирование спиральных артерий, возможность компенсации и обратимость морфологических изменений, средние значения маркеров ангиогенеза, что коррелирует с нормальными размерами плаценты.

4. Ранняя и поздняя ПЭ могут рассматриватся как два клинических варианта данного осложнения беременности с различной клинико-анамнестической картиной, исходами беременности, разными патогене-

тическими механизмами формирования: инвазией цитотрофобласта, ге-стационной перестройкой спиральных артерий, компенсаторными механизмами и обратимостью нарушений.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов. Автор осуществлял отбор женщин в исследуемые группы, клинические обследования, принимал участие в лечении и оперативном родоразрешении беременных, курировал пациенток в послеоперационном периоде, анализировал полученные данные. Совместно с заведующим 1-го патологоанатомиче-ского отделения профессором Коган Е.А. выполнял морфологические и иммуногистохимические исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация результатов

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на Международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2012-15); II всероссийском междисциплинарном образовательном конгрессе «Осложненная беременность и преждевременные роды» (Москва, 2013); на Международных конгрессах по изучению гипертензивных состояний во время беременности (2012 - 2014), на Всероссийских форумах «Мать и Дитя» (2012-2014), на XI Всемирном кон-

грессе по перинатальной медицине (WCPM) (Москва, 2013), на 18 Конгрессе по противоречиям в акушерстве, гинекологии и бесплодии (COGI) (Вена, 2013), XVIII и XIX Международных конгрессах по изучению ги-пертензивных состояний во время беременности (ISSHP) (Женева, 2012; Новый Орлеан, 2014) .

Работа обсуждена на конференции 1-го отделения акушерского патологии беременности (20.11.2014) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (29.12.2014, протокол № 18).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность акушерских отделений ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из которых 3 статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах компьютерного текста и состоит из оглавления, введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка использованной литературы, приложения. Библиографический указатель включает 151 источник, из них 8 отечественных и 143 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 27 рисунками.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ПРОГНОЗИРОВАНИИ И ФАКТОРАХ РИСКА ПРЕЭКЛАМПСИИ (обзор литературы)

Преэклампсией (ПЭ) - мультисистемное патологическое состояние, возникающие во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующиеся артериальной гипертензией в сочетании с протеинури-ей (>0,3г/л в суточной моче), нередко, отеками и проявлениям полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности [12, 113].

Частота развития преэклампсии составляет 2-8 % и не имеет тенденции к снижению [119, 129, 149]. В настоящее время в России в структуре материнской смертности ПЭ стабильно занимает 3-4 место и является непосредственной ее причиной в 6,9-17,4% случаев. Среди детей, родившихся живыми от матерей, страдавших ПЭ, каждый четвертый ребенок отстает в физическом развитии [5]. В некоторых развитых странах, в частности, в США в последние годы отмечен рост частоты ПЭ. Специалисты считают, что причиной этого является увеличение частоты таких состояний как сахарный диабет (СД), ожирение, хроническая артериальная гипертензия (ХАГ). Отдаленный прогноз женщин, перенесших ПЭ в период беременности, также связан с развитием сердечно-сосудистых осложнений в последующей жизни [107, 114]. Ежегодно в мире погибают около 50000 женщин от наиболее тяжелой формы ПЭ - эклампсии, а также связанных с ней осложнений [8].

Материнская смертность в 12 раз выше при развитии ПЭ до 28 недель беременности. Данные многоцентровых исследований позволили выделить факторы риска развития преэклампсии: первая беременность, многоплодная беременность, отягощенный семейный анамнез (хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, хронические заболева-

ния почек), применение вспомогательных репродуктивных технологий [7,114].

Несмотря на множество исследований в области этиологии и патогенеза ПЭ, ожидаемых успехов в прогнозировании, поиске ранних достоверных диагностических маркеров, профилактике и лечении не достигнуто, возможно, это связано с тем, что ПЭ является конечным клиническим проявлением различных по своей природе состояний. На сегодняшний день не существует ни одного теста, который с уверенностью обеспечивал бы раннюю диагностику и выявление риска развития ПЭ. В настоящее время используются следующие комбинации тестов:

А) Пульсационный индекс в маточных артериях (отношение разницы между максимальной систолической и конечной диастолической скоростями к средней скорости кровотока) [137,28];

• Индекс резистентности;

• РАРР-А (связанный с беременностью плазменный протеин А) -снижение в первом триместре < 5-й процентили [52];

• AFP (альфа фетопротеин) - необъяснимое другими причинами повышение во втором триместре [18];

• hCG (хорионический гонадотропин) - повышение во втором триместре > 3 МоМ [143];

• Ингибин А - повышение в первом или втором триместре [126];

• sFlt-1 и PIGF. Повышение уровня sFlt-1 фиксируется за 5 недель до клинических проявлений преэклампсии. Этим изменениям, в свою очередь, предшествует низкая плазменная концентрация свободного PIGF, отмечающаяся в 13-16 недель беременности [23].

К факторами риска развития ПЭ, помимо перечисленных выше, относят: ПЭ в анамнезе, интрагравидарный промежуток 10 лет и более, возраст >35 лет, избыточный вес/ожирение (ИМТ>25 кг/м2), семейный анамнез (ПЭ у матери или сестры), ДАД 80 мм рт. ст. и выше, протеину-

рия при постановке на учет по беременности (> 1+ по тест-полоске (двухкратное тестирование) или >300 мг/л в сут. порции), многоплодная беременность, экстрагенитальные заболевания такие как (ХАГ, заболевания почек, системные заболевания, заболевания сосудов, сахарный диабет, АФС) [70,115].

Согласно классификации МКБ-Х и Федеральных клинических рекомендаций, утвержденных МЗ России клинически целесообразно различать умеренную ПЭ и тяжелую ПЭ.

• Умеренная ПЭ - артериальная гипертензия: САД >140 мм рт. ст. или ДАД > 90 мм рт. ст., возникшие при сроке беременности > 20 недель у женщины с нормальным АД в анамнезе и протеинурия > 0,3 г/л белка в суточной пробе мочи. Встречается у 3-8% беременных; из них в 1-2% случаях приобретает тяжелое течение.

• Тяжелая ПЭ - ПЭ с тяжелой гипертензией (с цифрами ДАД >110 мм рт ст, САД >160 мм рт ст. при двухкратном измерении с интервалом в 6 часов в состоянии покоя), протеинурия >5,0 г/л в суточной пробе мочи или > 3 г/л в двух порциях мочи, взятых с интервалом в 6 часов, оли-гурия < 500 мл за 24 часа,церебральные или зрительные симптомы (головная боль, мелькание мушек и т.д.), отек легких, цианоз, боли в эпига-стрии или правом верхнем квадранте, нарушение функции печени (повышение АлАТ, АсАТ), тромбоцитопения (< 100 х 106 /л), СЗРП.

Досрочное родоразрешение при ПЭ сопряжено с высокой частотой оперативных вмешательств, риском послеоперационных осложнений, рождением недоношенных детей.

Последствия ПЭ снижают качество жизни женщин репродуктивного возраста (высокая частота атеросклероза, сахарного диабета, сердечнососудистых заболеваний), также достаточно высокая частота нарушений физического, психосоматического развития недоношенных детей. Выше

перечисленное обуславливает социальную и медицинскую значимость этой проблемы [7,108].

Ведущими концепциями развития преэклампсии являются иммунологическая, генетическая, но наиболее признанной причиной ПЭ является нарушение функции формирования плаценты вследствие поверхностной инвазии цитотрофобласта в самые ранние сроки гестации. В патогенезе ПЭ ключевую роль играет патологическое развитие плаценты

[7].

В научных работах последних десятилетий ряд авторов предлагает разделять ПЭ в зависимости от патогенетических механизмов развития на раннюю (до 34 недель) и позднюю (после 34 недель) [71,61,44].

Ранняя ПЭ - наиболее тяжелый клинический вариант течения заболевания, встречается в 5-20 % случаев всех ПЭ, ассоциируется с СЗРП, патологическим плодово-маточным кровотоком по данным УЗ-допплерометрии, малым размером плаценты к моменту родов, более высокой частотой индуцированных преждевременных родов, неонатальной заболеваемости и смертности [41,105].

Поздняя ПЭ составляет 75-80% всех случаев ПЭ и связана с материнской заболеваемостью (метаболическим синдромом, нарушением толерантности к глюкозе, ожирением, дислипидемией, хронической артериальной гипертензией) и ассоциирована с нормальным кровотоком при УЗ- допплерометрии маточных артерий, нормальной массой тела новорожденного при рождении, нормальным объемом плаценты [41,105].

Известно, что после имплантации бластоцисты, клетки трофобласта одними из первых начинают дифференцировку, которая в итоге приводит к формированию цитотрофобласта и синцитиотрофобласта. Со временем синцитиотрофобласт дифференцируется по двум вариантам: вневорсин-чатому (инвазивному) и ворсинчатому (синцитиальному) механизмам.

Вневорсинчатый трофобласт покидает базальную мембрану, внедряется в децидуальную основу и затем в стенку матки, ремоделируя спиральные артерии и разрушая их эндотелий [21]. Ремоделирование включает: 1 - замещение эндотелия гладкомышечными клетками, 2 - потерю эластичности через замещение внутренней эластичной пластины и мы-шечно-эластической основы этих артерий, 3 - расширение до широких несокращаемых трубок и 4 - потерю вазомоторного контроля [72]. Вследствие этих превращений спиральные артерии трансформируются из сосудов высокого сопротивления и малого объема в объемные сосуды с низким сопротивлением [21], таким образом, увеличивая маточно-плацентарную перфузию в ответ на возрастающие требования плода [51]. Такая трансформация является необходимой составляющей при нормальной беременности.

В случае ПЭ из-за сниженной инвазии трофобласта наблюдается недостаток физиологических изменений в миометрическом сегменте спиральных артерий. Спиральные артерии у пациенток с ПЭ остаются узкими, их средний диаметр составляет менее половины тех же сосудов здоровых беременных женщин [90,117]. Следовательно, кровоснабжение плода уменьшается [21], что приводит к дефициту МПК [51] и формированию слабо кровоснабжаемой, ишемичной, гипоксической плаценты. Кроме того, происходит сокращение гладкой мускулатуры, что, как предполагается, ведет к ишемическому поражению и генерализации ок-сидативного стресса [19], которые приводят к внутриутробной задержке развития плода [64].

При нормальной беременности ворсинчатый цитотрофобласт остается в пределах базальной мембраны и покрыт синцитиотрофобластом. Далее он подвергается дифференцировке и связывается с синцитиотрофобластом, формируя синцитий. В случае ПЭ синцитий секретирует больше антиангиогенных [59] и апоптотических факторов [90].

Считается, что слабо кровоснабжаемая и гипоксическая плацента синтезирует и выделяет повышенные количества вазоактивных веществ, которые разрушают архитектуру синцития и усиливают дисфункцию эндотелия. Это, в свою очередь, приводит к выраженному воспалительному ответу, который вызван изменениями баланса циркулирующих агентов, включая факторы ангиогенеза, провоспалительные цитокины и прочие иммунологические факторы [140]. Хроническая гипоксия запускает оки-сидативный стресс и усиливает плацентарный апоптоз [102].

Патологическое развитие плаценты считается более характерным для раннего развития ПЭ, тогда как поздняя форма развивается как вторичный ответ на микрососудистые заболевания матери, такие как хроническая артериальная гипертензия, или отражает генетическую предрасположенность матери [57]. Это утверждение поддерживается тем фактом, что поздняя ПЭ обычно ассоциирована с нормальным ростом плода без признаков задержки роста, нормальным или незначительно нарушенным формированием маточных спиральных артерий и отсутствием изменений в кровотоке умбиликальных артерий. Напротив, развитие ранней ПЭ связано с нарушением инвазии трофобласта, незавершенной трансформацией спиральных маточных артерий, дезадаптацией иммунной системы, повышением уровня маркеров эндотелиальной дисфункции и изменением кровотока в ложе плаценты и повышением периферического сопротивления в ее сосудах [64]. Плаценты от пациенток с ППЭ морфологически схожи с плацентами при нормальной беременности, тогда как в плацентах, полученных при РПЭ, имеются морфологические нарушения [105].

Данные литературы свидетельствуют об определяющей роли про-и антиангиогенных факторов как основы формировании плаценты и успешного развития беременности, в то же время ангиогенез является сложным многокомпонентным процессом, на который оказывают опре-

деленное влияние различные причины, анализу которых посвящен следующий подраздел данного литературного обзора [2].

1.1. Молекулярные детермннаты ранней и поздней преэклампсии

Современная предикция ПЭ сводится к исследованию концентрации и соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов, поскольку достоверно известно, что в основе развития данного мультиси-стемного расстройства лежит дисбаланс факторов, влияющих на ангио-генез [2,147]. На сегодняшний день известно два механизма формирования новых сосудов: васкулогенез - образование первичной сосудистой сети de novo (сердечно-сосудистая система эмбриона) и ангиогенез -формирование новых сосудов из уже существующих. Оба процесса происходят под воздействием очень четкой физиологической регуляции, когда стимуляторы и ингибиторы работают в балансе друг с другом [2,147,24,35]. В норме ингибиторы ангиогенеза превалируют над проан-гиогенными молекулами, что препятствует возникновению ангиогенеза, а пролиферация эндотелиальных клеток, выстилающих стенки капилляров, происходит очень медленно.

Процессы, включенные в понятие ангиогенез, были подробно изучены и освещены в ряде обзоров [2,109] и представлены в виде следующей последовательности. Ангиогенез начинается с вазодилатации и повышения сосудистой проницаемости. Затем происходит секреция растворимого ангиогенного фактора, воздействующего на близлежащий кровеносный сосуд и приводящего к изменениям в капиллярной стенке в виде деградации базальной мембраны, митотическому делению эндотелиоци-тов, их последующей миграцией в строму и протеолитической деградацией экстрацеллюлярного матрикса. На следующем этапе происходит организация сосудистых эндотелиоцитов в трубчатую структуру и инициа-

лизация кровотока во вновь сформированном участке. Огромное количество растворимых ростовых факторов и ингибиторов, цитокинов и проте-аз, а также белки экстрацеллюлярного матрикса и молекулы адгезии строго контролируют этот многоэтапный процесс. Также широко известна роль тканевой гипоксии и повышения продукции оксида азота в инициализации ангиогенеза. Наиболее изученными активаторами ангиогене-за плаценты являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР) и плацентарный фактор роста (ПФР), которым уделяется наибольшее внимание, хотя в нормальном формировании сосудов плаценты принимает участие большее число про- и антиангиогенных факторов. СЭФР и родственный ему ПФР принимают участие в нормальной пролиферации и имплантации трофобласта, стабилизируют клетки эндотелия в зрелых сосудах матери [103]. ПФР предоминантно экспрессируется трофобла-стом и, как считается, стимулирует ангиогенез в условиях ишемии и воспаления. Доказано, что экспрессия sFLT-1, антагониста рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1 и VEGFR-2 регулируется уровнем кислорода и повышается при моделируемой гипоксии плаценты (in vitro и in vivo) [103,13]. Сигнальный путь СЭФР/ПФР может играть центральную роль в патогенезе ПЭ. Во 2-м и 3-м триместрах концентрация ПФР у женщин с ранней ПЭ ниже, чем у пациенток с поздней формой заболевания [99,140,42].

Растворимая Fms-подобная тирозинкиназа

Учитывая связь ПФР и СЭФР с развитием трофобласта, можно предположить, что важную роль в развитии ПЭ играют антиангиогенные факторы, которые ингибируют их функции. ПФР и СЭФР связываются с рецептором fms-подобной тирозинкиназы, который проходит альтернативный сплайсинг из Fit-1 до растворимой Fms-подобной тирозинкиназы (sFltl), индуцирующей дисфункцию эндотелия. Плацентарная экспрессия

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Акатьева, Альбина Салаватовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика : монография / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с. -Библиогр. : с. 23 -189.

2. Бурлев, В. А. Регуляция ангиогенеза гестационного периода / В.А. Бурлев, 3. С. Зайдиева, Н. А.Ильясова // Проблемы репродукции. - 2008. -№3. - С. 18-22.

3. Милованов, А. П. Цитотрофобластическая инвазия - ключевой механизм развития нормальной и осложненной беременности / А. П. Милованов, А. К. Кириченко - Красноярск, 2009.

4. Милованов, А. П. Морфометрическая оценка плотности распределения и диаметр клеток вневорсинчатого трофобласта в течение условно неосложненной беременности / А. П. Милованов, И. М. Расстигина, Т. В. Фокина // Архив патологии. - 2013. - № 3. - С. 18-21.

5. Основные показатели деятельности службы охраны здоровья матери и ребенка в Российской Федерации / Э.Е. Запорожец [ и др. ]. - М. : Российское общество акушеров-гинекологов, ФГБУ «НЦАГИП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России, 2013. - С. 48-50, 58-61.

6. Сухих, Г. Т. Преэклампсия : монография / Г.Т. Сухих, Л.Е. Му-рашко. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 576 с.

7. Ходжаева, 3. С. Ранняя и поздняя преэклампсия: парадигмы пато-биологии и клиническая практика / 3. С. Ходжаева, А. М. Холин, Е. М. Вихляева // Акушерство и гинекология. — 2013. - №10. - С. 4-11.

8. Шифман, Е. М. Некоторые вопросы диагностики поражений головного мозга у беременных с преэклампсией и эклампсией / Е. М. Шифман, Е. Г. Гуманюк, А. А. Ившин // Новости науки и техники. Сер. Мед. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология ВИНИТИ. - 2003.-№ 2. - С. 13-17.

9. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate / R. Romero [ et al. ] // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. - 2008. - Vol. 21 (1). - C. 9-23.

10. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and mid-trimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia / J. P. Kusanovic [ et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22 (11). -P. 1021-1038.

11. A role for menstruation in preconditioning the uterus for successful pregnancy / J. J. Brosens [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200 (615).-P. 1-6.

12. ACOG. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. ACOG practice bulletin / Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 99 (1). - P. 159-167.

13. Ahmad, S. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia / S. Ahmad, A. Ahmed // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95. - P. 884-891.

14. Altered proteases expression by periarterial trophoblasts cells in severe early-onset preeclampsia with IUGR / F. Reister [ et al.] // J. Placenta. -2006. - Vol. 34. - P. 272-279.

15. Analysis of plasma elastase levels in early and late onset preeclampsia / A. K. Gupta [ et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2006. - Vol. 273 (4). - P. 239-242.

16. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia : systematic review / J. A. Morgan [ et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (2). - P. 569.

17. Bartel, D. P. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions / D. P. Bartel // Cell. - 2009. - Vol. 136. - P. 215-233.

18. Barton, J. R. Prediction and prevention of recurrent preeclampsia / J. R. Barton, B. M. Sibai // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 112 (2). - P. 359372.

19. Burton, G. J. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during pregnancy / G. J. Burton, A. W. Woods, E. Jauniaux // Placenta. - 2009. - Vol. 30.-P. 473-482.

20. Cardiovascular Disease Risk Factors After Early-Onset Preeclampsia, Late-Onset Preeclampsia, and Pregnancy Induced Hypertension / J. H. Veerbeek [ et al.] // Hypertension. - 2015. - Vol. 65 (3). - P. 600-606.

21. Carty, D. M. Novel biomarkers for predicting preeclampsia / D. M. Carty, C. Delles, A. F. Dominiczak / Trends Cardiovasc. Med. - 2008. - Vol. 18.-P. 186-194.

22. Cell-free expression of hifl alpha and p21 in maternal peripheral blood as a marker for preeclampsia and fetal growth restriction / O. Ashur-Fabian [ et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7 (5). - P. 37273.

23. Changes in circulating concentrations of soluble fms-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor measured by automated electrochemilu-minescence immunoassays methods are predictors of preeclampsia / A. Leanos-Miranda [ et al.] //J. Hyperten. -2012. - Vol. 30 (11). - P. 2173-2181.

24. Charnock-Jones, D. S. Aspects of human fetoplacental vasculogene-sis and angiogenesis / D. S. Charnock-Jones, P. Kaufmann, T.M. Mayhew / Molecular regulation. - 2004. - Vol. 5. - P. 103-113.

25. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion / H. Ste-pan [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198 (2). - P. 175-176.

26. Clinical features of fetal growth restriction complicated later by preeclampsia / M. Mitani [ et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2009. - Vol. 35 (5).-P. 882-887.

27. Colony-stimulating factor-1 exerts direct effects on the proliferation and invasiveness of endometrial epithelial cells / S. Aligeti [ et al.] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95 (8). - P. 2464-2466.

28. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia: a systematic review / Y. Giguere [ et al.] // Clinical chemistry. -2010. - Vol. 56 (3). - P. 361-375.

29. Comparison of clinical and perinatal outcomes in early- and late-onset preeclampsia / R. Madazli [ et al.] // Arch. Gynecol.Obstet. - 2014. -Vol. 290(1) P. 53-57.

30. Confocal laser scanning microscope study of terminal villi vessels in normal term and pre-eclamptic placentas / L. Resta [ et al.] // Placenta. - 2006. - Vol. 27 (6-7). - P. 735-739.

31. Controlled direct effects of preeclampsia on neonatal health after accounting for mediation by preterm birth / P. Mendola [ et al.] // Epidemiology. -2015.-Vol. 26(1).-P. 17-26.

32. Crocker, I. P. Altered cell kinetics in cultured placental villous explants in pregnancies complicated by pre-eclampsia and intrauterine growth restriction / I. P. Crocker, D.M. Tansinda, P.N. Baker // J. Pathol. - 2004. -Vol. 204(1).-P. 11-18.

33. Decreased expressions of vascular endothelial growth factor and visfatin in the placental bed of pregnancies complicated by preeclampsia / S.C. Kim [ et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2012. - Vol. 38 (4). - P. 665-673.

34. Decreased circulating soluble Tie2 levels in preeclampsia may result from inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling / J. F. Sung [ et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96 (7). - P. 11481152.

35. Demir, R. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta / R. Demir, Y. Seval, B. Huppertz // Acta Histochem. - 2007. - Vol. 109. -P. 257-265.

36. Dicer-dependent miRNAs provide an endogenous restraint on cytotrophoblast proliferation / K. Forbes [ et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33. -P. 581-585.

37. Different profiles of circulating angiogenic factors and adipocyto-kines between early- and late-onset pre-eclampsia / H. Masuyama [ et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2010. - Vol. 117 (3). - P. 314-312.

38. Differentiation between early and late pre-eclampsia by inflammatory cytokines and the association between IL-1 ß and left cardiac hypertrophy / V. T. Borges [ et. al. ] // Pregnancy Hypertens. - 2015. - Vol. 5 (1). - P. 150

39. Differential expressions of stromal cell-derived factor-la and vascular endothelial growth factor in the placental bed of pregnancies complicated by preeclampsia / S. C. Kim [ et al.] // Pregnancy Hypertens. - 2014. - Vol. 33 (1).-P. 31-40.

40. Downregulated miR-195 detected in preeclamptic placenta affects trophoblast cell invasion via modulating ActRIIA expression / Y. Bai [ et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - P. e38875.

41. Early and late preeclampsia: two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease / H. Valensise [ et al.] // Hypertension. - 2008. - Vol. 52 (5). - P. 873-880.

42. Early postpartum changes in circulating pro- and anti-angiogenic factors in early-onset and late-onset preeclampsia / A. K. Wikström [ et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2008. - Vol. 87 (2). - P. 146-153.

43. Early onset preeclampsia in subsequent pregnancies correlates with early onset preeclampsia in first pregnancy / X.L. Li [ et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2014. Vol. 177. - P. 94-99.

44. Elevated expression of KiSS-1 in placenta of Chinese women with early-onset preeclampsia / C. Qiao [ et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 7(11).-P. 1-11.

45. Elevated levels of hypoxia-inducible microRNA-210 in preeclampsia: New insights into molecular mechanisms for the disease / Y. Zhang [ et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2012. - Vol. 16. - P. 249-259.

46. Evidence for immune cell involvement in decidual spiral arteriole remodeling in early human pregnancy / S.D. Smith [ et al.] // Am. J. Pathol. -2009.-Vol. 174.-P. 1959-1971.

47. Evidence for the functional activity of hypoxia-inducible transcription factors overexpressed in preeclamptic placentae / A. Rajakumar [ et al.] // Placenta. - 2004. - Vol. 25 (10). - P. 763-769.

48. Evidence of increased oxidative stress and a change in the plasminogen activator inhibitor (PAI)-l to PAI-2 ratio in early-onset but not late-onset preeclampsia / A. K. Wikstrom [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. -Vol. 201 (6).-P. 591-598.

49. Expression of heparin-binding EGF-like growth factor in term chorionic villous explants and its role in trophoblast survival / A. N. Imudia [ et al.] // Placenta. - 2008. - Vol. 29 (9). - P. 784-789.

50. Expression profile of microRNAs and mRNAs in human placentas from pregnancies complicated by preeclampsia and preterm labor / K. Mayor-Lynn [ et al.] // Reprod. Sci. - 2011. - Vol. 18. - P. 46-56.

51. Factors involved in regulating trophoblast fusion: potential role in the development of preeclampsia / M. Gauster [ et al.] // Placenta. - 2009. -Vol. 30 (Suppl. A). - P. 49-54.

52. First trimester maternal serum PIGF, free (3-hCG, PAPP-A, PP-13, uterine artery Doppler and maternal history for the prediction of preeclampsia / G. Di Lorenzo [ et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33 (6). - P. 495-501.

53. First trimester PTX3 levels in women who subsequently develop preeclampsia and fetal growth restriction / I. Cetin [ et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2009. - Vol. 88 (7). - P. 846-849.

54. First-trimester placental protein 13, PAPP-A, uterine artery Doppler and maternal characteristics in the prediction of preeclampsia / A.O. Odibo [ et al.] // Placenta. - 2011. - Vol. 32 (8). - P. 598-602. i 55. First-trimester serum levels of soluble endoglin and soluble fms-like

tyrosine kinase-1 as first-trimester markers for late-onset pre- eclampsia / M. U. Baumann [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199 (3). - P. 16.

56. Genbacev, O. A repertoire of cell cycle regulators whose expression is coordinated with human cytotrophoblastdifferentiation / O. Genbacev, M. T. McMaster, S. J. Fisher // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 157 (4). - P. 13371351.

57. Genetics of preeclampsia: paradigm shifts / C. B. Oudejans [ et al.] // Hum. Genet. - 2007. - Vol. 120. - P. 607-612.

58. Ghulmiyyah, L. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia / L. Ghulmiyyah, B. Sibai// Semin. Perinatol. - 2012. - Vol. 36. - P. 56-59.

59. Guller, S. Role of the syncytium in placenta-mediated complications of preeclampsia / S. Guller // Thromb Res. - 2009. - Vol. 124. - P. 389-392.

60. Harris, L. K. IFPA Gabor than award lecture : transformation of the spiral arterie in human pregnancy: key events in the remodelling timeline / L. K. Harris // Placenta. - Placenta. - 2011. - Vol. 32 (Suppl. 2). - P. 154-8.

61. High levels of heat shock protein 70 are associated with proinflammatory cytokines and may differentiate early- from late-onset preeclampsia / J. C. Peracoli [ et al.] // J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 100 (2).-P. 129-134.

62. Histologicalstudy of decidual spiral arteries and the presence of ma-ternalerythrocytes in the intervillous space during the first trimester of normal human pregnancy / J.W. Meekins [ et al.] // Placenta . - 1997. - Vol. 18. - P. 459-464.

63. Human placental hypoxia-inducible factor-1 alpha expression correlates with clinical outcomes in chronic hypoxia in vivo / S. Zamudio [ et al.] // Am J Pathol. - 2007. - Vol. 170 (6). - P. 2171-2179.

64. Huppertz, B. Placental origins of preeclampsia : challengingthe current hypothesis / B. Huppertz // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - P. 970-975.

65. Hydroxy steroid (17-beta) dehydrogenase 1 is dysregulated by miR-210 and miR-518c that are aberrantly expressed in preeclamptic placentas : A novel marker for predicting preeclampsia / O. Ishibashi [ et al.] // Hypertension. - 2012. - Vol. 59. - P. 265-273.

66. Hypoxia-inducible factor-1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGFbeta(3) / I. Caniggia [ et al.] // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 105 (5). - P. 577-587.

67. Increased circulating levels of the antiangiogenic factor endostatin in early-onset but not late-onset preeclampsia / A. K. Wikstrom [ et al.] // Reprod. Sci. -2009. - Vol. 16 (10). - P. 995-1000.

68. Increased expression of sFlt-1 in in vivo and in vitro models of human placental hypoxia is mediated by H3F-1 / O. Nevo [ et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2006. - Vol. 291 (4). - P. 1085-1093.

69. Increased placental angiogenesis in late and early onset preeclampsia is associated with differential activation of vascular endothelial growth factor receptor 2. / C. Escudero [ et al.] // Placenta. - 2014. - Vol. 35 (3).-P. 207-215.

70. Kanasaki, K. The biology of preeclampsia / K. Kanasaki, R. Kalluri // Kidney international. - 2009. - Vol. 76 (8). - P. 831-837.

71. Karahasanovic, A. First trimester pregnancy-associated plasma protein A and human chorionic gonadotropin-beta in early and late pre-eclampsia / A. Karahasanovic, S. Sorensen, L. Nilas // Clin. Chem. Lab. Med. - 2013. -Vol. 52 (4).-P. 1-5.

72. Kaufmann, P. Endovascular trophoblast invasion : implications for the pathogenesis of intrauterine growth retardation and preeclampsia / P. Kaufmann, S. Black, B. Huppertz // Biol Reprod. - 2003. - Vol. 69. - P. 1-7.

73. Khong, Y. Defective deep placentation / Y. Khong, I. Brosens // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. -2011. - Vol. 25 (3). -P. 301-311.

74. Leukocytes of pregnant women with small-for-gestational age neonates have a different phenotypic and metabolic activity from those of women with preeclampsia / G. Ogge [ et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal. Med. - 2010. -Vol. 23 (6).-P. 476-87.

75. Localization of angiogenic growth factors and their receptors in the human placental bed throughout normal human pregnancy / B. Schiessl [ et al.] // Placenta. - 2009. - Vol. 30. - P. 79-87.

76. Lyall, F. Spiral artery remodeling and trophoblast invasion in preeclampsia and fetal growth restriction: relationship to clinical outcome / F. Lyall, S. C. Robson, J. N. Bulmer // Hypertension. - 2013. - Vol. 62 (6). - P. 1046-1054.

77. Maternal plasma pentraxin 3 at 11 to 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy / R. Akolekar [ et al.] // Prenat. Diagn. - 2009. -Vol. 29 (10).-P. 934-938.

78. Maternal risk factors for hypertensive disorders in pregnancy : A multivariate approach / L. C. Poon [ et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2010. - Vol. 24.-P. 104-110.

79. Maternal serum endostatin at gestational weeks 16—20 is elevated in subsequent pre-eclampsia but not in intrauterine growth retardation / K.A. Wathen [ et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2009. - Vol. 88 (5). - P. 593-598.

80. Maternal serum levels of TNF-alpha and IL-6 long after delivery in preeclamptic and normotensive pregnant women [Electronic resource] / N.

Vitoratos [ et al.] // Mediators Inflamm. - 2010. - 6 p. // Access mode : http: //www.hindawi.com/journals/mi/2010/908649/

81. Maternal TLR4 and NOD2 gene variants, pro-inflammatory pheno-type and susceptibility to early-onset preeclampsia and HELLP syndrome / B. B. Van Rijn [ et al.] // PLoS One. - 2008. - Vol. 3 (4). - P. 1865.

82. Matsumura, S. Biochemical and immunohistochemical characterization of the isoforms of myosin and actin in human placenta / S. Matsumura, K. Sakurai, T. Shinomiya // Placenta. - 2011. - Vol. 32 (5). - P.347-355.

83. Mayhew, T. M. A stereological perspective on placental morphology in normal and complicated pregnancies / T. M. Mayhew // J. Anat. - 2009. -Vol. 215(1).-P. 77-90.

84. Measurement of placental bed vascularization in the first trimester, using 3D-power-Doppler, for the detection of pregnancies at-risk for fetal and maternal complications / E. Hafner [ et al.] // Placenta. - 2013. - Vol. 34 (10). -P. 892-898.

85. MicroRNA-155 contributes to preeclampsia by down-regulating CYR61 / Y. Zhang [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 202. -P.466.

86. MicroRNA-376c impairs transforming growth factor-beta and nodal signaling to promote trophoblast cell proliferation and invasion / G. Fu [ et al.] // Hypertension. -2013. -Vol. 61 (4). - P. 864-872.

87. MicroRNA-378a-5p promotes trophoblast cell survival, migration and invasion by targeting Nodal / L. Luo [ et al.] // J. Cell Sci. - 2012. - Vol. 125 (13).-P. 3124-3132.

88. MIR-210 modulates mito-chondrial respiration in placenta with preeclampsia / S. Muralimanoharan [ et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33. - P. 816-823.

89. MiR-210 targets iron-sulfur cluster scaffold homologue in human trophoblast cell lines: Siderosis of interstitial trophoblasts as a novel pathology

of preterm preeclampsia and small-for-gestational-age pregnancies / D. C. Lee [ et al.] // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 179. - P. 590-602.

90. Myatt, L. Vascular biology of preeclampsia / L. Myatt, R. P. Webster // J. Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 7. - P. 375-384.

91. Nitric oxide and its role during pregnancy: from ovulation to delivery / H. Maul [ et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2003. - Vol. 9. - P. 359-380.

92. Nodal signals through activin receptor-like kinase 7 to inhibit troph-oblast migration and invasion: Implication in the pathogenesis of preeclampsia / L. Nadeem [ et al.] // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 178. - P. 1177-1189.

93. Nothnick, W. B. The role of micro-RNAs in the female reproductive tract / W. B. Nothnick // Reproduction. - 2012. - Vol. 143 (5). - P. 559-576.

94. Oyama, R. The relationship between the level of expression of intracellular adhesion molecule-1 in placenta and onset of preeclampsia / R. Oyama // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2001. - Vol. 27 (3). - P. 147-154.

95. Pijnenborg, R. Placental bed disorders / R. Pijnenborg, I. Brosens, R. Romero. - Cambridge, U.K. : Cambridge University Press, 2010.-301 p.

96. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction / F. Crispi [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2006. - Vol. 195 (1). - P. 201-207.

97. Placental bed disorders in preterm labor, preterm PROM, spontaneous abortion and abruptio placentae / R. Romero [ et al.] // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol. 25 (3). - P. 313-327.

98. Placental expression of vimentin, desmin and ultrastructural changes in the villi in patients with HELLP syndrome / M.E. Sak [ et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol. 17 (7). - P. 874-878.

99. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia / A. K. Wikstrom [ et al.] // Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 109 (6).-P. 1368-1374.

100. Placental microRNA expression in pregnancies complicated by preeclampsia / D. A. Enquobahrie [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. -Vol. 204.-P. 12-21.

101. Platelet aggregation and TGF-beta(l) plasma levels in pregnant women with preeclampsia / M. T. Pera^oli [ et al.] // J. Reprod. Immunol. -2008. - Vol. 79 (1). - P. 79-84.

102. Potential markers of preeclampsia—a review / S. Grill [ et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009. - Vol. 7. - P. 1-14.

103. Powe, C. E. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease / C. E. Powe, R. J. Levine, S. A. Karumanchi // Circulation. - 2011. -Vol. 123 (24). - P. 2856-2869.

104. Prediction of early and late pre-eclampsia from maternal characteristics, uterine artery Doppler and markers of vasculogenesis during the first trimester of pregnancy / M. Parra-Cordero [ et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2013. - Vol. 41 (5). - P. 538-544.

105. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early- versus late-onset preeclampsia and intrauterine growth restriction / F. Crispi [ et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 31. - P. 303-309.

106. Pre-eclampsia / E. A. Steegers [ et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376 (9741).-P. 631-644.

107. Pre-eclampsia and future cardiovascular risk among women: a review / R. Ahmed [ et al.] // Am. Coll. Cardiol. - 2014. - Vol. 63 (18). - P. 1815-1822.

108. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis / L. Bellamy [ et al.] // Br. Med. J. -2007. - Vol 10, № 335 (7627). - P. 974.

109. Pre-eclampsia part 1 : current understanding of its pathophysiology / T. Chaiworapongsa [ et al.] // Nat. Rev. Nephrol. - 2014. - Vol. 10. - P. 466480.

110. Preeclampsia up-regulates angiogenesis-associated microRNA (i.e., miR-17, -20a, and -20b) that target ephrin-B2 and EPHB4 in human placenta / W. Wang [ et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - P.1051-1059.

111. Pre-eclampsia has an adverse impact on maternal and fetal health / S. Lin [ et al.] // Transí. Res. - 2015. - Vol. 165 (4). - P. 449-463.

112. Punch biopsy of the human placental bed / S. C. Robson [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 187. - P. 1349-1355.

113. RCOG. The Management of Severe Preeclampsia/ Eclampsia Guideline No. 10(A). -2010 [Electronic recourse] // www.rcog.com URL: www.rcog.org.ulc/en/guidelines-research-services/guidelines/gtglOa/ (Access mode : 30.03.2014).

114. Recurrence and long-term maternal health risks of hypertensive disorders of pregnancy: a population-based study / A. B. Andersgaard [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. - Vol. 206. - P. 143-148.

115. Recurrence of pre-eclampsia across generations: exploring fetal and maternal genetic components in a population based cohort / R. Skjaerven [ et al.] // Br. Med. J. - 2005. - Vol. 331. - P. 877.

116. Redman, C. W. Immunology of Pre-eclampsia / C. W. Redman, I. L. Sargent // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010. - Vol. 63 (6). - P. 534-543.

117. Redman, C. W. Placental stress and pre-eclampsia : a revised view / C. W. Redman, I. L. Sargent // Placenta. - 2009. - Vol. 30 (Suppl. A). - P. 3842.

118. Retinol binding protein 4: an adipokine associated with intra-amniotic infection/inflammation / E. Vaisbuch [ et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2010. - Vol. 23 (2). - P. 111-119.

119. Review : Biochemical markers to predict preeclampsia / U. D. Anderson [ et al.] // Placenta. - 2012. - Vol. 33(Suppl). - P. 42-47.

120. Risk factors for early onset severe pre-eclampsia and eclampsia among north Indian women / P. Nanjundan [ et al.] // J. Obstet. Gynaecol. -2011. - Vol. 31 (5). -P. 384-389.

121. Risk factors of early and late onset preeclampsia among Thai Women / R. Fang [ et al.] // Asian Biomed. (Res. Rev. News). - 2009. - Vol. 3. - P. 477^86.

122. Roberts, J. M. The placenta in preeclampsia / J. M. Roberts, C. Escudero // Pregnancy Hypertens. - 2012. - P. 72-83.

123. Roberts, J. M. The two stage model of preeclampsia: variations on the theme / J. M. Roberts, C. A. Hubel // Placenta. - 2009. - Vol. 30 (Suppl. A).-P. 32-37.

124. Robust early pregnancy prediction of later preeclampsia using metabolomic biomarkers / L. C. Kenny [ et al.] // Hypertension. - 2010. - Vol. 56 (4).-P. 741-749.

125. Salzer, L. Metabolic disorder of pregnancy (understanding pathophysiology of diabetes and preeclampsia) / L. Salzer, K. Tenenbaum-Gavish, M. Hod // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2014. - Vol. 29 (3). - P. 328-338.

126. Screening models using multiple markers for early detection of late-onset preeclampsia in low-risk pregnancy [Electronic resource] / H. J. Park [ et al.] // BMC Preg. Child. - 2014. (Access mode : http://www.biomedcentral.com/content/pdfl471-2393-14-35).

127. Soluble and membranous vascular endothelial growth factor receptor-1 in pregnancies complicated by pre-eclampsia / R. Tripathi [ et al.] // Ann. Anat. - 2008. - Vol. 190 (5). - P. 477-489.

128. Staff, A. C. Review : Preeclampsia, acute atherosis of the spiral arteries and future cardiovascular disease: Two new hypotheses / A. C. Staff, R. Dechend, C. W. Redman // Placenta. - 2013. - Vol. 34. - P. 73-78.

129. Steegers, E. A. Pre-eclampsia / E. A.Steegers, P. von Dadelszen, J. J. Duvekot // Lancet. - 2010. - Vol. 376 (9741). - P. 631-644.

130. Tannheimer S.L.,Wright C.D., Salmon M. Combination of roflumilast with a beta-2 adrenergic receptor agonist inhibits proinflammatory and profibrotic mediator release from human lung fibroblasts/ S. L. Tannheimer, C.D. Wright, M. Salmon // Respir. Res. - 2012. - Vol. 13. - P. 28.

131. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation /1. Brosens [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204 (3).-P. 193-201.

132. The genetic predisposition to produce high levels of TGF-betal impacts on the severity of eclampsia/pre-eclampsia / G. A. Stanczuk [ et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2007. - Vol. 86 (8). - P. 903-908.

133. The implication of aberrant GM-CSF expression in decidual cells in the pathogenesis of preeclampsia / S. J. Huang [ et al.] // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 177 (5). - P. 2472-2482.

134. The imprinted HI9 gene regulates human placental trophoblast cell proliferation via encoding miR-675 that targets Nodal Modulator 1 (NOMOl) / W. L. Gao [ et al.] // RNA Biol. - 2012. - Vol. 9 (7). - P.1002-1010.

135. The placenta in pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: studies on exchange surface areas, diffusion distances and villous membrane diffusive conductances / T. M. Mayhew [ et al.] // Placenta. - 2007. - Vol. 28 (2-3).-P. 233-238.

136. The placental bed biopsy: review from three European centers / W. B. Robertson [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 155. - P. 401412.

137. The prognostic role of uterine artery Doppler investigation in patients with severe early-onset preeclampsia / E. Meier [ et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2010. -Vol. 202 (6). - P. 551-554.

138. The relation of increased uterine artery blood flow resistance and impaired trophoblast invasion in pre-eclamptic pregnancies / K. Guzin [ et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2005. - Vol. 272 (4). - P. 283-288.

139. The relationship of angiogenic factors to maternal and neonatal manifestations of early-onset and late-onset preeclampsia / C. C. Pinheiro [ et al.] //Pren.Diag. - 2014. -Vol. 34 (11).-P. 1084-1092.

140. The relationship of the level of circulating antiangiogenic factors to the clinical manifestations of preeclampsia / Y. K. Kim [ et al.] // Prenat Diagn.

- 2009. - Vol. 29. - P. 464-470.

141. The utility of uterine artery Doppler velocimetry in prediction of preeclampsia in a low-risk population / L. Myatt [ et al. ] // Obstet. Gynecol. -2012.-Vol. 120 (4).-P. 815-822.

142. Toll-like receptor 4 gene polymorphisms and preeclampsia : lack of association in a Caucasian population / A. Molvarec [ et al. ] // Hypertens. Res.

- 2008. - Vol. 31 (5). - P. 859-864.

143. Towner, D. Obstetric outcomes in women with elevated maternal serum human chorionic gonadotropin / D. Towner, S. Gandhi, D. El Kady // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194 (6). - P. 1676-1681.

144. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia / I. Buhimschi [ et al. ] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192 (3). - P. 734-741.

145. van Dijk, M. STOX1 : key player in trophoblast dysfunction underlying early onset preeclampsia with growth retardation [Electronic resource] / M. van Dijk, C. B. M. Oudejans // J. Pregnancy. - 2011. - 7 p. (Access mode : http://www.hindawi.com/journals/jp/2011/521826/).

146. Vaughan, J. E. Activation of NF-kB in placentas of women with preeclampsia / J. E. Vaughan, S. W. Walsh // Pregnancy Hypertens. - 2012. -Vol.31 (2).-P. 243-251.

147. Wang, A. Pre-eclampsia : the role of angiogenic factors in its pathogenesis / A. Wang, S. Rana, S. A. Karumanchi // Physiology (Bethesda). -2009.-Vol. 24.-P. 147-158.

148. Whitley, G. Trophoblast-mediated spiral artery remodeling : a role for apoptosis / G. Whitley, J.E. Cartwright // J. Anat. - 2009. - Vol. 215. - P. 21 -26.

149. World Health Organization. WHO Recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia [Electronic resource]. - Geneva, 2011 (Access mode : http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK140561/7report =reader#!po=l 6.6667).

150. Zamudio, S. High-altitude hypoxia and preeclampsia / S. Zamudio // Front. Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 2967-2977.

151. Zhang, L. Expression and Localization of TLR4 and Its Negative Regulator Tollip in the Placenta of Early-Onset and Late-Onset Preeclampsia / L. Zhang, H. Yang // Pregnancy Hypertens. - 2012. - Vol. 31 (2). - P. 218227.

Приложение

Фрагмент плацентарного звена патогенеза тяжелой преэклампсии